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1. (WO2010084134) PHD2 INHIBITION FOR BLOOD VESSEL NORMALIZATION, AND USES THEREOF
Latest bibliographic data on file with the International Bureau

Pub. No.: WO/2010/084134 International Application No.: PCT/EP2010/050645
Publication Date: 29.07.2010 International Filing Date: 20.01.2010
IPC:
A61K 45/00 (2006.01) ,A61K 31/00 (2006.01)
A HUMAN NECESSITIES
61
MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
K
PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
45
Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/-A61K41/132
A HUMAN NECESSITIES
61
MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
K
PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
31
Medicinal preparations containing organic active ingredients
Applicants:
VIB VZW [BE/BE]; Rijvisschestraat 120 B-9052 Gent, BE (AllExceptUS)
LIFE SCIENCES RESEARCH PARTNERS VZW [BE/BE]; Campus Gasthuisberg Herestraat 49, bus 913 B-3000 Leuven, BE (AllExceptUS)
CARMELIET, Peter [BE/BE]; BE (UsOnly)
MAZZONE, Massimiliano [IT/BE]; BE (UsOnly)
Inventors:
CARMELIET, Peter; BE
MAZZONE, Massimiliano; BE
Common
Representative:
VIB VZW; Rijvisschestraat 120 B-9052 Gent, BE
Priority Data:
09152807.513.02.2009EP
61/145,78920.01.2009US
Title (EN) PHD2 INHIBITION FOR BLOOD VESSEL NORMALIZATION, AND USES THEREOF
(FR) INHIBITION DE PHD2 POUR LA NORMALISATION DES VAISSEAUX SANGUINS ET SES APPLICATIONS
Abstract:
(EN) A key function of blood vessels, to supply oxygen, is impaired in tumors because of abnormalities in their endothelial lining. PHD proteins serve as oxygen sensors and may regulate oxygen delivery. Therefore the role of endothelial PHD2 in vessel shaping by implanting tumors in PHD2+/- mice was studied. Haplodeficiency of PHD2 did not affect tumor vessel density or lumen size, but normalized the endothelial lining and vessel maturation. This resulted in improved tumor perfusion and oxygenation, and inhibited tumor cell invasion, intravasation and metastasis. Haplodeficiency of PHD2 redirected the specification of endothelial tip cells to a more quiescent phenotype of a filopodia-lacking "phalanx" cell type. Without being bound to a particular mechanism, this transition could at least in part be explained by upregulation of (soluble) VEGFR-1 and VE-cadherin. Thus, decreased activity of an oxygen sensor in hypoxic conditions prompts endothelial cells to readjust their shape and phenotype to restore oxygen supply. I n hi biting P H D2 may offer alternative therapeutic opportunities for anti-cancer therapy, or other therapies where vascular normalization is beneficial.
(FR) L'une des fonctions clés des vaisseaux sanguins, l'alimentation en oxygène, est perturbée dans les tumeurs du fait d'anomalies dans leur revêtement interne endothélial. Les protéines PHD servent de capteurs d'oxygène et permettent de réguler la libération d'oxygène. Le rôle des PHD2 endothéliales dans la mise en forme des vaisseaux a donc été étudié en implantant des tumeurs dans des souris PHD2+/-. L'haplodéficience en PHD2 n'affecte pas la densité des vaisseaux tumoraux ni la taille de leur lumière, mais normalise le revêtement interne endothélial et la maturation des vaisseaux. Ceci permet d'obtenir une meilleure irrigation et oxygénation des tumeurs et inhibe l'invasion des cellules tumorales, leur intravasation et leur métastase. L'haplodéficience en PHD2 redirige les cellules endothéliales d'extrémité des capillaires (« tip cells ») vers un phénotype plus quiescent d'un type de cellule de « phalange » sans filopode. Sans se limiter à un mécanisme particulier, cette transition peut au moins en partie s'expliquer par la régulation à la hausse de la VE-cadhérine et de VEGFR-I (soluble). Ainsi, la diminution de l'activité d'un capteur d'oxygène en conditions hypoxiques entraîne le réajustement de la forme et du phénotype des cellules endothéliales pour restaurer l'alimentation en oxygène. L'inhibition de PHD2 offre d'autres opportunités thérapeutiques dans les thérapies anticancéreuses ou d'autres thérapies où une normalisation vasculaire est avantageuse.
Designated States: AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KM, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PE, PG, PH, PL, PT, RO, RS, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW
African Regional Intellectual Property Organization (ARIPO) (BW, GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
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African Intellectual Property Organization (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG)
Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)
Also published as:
EP2389196US20120022135CA2750044AU2010206143