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1. (WO2010031875) DRUG METABOLISM
Latest bibliographic data on file with the International Bureau   

Pub. No.:    WO/2010/031875    International Application No.:    PCT/EP2009/062273
Publication Date: 25.03.2010 International Filing Date: 22.09.2009
IPC:
C12N 9/04 (2006.01), C12N 9/10 (2006.01), C12N 15/81 (2006.01)
Applicants: POMBIO TECH GMBH [DE/DE]; Starterzentrum der Universität des Saarlandes Campus Geb. A1 1 66123 Saarbrücken (DE) (For All Designated States Except US).
DRAGAN, Calain-Aurel [DE/DE]; (DE) (For US Only).
BUCHHEIT, Daniela [DE/DE]; (DE) (For US Only).
BUREIK, Matthias [DE/DE]; (DE) (For US Only)
Inventors: DRAGAN, Calain-Aurel; (DE).
BUCHHEIT, Daniela; (DE).
BUREIK, Matthias; (DE)
Agent: FLEUCHAUS, Andrea; Sollner Str. 36 81479 München (DE)
Priority Data:
08164826.3 22.09.2008 EP
Title (EN) DRUG METABOLISM
(FR) MÉTABOLISME DE MÉDICAMENT
Abstract: front page image
(EN)The invention relates to the technical area of detoxification and metabolism of drugs as well as endogenous compounds. Particularly, the present invention relates to the physiological and pharmacological significance of glucuronidation and to the biotechnological production of glucuronides. Drug metabolites generated by UDP glycosyltransferases (UGTs) are needed for drug development and toxicity studies, especially in the context of metabolites in safety testing (MIST). Since chemical metabolite synthesis can be stereo chemically demanding and arduous, various biological approaches have been developed; however, no whole-cell biotransformation with recombinant microbes that expresses human UGTs could yet be achieved. In this invention human UDP glucose-6-dehydrogenase was expressed (UGDH) together with a UGT isoform in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe and strains that catalyze the whole-cell glucuronidation of standard substrates at rates up to 150 μmol L"1 d"1 were generated. Moreover, two methods to obtain stable isotope-labelled glucuronide metabolites were established: The first makes use of a labelled aglycon, while the second employs 13C6-glucose as a metabolic precursor of isotope-labelled UDP-glucuronic acid (UDP-GA) and yields a sixfold labelled glucuronide. This system should lead to a significant facilitation in the production of both labelled and unlabeled drug glucuronides.
(FR)L'invention concerne le domaine technique de la détoxification et du métabolisme de médicaments ainsi que de composés endogènes. En particulier, la présente invention porte sur l'importance physiologique et pharmacologique de la glucuronidation et sur la production biotechnologique de glucuronides. Des métabolites de médicament générés par des UDP glycosyltransférases (UGT) sont nécessaires pour le développement de médicaments et des études de toxicité, en particulier dans le contexte de métabolites dans des épreuves d'innocuité (MIST). Dans la mesure où la synthèse de métabolites chimiques peut être difficile et laborieuse du point de vue stéréochimique, diverses approches biologiques ont été développées; cependant, aucune biotransformation de cellule entière avec des microbes recombinés qui expriment des UGT humaines n'avait encore pu être réalisée. Dans cette invention, l'UDP glucose-6-déshydrogénase humaine (UGDH) a été exprimée conjointement avec une isoforme d'UGT dans la levure à fission Schizosaccharomyces pombe et des souches qui catalysent la glucuronidation sur cellule entière de substrats standards à des vitesses allant jusqu'à 150 µmol.l-1.d-1 ont été générées. De plus, deux procédés pour obtenir des métabolites de glucuronides marqués par un isotope stables ont été établis : le premier fait usage d'un aglycone marqué, alors que le second emploie du 13C-6-glucose comme précurseur métabolique d'UDP-acide glucuronique (UDP-GA) marqué par un isotope et produit un glucuronide marqué sextuple. Ce système devrait conduire à faciliter de manière importante la production de glucuronides de médicaments à la fois marqués et non marqués.
Designated States: AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KM, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PE, PG, PH, PL, PT, RO, RS, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
African Regional Intellectual Property Organization (BW, GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
Eurasian Patent Organization (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM)
European Patent Office (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SE, SI, SK, SM, TR)
African Intellectual Property Organization (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)