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1. (WO2009104520) METHOD FOR PRODUCING PHENOXYPYRIDINE DERIVATIVE
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明 細 書

発明の名称 フェノキシピリジン誘導体の製造方法(2)

技術分野

0001  

背景技術

0002   0003  

発明の開示

発明が解決しようとする課題

0004  

課題を解決するための手段

0005   0006  

発明の効果

0007  

発明を実施するための最良の形態

0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028  

実施例

0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042  

産業上の利用可能性

0043  

請求の範囲

1   2   3   4  

明 細 書

フェノキシピリジン誘導体の製造方法(2)

技術分野

[0001]
 本発明は、肝細胞増殖因子受容体(Hepatocyte growth factor receptor;以下、「HGFR」と略す)阻害作用、抗腫瘍作用、血管新生阻害作用、癌転移抑制作用などを有する抗腫瘍剤、癌転移抑制剤として有用なフェノキシピリジン誘導体(以下、「本化合物」と略す)の製造方法ならびに該製造方法における製造中間体に関する。

背景技術

[0002]
 特許文献1には、HGFR阻害作用を有し、抗腫瘍剤、血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用なフェノキシピリジン誘導体およびその製造方法が開示されている。
[0003]
特許文献1 : 国際公開第2007/023768号パンフレット

発明の開示

発明が解決しようとする課題

[0004]
 本発明の目的は、特許文献1に開示された、抗腫瘍剤、血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用なフェノキシピリジン誘導体の改良製造方法ならびに該製造方法における製造中間体を見出すことにある。

課題を解決するための手段

[0005]
 本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、工業的な大量合成に適したフェノキシピリジン誘導体の製造方法ならびに該製造方法における製造中間体を見出し、本発明を完成した。
[0006]
 すなわち、本発明は以下の〔1〕~〔4〕を提供する。
〔1〕 式(I)
[化1]


〔式中、R は、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル基または3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル基を意味する。R 、R 、R およびR は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。ただし、R 、R 、R およびR のうち、2または3個は水素原子である。R は、水素原子またはフッ素原子を意味する。〕で表される化合物の製造方法であって、
 1)式(IX)
[化2]


〔式中、R 、R 、R およびR は、前記定義と同意義を意味する。〕で表される化合物のアミノ基を保護して式(VIII)
[化3]


〔式中、R 、R 、R およびR は、前記記載の定義と同意義を意味する。R は、アミノ基の保護基を意味する。〕で表される化合物を製造し、次いで
 2)式(VIII)で表される化合物とHofmann転位化剤とを反応させて式(VI)
[化4]


〔式中、R 、R 、R 、R およびR は、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物を製造し、次いで
 3)式(VI)で表される化合物と式(VII)
[化5]


〔式中、Arは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいフェニル基を意味する。〕で表される化合物とを反応させて式(V)
[化6]


〔式中、R 、R 、R 、R 、R およびArは、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物を製造し、次いで
 4)式(V)で表される化合物と1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジンおよび3-ヒドロキシアゼチジンから選ばれるアミンまたはその塩とを反応させて式(IV)
[化7]


〔式中、R 、R 、R 、R 、R およびR は、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩を製造し、次いで
 5)式(IV)で表される化合物またはその塩のアミノ基を脱保護して、式(II)
[化8]


〔式中、R 、R 、R 、R およびR は、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩を製造し、次いで、
 6)縮合剤存在下、式(II)で表される化合物またはその塩と式(III)
[化9]


〔式中、R は、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物とを反応させて式(I)で表される化合物を製造することを特徴とする、製造方法;
〔2〕Hofmann転位化剤が二酢酸ヨードベンゼンまたは二トリフルオロ酢酸ヨードベンゼンであるである〔1〕記載の製造方法;
〔3〕縮合剤がO-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)である〔1〕記載の製造方法;および
〔4〕R がt-ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基またはトリクロロアセチル基である〔1〕記載の製造方法。

発明の効果

[0007]
 本発明は、工業的な大量合成に適した、HGFR阻害作用を有し、抗腫瘍作用、血管新生阻害作用、癌転移抑制作用などを有するフェノキシピリジン誘導体の製造方法を提供することができる。また、本発明は、前記製造方法に利用可能な製造中間体を提供することができる。

発明を実施するための最良の形態

[0008]
 以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義等を示して、本発明を詳細に説明する。
[0009]
 本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては一方に限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよい。そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物が包含される。
[0010]
 「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成するものであれば特に限定されず、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。
[0011]
 無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩があげられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。
[0012]
 無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。
[0013]
 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩があげられる。
[0014]
 前記〔1〕における「縮合剤」とは、4-(4,6-dimethoxy[1.3.5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride hydrate、2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine、2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine、dicyclohexyl carbodiimide (DCC)、1-ethyl-3,(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide HCl salt (EDC or WSC HCl)、O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)、O-(1H-benzotiazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU)、O-(1H-benzotiazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU)、(Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent)等を意味するが、好適には、O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)である。
[0015]
 前記〔1〕における「Hofmann転位化剤」とは、二酢酸ヨードベンゼン、二トリフルオロ酢酸ヨードベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、臭素、ヨウ素等を意味するが、好適には、二酢酸ヨードベンゼン、二トリフルオロ酢酸ヨードベンゼンである。
[0016]
 以下に、上記一般式(I)~(IX)で示される、本発明に係る化合物における各置換基について説明する。
[0017]
[R の意義]
 R は、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル基または3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル基を意味する。
[0018]
[R 、R 、R およびR の意義]
 R 、R 、R およびR は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。ただし、R 、R 、R およびR のうち、2または3個は水素原子である。
 なお、式
[化10]


で表される基の好適な例としては、式
[化11]


で表される基があげられる。
[0019]
[R の意義]
 R は、水素原子またはフッ素原子を意味する。
 R の好適な例としては、フッ素原子があげられる。
[0020]
[R の意義]
 R は、通常用いられるアミノ基の保護基を意味し、具体的には、t-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、アセチル基、ホルミル基等を意味する。
 R の好適な例としては、t-ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基またはトリクロロアセチル基があげられる。
[0021]
[Arの意義]
 Arは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいフェニル基を意味する。
 Arの好適な例としては、フェニル基があげられる。
[0022]
 本発明に係る製造方法を以下に詳述する。
[化12]


〔式中、各記号は前記定義と同意義を意味する。〕
[0023]
[工程1]
 本工程は、化合物(IX)のアミノ基を保護することにより化合物(VIII)を製造する工程である。
 化合物(IX)としては、後述の実施例に記載の化合物、公知の化合物、購入可能な化合物又は購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
 アミノ基の保護化剤としては、ジ-t-ブチルカルボネ-ト、2-t-ブトキシカルボニルオキシイミノ-2-フェニルアセトニトリル、t-ブチルアジドホルメ-ト、塩化ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルクロロホルメート、ビニルクロロホルメート、トリフルオロ酢酸無水物、トリクロロ酢酸無水物、無水酢酸、ギ酸等を意味するが、好適には、ジ-t-ブチルカルボネ-ト、トリフルオロ酢酸無水物、トリクロロ酢酸無水物である。
 本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、tert-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドンまたはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドンである。
 反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、0℃~50℃(反応容器中の内温)であり、より好適には、0℃~30℃(反応容器中の内温)である。
 反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を1~48時間撹拌するのが好適であり、4~24時間撹拌するのがより好適である。
 アミノ基の保護化剤は、化合物(IX)に対して1.0~3.0倍モル当量を用いることができるが、好適には、1.0~1.3倍モル当量を用いることができる。
[0024]
[工程2]
 本工程は、化合物(VIII)とHofmann転位化剤とを反応させることにより化合物(VI)を製造する工程である。
 本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチル-2-ピロリドン等を用いることができ、好適には、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドンである。
 Hofmann転位化剤とは、二酢酸ヨードベンゼン、二トリフルオロ酢酸ヨードベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、臭素、ヨウ素等を意味するが、好適には、二酢酸ヨードベンゼン、二トリフルオロ酢酸ヨードベンゼンである。
 反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、-10℃~50℃(反応容器中の内温)であり、より好適には、20℃~30℃(反応容器中の内温)である。
 反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を1~24時間撹拌するのが好適であり、3~5時間撹拌するのがより好適である。
 Hofmann転位化剤は、化合物(VIII)に対して1.0~3.0倍モル当量を用いることができるが、好適には、1.0~1.2倍モル当量を用いることができる。
[0025]
[工程3]
 本工程は、塩基存在下、化合物(VI)と化合物(VII)とを反応させることにより化合物(V)を製造する工程である。
 化合物(VII)としては、公知の化合物、購入可能な化合物又は購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
 本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、tert-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤、アセトニトリルまたはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフランとアセトニトリルの混合溶剤である。
 塩基とは、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を意味するが、好適には、ピリジンである。
 反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、-10℃~50℃(反応容器中の内温)であり、より好適には、0℃~30℃(反応容器中の内温)である。
 反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を1~24時間撹拌するのが好適であり、2~5時間撹拌するのがより好適である。
 化合物(VII)は、化合物(VI)に対して1.0~3.0倍モル当量を用いることができるが、好適には、1.1~2.0倍モル当量を用いることができる。
 塩基は、化合物(VI)に対して1.0~3.0倍モル当量を用いることができるが、好適には、1.1~2.0倍モル当量を用いることができる。
[0026]
[工程4]
 本工程は、塩基存在下または塩基非存在下、化合物(V)と適当なアミン(またはその塩)とを反応させることにより化合物(IV)またはその塩を製造する工程である。
 アミンとしては、1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジンおよび3-ヒドロキシアゼチジンから選ばれるアミンを用いることができる。
 本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等を用いることができ、好適には、N-メチル-2-ピロリドンである。
 塩基とは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を意味するが、好適には、炭酸カリウムである。
 反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、10℃~100℃(反応容器中の内温)であり、より好適には、20℃~50℃(反応容器中の内温)である。
 反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を1~24時間撹拌するのが好適であり、1~4時間撹拌するのがより好適である。
 アミン(またはその塩)は、化合物(V)に対して1.0~3.0倍モル当量を用いることができるが、好適には、1.1~1.3倍モル当量を用いることができる。
 塩基は、化合物(V)に対して1.0~3.0倍モル当量を用いることができるが、好適には、1.1~1.3倍モル当量を用いることができる。
[0027]
[工程5]
 本工程は、化合物(IV)またはその塩のアミノ基の保護基を脱保護することにより化合物(II)またはその塩を製造する工程である。
(1)加水分解の場合
 酸または塩基存在下、化合物(IV)またはその塩を加水分解することにより化合物(II)またはその塩を製造することができる。
 本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶剤、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、tert-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、水またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、水とメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランとの混合溶剤である。
 酸とは、塩酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を意味するが、好適には、塩酸である。
 塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニアまたはジメチルアミン等を意味する。
 反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、0℃~80℃(反応容器中の内温)であり、より好適には、30℃~50℃(反応容器中の内温)である。
 反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を1~24時間撹拌するのが好適であり、2~5時間撹拌するのがより好適である。
 酸は、化合物(IV)に対して1.0~5.0倍モル当量を用いることができるが、好適には、1.0~2.0倍モル当量を用いることができる。
 塩基は、化合物(IV)に対して1.0~5.0倍モル当量を用いることができるが、好適には、1.0~2.0倍モル当量を用いることができる。
(2)接触水素化の場合
 還元触媒存在下、水素雰囲気下、化合物(IV)またはその塩を接触水素化することにより化合物(II)またはその塩を製造することができる。
 本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶剤、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、tert-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ギ酸、水またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には水とメタノールとテトラヒドロフランの混合溶剤、水とエタノールとテトラヒドロフランの混合溶剤、または水とエタノールの混合溶剤である。
 還元触媒とは、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等を意味するが、好適には、パラジウム炭素である。
 本工程は、0.1MPa(常圧)~1.0MPaの水素雰囲気下で行うことができるが、好適には、0.1MPa~0.3MPaの水素雰囲気下で行うことができる。
 また、本工程でギ酸またはギ酸を含む混合溶剤を溶剤として使用する場合、水素ガスを用いることなく本工程を行うことができる。
 反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、0℃~50℃(反応容器中の内温)であり、より好適には、20℃~30℃(反応容器中の内温)である。
 反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を1~48時間撹拌するのが好適であり、3~18時間撹拌するのがより好適である。
 還元触媒は、化合物(IV)に対して0.1~5.0倍モル当量を用いることができるが、好適には、0.5~1.5倍モル当量を用いることができる。
(3)還元の場合
 還元剤存在下、化合物(IV)またはその塩を還元することにより化合物(II)またはその塩を製造することができる。
 本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えばメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶剤、水またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適にはメタノール、エタノールである。
 還元剤とは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ビスエトキシメトキシアルミニウムリチウム、水素化リチウムアルミニウム等を意味する。
 反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、0℃~50℃(反応容器中の内温)であり、より好適には、0℃~30℃(反応容器中の内温)である。
 反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を1~48時間撹拌するのが好適であり、2~6時間撹拌するのがより好適である。
 還元剤は、化合物(IV)に対して1.0~30倍モル当量を用いることができるが、好適には、1.0~20倍モル当量を用いることができる。
[0028]
[工程6]
 本工程は、縮合剤存在下、塩基存在下または非存在下、化合物(II)またはその塩と化合物(III)とを反応させることにより化合物(I)を製造する工程である。
 化合物(III)としては、公知の化合物、購入可能な化合物又は購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
 本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、tert-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノールなどのアルコール系溶剤、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、N,N-ジメチルホルムアミドである。
 縮合剤とは、4-(4,6-dimethoxy[1.3.5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride hydrate、2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine、2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine、dicyclohexyl carbodiimide (DCC)、1-ethyl-3,(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide HCl salt (EDC or WSC HCl)、O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)、O-(1H-benzotiazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU)、 O-(1H-benzotiazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU)、(Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent)等を意味するが、好適には、O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)である。
 塩基とは、N-メチルモルホリン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1-メチルイミダゾール、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を意味するが、好適には、トリエチルアミンである。
 反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、-10℃~50℃(反応容器中の内温)であり、より好適には、20℃~30℃(反応容器中の内温)である。
 反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を1~48時間撹拌するのが好適であり、3~18時間撹拌するのがより好適である。
 化合物(III)は、化合物(II)に対して1.0~3.0倍モル当量を用いることができるが、好適には、1.0~2.0倍モル当量を用いることができる。
 縮合剤は、化合物(II)に対して1.0~3.0倍モル当量を用いることができるが、好適には、1.0~2.0倍モル当量を用いることができる。
 塩基は、化合物(II)に対して1.0~10倍モル当量を用いることができるが、好適には、2.0~4.0倍モル当量を用いることができる。

実施例

[0029]
 以下に本発明の理解を更に容易にするために実施例を掲げるが、本発明はこれに限定されない。
[0030]
実施例A-1:[4-(2-カルバモイルピリジン-4-イロキシ)-2-フルオロフェニル]カルバミン酸 t-ブチルエステル
[化13]


4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-カルボキシアミド(200mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)、1,4-ジオキサン(1ml)および2-メチル-2-プロパノール(1ml)溶液にジ-t-ブチルジカルボネ-ト(212mg)を室温で加えた後、65℃に加熱し14時間撹拌した。さらにジ-t-ブチルジカルボネ-ト(212mg)を加え65℃で6.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(2ml)で希釈し混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し分液した。次いで有機層を5%食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;50-60/50-40=酢酸エチル/n-ヘプタン)により精製し表記化合物(176mg)を得た。
H-NMR Spectrum(DMSO-d )δ(ppm):1.47(9H,s),7.04(1H,dd,J=2.8,9.2Hz),7.19(1H,dd,J=2.4,5.6Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,11.2Hz),7.40(1H,d,J=2.8Hz),7.64-7.75(2H,m),8.13(1H,brs),8.53(1H,d,J=5.6Hz),9.07(1H,brs)
[0031]
実施例A-2:[4-(2-アミノピリジン-4-イロキシ)-2-フルオロフェニル]カルバミン酸 t-ブチルエステル
[化14]


[4-(2-カルバモイルピリジン-4-イロキシ)-2-フルオロフェニル]カルバミン酸 t-ブチルエステル(244mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)、水(63μL)およびピリジン(0.34ml)溶液に二酢酸ヨードベンゼン(604mg)を室温攪拌下で加え42時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(5mL)を加え、1N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加えてクエンチし、分層した。有機層を5%食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Fuji silysia NH,溶出液;40/60=酢酸エチル/n-ヘプタン)により精製し表記化合物(91mg)を得た。
H-NMR Spectrum(DMSO-d )δ(ppm):1.46(9H,s),5.83(1H,d,J=2.4Hz),5.92-5.98(2H,m),6.15(1H,dd,J=2.4,6.0Hz),6.93(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,dd,J=2.4,11.2Hz),7.59(1H,t,J=9.2Hz),7.81(1H,d,J=5.6Hz),9.01(1H,brs).
[0032]
実施例A-3:[2-フルオロ-4-(2-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}ピリジン-4-イロキシ)フェニルカルバミン酸 t-ブチルエステル
[化15]


[4-(2-アミノピリジン-4-イロキシ)-2-フルオロフェニル]カルバミン酸 t-ブチルエステル(91mg)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液に氷冷撹拌下N,N-ジイソプロピルエチルアミン(109μl)とクロロギ酸フェニル(98mg)を加えて60分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し残渣にN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)を加えた後、1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン(125ml)を加えて40.5時間室温で撹拌した。反応液に酢酸エチル(10ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えて分液した。有機層を5%食塩水(3ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Fuji sylisia NH, 溶出液;95/5=酢酸エチル/メタノール)により精製し表記化合物(126mg)を得た。
H-NMR Spectrum(DMSO-d )δ(ppm):1.20-1.35(2H,m),1.47(9H,s),1.67-1.76(2H,m),2.12(3H,s),2.22-2.50(8H,m),2.68-2.79(2H,m),3.31(1H,s),4.06-4.14(2H,m),6.55-6.62(1H,m),6.75(1H,d,J=7.6Hz),6.88-6.98(1H,m),7.36-7.39(1H,m),7.58-7.69(1H,m),8.12(1H,d,J=5.6Hz),9.03(1H,brs),9.20(1H,brs).
[0033]
実施例A-4:4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 [4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル]アミド
[化16]


[2-フルオロ-4-(2-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}ピリジン-4-イロキシ)フェニルカルバミン酸 t-ブチルエステル(58mg)に4N塩酸の酢酸エチル溶液(1g)を室温で加え同温にて2時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(10ml)を加えて、アルカリ性になるまで5N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。分液した有機層を5%食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を濃縮し表記化合物(33mg)を得た。
H-NMR Spectrum(DMSO-d )δ(ppm):1.20-1.34(2H,m),1.68-1.74(2H,m),2.12(3H,s),2.20-2.55(8H,m),2.72(2H,d,J=11.6Hz),3.32(1H,brs),4.09(2H,d,J=13.2Hz),5.12-5.15(2H,m),6.50(1H,dd,J=2.4,6.0Hz),6.72(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.81(1H,t,J=8.8Hz),6.92(1H,dd,J=2.4,12.0Hz),7.31(1H,d,J=2.0Hz),8.05(1H,d,J=5.6Hz),9.10(1H,s).
[0034]
実施例A-5:N-(2-フルオロ-4-{[2-({[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}アミノ)ピリジン-4-イル]オキシ}フェニル)-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド
[化17]


4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 [4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル]アミド(100mg)および1-(4-フルオロフェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(78mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に室温でトリエチルアミン(71mg)およびO-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)(222mg)を加えて室温で21時間撹拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え酢酸エチル(15ml)で抽出した。分液後、有機層を5%食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し残渣を得た。この残渣を酢酸エチル(3ml)で溶解させ、2N塩酸(3mlx1、2mlx1)で抽出した。水層を5N水酸化ナトリウム水溶液(5.5ml)でアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し表記化合物(87mg)を得た。
H-NMR Spectrum(DMSO-d )δ(ppm):1.22-1.33(2H,m),1.54-1.63(4H,m),1.68-1.78(2H,m),2.12(3H,s),2.12-2.40(5H,m),2.40-2.60(4H,m),2.68-2.78(2H,m),4.06-4.14(2H,m),6.60(1H,dd,J=2.4Hz,5.6Hz),7.00(1H,m),7.19(2H,t,J=8Hz),7.22(1H,dd,J=2.4Hz,11.2Hz),7.40(1H,s),7.61(2H,dd,J=5.2Hz,8Hz),7.93(1H,t,J=8.8Hz),8.13(1H,d,J=5.6Hz),9.21(1H,s),9.90(1H,brs),10.55(1H,brs).
[0035]
実施例B-1:4-[3-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)フェノキシ]ピリジン-2-カルボン酸 アミド
[化18]


4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-カルボキシアミド(192mg)のN-メチル-2-ピロリドン(3ml)溶液にトリエチルアミン(236mg)を室温で撹拌下加えた。溶解を確認後、溶液を氷冷し、トリフルオロ酢酸無水物(196mg)を加え、同温で5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(2ml)で希釈し混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し分液した。次いで有機層を5%食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し褐色の固体(450mg)として得た。これを酢酸エチル(2ml)に80℃で加熱溶解させた後、室温でn-ヘプタン(2ml)を加え、同温で30分間撹拌した。結晶をろ取し、n-ヘプタンで洗浄後、乾燥して表記化合物(99mg)を得た。
H-NMR Spectrum(DMSO-d )δ(ppm):7.14-7.18(1H,m),7.26(1H,dd,J=2.8,5.6Hz),7.43(1H,dd,J=2.8,11.2Hz),7.46(1H,d,J=2.8Hz),7.63(1H,t,J=8.8Hz),7.74(1H,brs),8.15(1H,brs),8.57(1H,d,J=5.6Hz),11.35(1H,brs).
[0036]
実施例B-2:N-[4-(2-アミノピリジン-4-イロキシ)-2-フルオロフェニル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
[化19]


4-[3-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)フェノキシ]ピリジン-2-カルボン酸 アミド(92mg)を原料として実施例A-2と同様な方法により反応、精製し表記化合物(47mg)を得た。
H-NMR Spectrum(DMSO-d )δ(ppm):5.91(1H,d,J=2.4Hz),5.98-6.06(2H,m),6.19(1H,dd,J=2.0,5.6Hz),7.02-7.06(1H,m),7.26(1H,dd,J=2.8,11.2Hz),7.55(1H,t,J=8.4Hz),7.85(1H,d,J=6.0Hz),11.60(1H,brs).
[0037]
実施例B-3:4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 [4-[3-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)フェノキシ]ピリジン-2-イル]アミド
[化20]


N-[4-(2-アミノピリジン-4-イロキシ)-2-フルオロフェニル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(45mg)を原料として実施例A-3と同様な方法により反応、精製し表記化合物(45mg)を得た。
H-NMR Spectrum(DMSO-d )δ(ppm):1.20-1.35(2H,m),1.68-1.77(2H,m),2.14(3H,s),2.26-2.50(8H,m),2.74(2H,t,J=11.6Hz),3.32(1H,brs),4.11(2H,d,J=13.2Hz),6.64(1H,dd,J=2.4,6.0Hz),7.05(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),7.28(1H,dd,J=2.4,11.2Hz),7.44(1H,d,J=2.4Hz),7.59(1H,t,J=8.8Hz),8.16(1H,d,J=5.6Hz),9.26(1H,brs).
[0038]
実施例B-4:4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 [4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル]アミド
[化21]


4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [4-[3-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)フェノキシ]ピリジン-2-イル]アミド(22mg)のエタノール溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム(3.2mg)を加え、室温にて15時間40分撹拌した。次いで室温で水素化ホウ素ナトリウム(6mg)を再び加え、室温にて8時間撹拌した。さらに室温で水素化ホウ素ナトリウム(30mg)を加え、室温にて20時間撹拌した。反応液に水(2ml)を加え酢酸エチル(5ml)で抽出し分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し表記化合物(11mg)を得た。
本サンプルの H-NMRデータは実施例A-4で記載したデータと一致した。
[0039]
実施例C-1:4-[3-フルオロ-4-(2,2,2-トリクロロアセチルアミノ)フェノキシ]ピリジン-2-カルボン酸 アミド
[化22]


4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-カルボキシアミド(200mg)のN-メチル-2-ピロリドン(2ml)溶液にトリエチルアミン(246mg)を氷冷で撹拌下加えた。溶解を確認後、同温にてトリクロロ酢酸無水物(117μl)を加え、室温に昇温して室温で15時間撹拌した。次いで反応液に再びトリクロロ酢酸無水物(39μl)を加え、室温で1時間撹拌した。さらに反応液にトリクロロ酢酸無水物(39μl)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(2ml)で希釈し混合液を水で洗浄し分液した。次いで有機層を5%食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Silica gel,溶出液;20-40/80-60=酢酸エチル/n-ヘプタン)により精製し表記化合物(155mg)を得た。
H-NMR Spectrum(DMSO-d )δ(ppm):7.12-7.17(1H,m),7.26(1H,dd,J=2.4,5.6Hz),7.40(1H,dd,J=2.8,11.2Hz),7.45(1H,d,J=2.4Hz),7.55(1H,t,J=9.6Hz),7.73(1H,brs),8.15(1H,brs),8.57(1H,d,J=5.6Hz),10.82(1H,brs).
[0040]
実施例C-2:N-[4-(2-アミノピリジン-4-イロキシ)-2-フルオロフェニル]-2,2,2-トリクロロアセトアミド
[化23]


4-[3-フルオロ-4-(2,2,2-トリクロロアセチルアミノ)フェノキシ]-ピリジン-2-カルボン酸 アミド(145mg)を原料として実施例A-2と同様な方法により反応、精製し表記化合物(91mg)を得た。
H-NMR Spectrum(DMSO-d )δ(ppm):5.92(1H,d,J=2.0Hz),6.00-6.06(2H,m),6.19(1H,dd,J=2.4,6.0Hz),7.00-7.05(1H,m),7.24(1H,dd,J=2.4,11.2Hz),7.46(1H,t,J=8.8Hz),7.85(1H,d,J=5.6Hz),10.80(1H,brs).
[0041]
実施例C-3:4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸{4-[3-フルオロ-4-(2,2,2-トリクロロアセチルアミノ)フェノキシ]ピリジン-2-イル]アミド
[化24]


N-[4-(2-アミノピリジン-4-イロキシ)-2-フルオロフェニル]-2,2,2-トリクロロアセトアミド(91mg)を原料として実施例A-3と同様な方法により反応、精製し表記化合物(92mg)を得た。
H-NMR Spectrum(DMSO-d )δ(ppm):1.20-1.35(2H,m),1.68-1.78(2H,m),2.13(3H,s),2.23-2.50(8H,m)2.74(2H,t,J=11.6Hz),3.33(1H,brs),4.11(2H,d,J=13.2Hz),6.64(1H,dd,J=2.4,5.6Hz),7.02-7.07(1H,m),7.27(1H,dd,J=2.8,11.2Hz),7.44(1H,d,J=2.4Hz),7.50(1H,t,J=8.8Hz),8.16(1H,d,J=5.6Hz),9.24(1H,brs).
[0042]
実施例C-4:4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-ピリジン-2-イル]アミド
[化25]


4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸{4-[3-フルオロ-4-(2,2,2-トリクロロアセチルアミノ)フェノキシ]ピリジン-2-イル]アミド(86mg)を原料として実施例B-4と同様な方法により反応し表記化合物(48mg)を得た。
本サンプルの H-NMRデータは実施例A-4で記載したデータと一致した。

産業上の利用可能性

[0043]
 本発明に係るフェノキシピリジン誘導体の製造方法は、膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、卵巣癌および食道癌など種々の腫瘍に対する抗腫瘍剤、血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用なフェノキシピリジン誘導体を提供することが可能である。

請求の範囲

[1]
 式(I)
[化1]


〔式中、R は、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル基または3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル基を意味する。R 、R 、R およびR は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。ただし、R 、R 、R およびR のうち、2または3個は水素原子である。R は、水素原子またはフッ素原子を意味する。〕で表される化合物の製造方法であって、
 1)式(IX)
[化2]


〔式中、R 、R 、R およびR は、前記定義と同意義を意味する。〕で表される化合物のアミノ基を保護して式(VIII)
[化3]


〔式中、R 、R 、R およびR は、前記記載の定義と同意義を意味する。R は、アミノ基の保護基を意味する。〕で表される化合物を製造し、次いで
 2)式(VIII)で表される化合物とHofmann転位化剤とを反応させて式(VI)
[化4]


〔式中、R 、R 、R 、R およびR は、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物を製造し、次いで
 3)式(VI)で表される化合物と式(VII)
[化5]


〔式中、Arは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいフェニル基を意味する。〕で表される化合物とを反応させて式(V)
[化6]


〔式中、R 、R 、R 、R 、R およびArは、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物を製造し、次いで
 4)式(V)で表される化合物と1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジンおよび3-ヒドロキシアゼチジンから選ばれるアミンまたはその塩とを反応させて式(IV)
[化7]


〔式中、R 、R 、R 、R 、R およびR は、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩を製造し、次いで
 5)式(IV)で表される化合物またはその塩のアミノ基を脱保護して、式(II)
[化8]


〔式中、R 、R 、R 、R およびR は、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩を製造し、次いで、
 6)縮合剤存在下、式(II)で表される化合物またはその塩と式(III)
[化9]


〔式中、R は、前記記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物とを反応させて式(I)で表される化合物を製造することを特徴とする、製造方法。
[2]
 Hofmann転位化剤が二酢酸ヨードベンゼンまたは二トリフルオロ酢酸ヨードベンゼンであるである請求項1記載の製造方法。
[3]
 縮合剤がO-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)である請求項1記載の製造方法。
[4]
 R がt-ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基またはトリクロロアセチル基である請求項1記載の製造方法。