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1. WO2009028588 - POLYCYCLIC COMPOUND

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明 細 書

発明の名称 多環式化合物

技術分野

0001  

背景技術

0002  

発明の開示

発明が解決しようとする課題

0003  

課題を解決するための手段

0004   0005   0006   0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098   0099   0100   0101   0102   0103   0104   0105   0106   0107   0108   0109   0110   0111   0112   0113   0114   0115   0116   0117   0118   0119   0120   0121   0122   0123   0124   0125   0126   0127   0128   0129   0130   0131   0132   0133   0134   0135   0136   0137   0138   0139   0140   0141   0142   0143   0144   0145   0146   0147   0148   0149   0150   0151   0152   0153   0154   0155   0156   0157   0158   0159   0160   0161   0162   0163   0164   0165   0166   0167   0168   0169   0170   0171   0172   0173   0174   0175   0176   0177   0178   0179   0180   0181   0182   0183   0184   0185   0186   0187   0188   0189   0190   0191   0192  

発明を実施するための最良の形態

0193   0194   0195   0196   0197   0198   0199   0200   0201   0202   0203   0204   0205   0206   0207   0208   0209   0210   0211   0212   0213   0214   0215   0216   0217   0218   0219   0220   0221   0222   0223   0224   0225   0226   0227   0228   0229   0230   0231   0232   0233   0234   0235   0236   0237   0238   0239   0240   0241   0242   0243   0244   0245   0246   0247   0248   0249   0250   0251   0252   0253   0254   0255   0256   0257   0258   0259   0260   0261   0262   0263   0264   0265   0266   0267   0268   0269   0270   0271   0272   0273   0274   0275   0276   0277   0278   0279   0280   0281   0282   0283   0284   0285   0286   0287   0288   0289   0290   0291   0292   0293   0294   0295   0296   0297   0298   0299   0300   0301   0302   0303   0304   0305   0306   0307   0308   0309   0310   0311   0312   0313   0314   0315   0316   0317   0318   0319   0320   0321   0322   0323   0324   0325   0326   0327   0328   0329   0330   0331   0332   0333   0334   0335   0336   0337   0338   0339   0340   0341   0342   0343   0344   0345   0346   0347   0348   0349   0350   0351   0352   0353   0354   0355   0356   0357   0358   0359   0360   0361   0362   0363   0364   0365   0366   0367   0368   0369   0370   0371   0372   0373   0374   0375   0376   0377   0378   0379   0380   0381   0382   0383   0384   0385   0386   0387   0388   0389   0390   0391   0392   0393   0394   0395   0396   0397   0398   0399   0400   0401   0402   0403   0404   0405   0406   0407   0408   0409   0410   0411   0412   0413   0414   0415   0416   0417   0418   0419   0420   0421   0422   0423   0424   0425   0426   0427   0428   0429   0430   0431   0432   0433   0434   0435   0436   0437   0438   0439   0440   0441   0442   0443   0444   0445   0446   0447   0448   0449   0450   0451   0452   0453   0454   0455   0456   0457   0458   0459   0460   0461   0462   0463   0464   0465   0466   0467   0468   0469   0470   0471   0472   0473   0474   0475   0476   0477   0478   0479   0480   0481   0482   0483   0484   0485   0486   0487   0488   0489   0490   0491   0492   0493   0494   0495   0496   0497   0498   0499   0500   0501   0502   0503   0504   0505   0506   0507   0508   0509   0510   0511   0512   0513   0514   0515   0516   0517   0518   0519   0520   0521   0522   0523   0524   0525   0526   0527   0528   0529   0530   0531   0532   0533   0534   0535   0536   0537   0538   0539   0540   0541   0542   0543   0544   0545   0546   0547   0548   0549   0550   0551   0552   0553   0554   0555   0556   0557   0558   0559   0560   0561   0562   0563   0564   0565   0566   0567   0568   0569   0570   0571   0572   0573   0574   0575   0576   0577   0578   0579   0580   0581   0582   0583   0584   0585   0586   0587   0588   0589   0590   0591   0592   0593   0594   0595   0596   0597   0598   0599   0600   0601   0602   0603   0604   0605   0606   0607   0608   0609   0610   0611   0612   0613   0614   0615   0616   0617   0618   0619   0620   0621   0622   0623   0624   0625  

産業上の利用可能性

0626  

請求の範囲

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15   16   17   18   19  

明 細 書

多環式化合物

技術分野

[0001]
 本発明は、医薬品、特にアルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドベータ(以下Aβという)が原因となる神経変性疾患の治療に有効な多環式シンナミド誘導体およびそれを有効成分とする医薬、特に、Aβに起因する疾患の予防または治療のための医薬に関する。

背景技術

[0002]
 アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人斑の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
 アミロイド前駆体タンパク(以下、APPという。)の代謝産物であるAβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている(例えば、非特許文献1、2参照)。Aβタンパクの主要な分子種は、アミノ酸40個からなるAβ40とC末が2アミノ酸増えたAβ42である。これらのAβ40および42は、凝集性が高く(例えば、非特許文献3参照)、老人斑の主要構成成分であり(例えば、非特許文献3、4、5参照)、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるAPPおよびプレセニリン遺伝子の変異は、これらのAβ40および42を増加させることが知られている(例えば、非特許文献6、7、8参照)。したがって、Aβ40および42の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
 Aβは、APPがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Aβ産生低下を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えばL-685,458(例えば、非特許文献9参照)、LY-411,575(例えば、非特許文献10、11、12参照)、LY-450,139(非特許文献13,14,15参照)等、ペプチドまたはペプチドミメティックである。また、非ペプチド性化合物としては、例えばMRK-560(非特許文献16、17参照)、特許文献1に、複数の芳香族環を有する化合物群が開示されているが、明細書17頁に開示される式(VI)で表される化合物は、2-アミノチアゾリル基を主要構造として有する化合物群に限られる点において、本願発明とは異なる。
非特許文献1 : Klein WL,外7名,Alzheimer’s disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss,Proceeding of the National Academy of Science USA, 2003,Sep, 2;100(18),p.10417-10422.
非特許文献2 : Nitsch RM,外16名,Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’s disease,Neuron,2003,May 22;38,p.547-554.
非特許文献3 : Jarrett JT,外2名,The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers’ disease,Biochemistry,1993,32(18),p.4693-4697.
非特許文献4 : Glenner GG,外1名,Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein,Biochemical and Biophysical Research Communications,1984,May 16,120(3),p.885-890.
非特許文献5 : Masters CL,外5名,Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome,Proceeding of the National Academy of Science USA,1985,Jun, 82(12),p.4245-4249.
非特許文献6 : Gouras GK,外11名,Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain,American Journal of Pathology,2000,Jan, 156(1),p.15-20.
非特許文献7 : Scheuner D,外20名,Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer’s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer’s disease,Nature Medicine,1996,Aug, 2(8),p.864-870.
非特許文献8 : Forman MS,外4名,Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells,The Journal of Biological Chemistry,1997,Dec, 19,272(51),p.32247-32253.
非特許文献9 : Shearman MS,外9名,L-685,458,an Aspartyl Protease Transition State Mimic,Is a Potent Inhibitor of Amyloid β-Protein Precursor γ-Secretase Activity,Biochemistry,2000,Aug, 1,39(30),p.8698-8704.
非特許文献10 : Shearman MS,外6名,Catalytic Site-Directed γ-Secretase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically betweeen Notch S3 and β-APP Clevages,Biochemistry,2003,Jun, 24,42(24),p.7580-7586.
非特許文献11 : Lanz TA,外3名,Studies of Aβ pharmacodynamics in the brain,cerebrospinal fluid,and plasma in young (plaque-free) Tg2576 mice using the γ-secretase inhibitor N2-[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]-L-alaninamide (LY-411575),The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2004,Apr, 309(1),p.49-55.
非特許文献12 : Wong GT,外12名,Chronic treatment with the γ-secretase inhibitor LY-411,575 inhibits β-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation,The Journal of Biological Chemistry,2004,Mar, 26,279(13),p.12876-12882.
非特許文献13 : Gitter BD,外10名, Stereoselective inhibition of amyloid beta peptide secretion by LY450139, a novel functional gamma secretase inhibitor,Neurology of Aging 2004,25, sup2, p.571.
非特許文献14 : Lanz TA,外18名, Concentration-dependent modulation of amyloid-β in vivo and in vitro using the γ-secretase inhibitor, LY-450139, The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics, 2006,Nov,319(2)p.924-933.
非特許文献15 : Siemers ER,外13名, Effects of a γ-secretase inhibitor in a randamized study of patients with Alzheimer disease,Neurology, 2006, 66,p.602-604.
非特許文献16 : Best JD,外9名, In vivo characterization of Aβ(40) changes in brain and cerebrospinal fluid using the novel γ-secretase inhibitor N-[cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexyl]-1,1,1-trifluoromethanesulphonlamide(MK-560) in the rat,The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics, 2006,May 317(2)p.786-790.
非特許文献17 : Best JD,外13名 The novel γ-secretase inhibitor N-[cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexyl]-1,1,1-trifluoromethanesulphonlamide(MK-560)reduces amylid plaque deposition without evidence notch-related pathology in the Tg2576 mouse, The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics, 2007,Feb, 320(2)p.552-558.
特許文献1 : WO 2004/110350

発明の開示

発明が解決しようとする課題

[0003]
 上述の如く、APPからAβ40および42の産生を抑制する化合物は、アルツハイマー病に代表されるAβに起因する疾患の治療剤または予防剤として期待されているが、優れた薬効を有するAβ40および42の産生を抑制する非ペプチド性化合物は未だ知られていない。したがって、Aβ40および42の産生を抑制する新規な低分子化合物が求められている。

課題を解決するための手段

[0004]
 本発明者らは、鋭意検討を行い、APPからAβ40および42の産生を抑制する非ペプチド性の多環式化合物を見出し、アルツハイマー病に代表されるAβに起因する疾患の予防剤または治療剤を見出すことにより、本発明を完成した。
[0005]
 すなわち、本発明は、以下の1)から19)に関する:
 1) 式(I)
[化1]


[式中、
 Ar は、C1-6アルキル基で置換されてもよい、イミダゾリル基を示し、
 Ar は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基および(4)C1-6アルコキシ基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示し、
 X は、-CR =CR -(ここにおいて、R およびR は、同一または異なって、(1)水素原子、(2)C1-6アルキル基または(3)ハロゲン原子を示す)を示し、
 Hetは、1価または2価であって、下記置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、(1)5員の芳香族複素環基、(2)6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基が縮合する5員の芳香族複素環基または(3)5員ないし14員の非芳香族複素環基が縮合する5員の芳香族複素環基を示す。]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩;
 置換基群A1:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル基、(7)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC2-6アルケニル基、(8)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC2-6アルキニル基、(9)C3-8シクロアルコキシ基、(10)C3-8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルカルボニル基、(13)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、(14)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、(15)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1-6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基、(19)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルコキシ基、(20)置換基群A2から選択される1または2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A2から選択される1または2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6員ないし14員の芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5員ないし14員の芳香族複素環基、(24)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5員ないし14員の非芳香族複素環基、(26)C2-6アルケニルオキシ基、(27)C2-6アルキニルオキシ基、(28)C3-8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3-8シクロアルキルスルホニル基、(30)-X-A(ここにおいて、Xは、イミノ基、-O-または-S-を示し、Aは、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)、(31)-CO-A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)、(32)=CH-A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)、(33)カルボキシル基、(34)C1-6アルコキシカルボニル基および(35)アジド基。
 置換基群A2:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3-8シクロアルキル基、(7)C2-6アルケニル基、(8)C2-6アルキニル基、(9)C3-8シクロアルコキシ基、(10)C3-8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1-6アルキルカルボニル基、(13)C1-6アルキルチオ基、(14)C1-6アルキルスルフィニル基、(15)C1-6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1-6アルコキシイミノ基、(18)C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(19)C1-6アルコキシ基(該C1-6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(20)1もしくは2の、C1-6アルキル基またはC1-6アルキルカルボニル基で置換されてもよいアミノ基、(21)1または2のC1-6アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)6員ないし14員の芳香族炭化水素環基、(23)5員ないし14員の芳香族複素環基、(24)6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基、(25)5員ないし14員の非芳香族複素環基、(26)C2-6アルケニルオキシ基、(27)C2-6アルキニルオキシ基、(28)C3-8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3-8シクロアルキルスルホニル基、(30)-X-A’(ここにおいて、Xは、イミノ基、-O-、-S-または-SO -を示し、A’は、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)、(31)-CO-A’(ここにおいて、A’は、前記の意味を有する)および(32)=CH-A’(ここにおいて、A’は、前記の意味を有する)。
 2)式(I-1)、式(I-2)または式(I-3)
[化2]


[式中、X およびHetは、上記1)記載の定義と同意義を示す]で表される、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
3)式(I-1)または式(I-3)で表される、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
4)式(I-1)で表される、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
5)X が-CR =CR -(ここにおいて、R およびR は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を示す)で表される、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
6)X が-CH=CH-で表される、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
 7)Hetが、置換基群A1から選択される1または2の置換基で置換されてもよいトリアゾリル基で表される、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
8)Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
[化3]


[式中、R およびR は、同一または異なって、置換基群A1から選択される置換基を示し、またはR およびR が一緒になって、それらが結合する炭素原子と結合して=CH-A(ここにおいて、Aは、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)を形成し、X は、置換基群A1から選択される置換基で置換されてもよいメチレン基または酸素原子を示し、n は、0ないし2の整数を示す]で表される、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
 9)Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
[化4]


[式中、R およびR は、同一または異なって、置換基群A1から選択される置換基を示し、X は、置換基群A1から選択される置換基で置換されてもよいメチレン基または酸素原子を示し、n は、0ないし2の整数を示す]で表される、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
 10)Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
[化5]


[式中、n は、0ないし3の整数を示す]で表される、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
 11)n が、0もしくは2を示す、上記6)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
 12)Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
[化6]


[式中、n は、0ないし3の整数を示す]で表される、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
 13)Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
[化7]


[式中、R3およびR4は、前記と同義である。]で表される、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
 14)置換基群A1が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル基、(6)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基、(7)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6員ないし14員の芳香族炭化水素環基、(8)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5員ないし14員の芳香族複素環基、(9)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基、(10)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5員ないし14員の非芳香族複素環基、(11)-X-A(ここにおいて、Xは、イミノ基、-O-または-S-を示し、Aは、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)、(12)=CH-A(ここにおいて、Aは、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)および(13)アジド基からなる群である、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
 15)置換基群A2が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ハロゲン原子およびC1-6アルコキシ基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)および(4)C1-6アルコキシ基(該C1-6アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されてもよい)からなる群である、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
 16)下記の群から選ばれる少なくとも一の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
 1)(-)-8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 2)(-)-8-(4-イソプロピルフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 3)(-)-8-(4-フルオロ-2-メトキシメチルフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 4)(-)-8-(2-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オール、
 5)(+)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オール、
 6)8-(4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 7)8-(4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 8)(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール、
 9)(-)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 10)(-)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 11)(-)-8-(4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 12)(-)-8-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 13)(+)-8-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 14)(+)-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 15)(-)-8-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 16)(-)-8-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 17)(+)-8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 18)(-)-8-(2-クロロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 19)(-)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-8-(2-トリフルオロメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 20)(+)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-8-(ナフタレン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 21)(-)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 22)(-)-8-(4-クロロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 23)(+)-8-(4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 24)(-)-8-(4-クロロフェニル)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 25)(+)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 26)(-)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル、
 27)(-)-8-(4-クロロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン、
 28)(-)-8-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 29)(-)-8-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 30)(-)-8-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 31)(-)-8-(2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 32)(-)-8-(2-ジフルオロメトキシフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 33)(-)-8-(2-ブロモフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび
 34)(-)-8-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-8-(4-トリフルオロメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 35)(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(2-トリフルオロメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 36)(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-7-(2-トリフルオロメチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール、
 37)(-)-8-(5-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 38)(5R,8S)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5-メチル-8-(2-トリフルオロメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 39)(S)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-7-(2-トリフルオロメチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾールおよび
 40)(S)-7-(5-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール。
 17)上記1)から16)のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬;
 18)アミロイドベータに起因する疾患の予防または治療のための上記17)に記載の医薬、および
 19)アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、認知症、ダウン症またはアミロイドーシス症である、上記18)に記載の医薬に関する。
[0006]
 本発明の一般式(I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩およびそのAβに起因する疾患の予防剤または治療剤は文献未収載の新規な発明である。
[0007]
 以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
[0008]
 本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。
[0009]
 「Aβに起因する疾患」とは、アルツハイマー病(例えば、Klein WL,外7名,Alzheimer’s disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss,Proceeding National Academy of Science USA,2003,Sep 2,100(18),p.10417-10422; Nitsch RM,外16名,Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’s disease,Neuron,2003,May 22,38(4),p.547-554: Jarrett JT,外2名,The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers’ disease,Biochemistry,1993,May 11,32(18),p.4693-4697; Glenner GG,外1名,Alzheimer’s disease; initial report of thepurification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein,Biochemical and biophysical research communications,1984,May 16,120(3),p.885-890; Masters CL,外6名,Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome,Proceeding National Academy of Science USA,1985,June,82(12),p.4245-4249; Gouras GK,外11名,Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain,American journal of pathology,2000,Jan,156(1),p.15-20; Scheuner D,外20名,Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer’s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer’s disease,Nature Medicine,1996,Aug,2(8),p.864-870; Forman MS,外4名,Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells,The journal of biological chemistry,1997,Dec 19,272(51),p.32247-32253 参照)、老年性痴呆(例えば、Blass JP,Brain metabolism and brain disease: Is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia? Journal of Neuroscience Research,2001,Dec 1,66(5),p.851-856 参照)、前頭側頭型痴呆(例えば、Evin G,他11名,Alternative transcripts of presenilin-1 associated with frontotemporal dementia,Neuroreport,2002,Apr 16,13(5),p.719-723 参照)、ピック病(例えば、Yasuhara O,外3名,Accumulation of amyloid precursor protein in brain lesions of patients with Pick disease,Neuroscience Letters,1994,Apr 25,171(1-2),p.63-66 参照)、ダウン症(例えば、Teller JK,外10名,Presence of soluble amyloid β-peptide precedes amyloid plaque formation in Down’s syndrome,Nature Medicine,1996,Jan,2(1),p.93-95;Tokuda T,他6名,Plasma levels of amyloid β proteins Aβ1-40 and Aβ1-42(43) are elevated in Down‘s syndrome,Annals of Neurology,1997,Feb,41(2),p.271-273 参照)、脳血管アンギオパチー(例えば、Hayashi Y,他9名,Evidence for presenilin-1 involvement in amyloid angiopathy in the Alzheimer’s disease-affected brain,Brain Research,1998,Apr 13,789(2),p.307-314; Barelli H,外15名,Characterization of new polyclonal antibodies specific for 40 and 42 amino acid-long amyloid β peptides: their use to examine the cell biology of presenilins and the immunohistochemistry of sporadic Alzheimer’s disease and cerebral amyloid angiopathy cases,Molecular Medicine,1997,Oct,3(10),p.695-707; Calhoun ME,外10名,Neuronal overexpression of mutant amyloid precursor protein results in prominent deposition of cerebrovascular amyloid,Proceeding National Academy of Science USA,1999,Nov 23,96(24),p.14088-14093; Dermaut B,外10名,Cerebral amyloid angiopathy is a pathogenic lesion in Alzheimer’s Disease due to a novel presenilin-1 mutation,Brain,2001,Dec,124(12),p.2383-2392参照)、遺伝性アミロイド性脳出血(オランダ型)(例えば、Cras P,他9名,Presenile Alzheimer dementia characterized by amyloid angiopathy and large amyloid core type senile plaques in the APP 692Ala-->Gly mutation,Acta Neuropathologica(Berl),1998,Sep,96(3),p.253-260; Herzig MC,外14名,Aβ is targeted to the vasculature in a mouse model of hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis,Nature Neuroscience,2004,Sep,7(9),p.954-960; van Duinen SG,外5名,Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis in patients of Dutch origin is related to Alzheimer disease,Proceeding National Academy of Science USA,1987,Aug,84(16),p.5991-5994; Levy E,外8名,Mutation of the Alzheimer’s disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage,Dutch type,Science,1990,Jun 1,248(4959),p.1124-1126 参照)、認知障害(例えば、Laws SM,他7名,Association between the presenilin-1 mutation Glu318Gly and complaints of memory impairment,Neurobiology of Aging,2002,Jan-Feb,23(1),p.55-58 参照)、記憶障害・学習障害(例えば、Vaucher E,他5名,Object recognition memory and cholinergic parameters in mice expressing human presenilin 1 transgenes,Experimental Neurology,2002 Jun,175(2),p.398-406; Morgan D,外14名,Aβ peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer’s disease,Nature,2000 Dec 21-28,408(6815),p.982-985; Moran PM,外3名,Age-related learning deficits in transgenic mice expressing the 751-amino acid isoform of human β-amyloid precursor protein,Proceeding National Academy of Science USA,1995,June 6,92(12),p.5341-5345 参照)、類澱粉症(アミロイドーシス)、脳虚血(例えば、Laws SM,他7名,Association between the presenilin-1 mutation Glu318Gly and complaints of memory impairment,Neurobiology of Aging,2002,Jan-Feb,23(1),p.55-58; Koistinaho M,外10名,β-amyloid precursor protein transgenic mice that harbor diffuse Aβ deposits but do not form plaques show increased ischemic vulnerability: Role of inflammation,Proceeding National Academy of Science USA,2002,Feb 5,99(3),p.1610-1615; Zhang F,外4名,Increa
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Evert BO,他8名,Inflammatory genes are upreglulated in expanded ataxin-3-expressing cell lines and spinocerebellar ataxia type 3 brains,The Journal of Neuroscience,2001,Aug 1,21(15),p.5389-5396; Mann DM,他1名,Deposition of amyloid(A4) protein within the brains of persons with dementing disorders other than Alzheimer’s disease and Down’s syndrome,Neuroscience Letters,1990,Feb 5,109(1-2),p.68-75 参照)、パーキンソン病(例えば、Primavera J,外4名,Brain accumulation of amyloid-β in Non-Alzheimer Neurodegeneration,Jornal of Alzheimer’s Disease,1999,Oct,1(3),p.183-193 参照)、レビュー小体型痴呆(例えば、Giasson BI,他2名,Interactions of amyloidogenic proteins.NeuroMolecular Medicine,2003,4(1-2),p.49-58; Masliah E,外6名,β-amyloid peptides enhance α-synuclein accumulation and neuronal deficits in a trancgenic mouse model linking Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease,Proceeding National Academy of Science USA,2001,Oct 9,98(21),p.12245-12250; Barrachina M,外6名,Amyloid-β deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in AβPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor,Neurochemistry International,2005,Feb,46(3),p.253-260; 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Tamaoka A,他4名,Increased amyloid β protein in the skin of patients with amyotrophic lateral sclerosis,Journal of neurology,2000,Aug,247(8),p.633-635; Hamilton RL,他1名,Alzheimer disease pathology in amyotrophic lateral sclerosis,Acta Neuropathologica,2004,Jun,107(6),p.515-522; Turner BJ,他6名,Brain β-amyloidaccumulation in transgenic mice expressing mutant superoxide dismutase 1,Neurochemical Research,2004,Dec,29(12),p.2281-2286 参照)、水頭症(例えば、Weller RO,Pathology of cerebrospinal fluid and interstitial fluid of the CNS: Significance for Alzheimer disease,prion disorders and multiple sclerosis,Journal of Neuropathology and Experimental Neurology,1998,Oct,57(10),p.885-894; Silverberg GD,外4名,Alzheimer’s disease,normal-pressure hydrocephalus,and senescent changes in CSF circulatory physiology: a hypothesis,Lancet neurology,2003,Aug,2(8),p.506-511; Weller RO,外3名,Cerebral amyloid angiopathy: Accumulation of Aβ in interstitial fluid drainage pathways in Alzheimer’s disease,Annals of the New York academy of sciences,2000,Apr,903,p.110-117; Yow HY,外1名,A role for cerebrovascular disease in determining the pattern of β-amyloid deposition in Alzheimer’s disease,Neurology and app
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[0010]
 本発明にかかるAβに起因する疾患の治療または予防に有効な前記式(I)で表される化合物における、「5員の芳香族複素環基」、「6員ないし14員の芳香族炭化水素環基」、「5員ないし14員の芳香族複素環基」、「6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基」、「5員ないし14員の非芳香族複素環基」とは以下の意味を有する。
[0011]
 「5員の芳香族複素環基」とは、例えば
[化8]


等の如く、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる1または2個以上の異種原子を含んでなる5員の芳香族複素環基が挙げられる。
[0012]
 「6員ないし14員の芳香族炭化水素環基」とは、炭素数6ないし14の単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基等の単環式、二環式または三環式の6ないし14員芳香族炭化水素環基が挙げられる
[0013]
 「5員ないし14員芳香族複素環基」とは、炭素数5ないし14の単環式、二環式または三環式芳香族複素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えば(1)ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシル基等の含窒素芳香族複素環基、(2)チエニル基、ベンゾチエニル基等の含硫黄芳香族複素環基、(3)フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基等の含酸素芳香族複素環基、(4)チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンズチアゾリニル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフリル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基等の如く窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる2個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環基が挙げられる。
[0014]
 「6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基」とは、6ないしは14個の環状の脂肪族炭化水素基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、スピロ[3.4]オクタニル基、デカンニル基、インダニル基、1-アセナフテニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテニル基、1,4-ジヒドロナフタレニル基等、6ないし14個の炭素原子からなる環状の脂肪族炭化水素基を意味する。
[0015]
 「5員ないし14員の非芳香族複素環基」とは、1)環を構成する原子の数が5ないし14であり、2)環を構成する原子中に1ないし5個の、例えば窒素原子、-O-または-S-等のヘテロ原子を含有し、3)環中に、一つまたは複数個の、カルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、5ないし14員非芳香族複素単環基のみならず、芳香族炭化水素環基と縮合する飽和複素環基、または芳香族複素環基と縮合する飽和炭化水素環基もしくは飽和複素環基を示す。5ないし14員非芳香族複素環基として具体的には例えばアゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、アゼパニル環、アゾカニル環、テトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペラジニル環、チアゾリジニル環、ジオキサニル環、イミダゾリニル環、チアゾリニル環、1,2-ベンゾピラニル環、イソクロマニル環、クロマニル環、インドリニル環、イソインドリニル環、アザインダニル基、アザテトラヒドロナフチル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チエニル基、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル基、インダン-1-オンイル基、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジニル基、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリジニル基、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリジニル基、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チエニル基、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チエニル基、3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレ-1-オンイル基、2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンイル基、3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンイル基、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサピニル基等を意味する。
[0016]
 置換基群A1および置換基群A2とは以下の基を示す。
 置換基群A1は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル基、(7)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC2-6アルケニル基、(8)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC2-6アルキニル基、(9)C3-8シクロアルコキシ基、(10)C3-8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルカルボニル基、(13)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、(14)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、(15)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1-6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基、(19)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルコキシ基、(20)置換基群A2から選択される1または2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A2から選択される1または2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6員ないし14員の芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5員ないし14員の芳香族複素環基、(24)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5員ないし14員の非芳香族複素環基、(26)C2-6アルケニルオキシ基、(27)C2-6アルキニルオキシ基、(28)C3-8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3-8シクロアルキルスルホニル基、(30)-X-A(ここにおいて、Xは、イミノ基、-O-または-S-を示し、Aは、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)、(31)-CO-A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)、(32)=CH-A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)、(33)カルボキシル基、(34)C1-6アルコキシカルボニル基または(35)アジド基を示す。
[0017]
 置換基群A2は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3-8シクロアルキル基、(7)C2-6アルケニル基、(8)C2-6アルキニル基、(9)C3-8シクロアルコキシ基、(10)C3-8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1-6アルキルカルボニル基、(13)C1-6アルキルチオ基、(14)C1-6アルキルスルフィニル基、(15)C1-6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1-6アルコキシイミノ基、(18)C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(19)C1-6アルコキシ基(該C1-6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(20)1もしくは2の、C1-6アルキル基またはC1-6アルキルカルボニル基で置換されてもよいアミノ基、(21)1または2のC1-6アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)6員ないし14員の芳香族炭化水素環基、(23)5員ないし14員の芳香族複素環基、(24)6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基、(25)5員ないし14員の非芳香族複素環基、(26)C2-6アルケニルオキシ基、(27)C2-6アルキニルオキシ基、(28)C3-8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3-8シクロアルキルスルホニル基、(30)-X-A’(ここにおいて、Xは、イミノ基、-O-、-S-または-SO -を示し、A’は、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)、(31)-CO-A’(ここにおいて、A’は、前記の意味を有する)または(32)=CH-A’(ここにおいて、A’は、前記の意味を有する)を示す。
[0018]
 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
[0019]
 「C3-8シクロアルキル基」とは、炭素数3ないし8の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
[0020]
 「C2-6アルケニル基」とは、炭素数が2ないし6個のアルケニル基を示し、好ましい基としては、例えばビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、1-ブテン-1-イル基、1-ブテン-2-イル基、1-ブテン-3-イル基、2-ブテン-1-イル基、2-ブテン-2-イル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。
[0021]
 「C2-6アルキニル基」とは、炭素数が2ないし6個のアルキニル基を示し、好ましい基としては、例えばエチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等の直鎖状または分子鎖状のアルキニル基が挙げられる。
[0022]
 「C3-8シクロアルコキシ基」とは、炭素数3ないし8の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基等が挙げられる。
[0023]
 「C3-8シクロアルキルチオ基」とは、炭素数3ないし8の環状アルキル基において、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基等が挙げられる。
[0024]
 「C1-6アルコキシ基」とは、炭素数1ないしは6個のアルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、ターシャリーブトキシ基、n-ペントキシ基、i-ペントキシ基、sec-ペントキシ基、ターシャリーペントキシ基、n-ヘキソキシ基、i-ヘキソキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、2-エチルプロポキシ基、1-メチル-2-エチルプロポキシ基、1-エチル-2-メチルプロポキシ基、1,1,2-トリメチルプロポキシ基、1,1,2-トリメチルプロポキシ基、1,1-ジメチルブトキシ基、2,2-ジメチルブトキシ基、2-エチルブトキシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2-メチルペントキシ基、3-メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
[0025]
 「C1-6アルキルチオ基」とは、炭素数1ないしは6のアルキル基において、1つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、i-ブチルチオ基、ターシャリーブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、i-ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、n-ヘキシルチオ基、1-メチルプロピルチオ基等が挙げられる。
[0026]
 「C1-6アルキルカルボニル基」とは、炭素数1ないしは6個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。
[0027]
 「C1-6アルキルスルフィニル基」とは、炭素数1ないしは6のアルキル基において、1つの水素原子がスルフィニル基に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルスルフィニル基、エチルメチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、i-プロピルスルフィニル基、n-ブチルスルフィニル基、i-ブチルスルフィニル基、ターシャリーブチルスルフィニル基、n-ペンチルスルフィニル基、i-ペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、n-ヘキシルスルフィニル基、1-メチルプロピルスルフィニル基等が挙げられる。
[0028]
 「C1-6アルキルスルホニル基」とは、炭素数1ないしは6個のアルキル基において一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が挙げられる。
[0029]
 「C1-6アルコキシイミノ基」とは、イミノ基の水素原子がC1-6アルコキシ基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシイミノ基、エトキシイミノ基等が挙げられる。
[0030]
 「C1-6アルキル基」とは、炭素数が1ないし6個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、ターシャリーブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、1-メチル-2-エチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基等の直鎖または分枝状アルキル基が挙げられる。
[0031]
 「C2-6アルケニルオキシ基」とは、炭素数が2ないし6個のアルケニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばビニルオキシ基、アリルオキシ基、1-プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、1-ブテン-1-イルオキシ基、1-ブテン-2-イルオキシ基、1-ブテン-3-イルオキシ基、2-ブテン-1-イルオキシ基、2-ブテン-2-イルオキシ基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニルオキシ基が挙げられる。
[0032]
 「C2-6アルキニルオキシ基」とは、炭素数2ないし6のアルキニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、エチニルオキシ基、1-プロピニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基等の直鎖状または分岐状アルキニルオキシ基等が挙げられる。
[0033]
 「C3-8シクロアルキルスルホニル基」とは、炭素数3ないし8の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロヘプチルスルホニル基、シクロオクチルスルホニル基等が挙げられる。
[0034]
 「C3-8シクロアルキルスルフィニル基」とは、炭素数3ないし8の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルフィニル基に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、シクロヘプチルスルフィニル基、シクロオクチルスルフィニル基等が挙げられる。
[0035]
 「C1-6アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基の水素原子がC1-6アルキル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばエトキシカルボニル基等が挙げられる。
[0036]
 Ar が、水酸基で置換されてもよい、ピリジニル基とは、例えば、式
[化9]


で表される互変異性体を含むものとする。
[0037]
 「Hetが、式
[化10]


[式中、R およびR は、同一または異なって、置換基群A1から選択される置換基を示し、またはR およびR が一緒になって、それらが結合する炭素原子と結合して=CH-A(ここにおいて、Aは、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)を形成し、X は、メチレン基または酸素原子を示し、n は、0ないし2の整数を示す]で表される基」とは、例えば
[化11]


[式中、R およびR は、同一または異なって、置換基群A1から選択される置換基を示し、またはR およびR が一緒になって、それらが結合する炭素原子と結合して=CH-A(ここにおいて、Aは、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)を形成する]で表される基」等が挙げられる。
[0038]
 「Hetが、式
[化12]


「式中、R およびR は、R およびR が一緒になって、それらが結合する炭素原子と結合して=CH-Aを形成」とは、例えば
[化13]


が挙げられる。
[0039]
 「Hetが、式
[化14]


[式中、R およびR は、同一または異なって、置換基群A1から選択される置換基を示し、X は、メチレン基または酸素原子を示し、n は、0ないし2の整数を示す]で表される基」とは、例えば
[化15]


[式中、R およびR は、同一または異なって、置換基群A1から選択される置換基を示す]等が挙げられる。
[0040]
 「Hetが、式
[化16]


[式中、n は、0ないし3の整数を示す]で表される基とは、例えば
[化17]


が挙げられる。
[0041]
 「Hetが、式
[化18]


[式中、n は、0ないし3の整数を示す]で表される基とは、例えば
[化19]


が挙げられる。
[0042]
 本発明において、「薬理学的に許容される塩」とは、Aβに起因する疾患の予防剤または治療剤となる一般式(I)の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されない。具体的には、例えば好ましくはハロゲン化水素酸塩(例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等)、無機酸塩(例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等)、有機カルボン酸塩(例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等)、有機スルホン酸塩(例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等)、アミノ酸塩(例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等)、四級アミン塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等)等が挙げられる。
[0043]
 次に、本発明の式(I)の化合物について説明する。
 式(I)の化合物においては、Ar が、C1-6アルキル基で置換されたイミダゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ar が、メチル基で置換されたイミダゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
[0044]
 式(I)の化合物においては、Ar が、ハロゲン原子、水酸基またはC1-6アルコキシ基で置換されてもよい、ピリジニル基もしくはフェニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ar が、C1-6アルコキシ基で置換された、フェニル基またはピリジニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、Ar が、メトキシ基で置換された、フェニル基またはピリジニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が特に好ましく、メトキシ基で置換されたピリジニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
[0045]
 式(I)の化合物においては、X が、-CR =CR -(ここにおいて、R およびR は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を示す)である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、X が、-CH=CH-である化合物またはその薬理学的に許容される塩が、最も好ましい。
[0046]
 式(I)の化合物においては、Ar1およびArが、下記の構造式
[化20]


である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
[化21]


である化合物が最も好ましい。
[0047]
 式(I)の化合物においては、Hetが、置換基群A1から選択される1または2の置換基で置換されてもよいトリアゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩、
 Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
[化22]


[式中、R およびR は、同一または異なって、置換基群A1から選択される置換基を示し、またはR およびR が一緒になって、それらが結合する炭素原子と結合して=CH-A(ここにおいて、Aは、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)を形成し、X は、置換基群A1から選択される置換基で置換されてもよいメチレン基または酸素原子を示し、n は、0ないし2の整数を示す]で表される、化合物またはその薬理学的に許容される塩、
 Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
[化23]


[式中、R およびR は、同一または異なって、置換基群A1から選択される置換基を示し、X は、置換基群A1から選択される置換基で置換されてもよいメチレン基または酸素原子を示し、n は、0ないし2の整数を示す]で表される、化合物またはその薬理学的に許容される塩、
 Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
[化24]


[式中、n は、0ないし3の整数を示す]で表される、化合物またはその薬理学的に許容される塩、または
 Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
[化25]


[式中、n は、0ないし3の整数を示す]で表される、化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
 Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
[化26]


[式中、R およびR は、同一または異なって、置換基群A1から選択される置換基を示し、またはR およびR が一緒になって、それらが結合する炭素原子と結合して=CH-A(ここにおいて、Aは、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)を形成し、X は、置換基群A1から選択される置換基で置換されてもよいメチレン基または酸素原子を示し、n は、0ないし2の整数を示す]で表される、化合物またはその薬理学的に許容される塩、および
 Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
[化27]


[式中、n は、0ないし3の整数を示す]で表される、化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
 Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
[化28]


で表される、化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
[0048]
 置換基群A1は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル基、(7)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC2-6アルケニル基、(8)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC2-6アルキニル基、(9)C3-8シクロアルコキシ基、(10)C3-8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルカルボニル基、(13)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、(14)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、(15)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1-6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基、(19)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルコキシ基、(20)置換基群A2から選択される1または2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A2から選択される1または2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6員ないし14員の芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5員ないし14員の芳香族複素環基、(24)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5員ないし14員の非芳香族複素環基、(26)C2-6アルケニルオキシ基、(27)C2-6アルキニルオキシ基、(28)C3-8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3-8シクロアルキルスルホニル基、(30)-X-A(ここにおいて、Xは、イミノ基、-O-または-S-を示し、Aは、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)、(31)-CO-A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)、(32)=CH-A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)、(33)カルボキシル基、(34)C1-6アルコキシカルボニル基および(35)アジド基からなる置換基群が好ましく、
 (1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル基、(6)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基、(7)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6員ないし14員の芳香族炭化水素環基、(8)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5員ないし14員の芳香族複素環基、(9)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基、(10)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5員ないし14員の非芳香族複素環基、(11)-X-A(ここにおいて、Xは、イミノ基、-O-または-S-を示し、Aは、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)、(12)=CH-A(ここにおいて、Aは、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)および(13)アジド基からなる置換基群がより好ましい。
[0049]
 置換基群A1が、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基である場合、置換基群A2は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3-8シクロアルキル基、(7)C2-6アルケニル基、(8)C2-6アルキニル基、(9)C3-8シクロアルコキシ基、(10)C3-8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1-6アルキルカルボニル基、(13)C1-6アルキルチオ基、(14)C1-6アルキルスルフィニル基、(15)C1-6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1-6アルコキシイミノ基、(18)C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(19)C1-6アルコキシ基(該C1-6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(20)1もしくは2の、C1-6アルキル基またはC1-6アルキルカルボニル基で置換されてもよいアミノ基、(21)1または2のC1-6アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)6員ないし14員の芳香族炭化水素環基、(23)5員ないし14員の芳香族複素環基、(24)6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基、(25)5員ないし14員の非芳香族複素環基、(26)C2-6アルケニルオキシ基、(27)C2-6アルキニルオキシ基、(28)C3-8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3-8シクロアルキルスルホニル基、(30)-X-A’(ここにおいて、Xは、イミノ基、-O-、-S-または-SO -を示し、A’は、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)、(31)-CO-A’(ここにおいて、A’は、前記の意味を有する)および(32)=CH-A’(ここにおいて、A’は、前記の意味を有する)からなる置換基群が好ましく、
 (1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)ニトロ基、(4)C1-6アルキルカルボニル基、(5)C1-6アルキルチオ基、(6)C1-6アルキルスルホニル基、(7)C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(8)C1-6アルコキシ基(該C1-6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(9)1もしくは2の、C1-6アルキル基またはC1-6アルキルカルボニル基で置換されてもよいアミノ基および(10)5員ないし14員の芳香族複素環基からなる群から選択される1ないし3の置換基が、より好ましく、
 (1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ハロゲン原子およびC1-6アルコキシ基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)および(4)C1-6アルコキシ基(該C1-6アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されてもよい)からなる置換基群が最も好ましい。
[0050]
 置換基群A1が、6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の非芳香族複素環基である場合、置換基群A2は、
(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3-8シクロアルキル基、(7)C2-6アルケニル基、(8)C2-6アルキニル基、(9)C3-8シクロアルコキシ基、(10)C3-8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1-6アルキルカルボニル基、(13)C1-6アルキルチオ基、(14)C1-6アルキルスルフィニル基、(15)C1-6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1-6アルコキシイミノ基、(18)C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(19)C1-6アルコキシ基(該C1-6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(20)1もしくは2の、C1-6アルキル基またはC1-6アルキルカルボニル基で置換されてもよいアミノ基、(21)1または2のC1-6アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)6員ないし14員の芳香族炭化水素環基、(23)5員ないし14員の芳香族複素環基、(24)6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基、(25)5員ないし14員の非芳香族複素環基、(26)C2-6アルケニルオキシ基、(27)C2-6アルキニルオキシ基、(28)C3-8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3-8シクロアルキルスルホニル基、(30)-X-A’(ここにおいて、Xは、イミノ基、-O-、-S-または-SO -を示し、A’は、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)、(31)-CO-A’(ここにおいて、A’は、前記の意味を有する)および(32)=CH-A’(ここにおいて、A’は、前記の意味を有する)からなる置換基群が好ましく、
(1)水素原子、(2)C1-6アルキルカルボニル基、(3)C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルコキシ基、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(4)6員ないし14員の芳香族炭化水素環基、(5)-X-A’(ここにおいて、Xは、イミノ基、-O-、-S-または-SO -を示し、A’は、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)および(6)-CO-A’(ここにおいて、A’は、前記の意味を有する)から選択される1ないし3の置換基がより好ましい。
[0051]
 特に、例えば下記の群から選ばれる少なくとも一の化合物または薬理学的に許容される塩は好適であり、アミロイドベータに起因する疾患、例えばアルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症等の疾患の治療剤または予防剤として有用である。
 1)(-)-8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 2)(-)-8-(4-イソプロピルフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 3)(-)-8-(4-フルオロ-2-メトキシメチルフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 4)(-)-8-(2-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オール、
 5)(-)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オール、
 6)8-(4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 7)8-(4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 8)(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール、
 9)(-)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 10)(-)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 11)(-)-8-(4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 12)(-)-8-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 13)(-)-8-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 14)(-)-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 15)(-)-8-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 16)(-)-8-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 17)(-)-8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 18)(-)-8-(2-クロロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 19)(-)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-8-(2-トリフルオロメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 20)(-)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-8-(ナフタレン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 21)(-)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 22)(-)-8-(4-クロロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 23)(-)-8-(4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 24)(-)-8-(4-クロロフェニル)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 25)(-)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 26)(-)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル、
 27)(-)-8-(4-クロロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン、
 28)(-)-8-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 29)(-)-8-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 30)(-)-8-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 31)(-)-8-(2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 32)(-)-8-(2-ジフルオロメトキシフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 33)(-)-8-(2-ブロモフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 34)(-)-8-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-8-(4-トリフルオロメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 35)(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(2-トリフルオロメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 36)(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-7-(2-トリフルオロメチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール、
 37)(-)-8-(5-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 38)(5R,8S)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-5-メチル-8-(2-トリフルオロメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、
 39)(S)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-7-(2-トリフルオロメチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾールおよび
 40)(S)-7-(5-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル)-2-{(E)-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]ビニル}-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール。
[0052]
 以下に本発明の一般式(I)の化合物の製造方法について説明する。
 一般式(I)
[化29]


[式中、Ar 、Ar 、X およびHetは前記と同じ意味を示す。]で表される化合物は、例えば以下の一般的製造法1ないし一般的製造法8等の方法に従って合成される。なお、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な当業者に公知の保護基(例えば、T.Greeneら、「Protective Groups in Organic Synthesis」(John Wiley & Sons.Inc.、ニューヨーク、1981年を参照)を選定し適宜保護反応工程及び脱保護反応工程を含むことはいうまでもない。また、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な分別再結晶、カラムクロマトグラフィーなど当業者に公知の技術で、化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を、単一の化合物として製造できることは言うまでもない。
[0053]
[一般的製造法1]
 本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法-1]について以下に説明する。
[化30]


[式中、以下の部分構造(式III-3,III-4,III-6,III-7またはIII-8)は、前記記載のHetに該当する部分構造であり、
[化31]


Ar 、Ar 、X 、は前記と同じ意味を示し、X 、X 、Y 10およびY 11は、同一または異なって、炭素原子、窒素原子または硫黄原子を、R 10、R 11およびR 12は、同一または異なって、場合によっては一緒になって環を形成しても良い、前記置換基群A1から選択される基を、L は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基、または水酸基を、L は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基、ボロン酸基またはボロン酸ピナコールエステル等のボロン酸エステル基を、X は炭素原子または酸素原子を、nd、ne、niおよびnjは1ないし2の整数を、nlは0ないし2の整数を示す。]
[0054]
 上記[一般的製造法1]は、カルボン酸化合物(1)と化合物(2a)とを[工程1-1]で縮合し、エステル化合物(3)に変換後、[工程1-2]で、エステル化合物(3)と、アンモニア、アンモニウム塩またはホルムアミドとを反応することにより、一般式(I-9)の化合物を製造する方法、[工程1-3]で、一般式(I-9)と化合物(2b)とを、反応し、一般式(I-4)の化合物を製造する方法、[工程1-4]で、エステル化合物(3)とアンモニア、アンモニウム塩またはホルムアミドとを、反応し、オキシアゾール化合物(21)へ変換後、[工程1-5]で、オキシアゾール化合物(21)とアミン化合物(22)とを、反応することにより、一般式(I-4)の化合物を製造する方法、[工程1-6]で、一般式(I-9)から一般式(I-6)の化合物または一般式(I-7)の化合物を製造する方法、[工程1-7]で、オキシアゾール化合物(21)から一般式(I-6)の化合物または一般式(I-7)の化合物を製造する方法、[工程1-8]で、エステル化合物(3)とアンモニア、アンモニウム塩またはホルムアミドから一般式(I-8)の化合物を製造する方法、および[工程1-9]で、オキシアゾール化合物(21)から一般式(I-8)の化合物を製造する方法を含む。
[0055]
[一般式(I-6)の化合物または一般式(I-7)の化合物の調製]
 一般式(I-6)の化合物または一般式(I-7)の化合物は、一般式(I-9)の化合物を[工程1-6]に従い、分子内環化反応に附することにより調整できる。すなわち、[工程1-6]は、分子内環化反応として、N-アルキル化反応(例えば、The Journal of Organic Chemistry、1977年、42巻、3925頁に記載)等多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる。あるいは、オキシアゾール化合物(21)を[工程1-7]に従い、分子内環化反応に附することにより調整できる。すなわち、[工程1-7]は、窒素原子源存在、非存在下、トリアゾール環またはイミダゾール環の形成と同時に第2の環を閉環する(例えば、The Chemistry of Heterocyclic Compounds.Imidazole and Derivatives,Part I,p33,Inters.Publish.1953に記載)手法を用いることができる。
[0056]
 [工程1-6]は、好ましくは、例えば、一般式(I-9)(ここにおいて、X は-CR =CR 21-であり、R 21はハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基またはハロゲン原子で置換された1-6アルコキシ基、または、R 11はC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたC1-6アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたC1-6アルキルアミノ基で置換されている)を示す。)の化合物を、一般式(I-9)の化合物に対して、1.0-10.0当量の塩基存在下、溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。使用される塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化アルカリ金属(例えば、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等)、金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシドあるいはターシャリブチルカリウム等)または、有機金属塩(リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン等)等である。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、あるいは、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエンまたはベンゼン等の非極性溶媒、およびその混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、-78℃から200℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0057]
 [工程1-7]は、好ましくは、例えば、オキシアゾール化合物(21)(ここにおいて、X は-CR =CR 21-であり、R 21はハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基またはハロゲン原子で置換されたC1-6アルコキシ基、またはR 11はC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたC1-6アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたC1-6アルキルアミノ基で置換されている)を示す。)を、オキシアゾール化合物(21)に対して、1.0-100.0当量のアンモニアあるいは酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。あるいは、オキシアゾール化合物(21)(ここにおいて、X は-CR =CR 21-であり、R 21はアミノ基で置換されたC1-6アルキル基またはアミノ基で置換されたC1-6アルコキシ基、またはR 11はC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、アミノ基、アミノ基で置換されたC1-6アルコキシ基またはアミノ基で置換されたC1-6アルキルアミノ基で置換されている)を示す。)を、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエンまたはベンゼン等の無極性溶媒、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、あるいは酢酸等の有機酸あるいは水等、およびその混合物である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-250℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0058]
[一般式(I-8)の化合物の調製]
 一般式(I-8)の化合物は、エステル化合物(3)を[工程1-8]に従い、窒素源として、例えば、アンモニア、アンモニウム塩あるいはホルムアミド等を用いることにより調製することができる。または、オキサゾール化合物(21)を、[工程1-9]に従い、窒素源として、例えば、アンモニア、アンモニウム塩あるいはホルムアミド等を用いることにより調製することができる。すなわち、[工程1-8]および[工程1-9]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる(例えば、The Chemistry of Heterocyclic Compounds.Imidazole and Derivatives,Part I,p33,Inters.Publish.1953に記載)。好ましくは、例えば、エステル化合物(3)またはオキサゾール化合物(21)を、エステル化合物(3)またはオキサゾール化合物(21)に対して、1.0-100.0当量のアンモニアあるいは酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエンまたはベンゼン等の無極性溶媒、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、あるいは酢酸等の有機酸あるいは水等、およびその混合物である。また、場合によっては、ホルムアミドを窒素原子源および溶媒として使用することができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-250℃である。また、気密容器を用いて反応を行った場合に収率の向上が見られる場合もある。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0059]
[一般式(I-4)の化合物の調製]
 一般式(I-4)の化合物は、一般式(I-9)の化合物と[工程1-3]に従い、化合物(2b)とを、反応することにより調製することができる。すなわち、[工程1-3]は、N-アルキル化反応(例えば、The Journal of Organic Chemistry、1977年、42巻、3925頁に記載)、あるいはN-アリール化反応(例えば、The Journal of Organic Chemistry、2001年、66巻、7892頁、Journal of Medicinal Chemistry、1981年、24巻、1139頁、あるいはJournal of Medicinal Chemistry、1991年、39巻、2671頁に記載)等多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる。
[0060]
 N-アルキル化反応の場合、好ましくは、例えば、一般式(I-9)の化合物を、一般式(I-9)の化合物に対して、1.0-10.0当量の塩基存在下、一般式(I-9)の化合物に対して、1.0-10.0当量の化合物(2b)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す)を溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。使用される塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化アルカリ金属(例えば、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等)または金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシドあるいはカリウムターシャリブトキシド等)等である。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、あるいは、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエンまたはベンゼン等の非極性溶媒、およびその混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、0℃から200℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0061]
 N-アリール化反応の場合、i)ウルマン反応、ii)アリールボロン酸誘導体の銅化合物を用いたカップリング反応、あるいはiii)求核置換反応等が挙げられる。
[0062]
 i)ウルマン反応の場合、反応条件は特に限定されないが、好ましくは、例えば、一般式(I-9)の化合物を、一般式(I-9)の化合物に対して、0.01-1.0当量の銅、臭化銅、またはヨウ化銅等の銅試薬の存在下にて、一般式(I-9)の化合物に対して、1.0-10.0当量の塩基を加え、一般式(I-9)の化合物に対して、1.0-10.0当量の化合物(2b)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等を示す)を溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、アルカリ金属塩(例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムあるいは炭酸セシウム等)あるいは金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシドあるいはカリウムターシャリブトキシド等)等が用いられる。使用する溶媒としては、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、アミルアルコールまたはイソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼンまたはジクロロベンゼン等の非極性溶媒等、およびその混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から200℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0063]
 ii)アリールボロン酸誘導体の銅化合物を用いたカップリング反応の場合、好ましくは、例えば、一般式(I-9)の化合物を、一般式(I-9)の化合物に対して、0.01-1.0当量の銅、臭化銅またはヨウ化銅等の銅試薬の存在下、一般式(I-9)の化合物に対して、1.0-10.0当量の塩基を加え、一般式(I-9)の化合物に対して、1.0-10.0当量の化合物(2b)(ここにおいて、L はボロン酸基、あるいはボロン酸ピナコールエステル等のボロン酸エステル基等を示す)を溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、ピリジンまたはテトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等のアルカリ金属塩、あるいはナトリウムメトキシドあるいはカリウムターシャリブトキシド等の金属アルコキシド等である。使用する銅試薬としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、酢酸銅またはジ-ミュー-ヒドロキソ-ビス[(N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン)銅(II)]クロライド等である。使用する溶媒としては、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、あるいは、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロルベンゼン等の非極性溶媒、およびその混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から200℃である。また、本反応は、酸素雰囲気下もしくは空気気流中にて行うと、反応時間の短縮、収率の向上等、良好な結果が得られる。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0064]
 iii)求核置換反応の場合、好ましくは、例えば、一般式(I-9)の化合物を、一般式(I-9)の化合物に対して、1.0-5.0当量の塩基存在下あるいは非存在下、一般式(I-9)の化合物に対して、2.0-5.0当量の化合物(2b)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、あるいは、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基等を示す)を溶媒中攪拌する。使用する塩基としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリジン等が挙げられる。任意に、塩基を溶媒として使用してもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0065]
 また、一般式(I-4)の化合物は、[工程1-5]に従い、オキシアゾール化合物(21)とアミン化合物(22)とを反応することにより調製できる。すなわち、[工程1-5]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる(例えば、Heterocyclic Compounds,Vol.5,Wiley,New York,N.Y.1950,p214に記載)。好ましくは、例えば、オキシアゾール化合物(21)を、オキシアゾール化合物(21)に対して、1.0-100.0当量のアミン化合物(22)を溶媒中で攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、アミルアルコールまたはイソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるいは、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエン、ベンゼンまたはジクロルベンゼン等の非極性溶媒、酢酸等の有機酸、あるいは水等、およびその混合物である。また、反応するアミン化合物(22)を溶媒として用いる場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から200℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0066]
[一般式(I-9)の化合物の調製]
 一般式(I-9)の化合物は、エステル化合物(3)を[工程1-2]に従い、窒素原子源として、例えば、アンモニア、アンモニウム塩あるいはホルムアミド等を用いることにより調製することができる。すなわち、[工程1-2]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる(例えば、The Chemistry of Heterocyclic Compounds.Imidazole and Derivatives,Part I,p33,Inters.Publish.1953に記載)。好ましくは、例えば、エステル化合物(3)を、エステル化合物(3)に対して、1.0-100.0当量のアンモニアあるいは酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエンまたはベンゼン等の無極性溶媒、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、あるいは酢酸等の有機酸あるいは水等、およびその混合物である。また、場合によっては、ホルムアミドを窒素原子源および溶媒として使用することができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-250℃である。また、気密容器を用いて反応を行った場合に収率の向上が見られる場合もある。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0067]
[エステル化合物(3)の調製]
 エステル化合物(3)は、[工程1-1]に従い、カルボン酸化合物(1)と化合物(2a)との縮合反応により調製される。すなわち、[工程1-1]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、i)カルボン酸化合物(1)と化合物(2a)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、あるいは、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基等を示す)との求核置換反応(例えば、日本化学会編新実験化学講座(第22巻)有機合成[IV]」、丸善株式会社、1992年11月、p.49-50に記載)、あるいは、ii)カルボン酸化合物(1)と化合物(2a)(ここにおいて、L は水酸基を示す)との脱水縮合反応(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第22巻)有機合成[IV]」、丸善株式会社、1992年11月、p.43-47に記載)が挙げられる。
[0068]
 i)求核置換反応の場合、好ましくは、例えば、カルボン酸化合物(1)を、カルボン酸化合物(1)に対して、1.0-10.0当量の塩基存在下、カルボン酸化合物(1)に対して、1.0-10.0当量の化合物(2a)を溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジンまたはジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウムまたはリチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニウム塩等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンまたは1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の無極性溶媒、エタノールまたはメタノール等のアルコール系溶媒、クロロホルムまたは塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、-78-150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0069]
 ii)の脱水縮合反応の場合、好ましくは、例えば、カルボン酸化合物(1)を、カルボン酸化合物(1)に対して、0.1-10.0当量の縮合剤の存在下、カルボン酸化合物(1)に対して、1.0-10.0当量の化合物(2a)を溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、塩酸または硫酸等の無機酸、パラトルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸等有機酸、あるいは1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ジエチルシアノホスホネート、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジン)ホスホニッククロライド、ジフェニルホスホリルアジド等である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいはジメチルアミノピリジン等を1.0-5.0当量添加してもよい。使用する溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、クロロホルム、塩化メチレンまたは1,2-ジクロロエタン等のハロゲン溶媒、テトラヒドロフランまたはN、N-ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、それらの混合溶媒等である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、氷冷-150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0070]
[オキシアゾール化合物(21)の調製]
 オキシアゾール化合物(21)は、エステル化合物(3)を、[工程1-4]に従い、窒素原子源として、例えばアンモニア、アンモニウム塩あるいはホルムアミド等とを反応することにより調製することができる。すなわち、[工程1-4]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる(例えば、Synthesis、1998年、9巻、1298頁に記載)。好ましくは、例えば、エステル化合物(3)を、エステル化合物(3)に対して、1.0-100.0当量のアンモニアあるいは酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩を用い、溶媒中で攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエンまたはベンゼン等の無極性溶媒、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、酢酸等の有機酸、あるいは水等、およびその混合物である。また、場合によっては、ホルムアミドを窒素原子源および溶媒として使用することができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-250℃である。また、気密容器を用いて反応を行った場合に収率の向上が見られる場合もある。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0071]
[化合物(2b)の調製]
 化合物(2b)は市販されているか、当業者に公知の手法(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年9月、p.363-482、「日本化学会編新実験化学講座(第24巻)有機合成[VI]」、丸善株式会社、1992年6月、p.61-90に記載)により調製することができる。
[0072]
[化合物(22)の調製]
 化合物(22)は市販されているか、当業者に公知の手法(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第20巻)有機合成[II]」、丸善株式会社、1992年7月、p.279-372に記載)により調製することができる。
[0073]
[化合物(2a)の調製]
 化合物(2a)は市販されているか、当業者に公知の手法(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年9月、p.363-482、「日本化学会編新実験化学講座(第20巻)有機合成[II]」、丸善株式会社、1992年7月、p.1-110に記載)により調製することができる。
[0074]
[カルボン酸化合物(1)の調製]
[化32]


[式中、Ar 、Ar 、R およびX は前記の意味を、V は、メチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ターシャリーブチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基の保護基を、L およびL は、水素原子またはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、または、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基、または、トリアルキルすず基、またはボロン酸もしくはボロン酸エステル基等の脱離基を、L は、ホルミル基、または、アセチル基等のアルカノイル基、または、メチルエステル基等のアルコキシカルボニル基、または、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、または、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基、または、トリアルキルすず基、またはボロン酸もしくはボロン酸エステル基を、L は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、または、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を、Wは、ジエチルホスホニル基、ジフェニルホスホニル基またはビス(2,2,2-トリフルオロエチル)ホスホニル基等のリン酸エステル基、あるいはトリフェニルホスホニウムブロミド等のホスホニウム塩、あるいはトリメチルシリル基等のシリル基を、R 26は、前記R と同義であり、R 13は、前記R と同義であり、R 14およびR 15はC1-6アルキル基を示す。]
[0075]
 カルボン酸化合物(1)は、[工程2-3]に従い、エステル化合物(8)を加水分解することにより調製される。すなわち、[工程2-3]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法(例えば、日本化学会編新実験化学講座(第22巻)有機合成[IV]」、丸善株式会社、1992年11月、p.6-11に記載)を用いることができる。好ましくは、例えば、エステル化合物(8)を、エステル化合物(8)に対し、1.0-100.0当量の塩基あるいは酸存在下、溶媒中で撹拌する。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム等である。使用する酸としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸、あるいはトリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸、あるいは三塩化ホウ素等のルイス酸等である。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、あるいはジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、水、それらの混合溶媒等である。また、酸加水分解の場合、酢酸、ギ酸等の有機酸を溶媒として用いることもできる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-100℃である。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0076]
[エステル化合物(8)の調製]
 エステル化合物(8)は、上記反応式に示すように調製できるが、これに限定されるものではない。すなわち、エステル化合物(8)は、例えば[工程2-1]で化合物(4)と化合物(5)とを反応させ、カルボニル化合物(6)を得た後、該カルボニル化合物(6)を[工程2-2]のHorner-Emmons反応、Wittig反応、あるいはPeterson反応等の縮合反応に付すことによりエステル化合物(8)を調製することができる。あるいは、カルボニル化合物(6)を出発原料として、[工程2-4]に付すことで化合物(10)を経て、化合物(10)と化合物(11)を[工程2-5]のHorner-Emmons反応、Wittig反応、あるいはPeterson反応等の縮合反応に付すことによりエステル化合物(8)を調製することもできる。あるいは、エステル化合物(8)は、アミノ化合物(13)を出発原料として、[工程2-7]の三段階の反応を経て化合物(17)のAr を構築後、[工程2-11]に従い、化合物(17)と化合物(18a)もしくは化合物(18b)とを共にカップリング反応に付し、調製することもできる。エステル化合物(8)は、化合物(15)を出発原料として、[工程2-9]に従い化合物(17)へ変換後、[工程2-11]で調製することも可能である。
[0077]
[カルボニル化合物(6)からエステル化合物(8)への変換、および化合物(10)からエステル化合物(8)への変換]
 カルボニル化合物(6)からエステル化合物(8)への変換および化合物(10)からエステル化合物(8)への変換は、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、エステル化合物(8)は、[工程2-2]に従い、カルボニル化合物(6)と化合物(7)から調製することができる。あるいは、例えば、[工程2-5]に従い、化合物(10)と化合物(11)から調製することができる。すなわち、[工程2-2]あるいは[工程2-5]のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、Wittig反応、Horner-Emmons反応、Peterson反応(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.57-85に記載)等が好ましい。
[0078]
 Wittig反応の場合、好ましくは、例えば、化合物(7)あるいは化合物(10)(ここにおいて、Wはホスホニウム塩を示す。)を、化合物(7)あるいは化合物(10)に対して、1.0-5.0当量の塩基存在下、化合物(7)あるいは化合物(10)に対して、0.5-2.0当量のカルボニル化合物(6)あるいは(11)とを溶媒中攪拌する。本反応では、化合物(7)あるいは化合物(10)とを塩基をまず処理し、リンイリドを形成させた後、カルボニル化合物(6)あるいは化合物(11)を加える方法、あるいは、化合物(7)あるいは化合物(10)とカルボニル化合物(6)あるいは化合物(11)の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒である。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、-78-150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0079]
 Horner-Emmons反応の場合、好ましくは、例えば、化合物(7)あるいは化合物(10)(ここにおいて、Wは亜リン酸エステル基を示す。)を、化合物(7)あるいは化合物(10)に対して、1.0-5.0当量の塩基存在下、化合物(7)あるいは化合物(10)に対して、0.5-2.0当量のカルボニル化合物(6)あるいは化合物(11)を溶媒中攪拌する。本反応では、化合物(7)あるいは化合物(10)と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボニル体(6)あるいは(11)を加える方法あるいは、化合物(7)あるいは化合物(10)とカルボニル化合物(6)あるいは化合物(11)の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等、あるいは、これらの混合溶媒である。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニウム塩等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、-78-150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0080]
 Peterson反応は、好ましくは、例えば、化合物(7)あるいは化合物(10)(ここにおいて、Wはシリル基を示す。)を、化合物(7)あるいは化合物(10)に対して、1.0-5.0当量の塩基存在下、化合物(7)あるいは化合物(10)に対して、0.5-2.0当量のカルボニル化合物(6)あるいは化合物(11)を溶媒中攪拌する。本反応では、化合物(7)あるいは化合物(10)と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボニル化合物(6)あるいは化合物(11)を加える方法、あるいは、化合物(7)あるいは化合物(10)とカルボニル化合物(6)あるいは化合物(11)の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒である。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニウム塩等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、-78-150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0081]
[化合物(17)からエステル化合物(8)への変換]
 化合物(17)からエステル化合物(8)への変換は、当業者に公知の手法を用いることができる。例えばエステル化合物(8)は、化合物(17)を、化合物(18a)または化合物(18b)と共に[工程2-11]に従い調製することができる。すなわち、[工程2-11]のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、溝呂木-Heck反応(例えばR.F.Heck、「Org.Reactions.」、1982年、27巻、p.345を参照)、鈴木-宮浦反応(例えばA.Suzuki、「Chem.Rev.」、1995年、95巻、p.2457を参照)、薗頭反応(例えばK.Sonogashira、「Comprehensive Organic Synthesis」、1991年、3巻、p.521を参照)、Stilleカップリング反応(例えばJ.K.Stille、「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」、1986年、25巻、p.508を参照)等が好ましい。
[0082]
 溝呂木-Heck反応は、好ましくは、例えば、ハロゲン化合物、トリフレート化合物である化合物(17)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を示す。)を、化合物(17)に対して、1.0-5.0当量のアルケン化合物(18a;L は水素原子)とを、化合物(17)に対して、0.01-0.2当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温-150℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好ましくは例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、燐配位子(好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ-o-トリールホスフィン、トリ-ターシャリーブチルホスフィン、2-(ジ-ターシャリーブチルホスフィノ)ビフェニル等)等を適宜添加することも好ましい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン、テトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
[0083]
 鈴木-宮浦反応は、好ましくは、例えば、ハロゲン化合物、トリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物である化合物(17)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す。)を、化合物(17)に対して、1.0-5.0当量の、例えばボロン酸化合物、ボロン酸エステル化合物である化合物(18a;L はボロン酸またはボロン酸エステル基)とを、化合物(17)に対し、0.01-0.5当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性・攪拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド等または水とそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温-200℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒としては好ましくは公知のパラジウム錯体、より好ましくは例えば酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、燐配位子(好ましくは例えばトリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ-ターシャリーブチルホスフィン等)等を適宜添加してもよい。また効率よく反応が進行するのに、4級アンモニウム塩、好ましくは、例えば塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を適宜添加してもよい。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。また、本反応は、化合物(18a)が例えばハロゲン化物またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基を示す)で化合物(17)が例えばボロン酸化合物またはボロン酸エステル化合物(ここにおいて、L はボロン酸またはボロン酸エステル基を示す)等であっても、効率よく所望のエステル化合物(8)を得ることもできる。
[0084]
 薗頭反応の反応条件は、出発原料、溶媒および遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、化合物(17)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す。)を、化合物(17)に対して、1.0-5.0当量のアルキン化合物(18b)とを溶媒中攪拌する。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、より好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温-150℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒としては、好ましくは、化合物(17)に対して、0.01-0.5当量の、例えば公知のパラジウム錯体、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。効率よく反応が進行するために、例えば燐配位子(好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィンまたはトリ-ターシャリーブチルホスフィン等)等を適宜添加してもよい。また、本反応は、ハロゲン化金属または四級アンモニウム塩等、好ましくは、例えばヨウ化銅(I)、塩化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは酸化銀(I)等を添加してもよい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等の塩基性溶媒が挙げられる。
[0085]
 Stilleカップリング反応は、好ましくは、例えば、トリアルキルすず化合物である化合物(17)(ここにおいて、L はアルキルすず基を示す。)を、化合物(17)に対して、1.0-5.0当量のハロゲン化物またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物である化合物(18a)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基を示す)とを、化合物(17)に対して、0.01-0.2当量の遷移金属触媒存在下、溶媒中攪拌する。また、効率よく反応を進行させるのに、0.1-5.0当量のハロゲン化銅(I)または/および塩化リチウムを適宜用いることも好ましい。本反応に用いる好ましい溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温-150℃である。好ましい遷移金属触媒はパラジウム錯体であり、好ましくは、例えば酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体が挙げられ、より好ましくは、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等が挙げられる。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
[0086]
[カルボニル化合物(6)の調製]
 カルボニル化合物(6)は、例えば化合物(4)を出発原料として、[工程2-1]に従い、調製することができる。すなわち、[工程2-1]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、化合物(4)と、化合物(4)に対して、1.0-5.0当量の化合物(5)とを、化合物(4)に対して、1.0-5.0当量の塩基存在下あるいは非存在下、溶媒中攪拌する(例えばD.D.Daveyら、「J.Med.Chem.」、1991年、39巻、p.2671-2677を参照)。使用する塩基としては、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジン等である。任意に、塩基を溶媒として用いてもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0087]
 また、カルボニル化合物(6)は、例えば化合物(17)を出発原料とし、[工程2-10]に従い、調製することができる。すなわち、[工程2-10]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、化合物(17)(ここにおいて、L が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す)を、化合物(17)に対して、1.0-5.0当量のビニルすず化合物を用いたStilleカップリング反応でビニル化合物へと変換後、該カルボン酸をオゾン酸化反応に付する二段階の手法(例えばS.S.Chandranら、「Bioorg.Med.Chem.Lett.」、2001年、11巻、p.1493-1496を参照)を用いることもできる。あるいは遷移金属触媒を用いた一酸化炭素挿入反応(例えばT.Okanoら、「Bull.Chem.Soc.Jpn.」、1994年、67巻、p.2329-2332を参照)も用いることもできる。
[0088]
[化合物(4)の調製]
 化合物(4)は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物(4)(ここにおいて、L はフッ素原子、塩素原子または臭素原子を示す)は、対応するアルコール体を当業者に公知の酸化反応で得ることもできるし、エステル体を公知の還元反応に付しカルボニル化合物を得ることもできる。
[0089]
[化合物(5)の調製]
 本工程で用いる化合物(5)は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。(例えばM.Komotoら、「Agr.Biol.Chem.」、1968年、32巻、p.983-987またはJ.M.Kokosaら、「J.Org.Chem.」、1983年、48巻、p.3605-3607を参照)。
[0090]
[化合物(7)の調製]
[化33]


[式中、R 13、W、L およびV は、前記と同じ意味を示す。]
[0091]
 上記反応式はホスホン酸エステル化合物(7)の調製法の一例を示すものである。すなわち、ホスホン酸エステル化合物(7)は市販されているかまたは上記[工程3-1]-[工程3-3]に示す当業者に公知の方法で得ることができる(例えばC.Patoisら、「Synth.Commun.」、1991年、22巻、p.2391またはJ.A.Jacksonら、「J.Org.Chem.」、1989年、20巻、p.5556を参照)。例えば、[工程3-1]は、ホスホン酸エステル化合物(20a)を、ホスホン酸エステル化合物(20a)に対して、1.0-1.5当量の塩基存在下で、ホスホン酸エステル化合物(20a)に対して、1.0-2.0当量のハロゲン化アルキル化合物(19a)とを溶媒中攪拌し、R 13の導入をすることで所望のホスホン酸エステル化合物(7)を得る工程である。[工程3-2]は、ホスホン酸エステル化合物(19b)を、ホスホン酸エステル化合物(19b)に対して、1.0-1.5当量の塩基存在下、ホスホン酸エステル化合物(19b)に対して1.0-2.0当量のハロゲン化ギ酸エステル化合物(20b)とを溶媒中攪拌し、所望のホスホン酸エステル化合物(7)を得る工程である。[工程3-3]は、ホスホン酸ハロゲン化物(19c)を、ホスホン酸ハロゲン化物(19c)に対して、1.0-1.5当量の塩基存在下、ホスホン酸ハロゲン化合物(19c)に対して1.0-2.0当量のエステル化合物(20c)とを溶媒中攪拌し、所望のホスホン酸エステル化合物(7)を得る工程である。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム等である。使用する溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、あるいはヘキサメチルリン酸トリアミド、あるいはその混合溶媒等である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは-78℃-100℃である。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、ホスホン酸エステル化合物(7)は、当業者に公知の技術でR 13の修飾することで所望のホスホン酸エステル化合物(7)を効率よく得ることもできる。
[0092]
 本工程で使用するハロゲン化アルキル化合物(19a)、ホスホン酸エステル化合物(19b)、ホスホン酸ハロゲン化合物(19c)、ホスホン酸エステル化合物(20a)、ハロゲン化ギ酸エステル化合物(20b)およびエステル化合物(20c)は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。
[0093]
[化合物(10)の調製]
 化合物(10)は、[工程2-4]に従い、化合物(6)と化合物(9)とから調製できる。すなわち、[工程2-4]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法(例えば、Journal of the American Chemistry、1961年、83巻、173頁に記載)を用いることができる。好ましくは、例えば、化合物(6)を、化合物(6)に対して、1.0-10.0当量の塩基存在下、化合物(6)に対して、1.0-10.0当量の化合物(9)を溶媒中で攪拌する。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン、ジイソプロピルアミン等の有機塩基、あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩等である。使用する溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、あるいはヘキサメチルリン酸トリアミド、あるいはその混合溶媒等である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは-78℃-100℃である。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0094]
[化合物(9)の調製]
 本工程で用いる化合物(9)は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。
[0095]
[化合物(11)の調製]
 本工程で用いる化合物(11)は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。
[0096]
[アミン化合物(13)の調製]
 アミン化合物(13)は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えば、ニトロ化合物(12)を出発原料として、[工程2-6]に従い調製することができる。すなわち、[工程2-6]の還元反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[III]」、丸善株式会社、1978年2月、p.1333-1341に記載)。好ましくは、例えば、金属触媒を使用した接触還元法、または金属を用いた還元法である。接触還元法は、常圧-100気圧の水素雰囲気下で行うことが好ましい。本反応で使用する金属触媒としては、好ましくは、例えば、白金、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、パラジウム-炭素等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げられる。効率よく反応を進行させるために、酢酸または塩酸等の酸性物質を適宜添加してもよい。また、金属を用いた還元法は、例えば亜鉛、鉄、すず等を用いることが好ましく、好ましくは、例えば、塩酸、酢酸、塩化アンモニウム等の酸性条件下で行うことが好ましい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温-100℃である。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0097]
 また、好ましいアミン化合物(13)は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる化合物(15)を出発原料として、[工程2-8]のカップリング反応に従い調製することもできる。すなわち、[工程2-8]のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、遷移金属触媒を用いたベンゾフェノンイミンのカップリング反応後、公知の脱ベンゾフェノン反応処理をする二段階の手法を用いることができる(例えばS.L.Buchwaldら、「Tetrahedron Lett.」、1997年、38巻、p.6367-6370またはJ.F.Hartwigら、「J.Am.Chem.Soc.」、1998年、120巻、p.827-828を参照)。ベンゾフェノンイミンのカップリング反応は、化合物(15)を、化合物(15)に対して、0.01-0.2当量の触媒下、化合物(15)に対して、1.0から10.0当量のベンゾフェノンイミンとを溶媒中攪拌する。使用する触媒としては、好ましくは、例えば、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体、(1,5-シクロオクタジエン)ニッケル(0)等の公知のニッケル触媒等を用いることができる。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリールホスフィン、トリ-ターシャリーブチルホスフィン、2-(ジ-ターシャリーブチルホスフィノ)ビフェニル、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンまたは1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等の燐配位子を適宜添加することもある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムターシャリーブトキシド等である。使用する溶媒は、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-100℃である。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましく、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。第二段階の後処理は当業者に公知の手法を用いることができる(例えばT.W.Green.「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons.Inc.、1981年を参照)。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0098]
 また、好ましいアミン化合物(13)は、当業者に公知の手法でL の修飾を行うことができ、好ましくはL が水素原子からハロゲン置換基への変換が可能である(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[I]」、丸善株式会社、1977年11月、p.354-360に記載)。
[0099]
[ニトロ化合物(12)の調製]
 ニトロ化合物(12)は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物(12)(ここにおいて、L がフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素を示す)は、対応する前駆体を当業者に公知のニトロ化反応で効率よく得ることができる(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[III]」、丸善株式会社、1978年2月、p.1261-1300に記載)。
[0100]
[化合物(17)の調製]
 化合物(17)は、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えば、i)化合物(15)を出発原料として[工程2-9]を経て調製するか、またはii)アミン化合物(13)を出発原料として[工程2-7]に従い調製することもできる。
[0101]
 i)の場合、[工程2-9]は、前述の[工程2-1]と同様の方法が挙げられる。
 ii)の場合、例えば[工程2-7]は、第一段階で無水酢酸とギ酸の混合溶媒で処理後、第二段階で塩基性条件下、化合物(14)と縮合させ、第三段階で酢酸アンモニウムと酢酸で加熱処理することで効率よく化合物(17)に変換できる。第一段階は、化合物(13)を、化合物(13)に対して、2.0-10.0当量の無水酢酸および化合物(13)に対して、10.0-20.0当量のギ酸の混合溶媒で、氷冷-50℃の温度で攪拌する。第二段階で使用する塩基は、化合物(13)に対して1.0-5.0当量を用いることが好ましく、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム等である。本反応に用いる溶媒は、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド等である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を添加する場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-100℃である。第三段階は、化合物(13)に対して5.0-10.0当量の酢酸アンモニウムおよび10.0-20.0当量の酢酸の混合物中で、50-100℃の温度で処理することが好ましい。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0102]
 本工程の第二段階で使用する化合物(14)は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物(14)は、対応するカルボニル化合物を当業者に公知のハロゲン化反応で得ることもできる(例えば、日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.363-482に記載)。
[0103]
 また、化合物(17)のL は当業者に公知の技術で修飾することが可能であり、好ましくは、例えば、ヨウ素基(例えば、S.L.Buchwaldら、「J.Am.Chem.Soc.」、2002年、124巻、p.14844-14845を参照)、低級アルキルすず基(例えばJ.Martiら、「Synth.Commun.」、2000年、30巻、p.3023-3030を参照)、ホウ素基(例えばN.Miyauraら、「J.Org.Chem.」、1995年、60巻、p.7508-7510を参照)等への変換が可能である。化合物(18a)および(18b)は、市販されているか、または、当業者に公知の技術で得ることができる。
[0104]
 R 10、R 11およびR 12の内2つが環を形成している一般式(I-9)、一般式(I-4)および一般式(I-6)の化合物は、出発原料として、化合物(2a)(ここにおいて、R 10およびR 11は環を形成している。)を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。また、出発原料として、化合物(2a)(ここにおいて、R 10またはR 11は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が置換されたアルキル基を示す。)を用いて、上記と同様の方法を行った場合、[工程1-2]、[工程1-5]、[工程1-6]あるいは[工程1-7]で、R 10、R 11およびR 12の内2つが環を形成し、R 10、R 11およびR 12の内2つが環を形成している一般式(I-9)、一般式(I-4)および一般式(I-6)の化合物を調整することもできる。
[0105]
[一般的製造法2]
 本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法-2]について以下に説明する。
[化34]


[式中、以下の部分構造(式III-3,III-4,III-6,III-7またはIII-8)は、前記記載のHetに該当する部分構造であり、
[化35]


Ar 、Ar 、X 、X 、X 、X 、Y 10、Y 11、R 10、R 11、R 12、nd、ne、ni、njおよびnlは前記と同じ意味を示し、Y 13はカルボキシル基、エステル基、チオエステル基、ジチオエステル基、ニトリル基、チオイミノエーテル基、およびイミノエーテル基を、Y 14は酸素原子、窒素原子、あるいは硫黄原子を、P はメチルカルバメート、ベンジルカルバメート、ターシャリーブチルカルバメート、アリル基、アセチル基、ホルミル基等のアミノ基の保護基を示す。]
[0106]
 上記[一般的製造法2]は、[工程4-1]あるいは[工程4-5]に従い、化合物(1a)を、アミン化合物(23a)あるいはアミン化合物(23b)と反応し、化合物(24)あるいは化合物(26)へ変換し、または、脱保護を含む3段階反応である[工程4-9]あるいは[工程4-10]に従い、化合物(1a)を、化合物(24)あるいは化合物(26)へ変換し、さらに、得られた化合物(24)あるいは化合物(26)を、[工程4-2]あるいは[工程4-6]で、アンモニア、アンモニウム塩、あるいはホルムアミド等と反応することにより、一般式(I-9)、一般式(I-4)、一般式(I-6)、一般式(I-7)および一般式(I-8)の化合物を製造する方法、化合物(24)あるいは化合物(26)を[工程4-3]あるいは[工程4-7]で脱水反応に付し、一旦オキシアゾール化合物(25)あるいは化合物(27)に導いた後、[工程4-4]、[工程4-8]あるいは[工程4-12]で、アンモニア、アンモニウム塩、ホルムアミド、あるいはアミン化合物(22)等と反応することにより、一般式(I-9)、一般式(I-4)、一般式(I-6)、一般式(I-7)および一般式(I-8)の化合物を製造する方法、および[工程4-11]に従い、化合物(1a)を、アミン化合物(23a)と反応し、一般式(I-9)、一般式(I-6)、一般式(I-7)および一般式(I-8)の化合物を製造する方法を含む。
[0107]
[一般式(I-4)の化合物の調製]
 一般式(I-4)の化合物は、i)化合物(26)を[工程4-6]に従い、酸あるいは塩基の存在下、場合によってはアンモニア、アンモニウム塩、ホルムアミド等存在下反応することにより調製できる。また、ii)化合物(25)あるいは化合物(27)を[工程4-4]あるいは[工程4-8]に従い、アミン化合物(22)、アンモニア、アンモニウム塩、あるいはホルムアミド等と反応することにより調製できる。
[0108]
 i)の場合、すなわち、[工程4-6]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法(例えば、Heterocyclic Compounds,Vol.5,Wiley,New York,N.Y.1957,p503、Journal of Heterocyclic Chemistry、1982年、19巻、193頁に記載)を用いることができる。好ましくは、例えば、化合物(26)(ここにおいて、Y 14は酸素原子あるいは硫黄原子を示す。)を、化合物(26)に対して、1.0-100.0当量のアンモニア、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム等のアンモニウム塩、あるいはホルムアミド等存在下溶媒中で攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、アミルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるいは、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロロベンゼン等の非極性溶媒、あるいは、酢酸等の有機酸、あるいは水、およびその混合物である。また、ホルムアミドを溶媒として用いる場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から200℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0109]
 また、化合物(26)(ここにおいて、Y は窒素原子を示す。)を、化合物(26)に対して、0.1-10.0当量の酸、塩基または有機塩の存在下あるいは非存在下、溶媒中で攪拌する。使用する酸、塩基または有機塩としては、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸、あるいはパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸、あるいはピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、あるはピリジニウム パラトルエンスルホン酸、テトラブチルアンモニウムヒドロキサイド等の有機塩等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、アミルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるいは、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロルベンゼン等の非極性溶媒、あるいは水、およびその混合物を用いることができる。また、前記の酸、塩基、有機塩を溶媒として用いる場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から200℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0110]
 ii)の場合、すなわち、[工程4-4]および[工程4-8]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法(例えば、Heterocyclic Compounds,Vol.5,Wiley,New York,N.Y.1950,p214、The Journal of Organic Chemistry、1962年、27巻、3240頁に記載)を用いることができる。例えば、オキシアゾール化合物(25)あるいは化合物(27)を、化合物(25)あるいは化合物(27)に対して、1.0-100.0当量のアミン化合物(22)、あるいはアンモニア、あるいは酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム等のアンモニウム塩、あるいはホルムアミドと溶媒中攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、アミルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるいは、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロロベンゼン等の非極性溶媒、あるいは、酢酸等の有機酸、あるいは水等、およびその混合物等である。また、反応するアミン源を溶媒として用いる場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から200℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。本工程で使用されるアミン化合物(22)は市販されているか、または、当業者に公知の技術で得ることができる。
[0111]
[一般式(I-9)、一般式(I-6)、一般式(I-7)、および一般式(I-8)の化合物の調製]
 一般式(I-9)、一般式(I-6)、一般式(I-7)、および一般式(I-8)の化合物は、i)化合物(24)あるいは化合物(25)を[工程4-2]あるいは[工程4-12]に従い、アンモニア、アンモニウム塩、ホルムアミド等存在下反応することにより調製できる。また、ii)化合物(1a)を[工程4-11]に従い、アミン化合物(23a)と反応することによっても調製することが出来る。
[0112]
 i)の場合、すなわち、[工程4-2]および[工程4-12]は、前記[工程4-6]と同様の方法である。
[0113]
 ii)の場合、すなわち、[工程4-11]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法(例えば、Journal of the Chemical Society、1962年、5149頁、およびJournal of Medicinal Chemistry、1983年、26巻、1187頁に記載)を用いることができる。例えば、化合物(1a)(ここにおいて、Y 13はニトリル基、チオイミノエーテル基またはイミノエーテル基を示す)、化合物(1a)に対して、1.0-5.0当量のアミン化合物(23a)と溶媒中攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、ブタノール、アミルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるいは、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロロベンゼン等の非極性溶媒、あるいは、酢酸等の有機酸、あるいは水等、およびその混合物等である。また、化合物(1a)に対して1.0-10.0当量のトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン等の有機アミン、あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩存在下反応する収率が向上する場合がある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から200℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から72時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0114]
[化合物(24)および化合物(26)の調製]
 化合物(24)あるいは化合物(26)は、化合物(1a)を[工程4-1]あるいは[工程4-5]に従い、アミン化合物(23a)あるいはアミン化合物(23b)と反応することにより調製できる。すなわち、[工程4-1]および[工程4-5]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法(例えば、日本化学会編新実験化学講座(第22巻)有機合成[IV]」、丸善株式会社、1992年11月、p.137-163、Organic Synthesis、1941年、I、5頁に記載)を用いることができる。例えば、化合物(1a)(ここにおいて、Y 13はカルボキシル基を示す。)を、化合物(1a)に対して、0.1-10.0当量の縮合剤の存在下、化合物(1a)に対して、1.0-10.0当量の化合物(23a)あるいは化合物(23b)と溶媒中で撹拌する。使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸、あるいは、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等有機酸、あるいは1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ジエチルシアノホスホネート、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスホニッククロリド等である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいはジメチルアミノピリジン等を、化合物(1a)に対して、1.0-5.0当量添加する場合もある。使用する溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン溶媒、テトラヒドロフラン、N、N-ジメチルホルムアミド等の極性溶媒である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、氷冷-150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0115]
 また、例えば、化合物(1a)(ここにおいて、Y 13はシアノ基、イミノエーテル基、あるいはチオイミノエーテル基を示す。)を、化合物(1a)に対して、1.0-100.0当量のアミン化合物(23a)あるいはアミン化合物(23b)とを、溶媒中攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるいは、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロロベンゼン等の非極性溶媒、あるいは、酢酸等の有機酸、ピリジン等の有機塩基、あるいは水等、およびその混合物である。また、アミン化合物(23a)あるいはアミン化合物(24b)を溶媒として用いる場合もある。また、塩酸等の無機酸、トリフルオロボーレート等のルイス酸、あるいはパラトルエンスルホン酸等の有機酸を、化合物(1a)に対して、0.1-1.0当量用いると、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を、化合物(1a)に対して、1.0-10.0当量用いると、収率が向上する場合がある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、0-200℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0116]
 化合物(24)または化合物(26)は、化合物(1a)から、[工程4-9]あるいは[工程4-10]に従って調整することもできる。すなわち、[工程4-9]あるいは[工程4-10]は、脱保護工程を含む3段階反応からなる。第一段階として、化合物(1a)を化合物(23c)または化合物(23d)と脱水縮合に付し、第2段階として、保護基の脱保護を行い、第3段階として、化合物(23e)との縮合反応を行う。
[0117]
 第一段階の縮合反応は、[工程4-1]と同様の方法を用いることができる。第2段階の脱保護反応は、出発原料により異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる(例えばT.W.Green.「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons.Inc.、1999年、p615-626に記載)。好ましくは、例えば、第一段階での縮合化合物(ここにおいて、P はターシャリブチルカルバメート基を示す。)を、この化合物に対して、1.0から100.0当量の酸存在下溶媒中攪拌する。使用する酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、酢酸エチル、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、イソプロピルアルコール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドン等である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、0-100℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0118]
 第3段階の縮合反応は、[工程4-1]と同様の方法を用いることができる。
[0119]
[化合物(1a)の調製]
 化合物(1a)は、化合物(4)あるいは化合物(17)から、前記の[工程2-1]あるいは[工程2-10]と同様の方法により調製することができる。
[0120]
[化合物(25)および化合物(27)の調製]
 化合物(25)あるいは化合物(27)は、化合物(24)あるいは化合物(26)を[工程4-3]あるいは[工程4-7]に従い、脱水反応に付すことにより調製することができる。すなわち、[工程4-3]および[工程4-7]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法(例えば、The Chemistry of Heterocyclic Compounds、45;Wiley,New York、1986年、1頁に記載)を用いることができる。例えば、化合物(24)あるいは化合物(26)を、化合物(24)あるいは化合物(26)に対して、1.0-100.0当量の脱水試薬存在下、溶媒中で攪拌する。使用する脱水試薬としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフェニルホスフィン-四塩化炭素、トリフェニルホスフィン-四臭化炭素等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、あるいは、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロロベンゼン等の非極性溶媒等、およびその混合物等である。また、脱水試薬を溶媒として用いる場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、0-200℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0121]
[化合物(23a)、化合物(23b)、化合物(23c)、化合物(23d)および化合物(23e)の調製]
 化合物(23a)、化合物(23b)、化合物(23c)、化合物(23d)および化合物(23e)は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。
[0122]
[一般的製造法3]
 本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法-3]について以下に説明する。
[化36]


[式中、以下の部分構造(式III-4,III-5,III-7またはIII-8)は、前記記載のHetに該当する部分構造であり、
[化37]


Ar 、Ar 、X 、X 、X 、Y 10、Y 11、R 10、R 11、R 12、L 、L 、nd、ne、niおよびnjは前記と同じ意味を示し、Prはトリチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、メタンスルホン酸基等のヘテロ環窒素原子の保護基を示す。]
[0123]
 上記[一般的製造法3]は、化合物(17)を[工程5-1]でヘテロ環化合物(28)と反応することにより、一般式(I-4)、一般式(I-7)および一般式(I-8)の化合物を製造する方法および化合物(17)を[工程5-2]で保護基を有するヘテロ環化合物(29)と反応し、一旦保護基を有する一般式(I-5)に導いた後、[工程5-3]で、脱保護後、化合物(2b)と反応することにより、一般式(I-4)、一般式(I-7)および一般式(I-8)の化合物を製造する方法を含む。
[0124]
[一般式(I-4)および(I-5)の化合物の調製]
 一般式(I-4)および(I-5)の化合物は、i)化合物(17)を[工程5-1]あるいは[工程5-2]に従い、化合物(28)あるいは化合物(29)と反応することにより調製できる。また、ii)一般式(I-4)の化合物は、一般式(I-5)の化合物を[工程5-3]に従い、脱保護後、化合物(2b)と反応することにより調製できる。
[0125]
 i)の場合、すなわち、[工程5-1]あるいは「工程5-2」は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法、例えば、溝呂木-Heck反応(例えばR.F.Heck、「Org.Reactions.」、1982年、27巻、p.345を参照)、あるいは、薗頭反応(例えばK.Sonogashira、「Comprehensive Organic Synthesis」、1991年、3巻、p.521を参照)等を用いることができる。
[0126]
 溝呂木-Heck反応の場合、例えば、化合物(17)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を示す)を、化合物(17)に対して、0.01-0.5当量の遷移金属触媒存在下、1.0-5.0当量の化合物(28)あるいは化合物(29)(ここにおいて、X はアルケニル基を示す)と溶媒中攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、パラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリールホスフィン、トリ-ターシャリーブチルホスフィン、2-(ジ-ターシャリーブチルホスフィノ)ビフェニル等の燐配位子等を添加する場合もある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン、テトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-150℃である。本反応は、好ましくは、不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0127]
 薗頭反応の場合、例えば、化合物(17)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を示す)を、化合物(17)に対して、0.01-0.5当量の遷移金属触媒存在下、化合物(17)に対して、1.0-5.0当量の化合物(28)あるいは(29)(ここにおいて、X はアルキニル基を示す)と溶媒中攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、公知のパラジウム錯体、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィンまたはトリ-ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合もある。また、本反応は、ハロゲン化金属または四級アンモニウム塩等、好ましくは、例えば、ヨウ化銅(I)、塩化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは酸化銀(I)等を添加すると良い結果を与える場合がある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与える場合もある。この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等である。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等であり、より好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-150℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0128]
 ii)の場合、すなわち、[工程5-3]は、第一段階の脱保護反応と第二段階の化合物(2b)との反応からなる。第一段階の脱保護反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる(例えばT.W.Green.「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons.Inc.、1999年、p615-626に記載)。好ましくは、例えば、一般式(I-5)の化合物を、一般式(I-5)の化合物に対して、1.0-100.0当量の酸あるは塩基存在下、溶媒中攪拌する。使用する酸としては、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸である。使用する塩基としては、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、アンモニア、メチルアミン等の有機アミンである。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレン、水、これらの混合溶媒等である。また、酸あるいは塩基を溶媒として使用する場合もある。反応温度は脱保護反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。第二段階の化合物(I-5)と化合物(2b)との反応は、[工程1-3]と同様の方法を用いることができる。
[0129]
[化合物(28)の調製]
[化38]


[式中、X 、Y 10、Y 11、Y 14、R 10、R 11およびR 12は前記と同じ意味を、L は水素原子または塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、または、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基、または、トリアルキルすず基、またはボロン酸もしくはボロン酸エステル基等の脱離基を、Y 15は酸素原子、あるいは前記置換基群A1から選択される置換基で置換されてもよい窒素原子を示す。]
[0130]
 化合物(28)は、i)化合物(31)を[工程6-1]に従い、アルケンあるいはアルキン化合物と縮合することにより調製できる。また、ii)化合物(32)を[工程6-2]に従い、閉環することにより調製できる。
[0131]
 i)の場合、すなわち、[工程6-1]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法、溝呂木-Heck反応(例えばR.F.Heck、「Org.Reactions.」、1982年、27巻、p.345を参照)、鈴木-宮浦反応(例えばA.Suzuki、「Chem.Rev.」、1995年、95巻、p.2457を参照)、薗頭反応(例えばK.Sonogashira、「Comprehensive Organic Synthesis」、1991年、3巻、p.521を参照)、Stilleカップリング反応(例えばJ.K.Stille、「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」、1986年、25巻、p.508を参照)等を用いることができる。
[0132]
 溝呂木-Heck反応の場合、例えば、化合物(31)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を示す)を、化合物(31)に対して、0.01-0.2当量の遷移金属触媒存在下、化合物(31)に対して、1.0-5.0当量のアルケン化合物(当該アルケン化合物とは、その分子内に二重結合を有する化合物をいう)と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、パラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリールホスフィン、トリ-ターシャリーブチルホスフィン、2-(ジ-ターシャリーブチルホスフィノ)ビフェニル等の燐配位子を添加する場合もある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン、テトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-150℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0133]
 鈴木-宮浦反応の場合、例えば、化合物(31)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す)を、化合物(31)に対して、0.01-0.5当量の遷移金属触媒存在下、化合物(31)に対して、1.0-5.0当量のアルケンあるいはアルキンボロン酸化合物、ボロン酸エステル化合物(当該ボロン酸化合物あるいはボロン酸エステル化合物とは、二重結合あるいは3重結合と直接結合したボロン酸あるいはボロン酸エステル化合物をいう)と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ-ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合もある。また、効率よく反応を進行させるために、4級アンモニウム塩、好ましくは、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を添加する場合もある。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることがあり、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド等または水とそれらの混合溶媒等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-200℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、ボロン酸化合物、あるいはボロン酸エステル化合物(31)(ここにおいて、L はボロン酸基、ボロン酸エステル基を示す。)とハロゲン化アルケン化合物、あるいはトリフルオロメタンスルホン酸エノールエステル化合物との組み合わせにおいても、前記と同様の方法により、所望の化合物(28)を得ることができる。
[0134]
 薗頭反応の場合、例えば、化合物(31)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す)を、化合物(31)に対して、0.01-0.5当量の遷移金属触媒存在下、化合物(31)に対して、1.0-5.0当量のアルキン化合物(アルキン化合物とは、その分子内に、HC≡C-を有する化合物をいう)と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィンまたはトリ-ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合もある。また、本反応は、ハロゲン化金属または四級アンモニウム塩等、好ましくは、例えば、ヨウ化銅(I)、塩化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは酸化銀(I)等を添加することにより、良い結果を与える場合がある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等である。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等であり、より好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-150℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0135]
 Stilleカップリング反応の場合、例えば、化合物(31)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基を示す)を、化合物(31)に対して、0.01-0.2当量の遷移金属触媒存在下、化合物(31)に対して、1.0当量以上のトリアルキルすず化合物(該トリアルキルすず化合物とは、2重結合あるいは3重結合と直接結合したアルキルすず化合物をいう)と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、パラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、0.1-5.0当量のハロゲン化銅(I)または/および塩化リチウムを添加する場合もある。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-150℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、すず化合物(31)(ここにおいて、L はトリアルキルすず基を示す。)とハロゲン化アルケン化合物、あるいはトリフルオロメタンスルホン酸エノールエステル化合物との組み合わせにおいても、前記と同様の方法により、所望の化合物(28)を得ることができる。ハロゲン化アルケン化合物とは、分子内の二重結合に結合する水素原子がハロゲン原子により置換された化合物をいい、トリフルオロメタンスルホン酸エノールエステル化合物とは、分子内のエノールエステル基の水素原子が、トリフルオロメタンスルホニル基で置換された化合物をいう。
[0136]
 ii)の場合、すなわち、[工程6-2]は、[工程4-2]あるいは[工程4-6]と同様の方法を用いることができる。
[0137]
[化合物(31)の調製]
 化合物(31)は、市販されているか、当業者公知の手法により調製される。市販されていない場合は、例えば、L がボロン酸基あるいはボロン酸エステル基である化合物(31)は、出発原料によって異なるが、当業者公知の方法(例えば、日本化学会編新実験化学講座(第22巻)有機合成[VI]」、丸善株式会社、1992年9月、p.61-90に記載)によって調製される。L がトリアルキルすず基である化合物(31)は、出発原料によって異なるが、当業者公知の方法(例えば、日本化学会編新実験化学講座(第22巻)有機合成[VI]」、丸善株式会社、1992年9月、p.179-201に記載)によって調製される。
[0138]
[化合物(32)の調製]
 化合物(32)は、市販されているか、当業者公知の手法により調製される。市販されていない場合は、例えば、[工程1-1]および[工程4-1]と同様の方法により調製できる。
[0139]
[化合物(29)の調製]
 化合物(29)は、市販されているか、あるいは、市販されていない場合は、化合物(28)と同様の方法により調製できる。
[0140]
 一般式(I-7)および一般式(I-8)の化合物は、出発原料として、化合物(28)および化合物(29)(ここにおいて、R 10、R 11、 R 12の内二つは環を形成している。)を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。
[0141]
[一般的製造法4]
 本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法-4]について以下に説明する。
[0142]
[化39]


[式中、以下の部分構造(式III-4,III-5,III-7またはIII-8)は、前記記載のHetに該当する部分構造であり、
[化40]


Ar 、Ar 、X 、X 、X 、Y 10、Y 11、R 10、R 11、R 12、L 、Pr、nd、ne、niおよびnjは前記と同じ意味を示し、L およびL ’は、水素原子、塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルフォネート基、トリアルキルスズ基等のスルフォネート基、あるいはボロン酸、ボロネート基等の脱離基などを示す。]
[0143]
 上記[一般的製造法4]は、[工程7-1]で、化合物(33)とヘテロ環化合物(34a)と縮合し、一般式(I-4)、一般式(I-7)および一般式(I-8)の化合物を製造する方法および[工程7-2]で、化合物(33)と保護基を有するヘテロ環化合物(34b)とを縮合し、保護基を有する一般式(I-5)の化合物に導いた後、[工程5-3]で、脱保護とそれに続く化合物(2b)との反応で、一般式(I-4)、一般式(I-7)および一般式(I-8)の化合物を製造する方法を含む。
[0144]
[一般式(I-4)の化合物および一般式(I-5)の化合物の調製]
 一般式(I-4)の化合物および一般式(I-5)の化合物は、化合物(33)を[工程7-1]あるいは[工程7-2]に従い、化合物(34a)あるいは化合物(34b)と反応することにより調製できる。すなわち、[工程7-1]あるいは[工程7-2]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ、溝呂木-Heck反応(例えばR.F.Heck、「Org.Reactions.」、1982年、27巻、p.345を参照)、鈴木-宮浦反応(例えばA.Suzuki、「Chem.Rev.」、1995年、95巻、p.2457を参照)、薗頭反応(例えばK.Sonogashira、「Comprehensive Organic Synthesis」、1991年、3巻、p.521を参照)、Stilleカップリング反応(例えばJ.K.Stille、「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」、1986年、25巻、p.508を参照)等が好ましい。
[0145]
 溝呂木-Heck反応の場合、例えば、化合物(33)(ここにおいて、L ’は水素原子を、X はアルケニル基を示す)を、化合物(33)に対して、0.01-1.0当量の遷移金属触媒存在下、化合物(33)に対して、0.5-5.0当量の化合物(34a)あるいは化合物(34b)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を示す)と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、パラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリールホスフィン、トリ-ターシャリーブチルホスフィン、2-(ジ-ターシャリーブチルホスフィノ)ビフェニル等の燐配位子等を添加する場合がある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン、テトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-150℃である。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましく、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0146]
 鈴木-宮浦反応の場合、例えば、化合物(33)(ここにおいて、L ’は、ボロン酸またはボロン酸エステル基を示す)を、化合物(33)に対して、0.01-1.0当量の遷移金属触媒存在下、化合物(33)に対して、0.5-5.0当量の化合物(34a)あるいは化合物(34b)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す)と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ-ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合がある。また、4級アンモニウム塩、好ましくは、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を適宜添加すると、良好な結果を与える場合がある。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド等または水とそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-200℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、化合物(33)(ここにおいて、L ’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す)と化合物(34a)あるいは化合物(34b)(ここにおいて、L はボロン酸またはボロン酸エステル基を示す)との組み合わせにおいても、前記と同様の方法により、所望の一般式(I-4)および一般式(I-5)の化合物を得ることができる。
[0147]
 薗頭反応の場合、例えば、アルキン化合物(33)(アルキン化合物(33)とは、式(33)において、L ’は水素原子を、X はアルキニル基を示す)を、化合物(33)に対して、0.01から1.0当量の遷移金属の存在下、化合物(33)に対して、0.5-5.0当量の化合物(34a)あるいは化合物(34b)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す)を溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィンまたはトリ-ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合がある。また、本反応は、好ましくは、例えば、ヨウ化銅(I)、塩化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは酸化銀(I)等のハロゲン化金属または四級アンモニウム塩等を添加すると良好な結果を与える場合がある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等である。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、あるいはその混合物等が挙げられ、より好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-150℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0148]
 Stilleカップリング反応の場合、例えば、化合物(33)(ここにおいて、L ’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基を示す)を、化合物(33)に対して、0.01-1.0当量の遷移金属触媒存在下、化合物(33)に対して、0.5-5.0当量の化合物(34a)あるいは化合物(34b)(ここにおいて、L はアルキルすず基を示す)とを溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒は、好ましくは、例えば、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等である。また、効率よく反応を進行させるために、0.1-5.0当量のハロゲン化銅(I)または/および塩化リチウムを適宜用いること場合もある。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド等、あるいはその混合物等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-150℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、化合物(33)(ここにおいて、L ’はトリアルキルすず基を示す)と化合物(34a)あるいは化合物(35b)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基を示す)との組み合わせにおいても、前記と同様の方法により、所望の一般式(I-4)の化合物および一般式(I-5)の化合物を得ることができる。
[0149]
[化合物(34a)および化合物(34b)の調製]
 化合物(34a)あるいは化合物(34b)は、化合物(31)と同様の方法により調製できる。
[0150]
[化合物(33)の調製]
 化合物(33)は、化合物(13)あるいは化合物(15)から、[工程2-7]あるいは[工程2-9]と同様の方法により調製することができる。
[0151]
 一般式(I-7)および一般式(I-8)の化合物は、出発原料として、化合物(34a)および化合物(34b)(ここにおいて、R 10、R 11 、R 12の内二つは環を形成している。)を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。
[0152]
[一般的製造法5]
 本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法-5]について以下に説明する。
[化41]


[式中、以下の部分構造(式III-4,III-5,III-7またはIII-8)は、前記記載のHetに該当する部分構造であり、
[化42]


Ar 、Ar 、X 、X 、X 、Y 10、Y 11、R 、R 、R 10、R 11、R 12、L 、Pr、nd、ne、niおよびnjは前記と同じ意味を示し、L はジエチルホスホニル基等の亜リン酸エステル基、トリフェニルホスホニウムブロミド等のホスホニウム塩、またはトリメチルシリル基等のシリル基を示す。]
[0153]
 上記[一般的製造法5]は、化合物(35)を[工程8-1]でヘテロ環化合物(36a)と縮合することにより、一般式(I-4)、一般式(I-7)および一般式(I-8)の化合物を製造する方法、あるいは、化合物(35)を[工程8-2]で保護基を有するヘテロ環化合物(36b)と反応し、一旦保護基を有する一般式(I-5)の化合物に導いた後、[工程5-3]で、脱保護とそれに続く化合物(2b)との反応により、一般式(I-4)、一般式(I-7)および一般式(I-8)の化合物を製造する方法の一例である。
[0154]
[一般式(I-4)の化合物および一般式(I-5)の化合物の調製]
 一般式(I-4)の化合物および一般式(I-5)の化合物は、化合物(35)を[工程8-1]あるいは[工程8-2]に従い、化合物(36a)あるいは(36b)と反応することにより調製できる。すなわち、[工程8-1]および[工程8-2]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法(例えば、Wittig反応、Horner-Emmons反応、またはPeterson反応等(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.57-85に記載)を用いることができる。
[0155]
 Wittig反応の場合、例えば、化合物(35)(ここにおいて、L はホスホニウム塩を示す)を、化合物(35)に対して、1.0-5.0当量の塩基存在下、化合物(35)に対して、0.5-2.0当量のカルボニル化合物(36a)あるいは化合物(36b)と溶媒中で攪拌する。本反応では、化合物(35)と塩基をまず反応させ、リンイリドを形成させた後、カルボニル化合物(36a)あるいは化合物(36b)を加える方法、あるいは、化合物(35)とカルボニル化合物(36a)あるいは化合物(36b)の共存下、塩基を加える方法がある。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、-78-150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0156]
 Horner-Emmons反応の場合、例えば、化合物(35)(ここにおいて、L は亜リン酸エステル基を示す)を、化合物(35)に対して、1.0-5.0当量の塩基存在下、化合物(35)に対して、0.5-2.0当量のカルボニル化合物(36a)あるいは化合物(36b)と溶媒中で反応させる。本反応では、化合物(35)と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボニル体(36a)あるいは化合物(36b)を加える方法あるいは、化合物(35)とカルボニル化合物(36a)あるいは化合物(36b)の共存下、塩基を加える方法がある。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニウム塩等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、-78-150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0157]
 Peterson反応の場合、例えば、化合物(35)(ここにおいて、L はシリル基)を、化合物(35)に対して、1.0-5.0当量の塩基存在下、化合物(35)に対して、0.5-2.0当量のカルボニル化合物(36a)あるいは化合物(36b)と溶媒中で反応させる。本反応では、化合物(35)と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボニル化合物(36a)あるいは化合物(36b)を加える方法、あるいは、化合物(35)とカルボニル化合物(36a)あるいは化合物(36b)の共存下、塩基を加える方法がある。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニウム塩等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等、あるいは、これらの混合溶媒等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、-78-150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0158]
[化合物(36a)および化合物(36b)の調製]
 化合物(36a)および化合物(36b)は市販されているか、または、当業者に公知の手法により調製できる。市販されていない場合は、例えば、化合物(31)のアシル化(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第21巻)有機合成[III]」、丸善株式会社、1991年2月、p.184-194に記載)により調製することができる。
[0159]
[化合物(35)の調製]
 化合物(35)は、化合物(6)または化合物(17)を出発原料として、多くの文献に記載されている公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えば、i)Wittig試薬である化合物(35)(ここにおいて、L はホスホニウム塩を示す)は、対応するアルコール体を当業者公知の方法(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.430-438に記載)でハロゲン化後、トリフェニルフォスフィン等の有機りん化合物と反応することにより(例えば、Organic Reaction,1965年,14巻,270頁を参照)調製することができる。ii)Horner-Emmons試薬である化合物(35)(ここにおいて、L は亜リン酸エステルを示す)は、対応するアルコール体を当業者に公知の方法(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.430-438に記載)でハロゲン化後、アルキルホスフィナイトを用いたArbuzov反応(例えば、Chemical Review,1981年,81巻,415頁を参照)あるいは金属ホスホナイトを用いたBecker反応(例えば、Journal of the American Chemical Society,1945年,67巻,1180頁を参照)等で調製することができる。または、塩基の存在下、対応するカルボニル化合物とクロロホスフェイトから調製することもできる(例えば、Journal of Organic Chemistry,1989年,54巻,4750頁を参照)。iii)Peterson試薬である化合物(35)(ここにおいて、L はシリル基を示す)は、塩基の存在下、対応するハロゲン化合物とトリアルキルシリルクロリドから調製することができる(例えば、Journal of Organometallic Chemistry,1983年,248巻,51頁を参照)。
[0160]
 一般式(I-7)の化合物あるいは一般式(I-8)の化合物は、出発原料として、化合物(36a)および化合物(36b)(ここにおいて、R 10、R 11、R 12の内二つは環を形成している。)を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。
[0161]
[一般的製造法6]
 本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法-6]について以下に説明する。
[化43]


[式中、以下の部分構造(式III-4,III-5,III-7またはIII-8)は、前記記載のHetに該当する部分構造であり、
[化44]


Ar 、Ar 、X 、X 、X 、Y 10、Y 11、R 、R 、R 10、R 11、R 12、L 、L 、Pr、nd、ne、niおよびnjは前記と同じ意味を示す。]
[0162]
 上記[一般的製造法6]は、化合物(6)を[工程9-1]でヘテロ環化合物(38a)と縮合することにより、一般式(I-4)、一般式(I-7)、一般式(I-8)の化合物を製造する方法、あるいは、化合物(6)を[工程9-2]で保護基を有するヘテロ環化合物(38b)と縮合し、保護基を有する一般式(I-5)の化合物に導いた後、[工程5-3]で、脱保護とそれに続く化合物(2b)との反応により、一般式(I-4)、一般式(I-7)、一般式(I-8)の化合物を製造する方法の一例である。
[0163]
[一般式(I-4)の化合物および一般式(I-5)の化合物の調製]
 一般式(I-4)および(I-5)の化合物は、化合物(6)を[工程9-1]あるいは[工程9-2]に従い、化合物(38a)あるいは化合物(38b)と反応することにより調製できる。すなわち、[工程9-1]および[工程9-2]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法(例えば、Wittig反応、Horner-Emmons反応、またはPeterson反応等(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.57-85に記載)を用いることができる。
[0164]
 Wittig反応の場合、例えば、カルボニル化合物(6)を、カルボニル化合物(6)に対して、1.0-5.0当量の塩基存在下、カルボニル化合物(6)に対して、0.5-2.0当量の化合物(38a)あるいは化合物(38b)(ここにおいて、L はホスホニウム塩を示す)と溶媒中攪拌する。本反応では、化合物(38a)あるいは化合物(38b)と塩基とをまず反応させ、リンイリドを形成させた後、カルボニル化合物(6)を加える方法、あるいは、カルボニル化合物(6)と化合物(38a)あるいは化合物(38b)の共存下、塩基を加える方法がある。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、-78-150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0165]
 Horner-Emmons反応の場合、例えば、カルボニル化合物(6)を、カルボニル化合物(6)に対して、1.0-5.0当量の塩基存在下、カルボニル化合物(6)に対して、0.5-2.0当量の化合物(38a)あるいは化合物(38b)(ここにおいて、L は亜リン酸エステル基を示す)と溶媒中攪拌する。本反応では、化合物(38a)あるいは化合物(38b)と塩基とをまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボニル化合物(6)を加える方法あるいは、カルボニル化合物(6)と化合物(38a)あるいは化合物(38b)の共存下、塩基を加える方法がある。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニウム塩等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、-78-150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0166]
 Peterson反応の場合、例えば、カルボニル化合物(6)を、カルボニル化合物(6)に対して、1.0-5.0当量の塩基存在下、カルボニル化合物(6)に対して、0.5-2.0当量の化合物(38a)あるいは化合物(38b)(ここにおいて、L はシリル基を示す)とを溶媒中攪拌する。本反応では、化合物(38a)あるいは化合物(38b)と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボニル化合物(6)を加える方法、あるいは、カルボニル化合物(6)と化合物(38a)あるいは化合物(38b)の共存下、塩基を加える方法がある。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニウム塩等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等、あるいは、これらの混合溶媒等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、-78-150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0167]
[化合物(38a)および化合物(38b)の調製]
 化合物(38a)および化合物(38b)は、市販されているか、あるいは当業者に公知の手法により調製される。市販されていない場合は、例えば、i)Wittig試薬である化合物(38a)および化合物(38b)(ここにおいて、L はホスホニウム塩を示す)は、対応するアルコール体を当業者公知の方法(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.430-438に記載)でハロゲン化後、トリフェニルフォスフィン等の有機りん化合物と反応することにより(例えば、Organic Reaction,1965年,14巻,270頁を参照)調製することができる。ii)Horner-Emmons試薬である化合物(38a)および化合物(38b)(ここにおいて、L は亜リン酸エステルを示す)は、対応するアルコール体を当業者公知の方法(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.430-438に記載)でハロゲン化後、アルキルホスフィナイトを用いたArbuzov反応(例えば、Chemical Review,1981年,81巻,415頁を参照)あるいは金属ホスホナイトを用いたBecker反応(例えば、Journal of the American Chemical Society,1945年,67巻,1180頁を参照)等で調製することができる。または、塩基存在下、対応するカルボニル化合物とクロロホスフェイトから調製することもできる(例えば、Journal of Organic Chemistry,1989年,54巻,4750頁を参照)。iii)Peterson試薬である化合物(38a)および化合物(38b)(ここにおいて、L はシリル基を示す)は、塩基存在下、対応するハロゲン化合物とトリアルキルシリルクロリドから調製することができる(例えば、Journal of Organometallic Chemistry,1983年,248巻,51頁を参照)。
[0168]
 一般式(I-7)の化合物あるいは一般式(I-8)の化合物は、出発原料として、化合物(38a)および化合物(38b)(ここにおいて、R 10、R 11 、R 12の内二つは環を形成している。)を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。
[0169]
[一般的製造法7]
 本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法-7]について以下に説明する。
[化45]


[式中、以下の部分構造(式III-4,III-7またはIII-8)は、前記記載のHetに該当する部分構造であり、
[化46]


Ar 、Ar 、X 、X 、X 、Y 10、Y 11、R 10、R 11、R 12、L 、L ’、nd、ne、niおよびnjは前記と同じ意味を、R 111はR 11前記と同義である。]
[0170]
 上記[一般的製造法7]は、化合物(39)を[工程10]で化合物(40)と縮合することにより、一般式(I-4)、一般式(I-7)および一般式(I-8)の化合物を製造する方法の一例である。
[0171]
[一般式(I-4)の化合物の調製]
 一般式(I-4)の化合物は、化合物(39)を[工程10]に従い、化合物(40)と反応することにより調製できる。すなわち、[工程10]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法、例えば、溝呂木-Heck反応(例えばR.F.Heck、「Org.Reactions.」、1982年、27巻、p.345を参照)、鈴木-宮浦反応(例えばA.Suzuki、「Chem.Rev.」、1995年、95巻、p.2457を参照)、薗頭反応(例えばK.Sonogashira、「Comprehensive Organic Synthesis」、1991年、3巻、p.521を参照)、Stilleカップリング反応(例えばJ.K.Stille、「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」、1986年、25巻、p.508を参照)等を用いることができる。
[0172]
 溝呂木-Heck反応の場合、例えば、化合物(39)(ここにおいて、L ’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を示す)を、化合物(39)に対して、0.01-0.2当量の遷移金属触媒存在下、化合物(39)に対して、1.0-5.0当量のアルケン化合物(40)(ここにおいて、L は水素原子を、R 111は、前記置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルケニル基を示す)と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、パラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリールホスフィン、トリ-ターシャリーブチルホスフィン、2-(ジ-ターシャリーブチルホスフィノ)ビフェニル等の燐配位子を添加する場合もある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン、テトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-150℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0173]
 鈴木-宮浦反応の場合、例えば、化合物(39)(ここにおいて、L ’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す)を、化合物(39)に対して、0.01-0.5当量の遷移金属触媒存在下、化合物(39)に対して、1.0-10.0当量の化合物(40)(ここにおいて、L はボロン酸基、あるいはボロン酸エステル基を示す)と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ-ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合もある。また、効率よく反応を進行させるために、4級アンモニウム塩、好ましくは、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を添加する場合もある。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることがあり、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド等または水とそれらの混合溶媒等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-200℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、化合物(39)(ここにおいて、L ’はボロン酸基、ボロン酸エステル基を示す。)と化合物(40)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す)との組み合わせにおいても、前記と同様の方法により、所望の一般式(I-4)の化合物を得ることができる。
[0174]
 薗頭反応の場合、例えば、化合物(39)(ここにおいて、L ’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す)を、化合物(39)に対して、0.01-0.5当量の遷移金属触媒存在下、化合物(39)に対して、1.0-10.0当量のアルキン化合物(40)(ここにおいて、L は水素原子を、R 111は、前記置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1-6アルキニル基を示す)と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィンまたはトリ-ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合もある。また、本反応は、ハロゲン化金属または四級アンモニウム塩等、好ましくは、例えば、ヨウ化銅(I)、塩化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは酸化銀(I)等を添加することにより、良い結果を与える場合がある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等である。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等であり、より好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-150℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0175]
 Stilleカップリング反応の場合、例えば、化合物(39)(ここにおいて、L ’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基を示す)を、化合物(39)に対して、0.01-0.2当量の遷移金属触媒存在下、化合物(39)に対して、1.0当量以上の化合物(40)(ここにおいてL はトリアルキルすず基を示す)と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、パラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、0.1-5.0当量のハロゲン化銅(I)または/および塩化リチウムを添加する場合もある。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-150℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、化合物(39)(ここにおいて、L ’はトリアルキルすず基を示す)と化合物(40)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基を示す)との組み合わせにおいても、前記と同様の方法により、所望の一般式(I-4)の化合物を得ることができる。化合物(40)は、市販されているか、または、当業者に公知の手法により調製できる。
[0176]
[化合物(39)の調製]
 化合物(39)は、前記の一般的製造法1から6の方法を用いることにより調製することができる。
[0177]
 一般式(I-7)および一般式(I-8)の化合物は、化合物(40)を使用せずに、出発原料として、化合物(39)(ここにおいて、R 10、R 12はアルケニル基、アルキニル基が置換したアルキル基、あるいはハロゲン原子が置換したアルケニル基、アルキニル基、アルキル基を、L ’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基、あるいはトリアルキルすず基を示す)を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。
[0178]
[一般的製造法8]
 本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法-8]について以下に説明する。
[化47]


[式中、以下の部分構造(式III-4,III-7またはIII-8)は、前記記載のHetに該当する部分構造であり、
[化48]


Ar 、Ar 、X 、X 、X 、Y 10、Y 11、R 10、R 11、R 12、L 、nd、ne、niおよびnjは前記と同じ意味示す。]
[0179]
 上記[一般的製造法8]は、化合物(41)を[工程12]で化合物(42)と縮合することにより、一般式(I-4)、一般式(I-7)および一般式(I-8)の化合物を製造する方法の一例である。
[0180]
[一般式(I-4)の化合物の調製]
 一般式(I-4)の化合物は、化合物(41)を[工程12]に従い、化合物(42)と縮合することにより調製できる。すなわち、[工程12]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法、例えば、アリールボロン酸誘導体の銅を用いたカップリング反応(例えば、The Journal of Organic Chemistry、2001年、66巻、7892頁に記載)、ウルマン反応(例えば、Journal of Medicinal Chemistry、1981年、24巻、1139頁に記載)、あるいは求核置換反応(例えばJournal of Medicinal Chemistry、1991年、39巻、p.2671-2677に記載)が挙げられる。
[0181]
 アリールボロン酸誘導体の銅化合物を用いたカップリング反応の場合、例えば、化合物(41)(ここにおいて、L はボロン酸基、あるいはボロン酸エステル基を示す)を、化合物(41)に対して、0.01-1.0当量の銅、臭化銅、ヨウ化銅等の銅試薬の存在下、化合物(41)に対して、1.0-10.0当量の塩基を加え、化合物(41)に対して、1.0-10.0当量の化合物(42)とを溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基、あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムあるいは炭酸セシウム等のアルカリ金属塩、あるいはナトリウムメトキシドあるいはカリウムターシャリブトキシド等の金属アルコキシド等である。使用する銅試薬としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、酢酸銅、ジ-ミュー-ヒドロキソ-ビス[(N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン)銅(II)]クロライド等である。使用する溶媒としては、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、あるいは、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロルベンゼン等の非極性溶媒、およびその混合物等である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から200℃である。また、本反応は、酸素雰囲気下もしくは空気気流中にて行うと、反応時間の短縮、収率の向上等、良好な結果が得られる場合がある。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0182]
 ウルマン反応の場合、例えば、化合物(41)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示す)を、化合物(41)に対して、0.01-1.0当量の銅、臭化銅、ヨウ化銅等の銅試薬の存在下、化合物(41)に対して、1.0-10.0当量の塩基を加え、化合物(41)に対して、1.0-10.0当量の化合物(42)とを溶媒中で撹拌する。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムあるいは炭酸セシウム等のアルカリ金属塩、あるいはナトリウムメトキシドあるいはカリウムターシャリブトキシド等の金属アルコキシド等である。使用する溶媒としては、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、アミルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるいは、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロルベンゼン等の非極性溶媒、およびその混合物等を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から200℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0183]
 求核置換反応の場合、例えば、化合物(41)(ここにおいて、L は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、あるいは、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す)と、化合物(41)に対して、1.0-5.0当量の塩基存在下あるいは非存在下、化合物(41)に対して、2.0-5.0当量の化合物(42)とを溶媒中攪拌する。使用する塩基としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン等である。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジン等である。任意に、塩基を溶媒として用いてもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温-150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1-24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0184]
[化合物(41)の調製]
 化合物(41)は、前記の一般的製造法1-7と同様の手法により調製される。
[0185]
[化合物(42)の調製]
 化合物(42)は、市販されているか、当業者公知の手法により調製される。
[0186]
 一般式(I-7)および一般式(I-8)の化合物は、出発原料として、化合物(41)(ここにおいて、R 10、R 11 、R 12の内二つは環を形成している。)を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。
[0187]
 以上に詳細に説明した本発明の化合物の一般的製造法1ないし8は、一般式(I)においてHetが、Hetの定義中の一部を示す、一般式(I-9)、一般式(I-4)、一般式(I-5)、一般式(I-6)、一般式(I-7)および一般式(I-8)で表される化合物についての製造法であるが、Hetが他の定義を示す一般式(I)の化合物についても、上記した一般的製造法1ないし8とほぼ同様にして製造することができ、また当業者にとってそれ自体周知の他の方法によっても製造することができる。これらの製造法については、後に記載される実施例が参考となり、これらの実施例に基づいて、当業者にとってそれ自体周知の方法によって一般式(I)の化合物を容易に製造することができる。
[0188]
 本発明の式(I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、Aβに起因する疾患の予防または治療に有効であり、また、体内動態、毒性、安定性、吸収性などにおいても優れたものである。
 本発明の式(I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、Aβに起因する疾患の予防または治療剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調製剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油;例えば流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素;例えばミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油;例えばセトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール;シリコン樹脂;例えばシリコン油;ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤;例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子;例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール;例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール;グルコース、ショ糖等の糖;例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
[0189]
 例えば経口製剤は、有効成分である化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えばpH調製剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、pH調製剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。
[0190]
 本発明にかかる治療剤・予防剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は1日あたり経口投与で、式(I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩を約30μgないし10g、好ましくは100μgないし5g、さらに好ましくは100μgないし100mgを、注射投与で約30μgないし1g、好ましくは100μgないし500mg、さらに好ましくは100μgないし30mg、それぞれ1回または数回に分けて投与する。
[0191]
 本発明の式(I)の化合物または薬理学的に許容される塩は、アミロイドベータに起因する疾患、例えばアルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症等の治療または予防のために、以下のメカニズムを有する化合物と併用してもよい。
 具体的には例えば、コリンエステラーゼインヒビター(例えば、donepezil,huperzineA,tacrine,rivastigmine, galantamine);AMPAレセプターアンタゴニスト(例えば、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンなどの1,2-ジヒドロピリジン化合物);NMDAレセプターアンタゴニスト(例えば、memantine);アセチルコリン放出ステュムラント(例えば、pramiracetam;aniracetam);カルシウムチャンネルアゴニスト(例えば、nefiracetam);フリーラジカルスカヴェンジャー(例えば、EGb 761);血小板活性因子アンタゴニスト(例えば、EGb 761);血小板凝集アンタゴニスト(例えば、EGb 761,triflusal);インシュリンセンシタイザー(例えば、rosiglitazone); パーオキシソーム増殖因子-活性化レセプターアゴニスト(例えば、rosiglitazone);パーオキシソーム増殖因子-活性化レセプターガンマアゴニスト(例えば、rosiglitazone); モノアミンオキシダーゼBインヒビター(例えば、rasagiline,selegiline,procaine);カルニチンアセチルトランスフェラーゼステュムラント(例えば、levacecarnine);NSAIDs(例えば、triflusal,celecoxibなどのcyclooxygenase-2 inhibitors);神経成長因子アゴニスト(例えば、xaliproden,FPF 1070);ベータ-アミロイドインヒビター(例えば、tarenflurbil, tramiprosate, leuprorelin-D);イムノモデレーター(例えば、tarenflurbil,immune globulin,icosapentethyl ester);NF-カッパBインヒビター(例えば、tarenflurbil);スロトロピン放出ホルモン(例えば、taltirelin);ドーパミンD2レセプターアンタゴニスト(例えば、risperidone);セロトニン2レセプターアンタゴニスト(例えば、risperidone);ムスカリニックM1レセプターアゴニスト(例えば、cevimeline);アルファ1アドレノセプターアゴニスト(例えば、modafinil);セロトニン3レセプターアンタゴニスト(例えば、alosetron);ドーパミンD2レセプターアゴニスト(例えば、aripiprazole);ドーパミンD2レセプターアンタゴニスト(例えば、aripiprazole);セロトニン1Aレセプターアゴニスト(例えば、aripiprazole);セロトニン2Aレセプターアンタゴニスト(例えば、aripiprazole);グルコルチコイドアンタゴニスト(例えば、mifepristone);プロゲステロンアンタゴニスト(例えば、mifepristone);HMG-CoAレダクターゼインヒビター(例えば、atorvastatin,simvastatin);アデノシン取り込みインヒビター(例えば、propentofylline);ホスホジエステラーゼインヒビター(例えば、propentofylline);アセチルコリンレセプターアゴニスト(例えば、choline alfoscerate);膜透過エンハンサー(例えば、choline alfoscerate);カンナビノイド1レセプターアンタゴニスト(例えば、rimonabant);カンナビノイドレセプターアゴニスト(例えば、dronabinol);血管形成インヒビター(例えば、paclitaxel);免疫抑制剤(例えば、paclitaxel);ツブリンアンタゴニスト(例えば、paclitaxel);スロンボキサンAシンターゼインヒビター(例えば、triflusal);アンチオキシダント(例えば、idebenone);アルファアドレナレセプターアンタゴニスト(例えば、nicergoline);エストロゲンアンタゴニスト(例えば、conjugated estrogens, trilostane);3-ベータハイドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビター(例えば、trilostane);シグナル伝達経路インヒビター(例えば、trilostane);メラトニンレセプターアゴニスト(例えば、ramelteon);免疫ステュムラント(例えば、immune globulin,icosapentethyl ester,procaine);HIVエントリーインヒビター(例えば、procaine);ナトリウムチャンネルアンタゴニスト(例えば、procaine);微細管インヒビター(例えば、CPH 82);グリシンNMDAアゴニスト(例えば、cycloserine);アデノシンA1レセプターアンタゴニスト(例えば、KW 3902);ATPアーゼステュムラント(例えば、triacetyluridine);ミトコドリア機能エンハンサー(例えば、triacetyluridine);成長ホルモン放出因子アゴニスト(例えば、tesamorelin);ブチルコリンエスタラーゼインヒビター(例えば、bisnorcymserine);アルファアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト(例えば、nicergoline);NOシンターゼタイプIIインヒビター(例えば、arundic acid);キレート化剤(例えば、PBT 2);アミロイド原線維生成インヒビター(例えば、TTP488,PF 4494700);セレトニン4レセプターアゴニスト(例えば、PRX 03140);セレトニン6レセプターアンタゴニスト(例えば、SB 742457);ベンゾジアゼピンレセプターインバースアゴニスト(例えばradequinil);Caチャンネルアンタゴニスト(例えば、safinamide);ニコチンレセプターアゴニスト(例えば、ispronicline);またはBACEインヒビター(例えば、CTS 21166)等のメカニズムを有する化合物が挙げられる。
[0192]
 さらに具体的化合物としては例えば、donepezil, huperzine A, tacrine, rivastigmine, galantamine,pramiracetam, aniracetam, nefiracetam, EGb761, rosiglitazone, rasagiline, levacecarnine,celecoxib,3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン,talampanel, becampanel, memantine, xaliproden, tarenflurbil, tramiprosate, leuprorelin-D, taltirelin, risperidone, cevimeline, modafinil, alosetron, aripiprazole, mifepristone, atorvastatin, propentofylline, choline alfoscerate, FPF 1070 (CAS Number 143637-01-8), rimonabant, dronabinol, docosahexaenoic acid, paclitaxel, triflusal, idebenone, nicergoline, conjugated estrogens, trilostane, simvastatin, selegiline, ramelteon, immune globulin, icosapentethyl ester, procaine, CPH 82, cycloserine, KW 3902 (CAS Number 136199-02-5), triacetyluridine, estrogen dementia therapeutics (e.g., MIGENIX, Vancouver, Canada), tesamorelin, bisnorcymserine, nicergoline, arundic acid, PBT 2, TTP488, PF 4494700, PRX 03140, SB 742457, radequinil, safinamide, ispronicline, CTS 21166, Bapineuzumab, NP 031112, (2S, 3aS, 7aS)-1{[(R,R)-2-フェニルシクロプロピル]カルボニル}-2-[(チアゾリジン-3-イル)カルボニル]オクタヒドロ-1H-インドール, citalopram, venlafaxine, levprorelin, prasterone, peptide T (CAS Number 53-43-0), besipiridine, lexipafant, stacofylline, SGS 742 (CAS Number 123690-78-8), T 588 (CAS Number 142935-03-3), nerispiridine, dexanabinol, sabcomeline, GTS 21 (CAS Number 156223-05-1), CX 516 (CAS Number 154235-83-3), ABT 089 (CAS Number 161417-03-4), anapsos, tesofensine, SIB 1553A (i.e., 4-[[2-(1-メチル-イル-2-ピリロリジニル)エチル]チア]フェノール), ladostigil, radequinil, GPI 1485, ispronicline, arundic acid, MEM 1003 (i.e., 3-イソプロピル 5-(2-メトキシル)4-(2-クロロ-3-シアノフェニル)-2,6-ジメチルピリジン-3,5-ジカルボキシラーゼ), V 3381 (i.e., 2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-3-イルアミノ)アセトアミド塩酸塩), farampator, paliroden, prasterone-paladin, urocortin, DP b99 (i.e., 2,2’-(エチレンジオキシ)ビス(2,1-フェニレン)ビス[N-[2-[2-(オクチルオキシ)エトキシ]-2-オキソエチル]イミノ]ビス(酢酸)), capserod, DU 125530, bapineuzumab, AL 108 (i.e., L-Asparaginyl-L-alanyl-L-prolyl-L-valyl-L-seryl-L-isoleucyl-L-prolyl-L-glutamine), DAS 431, DEBIO 9902, DAR 100, mitoquinone, IPL 455903 (i.e., 5(S)-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3(S)-(3-メチルベンジル)ピペリジン-2-オン), E2CDS, PYM 50028, PBT 2, lecozotan, SB 742457, CX 717, AVE 1625 (i.e., 1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-3-((3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルフォニル)メチレン)アゼチジン), LY 450139 (i.e., N2-[2(s)-ヒドロキシ-3-メチルブチリル]-N1-[3-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンズアゼピン-1(S)-イル]-L-アラニンアミド), EM 1421 (i.e., 4,4’-[(2R,3S)-2,3-ジメチルブタン-1,4-ジイル]ビス(1,2-ジメトキシベンゼン), SRN 001, TTP 488, PRX 03140, dimebolin, glycine-proline-glutamate, C105, AL 208, MEM 3454, AC 1202, L 830982, LY 451395 (i.e., (R)-N-[2-[4’-(メチルスルホンアミドメチル)ビフェニル-4-イル]プロピル]プロパン-2-スルフォンアミド), MK 0249, LY 2062430, diethylnorspermine, neboglamine, S 18986, SA 4503 (CAS Number 165377-44-6), GRI 1, S 17092 (i.e., (2S, 3aS, 7aS)-1{[(R, R)-2-フェニルシクロプロピル]カルボニル}-2-[(チアゾリジン-3-イル)カルボニル]オクタヒドロ-1H-インドール), SL 251188, EUK 189, R 1450, 6,6-ジメチル-3-(2-ヒドロキシエチル)チオ-1-(チアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2-ベンゾチオフェン-4(5H)-オン, CERE 110, dexefaroxan, CAD 106, HF 0220, HF 0420, EHT 0202, VP 025, MEM 1414, BGC 201259 (i.e., N, N-Dimethylcarbamic acid, 4-[1(S)-(メチルアミノ)-3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]フェニルエステル), EN 100, ABT 834, ABT 239 (i.e., 4-[2-[2-[(2R)-2-メチルピロリジニル]エチル]-ベンゾフラン-5-イル]ベンゾニトリル), SGS 518, R 1500, C 9138, SSR 180711, alfatradiol, R 1577, T 817MA (i.e., 1-[3-[2-(1-ベンゾチエン-5-イル)エトキシ]プロピル]アゼチジン-3-オールマレイン酸塩), CNP 1061 (i.e., 4-メチル-5-(2-ニトロオキシエチル)チアゾール), KTX 0101 (i.e., ベータヒドロキシ酪酸ナトリウム), GSK 189254 (i.e., 6-[3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルオキシ]-N-メチルニコチンアミド), AZD 1080, ACC 001, PRX 07034, midazolam, R-phenserine, AZD 103 (CAS Number 488-59-5), SN 522, NGX 267 (CAS Number 503431-81-0), N-PEP-12, RN 1219, FGLL, AVE 8112, EVT 101, NP 031112, MK 0752, MK 0952, LX 6171, PAZ 417, AV 965, PF 3084014, SYN 114, GSI 953, SAM 315, SAM 531, D-serine, leteprinim potassium, BR 16A (CAS Number 149175-77-9), RPR 107393 (CAS Number 190841-57-7), NXD 2858, REN 1654, CDD 0102, NC 1900 (CAS Number 132925-74-7), ciclosporin, NCX 2216 (i.e., (E)-4-(ニトロオキシ)ブチル 3-[4-[2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロパノイルオキシ]-3-メトキシフェニル]アクリレート), NXD 3109, NXD 1191, ZSET  845 (i.e., 3,3-ジフェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-(3H)-オン), ET 002, NT 13, RO 638695 (i.e., [1,6-(1,6-ジオキソヘキシル)]ジピロリジン-(2R)-カルボン酸), bisnorcymserine, BA 1016, XD 4241, EUK 207 (i.e., (SP-5-13)-(acetato-κO)[13,16,19,22-テトラオキサ-3,6-ジアザトリシクロ[21.3.18,12]オクタコサ-1(27),2,6,8,10,12(28),23,25-オクタエン-27,28-ジオラト(2-)-κN3, κN6,κO27,κO28]マグネシウム塩), LG 617 inhibitors, ZSET 1446, PAN 811, F 14413 (i.e., 2-[5-フルオロ-2(S)-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール), FP 7832 (i.e., N-[2-(5-メトキシ-1-ニトロソ-1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド), ARA 014418 (i.e., N-(4-メトキシベンジル)-N’-(5-ニトロ-1,3-チアゾール-2-イル)ウレア), AZD 3102, KP 544 (i.e., 2-アミノ-5-(4-クロロフェニルエチニル)-4-(4-トランス-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン), DP 155, 5-クロロ-N-[3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イル]ナフタレン-2-スルフォンアミド, TAK 070, huperzine, N-[2-(3,5-ジメチルアダマント-1-イル)エチル]アセタミド塩酸塩, 6-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-エチル-2-メトキシフェニル]ピリジン-2-アミン, 4,6-ジフェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン, N-[(1S,2R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-1-[(5S,6R)-5-メチル-6-(ネオペンチルオキシ)モルホォリン-3-イル]プロパン-2-イル]アセトアミド塩酸塩, N-[(1R,2S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-1-[(2R,4R)-4-フェノキシピロリジン-2-イル]プロパン-2-イル]-3-[(R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-5-メチルベン
ズアミド, R 1589, midafotel, phenserine, coluracetam, physostigmine, cipralisant, nitroflurbiprofen, PPI 1019 (i.e., (3α,5β,7α,12α)-tr
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RU 34332 (CAS No.137157-58-5), SX 3507, RO 153505 (CAS No. 78771-13-8), RU 33965 (CAS No.122321-05-5), S 8510 (CAS No.151466-23-8), Sabeluzole (CAS No.104383-17-7), Cerebrocrast (CAS No.118790-71-9), NS 626, NS 649 (CAS No. 146828-02-6), U 92032 (CAS No.142223-92-5), MEM 1003, U 92798, RGH 2716 (CAS No.134069-68-4), Safinamide (CAS No. 133865-89-1), AZD 0328, MEM 63908, ABT 418 (CAS No. 147402-53-7), ARR 17779, RJR 2403 (CAS No. 538-79-4), TC 2559, A 82695 (CAS No.1
47388-86-1), A 84543, A 98284, DBO 83, RJR 2557, SIB 1765F (CAS No.179120-52-6), GTS 21 (CAS No. 156223-05-1), MEM 3454, SIB 1553A, EVP 6124, SSR 180711, ABT 089 (CAS No. 161417-03-4), ABT 107, ABT 560, TC 5619, TAK 070, N-[(1S,2R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-1-[(5S,6R)-5-メチル-6-(ネオペンチルオキシ)モルホリン-3-イル]プロパン-2-イル]アセトアミド 塩酸塩, 6-フルオロ-5-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-3,4-ジヒドロピリジン, 2-アミノ-6-[2-(3’-メトキシビフェニル-3-イル)エチル]-3,6-ジメチル-5,6-ヒドロキシピリミジン-4(3H)-オン,  AZD 1080, ARA 014418, XD 4241, Z 321 (CAS No. 130849-58-0), ONO 1603 (CAS No. 114668-76-7), JTP 3399, Eurystatin A (CAS No. 137563-63-4), Eurystatin B (CAS No. 137563-64-5), P 128 (CAS No. 157716-52-4), Y 29794(CAS No. 129184-48-1), ZTTA 1, JTP 4819 (CAS No. 162203-65-8), Monoclonal antibody 266, duloxetine, escitalopram oxalate, fluoxetine, fluvoxamine maleate, paroxetine, sertraline, dapoxetine, desvenlafaxine, sibutramine, nefazodone, milnacipran, desipramine, duloxetine, またはbicifadine等が挙げられる。

発明を実施するための最良の形態

[0193]
 以下に、実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかるAβに起因する疾患の予防剤または治療剤は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の参考例および実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
実施例化合物が立体異性体を有するとき、絶対配置が決定されていない場合、下記実施例において旋光性が付された化合物名と構造式とが順番どおりに必ずしも対応しない場合がある。
[0194]
 以下の実施例においては下記の略号を使用する。
 DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
 THF:テトラヒドロフラン
 EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
 HOBT:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
 IPEA:ジイソプロピルエチルアミン
 IPA:2-プロパノール
 DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン
 TEA:トリエチルアミン
 CDI:カルボニルジイミダゾール
 TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
 DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン
t:ターシャリー
 BOPCl:ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスホニッククロリド
 DIBAL-H:ジイソブチルアルミニウムヒドリド
 DAST:ジエチルアミノスルファー トリフルオリド
 BINAP:2,2′-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1′-ビナフチル
クロマトグラフィーに関して、特に記載のない場合は、担体として冨士シリシア製BW-300を用いた。
 LC-MS:マススペクトルを用いて目的化合物を分取する高圧液体クロマトグラフィー。溶出溶媒として、0.1%トリフルオロ酢酸含有水と0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルの10%から99%のリニアグラジエントシステムを用いた。
[0195]
参考例1および参考例2
(+)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(-)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化49]


5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸 N’-{(E)-3-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]アクリロイル}ヒドラジドの合成
 5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸ヒドラジド 塩酸塩(83mg)と(E)-3-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]アクリル酸(CASNo.870837-77-7、68mg)の塩化メチレン(5mL)溶液に、IPEA(0.14mL)とBOPCl(100mg)を加え、その反応液を室温で18時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物112mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z522[M +H].
[0196]
5-{(E)-2-{5-[4-クロロ-1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}ビニル}-3-メトキシ-2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジンの合成
 5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸 N’-{(E)-3-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]アクリロイル}ヒドラジド(112mg)のオキシ塩化リン(2mL)溶液を120℃で3時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮することにより、表題化合物108mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z504[M +H].
[0197]
(+)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(-)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 5-{(E)-2-{5-[4-クロロ-1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}ビニル}-3-メトキシ-2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン(108mg)と酢酸アンモニウム(495mg)の酢酸(2mL)溶液を150℃で25時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル)で精製し、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製CHIRALPAK TM IA(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間20分の(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(11mg、>99%ee)および保持時間25分の(-)の旋光性を示す表題光学活性化合物(12mg、>99%ee)を得た。
 (+)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.97-2.06(m,1H),2.07-2.25(m,2H),2.29(s,3H),2.34-2.42(m,1H),3.97(s,3H),4.23-4.30(m,3H),6.81(dd,J=8.0,6.4Hz,2H),7.08(d,J=16.0Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=16.0Hz,1H),7.52(brs,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),8.34(brs,1H).
 (-)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.97-2.06(m,1H),2.07-2.25(m,2H),2.29(s,3H),2.34-2.42(m,1H),3.97(s,3H),4.23-4.30(m,3H),6.81(dd,J=8.0,6.4Hz,2H),7.08(d,J=16.0Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=16.0Hz,1H),7.52(brs,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),8.34(brs,1H).
[0198]
参考例3および参考例4
(-)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールおよび(+)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの合成
[化50]


 参考例1および参考例2の方法により合成した2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(21mg)のDMF(2mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、4mg)を加え、その反応液を酸素ガスをバブリングしながら室温で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた表題化合物のラセミ体粗生成物をダイセル製CHIRALPAK TM AD-H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール1:1)にて分取し、保持時間7分で(-)の旋光性を示す表題光学活性化合物(3.7mg、>99%ee)および保持時間10分で(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(3.2mg、>99%ee)を得た。
 (-)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 483[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.01-2.16(m,2H),2.28(s,3H),2.30-2.39(m,1H),2.40-2.53(m,1H),3.91(s,3H),4.19-4.28(m,1H),4.29-4.36(m,1H),7.00-7.05(m,3H),7.33(d,J=1.6Hz,1H),7.41(d,J=16.8Hz,1H),7.46(brs,1H),8.02(d,J=1.6Hz,1H),8.28(brs,1H).
[0199]
 (+)-2-{(E)-2-[5-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 483[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.01-2.16(m,2H),2.28(s,3H),2.30-2.39(m,1H),2.40-2.53(m,1H),3.91(s,3H),4.19-4.28(m,1H),4.29-4.36(m,1H),7.00-7.05(m,3H),7.33(d,J=1.6Hz,1H),7.41(d,J=16.8Hz,1H),7.46(brs,1H),8.02(d,J=1.6Hz,1H),8.28(brs,1H).
[0200]
実施例1および実施例2
(+)-8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(-)-8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化51]


(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリロニトリルの合成
 水冷下、3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアルデヒド(CASNo.870837-18-6、10g)とシアノメチルホスホン酸 ジエチルエステル(8.2g)のTHF(50ml)懸濁液へ、水酸化リチウム・一水和物粉末(2.23g)を加え、その反応液を同温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(200mL)および水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッド上(担体:クロマトレックス TM NH)で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンから結晶化させ、結晶を濾取した。得られた結晶を減圧下乾燥し、表題化合物7.49gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.30(s,3H),3.91(s,3H),5.90(d,J=16.8Hz,1H),6.93(d,J=0.8Hz,1H),7.06(d,J=1.6Hz,1H),7.13(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=16.8Hz,1H),7.74(d,J=0.8Hz,1H).
[0201]
(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩の合成
 (E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリロニトリル(7.45g)のエタノール(75mL)懸濁液に、塩化水素ガスを氷冷下10分間バブリングし、さらに室温下15分間バブリングした後、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣にエタノールとジエチルエーテルを加え、析出した粉末を濾取した。得られた粉末をエタノールとジエチルエーテルで結晶化し、表題化合物9.22gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 286[M +H-2HCl]. H-NMR(DMSO-D )δ(ppm):1.46(t,J=6.8Hz,3H),2.35(s,3H),3.93(s,3H),4.54(q,J=6.8Hz,2H),7.18(d,J=16.0Hz,1H),7.50(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.68-7.77(m,3H),8.01(d,J=16.0Hz,1H),9.35(s,1H).
[0202]
5-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)ペンタン酸の合成
 3-フルオロフェニル酢酸(500mg)のTHF(15mL)溶液を-78℃で5分間撹拌し、ノルマルブチルリチウムの2.66Mへキサン溶液(2.44mL)を加え、その反応液を-78℃で3時間攪拌した。その後、反応温度を0℃にして1時間撹拌し、1-ブロモ-3-クロロプロパンを加えて、室温下17時間撹拌した。その後、反応溶液に酢酸エチルと1規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を734mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.64-1.85(m,2H),1.90-2.02(m,1H),2.14-2.32(m,1H),3.46-3.61(m,3H),6.93-7.11(m,3H),7.23-7.37(m,1H).
[0203]
N’-[5-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 5-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)ペンタン酸(734mg)とターシャリーブチルカルバゼート(504mg)のDMF(10mL)溶液に、IPEA(1.9mL)、HOBt(859mg)およびEDC(1.22g)を加え、その反応液を室温で7時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を711mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.43(s,9H),1.56-2.06(m,3H),2.12-2.32(m,1H),3.36-3.58(m,3H),6.55(brs,1H),6.90-7.16(m,3H),7.20-7.34(m,1H),7.67(brs,1H).
[0204]
(+)-8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(-)-8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 N’-[5-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステル(711mg)に4規定塩酸の酢酸エチル溶液(12.1mL)を加え、その反応液を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することで、5-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)ペンタン酸ヒドラジド 塩酸塩の組成生物を得た。得られた5-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)ペンタン酸ヒドラジド 塩酸塩の組成生物とトリエチルアミン(1mL)のエタノール(10mL)溶液に、(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩(576mg)とトリエチルアミン(1.24mL)のエタノール溶液(10mL)を加え、この反応液を窒素雰囲気下80℃で23時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル 1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製し、表題化合物のラセミ体306mgを得た。得られたラセミ体(152mg)をダイセル製CHIRALPAK TM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 1:1)にて分取し、保持時間14分の表題光学活性化合物(+)体(60mg;>99%ee)および保持時間15.5分の表題光学活性化合物(-)体(61mg;92%ee)を得た。
 (+)-8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 430[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.01-2.46(m,7H),3.85(s,3H),4.21-4.38(m,3H),6.81-7.02(m,4H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.10-7.24(m,3H),7.26-7.34(m,1H),7.51(d,J=16.0Hz,1H),7.69(brs,1H).
[0205]
 (-)-8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 430[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.01-2.46(m,7H),3.85(s,3H),4.21-4.38(m,3H),6.81-7.02(m,4H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.10-7.24(m,3H),7.26-7.34(m,1H),7.51(d,J=16.0Hz,1H),7.69(brs,1H).
[0206]
実施例3および実施例4
(-)-1-{4-{2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル}フェニル}ペンタン-1-オンおよび(+)-1-{4-{2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル}フェニル}ペンタン-1-オンの合成
[化52]


 実施例1および実施例2と同様の方法により、4-シアノフェニル酢酸(1g)から、表題化合物のラセミ体を119mg得た。このラセミ体(60mg)をダイセル製CHIRALPAK TM IB(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間18.5分の表題光学活性化合物(-)体(22.3mg;98%ee)および保持時間33分の表題光学活性化合物(+)体(23mg;98%ee)を得た。
 (-)-1-{4-{2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル}フェニル}ペンタン-1-オンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 496[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.34-1.46(m,2H),1.66-1.76(m,2H),2.00-2.48(m,7H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),3.85(s,3H),4.24-4.35(m,2H),4.36-4.43(m,1H),6.91(brs,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.10-7.17(m,2H),7.18-7.30(m,3H),7.50(d,J=16.4Hz,1H),7.73(brs,1H),7.87-7.97(m,2H).
[0207]
 (+)-1-{4-{2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル}フェニル}ペンタン-1-オンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 496[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.34-1.46(m,2H),1.66-1.76(m,2H),2.00-2.48(m,7H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),3.85(s,3H),4.24-4.35(m,2H),4.36-4.43(m,1H),6.91(brs,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.10-7.17(m,2H),7.18-7.30(m,3H),7.50(d,J=16.4Hz,1H),7.73(brs,1H),7.87-7.97(m,2H).
[0208]
実施例5および実施例6
(-)-8-(4-イソプロピルフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(+)-8-(4-イソプロピルフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化53]


 実施例1および実施例2と同様の方法により、4-イソプロピルフェニル酢酸(1g)から、表題化合物のラセミ体を242.4mg得た。このラセミ体(100mg)をダイセル製CHIRALCEL TM OJ-H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間8.5分の表題光学活性化合物(-)体(40.7mg;>99%ee)および保持時間15分の表題光学活性化合物(+)体(39.1mg;96%ee)を得た。
 (-)-8-(4-イソプロピルフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 454[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.23(d,J=6.8Hz,6H),1.80-2.40(m,7H),2.82-2.95(m,1H),3.85(s,3H),4.20-4.35(m,3H),6.90(brs,1H),6.98-7.24(m,8H),7.51(d,J=16.4Hz,1H),7.67-7.72(m,1H).
[0209]
 (+)-8-(4-イソプロピルフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 454[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.23(d,J=6.8Hz,6H),1.80-2.40(m,7H),2.82-2.95(m,1H),3.85(s,3H),4.20-4.35(m,3H),6.90(brs,1H),6.98-7.24(m,8H),7.51(d,J=16.4Hz,1H),7.67-7.72(m,1H).
[0210]
実施例7および実施例8
(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(4-メチルスルファニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(4-メチルスルファニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化54]


 実施例1および実施例2と同様の方法により、(4-メチルスルファニルフェニル)酢酸(500mg)から、表題化合物のラセミ体を235.6mg得た。このラセミ体(100mg)をダイセル製CHIRALPAK TM IB(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 1:1)にて分取し、保持時間21分の表題光学活性化合物(-)体(49.2mg;>99%ee)および保持時間29.5分の表題光学活性化合物(+)体(49.6mg;>99%ee)を得た。
 (-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(4-メチルスルファニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 458[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.98-2.40(m,7H),2.47(s,3H),3.85(s,3H),4.21-4.34(m,3H),6.87-6.93(m,1H),7.01-7.28(m,8H),7.50(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
[0211]
 (+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(4-メチルスルファニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 458[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.98-2.40(m,7H),2.47(s,3H),3.85(s,3H),4.21-4.34(m,3H),6.87-6.93(m,1H),7.01-7.28(m,8H),7.50(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
[0212]
実施例9
8-(4-メタンスルホニルフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化55]


 実施例7から得られる(-)-(2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(4-メチルスルファニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(4.5mg)のクロロホルム(1mL)溶液に、mCPBA(6.83mg)を加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製し、表題化合物を0.44mg得た。
 8-(4-メタンスルホニルフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は、以下の通りである。
ESI-MS;m/z 490[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.96-2.48(m,7H),3.05(s,3H),3.85(s,3H),4.31(t,J=5.6Hz,2H),4.42(t,J=7.2Hz,1H),6.91(brs,1H),7.05(d,J=16.4Hz,1H),7.10-7.30(m,3H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=16.4Hz,1H)7.69(d,J=0.8Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H).
[0213]
実施例10および実施例11
(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-チオフェン-2-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-チオフェン-2-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化56]


 実施例1および実施例2と同様の方法により、チオフェン-2-イル酢酸(500mg)から、表題化合物のラセミ体を258.6mg得た。このラセミ体(106mg)をダイセル製CHIRALCEL TM OJ-H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間11分の表題光学活性化合物(-)体(51.5mg;>99%ee)および保持時間19分の表題光学活性化合物(+)体(52.1mg;98%ee)を得た。
 (-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-チオフェン-2-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 418[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.03-2.48(m,7H),3.86(s,3H),4.16-4.32(m,2H),4.63(t,J=6.0Hz,1H),6.88-6.98(m,3H),7.07(d,J=16.8Hz,1H),7.12-7.24(m,4H),7.54(d,J=16.8Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
[0214]
 (+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-チオフェン-2-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 418[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.03-2.48(m,7H),3.86(s,3H),4.16-4.32(m,2H),4.63(t,J=6.0Hz,1H),6.88-6.98(m,3H),7.07(d,J=16.8Hz,1H),7.12-7.24(m,4H),7.54(d,J=16.8Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
[0215]
実施例12
2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-[1-フェニルメチ-(E)-リデン]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化57]


5-クロロ-2-[1-フェニルメチ-(E)-リデン]ペンタン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 5-クロロ-2-(ジエトキシホスホリル)ペンタン酸 ターシャリーブチルエステル(CASNo.870843-25-7)(10.7g)のTHF(90mL)溶液にエタノール(30mL)、ベンズアルデヒド(3mL)、水酸化リチウム・一水和物(3.71g)を加え、その反応液を室温下19.5時間攪拌した。その後、反応溶液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を6.57g得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.55(S,9H),1.96-2.14(m,2H),2.59-2.68(m,2H),3.56(t,J=6.8Hz,2H),7.23-7.41(m,5H),7.62(brs,1H).
[0216]
5-クロロ-2-[1-フェニルメチ-(E)-リデン]ペンタン酸の合成
 5-クロロ-2-[1-フェニルメチ-(E)-リデン]ペンタン酸 ターシャリーブチルエステル(1g)にアニソール(1.16mL)を加えて、更に氷冷下でトリフルオロ酢酸(5mL)を加えて、その反応液を窒素雰囲気下氷冷下で4時間攪拌した。その後、減圧下濃縮し、得られた残渣を80℃で酢酸エチルに溶かし、室温下放置して、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を、酢酸エチル:ヘプタン 1:1で洗浄して、表題化合物を188.6mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.02-2.22(m,2H),2.67-2.77(m,2H),3.60(t,J=6.4Hz,2H),7.32-7.47(m,5H),7.86(brs,1H).
[0217]
2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-[1-フェニルメチ-(E)-リデン]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 5-クロロ-2-[1-フェニルメチ-(E)-リデン]ペンタン酸(1.5g)とターシャリーブチルカルバゼート(1.06g)のDMF(20mL)溶液に、IPEA(4mL)、HOBt(1.81g)およびEDC(2.56g)を加え、その反応液を室温で2.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製して、N’-{5-クロロ-2-[1-フェニルメチリデン]ペンタノイル}ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルの(E)体、(Z)体混合物(1.97g)を得た。得られたN’-{5-クロロ-2-[1-フェニルメチリデン]ペンタノイル}ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルの(E)体、(Z)体混合物(0.726g)に4規定塩酸の酢酸エチル溶液(12.1mL)を加え、その反応液を室温で7時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、得られた残渣とトリエチルアミン(1mL)のエタノール溶液(10mL)に、(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩(0.576g)とトリエチルアミン(1.24mL)のエタノール溶液(10mL)を加え、この反応液を窒素雰囲気下80℃で16時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル 1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製し、次いでダイセル製CHIRALPAK TM IA(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間33分の表題化合物(12.3mg)を得た。
 2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-[1-フェニルメチ-(E)-リデン]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は、以下の通りである。
ESI-MS;m/z 424[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.11-2.21(m,2H),2.30(s,3H),2.93-3.01(m,2H),3.89(s,3H),4.29(t,J=6.0Hz,2H),6.92(brs,1H),7.10(d,J=16.0Hz,1H),7.16-7.46(m,8H),7.62(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.79(brs,1H).
[0218]
実施例13および実施例14
(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-チオフェン-3-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-チオフェン-3-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化58]


 実施例1および実施例2と同様の方法により、チオフェン-3-イル酢酸(500mg)から、表題化合物のラセミ体を244.7mg得た。このラセミ体(103mg)をダイセル製CHIRALCEL TM OJ-H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間11分の表題光学活性化合物(-)体(47.1mg;>99%ee)および保持時間19.5分の表題光学活性化合物(+)体(45.9mg)を得た。
(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-チオフェン-3-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 418[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.00-2.42(m,7H),3.86(s,3H),4.16-4.32(m,2H),4.45(t,J=5.2Hz,1H),6.91(brs,1H),6.98-7.24(m,6H),7.31(dd,J=3.2,5.2Hz,1H),7.54(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
[0219]
 (+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-チオフェン-3-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 418[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.00-2.42(m,7H),3.86(s,3H),4.16-4.32(m,2H),4.45(t,J=5.2Hz,1H),6.91(brs,1H),6.98-7.24(m,6H),7.31(dd,J=3.2,5.2Hz,1H),7.54(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
[0220]
実施例15および実施例16
(+)-8-ベンジル-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(-)-8-ベンジル-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化59]


(3-ベンジル-2-オキソピペリジン-1-イル)カルバミン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 実施例12の過程において得られるN’-[5-クロロ-2-(1-フェニルメチリデン)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルの(E)体、(Z)体混合物(1.22g)のエタノール(20mL)溶液に10%パラジウム炭素粉末(50.36%含水、1.92g)を加えて、水素雰囲気下室温で10日間撹拌した。その後、反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のTHF(50mL)溶液にDBU(0.598mL)を加えて、44時間加熱還流した。その後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を727mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.36-1.60(m,10H),1.70-1.98(m,3H),2.60-2.78(m,2H),3.36-3.48(m,1H),3.50-3.66(m,2H),6.69(brs,1H),7.11-7.32(m,5H).
[0221]
(+)-8-ベンジル-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(-)-8-ベンジル-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 (3-ベンジル-2-オキソピペリジン-1-イル)カルバミン酸 ターシャリーブチルエステル(727mg)に4規定塩酸の酢酸エチル溶液(13mL)を加え、その反応液を室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、得られた残渣と(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリル酸(CASNo.970839-41-1、617mg)のDMF(15mL)溶液に、IPEA(2.45mL)、HOBt(646mg)およびEDC(916mg)を加え、その反応液を室温で25時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣のオキシ塩化リン(20mL)溶液を、1.5時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸(12mL)および酢酸アンモニウム(7.34g)を加え、その反応液を150℃にて2時間半撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル 1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製し、表題化合物のラセミ体10.3mgを得た。得られたラセミ体(10.3mg)をダイセル製CHIRALCEL TM OD-H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 1:1)にて分取し、保持時間8分の表題光学活性化合物(+)体(2.83mg;>99%ee)および保持時間13.5分の表題光学活性化合物(-)体(3.27mg;>99%ee)を得た。
 (+)-8-ベンジル-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 426[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.50-1.76(m,1H),1.86-2.02(m,2H),2.06-2.18(m,1H),2.30(s,3H),2.76(dd,J=10.4,13.2Hz,1H),3.16-3.28(m,1H),3.65(dd,J=3.6,13.2Hz,1H),3.89(s,3H),4.03-4.13(m,1H),4.14-4.24(m,1H),6.92(brs,1H),7.09(d,J=16.4Hz,1H),7.16-7.35(m,8H),7.58(d,J=16.4Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H).
[0222]
 (-)-8-ベンジル-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 426[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.50-1.76(m,1H),1.86-2.02(m,2H),2.06-2.18(m,1H),2.30(s,3H),2.76(dd,J=10.4,13.2Hz,1H),3.16-3.28(m,1H),3.65(dd,J=3.6,13.2Hz,1H),3.89(s,3H),4.03-4.13(m,1H),4.14-4.24(m,1H),6.92(brs,1H),7.09(d,J=16.4Hz,1H),7.16-7.35(m,8H),7.58(d,J=16.4Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H).
[0223]
実施例17および実施例18
(-)-8-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(+)-8-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化60]


 実施例1および実施例2と同様の方法により、(2-クロロピリジル)-5-酢酸(500mg)から、表題化合物のラセミ体を230mg得た。このラセミ体(104mg)をダイセル製CHIRALPAK TM IB(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 1:1)にて分取し、保持時間30分の表題光学活性化合物(-)体(39mg;>99%ee)および保持時間54分の表題光学活性化合物(+)体(38.7mg;>99%ee)を得た。
 (-)-8-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 447[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.94-2.34(m,6H),2.36-2.46(m,1H),3.86(s,3H),4.23-4.37(m,3H),6.91(brs,1H),7.03(d,J=16.4Hz,1H),7.10-7.24(m,3H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.42-7.54(m,2H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),8.30(d,J=2.8Hz,1H).
[0224]
 (+)-8-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 447[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.94-2.34(m,6H),2.36-2.46(m,1H),3.86(s,3H),4.23-4.37(m,3H),6.91(brs,1H),7.03(d,J=16.4Hz,1H),7.10-7.24(m,3H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.42-7.54(m,2H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),8.30(d,J=2.8Hz,1H).
[0225]
実施例19
1-{4-{2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル}フェニル}ペンタン-1-オールの合成
[化61]


 実施例3から得られる(-)-1-{4-{2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル}フェニル}ペンタン-1-オン(2mg)のメタノール(0.5mL)溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.166mg)を加え、その反応液を窒素雰囲気下室温で1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製し、表題化合物を1.19mg得た。
 1-{4-{2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル}フェニル}ペンタン-1-オールの物性値は、以下の通りである。
ESI-MS;m/z 498[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):0.89(t,J=6.8Hz,3H),1.10-2.40(m,13H),3.85(s,3H),4.16-4.38(m,3H),4.60-4.70(m,1H),6.90(brs,1H),7.01-7.35(m,8H),7.51(d,J=16.0Hz,1H),7.68(d,J=1.2Hz,1H).
[0226]
実施例20および実施例21
(-)-8-(4-ブロモフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(+)-8-(4-ブロモフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化62]


1-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-2-オンの合成
 水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、362mg)のDMF(20mL)懸濁液に、氷冷下、4-ブロモフェニル酢酸エチルエステル(2.0g)のDMF(5mL)溶液を加え、その反応液を10分間撹拌し、さらに室温で30分間撹拌後、再び氷冷し、反応混合物に1-クロロ-3-ヨードプロパン(1.85g)のDMF(5mL)溶液を加え、その反応液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール(20mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(8mL)を加え、その反応液を1日室温撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を898mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.80-2.00(m,3H),2.08-2.15(m,1H),2.14-3.67(m,3H),4.62(s,2H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H).
[0227]
(E)-N-[3-(4-ブロモフェニル)-2-オキソピペリジン-1-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルアミドの合成
 (E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリル酸(800mg)と1-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-2-オン(898mg)とTEA(0.9mL)のDMF(20mL)懸濁液に、BOPCl(1.18g)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:酢酸エチル-メタノール系)で精製することにより、表題化合物を1.484g得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.90-2.08(m,3H),2.20-2.26(m,1H),2.30(s,3H),3.60-3.66(m,1H),3.74-3.83(m,2H),3.78(s,3H),6.44(d,J=15.6Hz,1H),6.84-6.91(m,3H),7.11(d,J=8Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.40-7.46(m,3H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),10.22(s,1H).
[0228]
(-)-8-(4-ブロモフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(+)-8-(4-ブロモフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 (E)-N-[3-(4-ブロモフェニル)-2-オキソピペリジン-1-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルアミド(1.434g)のオキシ塩化リン(6mL)溶液を1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、残渣に酢酸(7mL)および酢酸アンモニウム(4.8g)を加え、その反応液を150℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物のラセミ体を770mg得た。得られたラセミ体(73mg)をダイセル製CHIRALPAK TM IB(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて分取し、保持時間が17分の(-)の旋光性を示す表題光学活性体(21mg)および保持時間が20分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(23mg)を得た。
 保持時間が17分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.98-2.26(m,3H),2.30(s,3H),2.32-2.39(m,1H),3.86(s,3H),4.27-4.32(m,3H),6.92(s,1H),7.03-7.09(m,3H),7.14-7.16(m,2H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=16Hz,1H),7.72(s,1H).
 保持時間が20分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.98-2.26(m,3H),2.30(s,3H),2.32-2.39(m,1H),3.86(s,3H),4.27-4.32(m,3H),6.92(s,1H),7.03-7.09(m,3H),7.14-7.16(m,2H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=16Hz,1H),7.72(s,1H).
[0229]
実施例22および実施例23
(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(2-メトキシメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(2-メトキシメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化63]


8-(2-ブロモフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 実施例20および実施例21と同様の方法で、2-ブロモフェニル酢酸エチルエステルを出発原料として、(E)-N-[3-(2-ブロモフェニル)-2-オキソピペリジン-1-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルアミド(1.130g)から、表題化合物を663mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.03-2.20(m,3H),2.30(s,3H),2.35-2.42(m,1H),3.86(s,3H),4.25-4.35(m,2H),4.76(t,J=6.4Hz,1H),6.86(brd,J=7.6Hz,1H),6.92(s,1H),7.08(d,J=16.4,0.8Hz,1H),7.13-7.17(m,3H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.26-7.27(m,2H),7.51(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.69(d,J=0.8Hz,1H).
[0230]
(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(2-メトキシメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(2-メトキシメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 8-(2-ブロモフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(150mg)のジオキサン(7mL)および水(0.7mL)の混合液に、ポタシウム メトキシメチル トリフルオロボレート(CASNo.910251-11-5、372mg)、酢酸パラジウム(7mg)、BINAP(19mg)および炭酸セシウム(1.2g)を加え、窒素雰囲気下、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製し、さらにダイセル製CHIRALPAK TM AD-H(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて分取し、保持時間が16分の(-)の旋光性を示す表題光学活性体(6.2mg)および保持時間が18分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(8mg)を得た。
 保持時間が16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.98-2.15(m,2H),2.20-2.29(m,1H),2.30(s,3H),2.36-2.43(m,1H),3.41(s,3H),3.85(s,3H),4.31(t,J=5.6Hz,2H),4.46(dd,J=11.6Hz,1.6Hz,1H),4.61(t,J=6.4Hz,1H),4.71(dd,J=11.6Hz,1.6Hz,1H),6.85-6.88(m,2H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.06(dd,J=16Hz,1.6Hz,1H),7.11-7.15(m,2H),7.21(dd,J=8Hz,1.6Hz,1H),7.24-7.29(m,1H),7.37-7.40(m,1H),7.48(dd,J=16Hz,1.6Hz,1H),7.69(t,J=1.6Hz,1H).
 保持時間が18分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.98-2.15(m,2H),2.20-2.29(m,1H),2.30(s,3H),2.36-2.43(m,1H),3.41(s,3H),3.85(s,3H),4.31(t,J=5.6Hz,2H),4.46(dd,J=11.6Hz,1.6Hz,1H),4.61(t,J=6.4Hz,1H),4.71(dd,J=11.6Hz,1.6Hz,1H),6.85-6.88(m,2H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.06(dd,J=16Hz,1.6Hz,1H),7.11-7.15(m,2H),7.21(dd,J=8Hz,1.6Hz,1H),7.24-7.29(m,1H),7.37-7.40(m,1H),7.48(dd,J=16Hz,1.6Hz,1H),7.69(t,J=1.6Hz,1H).
[0231]
実施例24および実施例25
(-)および(+)-8-(4-フルオロ-2-メトキシメチルフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化64]


8-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 実施例20および実施例21と同様の方法で、2-ブロモ-4-フルオロフェニル酢酸メチルエステルを出発原料として、(E)-N-[3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-オキソピペリジン-1-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルアミド(953mg)から、表題化合物を559mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.98-2.20(m,3H),2.30(s,3H),2.35-2.42(m,1H),3.86(s,3H),4.28-4.31(m,2H),4.71(t,J=6.4Hz,1H),6.87(dd,J=8.4Hz,5.6Hz,1H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),6.96-7.01(m,1H),7.07(d,J=16.4Hz,1H),7.14-7.16(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.36(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),7.51(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
[0232]
(-)および(+)-8-(4-フルオロ-2-メトキシメチルフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 実施例22および実施例23と同様の方法で、8-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(40mg)から、ダイセル製CHIRALPAK TM IB(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=1:1,流速:20mL/min)の保持時間が15分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(1.1mg)および保持時間が25分の(-)の旋光性を示す表題光学活性体(0.4mg)を得た。
 保持時間が15分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.93-2.02(m,1H),2.04-2.14(m,1H),2.18-2.28(m,1H),2.29(s,3H),2.32-2.40(m,1H),3.42(s,3H),3.84(s,3H),4.30(t,J=6Hz,2H),4.44(d,J=12Hz,1H),4.50(t,J=6Hz,1H),4.65(d,J=12Hz,1H),6.84(dd,J=8.4Hz,5.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.92-6.97(m,1H),7.04(d,J=16Hz,1H),7.11-7.14(m,3H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=16Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
 保持時間が25分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.93-2.02(m,1H),2.04-2.14(m,1H),2.18-2.28(m,1H),2.29(s,3H),2.32-2.40(m,1H),3.42(s,3H),3.84(s,3H),4.30(t,J=6Hz,2H),4.44(d,J=12Hz,1H),4.50(t,J=6Hz,1H),4.65(d,J=12Hz,1H),6.84(dd,J=8.4Hz,5.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.92-6.97(m,1H),7.04(d,J=16Hz,1H),7.11-7.14(m,3H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=16Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
[0233]
実施例26および実施例27
(-)-2-{2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル}ベンゾニトリルおよび(+)-2-{2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル}ベンゾニトリルの合成
[化65]


 8-(2-ブロモフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(45mg)とシアン化亜鉛(22mg)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(11mg)のDMF(2mL)の懸濁液を窒素雰囲気下、160℃で2時間マイクロ波反応した。反応混合物を室温まで放冷した後、反応混合物にアンモニア水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製し、表題化合物のラセミ体を34mg得た。得られたラセミ体(28mg)をダイセル製CHIRALPAK TM IB(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて分取し、保持時間が17分の(-)の旋光性を示す表題光学活性体(11.9mg)および保持時間が19分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(13mg)を得た。
 保持時間が17分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.05-2.27(m,3H),2.31(s,3H),2.47-2.53(m,1H),3.86(s,3H),4.30-4.37(m,2H),4.66(dd,J=8.8Hz,6Hz,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16Hz,1H),7.13-7.17(m,3H),7.22(d,J=8Hz,1H),7.26-7.31(m,2H),7.42(dd,J=8Hz,2.8Hz,1H),7.48(d,J=16Hz,1H),7.73(s,1H).
 保持時間が19分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.05-2.27(m,3H),2.31(s,3H),2.47-2.53(m,1H),3.86(s,3H),4.30-4.37(m,2H),4.66(dd,J=8.8Hz,6Hz,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16Hz,1H),7.13-7.17(m,3H),7.22(d,J=8Hz,1H),7.26-7.31(m,2H),7.42(dd,J=8Hz,2.8Hz,1H),7.48(d,J=16Hz,1H),7.73(s,1H).
[0234]
実施例28および実施例29
5-フルオロ-2-{(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル}ベンゾニトリルおよび5-フルオロ-2-{(+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル}ベンゾニトリルの合成
[化66]


 実施例26および実施例27と同様の方法で、8-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(40mg)から、ダイセル製CHIRALPAK TM IB(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=1:1,流速:20mL/min)の保持時間が17分の(-)の旋光性を示す表題光学活性体(9.5mg)および保持時間が23分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(9.4mg)を得た。
 保持時間が17分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.00-2.09(m,1H),2.16-2.27(m,2H),2.30(s,3H),2.46-2.53(m,1H),3.86(s,3H),4.27-4.39(m,2H),4.66(dd,J=8.8Hz,6Hz,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16Hz,1H),7.13-7.16(m,3H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.30(dd,J=8Hz,2.8Hz,1H),7.42(dd,J=8Hz,2.8Hz,1H),7.48(d,J=16Hz,1H),7.73(s,1H).
 保持時間が23分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.00-2.09(m,1H),2.16-2.27(m,2H),2.30(s,3H),2.46-2.53(m,1H),3.86(s,3H),4.27-4.39(m,2H),4.66(dd,J=8.8Hz,6Hz,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16Hz,1H),7.13-7.16(m,3H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.30(dd,J=8Hz,2.8Hz,1H),7.42(dd,J=8Hz,2.8Hz,1H),7.48(d,J=16Hz,1H),7.73(s,1H).
[0235]
実施例30および実施例31
-)-8-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-2{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび+)-8-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-2{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化67]


 8-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(50mg)を出発原料として、トルエン(1.2ml)/エタノール(0.3ml)中、ピリジン-3-ボラン酸(18.1mg),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5.7mg),2M炭酸ナトリウム水溶液(197μl)を加え100度で2時間撹拌した。その後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(17.0mg)追加し、16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製し、表題化合物のラセミ体15.4mgを得た。得られたラセミ体(15.4mg)をダイセル製CHIRALPAK TM IB(2cm×cm,移動相;ヘキサン:エタノール=3:7,流速:20mL/min)にて分取し、保持時間が31分の(-)の旋光性を示す表題光学活性体(5.0mg)および保持時間が41分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(4.7mg)を得た。
 保持時間が31分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.80-2.20(m,4H),2.30(s,3H),3.86(s,3H),4.05-4.30(m,3H),6.90(s,1H),7.00-7.05(m,1H),7.05(d,J=16.0Hz,1H),7.10-7.20(m,2H),7.25-7.45(m,3H),7.50(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),8.70(d,J=4.8Hz,1H),8.80(brd-s,1H).
[0236]
 保持時間が41分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.80-2.20(m,4H),2.30(s,3H),3.86(s,3H),4.05-4.30(m,3H),6.90(s,1H),7.00-7.05(m,1H),7.05(d,J=16.0Hz,1H),7.10-7.20(m,2H),7.25-7.45(m,3H),7.50(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),8.70(d,J=4.8Hz,1H),8.80(brd-s,1H).
[0237]
実施例32および実施例33
2-((-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)フェニルアミンおよび2-((+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)フェニルアミンの合成
[化68]


2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(2-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 実施例20および実施例21と同様の方法で、2-ニトロフェニル酢酸メチルエステルを出発原料として、(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-N-[3-(2-ニトロフェニル)-2-オキソピペリジン-1-イル]アクリルアミド(1.279g)から、表題化合物(920mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.13-2.32(m,3H),2.29(s,3H),2.55-2.61(m,1H),3.85(s,3H),4.31-4.35(m,2H),4.92-4.95(m,1H),6.91-6.92(m,1H),7.04(d,J=16.4Hz,1H),7.12-7.14(m,3H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.43-7.49(m,2H),7.56-7.60(m,1H),7.69(d,J=1.6Hz,1H),8.03(dd,J=8.0,1.6Hz,1H).
[0238]
2-((-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)フェニルアミンおよび2-((+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)フェニルアミンの合成
 2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(2-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(178mg)と亜ジチオン酸ナトリウム(340mg)のエタノール(10mL)と水(2mL)の混合液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製し、表題化合物のラセミ体70mgを得た。得られたラセミ体(30mg)をダイセル製CHIRALPAK TM ADH(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて分取し、保持時間が17分の(-)の旋光性を示す表題光学活性体(12.7mg)および保持時間が28分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(13.2mg)を得た。
 保持時間が17分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.10-2.18(m,1H),2.24-2.34(m,3H),2.30(s,3H),3.87(s,3H),4.03(brs,2H),4.26-2.30(m,2H),4.36(t,J=5.6Hz,1H),6.77-6.81(m,2H),6.88(dd,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),6.92(t,J=1.6Hz,1H),7.05(d,J=16Hz,1H),7.10-7.15(m,3H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.50(d,J=16Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
 保持時間が28分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.10-2.18(m,1H),2.24-2.34(m,3H),2.30(s,3H),3.87(s,3H),4.03(brs,2H),4.26-2.30(m,2H),4.36(t,J=5.6Hz,1H),6.77-6.81(m,2H),6.88(dd,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),6.92(t,J=1.6Hz,1H),7.05(d,J=16Hz,1H),7.10-7.15(m,3H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.50(d,J=16Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
[0239]
実施例34および実施例35
N-[2-((-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)フェニル]アセトアミドおよびN-[2-((+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)フェニル]アセトアミドの合成
[化69]


 2-((-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)フェニルアミン(41mg)のピリジン(2mL)溶液に、無水酢酸(0.045mL)を加え、50℃で1晩撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧濃縮し、得られた残渣をダイセル製CHIRALPAK TM IB(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて精製し、保持時間が11分の(-)の旋光性を示す表題光学活性体(14.9mg)および保持時間が14分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(15.1mg)を得た。
 保持時間が11分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.20-2.28(m,1H),2.23(s,3H),2.30(s,3H),2.32-2.48(m,3H),3.89(s,3H),4.24-4.32(m,2H),4.37(t,J=6Hz,1H),6.93(t,J=1.2Hz,1H),7.01(d,J=16Hz,1H),7.14-7.16(m,2H),7.19-7.25(m,2H),7.29-7.39(m,2H),7.45(d,J=16Hz,1H),7.72-7.75(m,2H),9.87(s,1H).
 保持時間が14分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.20-2.28(m,1H),2.23(s,3H),2.30(s,3H),2.32-2.48(m,3H),3.89(s,3H),4.24-4.32(m,2H),4.37(t,J=6Hz,1H),6.93(t,J=1.2Hz,1H),7.01(d,J=16Hz,1H),7.14-7.16(m,2H),7.19-7.25(m,2H),7.29-7.39(m,2H),7.45(d,J=16Hz,1H),7.72-7.75(m,2H),9.87(s,1H).
[0240]
実施例36および実施例37
(-)-8-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(+)-8-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化70]


 実施例20および実施例21と同様の方法で、3,4-ジメトキシフェニル酢酸エチルエステルを出発原料として、(E)-N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-オキソピペリジン-1-イル]3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルアミド(401mg)から、表題化合物のラセミ体271mgを得た。得られたラセミ体(77mg)をダイセル製CHIRALPAK TM IA(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて分取し、保持時間が24分の(-)の旋光性を示す表題光学活性体(17.8mg)および保持時間が31分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(19.0mg)を得た。
 保持時間が24分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.20-2.14(m,2H),2.18-2.27(m,1H),2.30(s,3H),2.31-2.38(m,1H),3.86(s,6H),3.87(s,3H),4.23-4.36(m,3H),6.64(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),6.71(d,J=1.6Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.91(q,J=1.2Hz,1H),7.08(dd,J=16.4Hz,0.8Hz,1H),7.13-7.16(m,2H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=16.4Hz,1H),7.70(s,1H).
 保持時間が31分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.20-2.14(m,2H),2.18-2.27(m,1H),2.30(s,3H),2.31-2.38(m,1H),3.86(s,6H),3.87(s,3H),4.23-4.36(m,3H),6.64(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),6.71(d,J=1.6Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.91(q,J=1.2Hz,1H),7.08(dd,J=16.4Hz,0.8Hz,1H),7.13-7.16(m,2H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=16.4Hz,1H),7.70(s,1H).
[0241]
実施例38および実施例39
(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化71]


 実施例20および実施例21と同様の方法により、2-ピリジル酢酸 メチルエステル(6.76g)から、表題化合物のラセミ体を208.5mg得た。このラセミ体(100mg)をダイセル製CHIRALCEL TM OD-H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間17分の表題光学活性化合物(-)体(43.6mg;79%ee)および保持時間24分の表題光学活性化合物(+)体(47.7mg;87%ee)を得た。
 (-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 413[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.04-2.17(m,1H),2.19-2.46(m,6H),3.85(s,3H),4.20-4.37(m,2H),4.48(t,J=6.4Hz,1H),6.90(t,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.10-7.24(m,5H),7.49(d,J=16.4Hz,1H),7.62-7.72(m,2H),8.57(dd,J=2.4,5.6Hz,1H).
[0242]
 (+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 413[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.04-2.17(m,1H),2.19-2.46(m,6H),3.85(s,3H),4.20-4.37(m,2H),4.48(t,J=6.4Hz,1H),6.90(t,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.10-7.24(m,5H),7.49(d,J=16.4Hz,1H),7.62-7.72(m,2H),8.57(dd,J=2.4,5.6Hz,1H).
[0243]
実施例40および実施例41
(-)-8-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(+)-8-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化72]


(5-クロロチオフェン-2-イル)酢酸 エチルエステルの合成
 5-クロロ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(6.21g)のメタノール(70mL)溶液に、メチル メチルスルフィニルメチル スルフィド(5.53g)、水酸化カリウム(2g)を加え、その反応液を加熱還流下21時間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣に塩化メチレンを加えて、不溶物をグラスフィルターでろ去し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製し、2-クロロ-5-(2-メタンスルフィニル-2-メチルスルファニルビニル)チオフェンの(E)体、(Z)体混合物5.61gを得た。得られた2-クロロ-5-(2-メタンスルフィニル-2-メチルスルファニルビニル)チオフェンの(E)体、(Z)体混合物(5.61g)のエタノール(80mL)溶液に、エタノールの飽和塩化水素溶液(10mL)を加え、その反応液を加熱還流下23時間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を3.31g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 205[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.28(t,J=7.2Hz,3H),3.72(d,J=0.8Hz,2H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),6.67-6.71(m,1H),6.75(d,J=3.6Hz,1H).
[0244]
(-)-8-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(+)-8-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 実施例20および実施例21と同様の方法により、(5-クロロチオフェン-2-イル)酢酸 エチルエステル(3.31g)から、表題化合物のラセミ体を5.2mg得た。このラセミ体(5.2mg)をダイセル製CHIRALPAK TM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 1:1)にて分取し、保持時間11.5分の表題光学活性化合物(-)体(1.08mg;>99%ee)および保持時間24分の表題光学活性化合物(+)体(0.74mg;>99%ee)を得た。
 (-)-8-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 452[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.03-2.22(m,2H),2.23-2.36(m,4H),2.37-2.47(m,1H),3.86(s,3H),4.29(t,J=5.6Hz,2H),4.74(t,J=7.6Hz,1H),6.92(brs,1H),6.94(d,J=5.6Hz,1H),7.07(d,J=16.4Hz,1H),7.12-7.24(m,4H),7.53(d,J=16.4Hz,1H),7.71(brs,1H).
[0245]
 (+)-8-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 452[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.03-2.22(m,2H),2.23-2.36(m,4H),2.37-2.47(m,1H),3.86(s,3H),4.29(t,J=5.6Hz,2H),4.74(t,J=7.6Hz,1H),6.92(brs,1H),6.94(d,J=5.6Hz,1H),7.07(d,J=16.4Hz,1H),7.12-7.24(m,4H),7.53(d,J=16.4Hz,1H),7.71(brs,1H).
[0246]
 実施例20および実施例21と同様の方法で以下の化合物を得た(表1)。
[0247]
[表1]


[0248]
実施例53および実施例54
(+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールおよび(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの合成
[化73]


 実施例38および実施例39の方法で合成した2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(108mg)のDMF(1.2mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、21mg)を加え、その反応液を、酸素バブリング下、室温で3時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム5水和物を加え、その反応液を室温で数分間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ラセミ体の表題化合物を得た。
 この表題化合物のラセミ体をダイセル製CHIRALPAK TM IA(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間11分の表題光学活性化合物(+)体(49.3mg;>99%ee)および保持時間13分の表題光学活性化合物(-)体(44.6mg;94%ee)を得た。
 (+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 429[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.11-2.37(m,6H),2.50-2.64(m,1H),3.81(s,3H),4.22-4.32(m,1H),4.35-4.44(m,1H),6.88(brs,1H),6.96-7.10(m,3H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.38(m,2H),7.43(d,J=16.4Hz,1H),7.66(d,J=1.2Hz,1H),7.74(dt,J=1.2,8.0Hz,1H),8.54-8.62(m,1H).
[0249]
 (-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 429[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.11-2.37(m,6H),2.50-2.64(m,1H),3.81(s,3H),4.22-4.32(m,1H),4.35-4.44(m,1H),6.88(brs,1H),6.96-7.10(m,3H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.38(m,2H),7.43(d,J=16.4Hz,1H),7.66(d,J=1.2Hz,1H),7.74(dt,J=1.2,8.0Hz,1H),8.54-8.62(m,1H).
[0250]
実施例55および実施例56
(-)-8-(4-イソプロピルフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールおよび(+)-8-(4-イソプロピルフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの合成
[化74]


 実施例53および実施例54と同様の方法により、実施例5および6から合成した8-(4-イソプロピルフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(117.4mg)から、表題化合物のラセミ体(67.1mg)を得た。この表題化合物のラセミ体をダイセル製CHIRALPAK TM AD-H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 1:1)にて分取し、保持時間13.5分の表題光学活性化合物(-)体(20.7mg;>99%ee)および保持時間16.5分の表題光学活性化合物(+)体(20.1mg;98%ee)を得た。
 (-)-8-(4-イソプロピルフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 470[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.23(d,J=6.8Hz,6H),1.92-2.05(m,1H),2.21-2.40(m,6H),2.84-2.96(m,1H),3.82(s,3H),4.25(t,J=5.6Hz,2H),6.89(brs,1H),7.02-7.13(m,3H),7.14-7.24(m,5H),7.49(d,J=16.4Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
[0251]
 (+)-8-(4-イソプロピルフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 470[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.23(d,J=6.8Hz,6H),1.92-2.05(m,1H),2.21-2.40(m,6H),2.84-2.96(m,1H),3.82(s,3H),4.25(t,J=5.6Hz,2H),6.89(brs,1H),7.02-7.13(m,3H),7.14-7.24(m,5H),7.49(d,J=16.4Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
[0252]
実施例57および実施例58
(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールおよび(+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの合成
[化75]


2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 実施例1と同様の方法で、(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩(650mg)および5-クロロ-2-フェニルペンタン酸ヒドラジド(436mg)から、表題化合物を59mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.06-2.12(m,2H),2.16-2.24(m,1H),2.29(s,3H),2.33-2.40(m,1H),3.85(s,3H),4.21-4.37(m,3H),6.91(s,1H),7.07(d,J=16.4Hz,1H),7.13-7.15(m,3H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.26-7.29(m,2H),7.32-7.36(m,2H),7.52(d,J=16.4Hz,1H),7.69(s,1H).
[0253]
(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールおよび(+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの合成
 実施例53および実施例54と同様の方法で、2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(59mg)から、ダイセル製CHIRALPAK TM ADH(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)の保持時間が14分の(-)の旋光性を示す表題光学活性体(9.5mg)および保持時間が16分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(9.4mg)を得た。
 保持時間が14分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.95-2.03(m,1H),2.21-2.27(m,1H),2.28(s,3H),2.31-2.38(m,2H),3.81(s,3H),4.25(t,J=6Hz,2H),6.88(s,1H),7.00-7.07(m,3H),7.16(d,J=8Hz,1H),7.29-7.35(m,5H),7.46(d,J=16.4Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H).
 保持時間が16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.95-2.03(m,1H),2.21-2.27(m,1H),2.28(s,3H),2.31-2.38(m,2H),3.81(s,3H),4.25(t,J=6Hz,2H),6.88(s,1H),7.00-7.07(m,3H),7.16(d,J=8Hz,1H),7.29-7.35(m,5H),7.46(d,J=16.4Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H).
[0254]
実施例59および実施例60
(-)-8-(2-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールおよび(+)-8-(2-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの合成
[化76]


8-(2-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 実施例20および実施例21と同様の方法で、2-フルオロフェニル酢酸メチルエステルを出発原料として、(E)-N-[3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソピペリジン-1-イル]-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルアミド(761mg)から、表題化合物を468mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.03-2.24(m,3H),2.29(s,3H),2.33-2.39(m,1H),3.85(s,3H),4.27-4.30(m,2H),4.58-4.61(m,1H),6.91-6.92(m,1H),6.93-6.98(m,1H),7.05-7.15(m,5H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),7.51(d,J=16.4Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
[0255]
(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールおよび(+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの合成
 実施例53および実施例54と同様の方法で、8-(2-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(50mg)から、ダイセル製CHIRALPAK TM IA(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)の保持時間が12分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(20.6mg)および保持時間が14分の(-)の旋光性を示す表題光学活性体(17.2mg)を得た。
 保持時間が12分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.04-2.11(m,1H),2.22-2.36(m,2H),2.30(s,3H),3.76(s,3H),4.13-4.20(m,1H),4.29-4.35(m,1H),6.85-6.99(m,4H),7.09(d,J=8Hz,2H),7.20-7.25(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.34(d,J=18.8Hz,1H),7.65(d,J=0.8Hz,1H),7.83-7.88(m,1H).
 保持時間が14分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.04-2.11(m,1H),2.22-2.36(m,2H),2.30(s,3H),3.76(s,3H),4.13-4.20(m,1H),4.29-4.35(m,1H),6.85-6.99(m,4H),7.09(d,J=8Hz,2H),7.20-7.25(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.34(d,J=18.8Hz,1H),7.65(d,J=0.8Hz,1H),7.83-7.88(m,1H).
[0256]
 実施例53および実施例54と同様の方法で以下の化合物を得た(表2)。
[0257]
[表2]


[0258]
実施例65および実施例66
(+)-8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリルおよび(-)-8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリルの合成
[化77]


(8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)メタノールの合成
 実施例1及び実施例2の方法で合成した8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(154mg)のDMF(3mL)溶液にパラホルムアルデヒド(186mg)、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、28.7mg)を加え、その反応液を室温下30分攪拌した。その後、反応溶液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を204mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 460[M +H].
[0259]
8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルバルデヒドの合成
 (8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)メタノール(165mg)の塩化メチレン(10mL)溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(304mg)を加え、その反応液を窒素雰囲気下室温で4時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を227mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 458[M +H].
[0260]
8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルバルデヒド オキシムの合成
 8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルバルデヒド(164mg)のエタノール(10mL)溶液に酢酸ナトリウム(58.7mg)、塩化ヒドロキシルアンモニウム(49.8mg)を加えて、その反応液を室温で5時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を169mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 473[M +H].
[0261]
(+)-8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリルおよび(-)-8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリルの合成
 8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルバルデヒド オキシム(169mg)のTHF(15mL)溶液に1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾール(290mg)を加えて、2時間半加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、反応溶液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル 1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製し、表題化合物のラセミ体84.6mgを得た。得られたラセミ体(84.6mg)をダイセル製CHIRALPAK TM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 1:1)にて分取し、保持時間14分の表題光学活性化合物(+)体(26.5mg;>99%ee)および保持時間17分の表題光学活性化合物(-)体(25.1mg;98%ee)を得た。
 (+)-8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリルの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 455[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.12-2.25(m,1H),2.26-2.51(m,5H),2.67-2.77(m,1H),3.87(s,3H),4.26-4.42(m,2H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),6.99-7.27(m,7H),7.37-7.44(m,1H),7.58(d,J=16.0Hz,1H),7.71(d,J=1.6Hz,1H).
[0262]
 (-)-8-(3-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリルの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 455[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.12-2.25(m,1H),2.26-2.51(m,5H),2.67-2.77(m,1H),3.87(s,3H),4.26-4.42(m,2H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),6.99-7.27(m,7H),7.37-7.44(m,1H),7.58(d,J=16.0Hz,1H),7.71(d,J=1.6Hz,1H).
[0263]
実施例67および実施例68
(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(4-メチルスルファニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリルおよび(+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(4-メチルスルファニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリルの合成
[化78]


 実施例28および29の方法によって得られる2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(4-メチルスルファニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(135.6mg)から、実施例65および実施例66と同様の方法により、表題化合物のラセミ体を62mg得た。このラセミ体(62mg)をダイセル製CHIRALPAK TM AD-H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間23分の表題光学活性化合物(-)体(13.9mg;>99%ee)および保持時間32.5分の表題光学活性化合物(+)体(15.3mg;>99%ee)を得た。
 (-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(4-メチルスルファニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリルの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 483[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.12-2.24(m,1H),2.28-2.54(m,8H),2.64-2.74(m,1H),3.86(s,3H),4.26-4.40(m,2H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.13-7.30(m,7H),7.57(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
[0264]
 (+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(4-メチルスルファニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリルの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 483[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.12-2.24(m,1H),2.28-2.54(m,8H),2.64-2.74(m,1H),3.86(s,3H),4.26-4.40(m,2H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.13-7.30(m,7H),7.57(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
[0265]
実施例69および実施例70
(-)-{2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル}メタノールおよび(+)-{2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル}メタノールの合成
[化79]


N’-[5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルおよびN’-[5-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 Tetrahedron Letters 2003年、44巻、365頁記載の方法に従って合成した5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸(840mg)とターシャリーブチルカルバゼート(500mg)のDMF(5mL)溶液に、IPEA(1.7mL)、HOBT(851mg)およびEDC(1.2g)を加え、その反応液を室温で23時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン→ヘプタン:酢酸エチル1:1)で精製し、N’-[5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルを718mgおよびN’-[5-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルを420mg得た。
 N’-[5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z403[M +Na]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.45(s,9H),1.64-2.00(m,3H),2.15-2.26(m,1H),3.30(t,J=7.2Hz,1H),3.47-3.60(m,2H),6.99(dd,J=8.4,6.4Hz,2H).
 N’-[5-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z480[M +H].
[0266]
[2-オキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]カルバミン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 N’-[5-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステル(420mg)のDMF(3mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム(131mg)および水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、70mg)を加え、その反応液を100℃で19時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン→酢酸エチル)で精製し、表題化合物134mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CD OD)δ(ppm):1.50(s,9H),1.90-2.05(m,3H),2.15-2.23(m,1H),3.61-3.80(m,3H),6.70(brs,1H),6.90(t,J=8.0,6.8Hz,2H).
[0267]
1-アミノ-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピペリジン-2-オン 塩酸塩の合成
 [2-オキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]カルバミン酸 ターシャリーブチルエステル(134mg)のクロロホルム(1mL)溶液に、4規定塩酸の酢酸エチル溶液(1mL)を加え、その反応液を室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物109mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z245[M +H].
[0268]
(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-N-[2-オキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]アクリルアミドの合成
 1-アミノ-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピペリジン-2-オン 塩酸塩(109mg)と(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリル酸(100mg)のDMF(2mL)溶液に、IPEA(0.41mL)、HOBT(105mg)およびEDC(149mg)を加え、その反応液を室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 5:1)で精製し、表題化合物95mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z485[M +H]. H-NMR(CD OD)δ(ppm):1.94-2.10(m,3H),2.22-2.30(m,1H),2.31(s,3H),3.64-3.72(m,1H),3.78-3.82(m,2H),3.84(s,3H),6.41(d,J=16.0Hz,1H),6.88(brd,J=8.0Hz,1H),6.90(brs,1H),6.93(s,1H),7.00(dd,J=6.8,3.6Hz,2H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=16.0Hz,1H),7.74(d,J=1.2Hz,1H),9.87(brs,1H).
[0269]
2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 (E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-N-[2-オキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]アクリルアミド(95mg)のオキシ塩化リン(2mL)の溶液を120℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸(1mL)溶液に、酢酸アンモニウム(302mg)を加え、その反応液を150℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル)で精製し、表題化合物のラセミ体50mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z466[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.97-2.25(m,3H),2.30(s,3H),2.32-2.42(m,1H),3.86(s,3H),4.24-4.30(m,3H),6.82(dd,J=8.0,6.0Hz,2H),6.91(brs,1H),7.05(d,J=16.8Hz,1H),7.14(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.16(s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=16.8Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
[0270]
(-)-{2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル}メタノールおよび(+)-{2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル}メタノールの合成
 2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(180mg)とパラホルムアルデヒド(200mg)のDMF(3mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%オイルサスペンジョン、31mg)を加え、その反応液を室温で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、ラセミ体の粗体194mgを得た。得られたラセミ体(40mg)をダイセル製CHIRALPAK TM IB(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3)にて分取し、保持時間が9分の(-)の旋光性を示す表題光学活性体(10mg)および保持時間が11分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(10mg)を得た。
 保持時間が9分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.84-1.97(m,1H),2.05-2.16(m,2H),2.21-2.29(m,1H),2.30(s,3H),3.89(s,3H),3.89(d,J=11.6Hz,1H),4.08(d,J=11.6Hz,1H),4.10(td,J=13.2,6.0Hz,1H),4.30(dd,J=13.2,6.0Hz,1H),6.80(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),6.92(brs,1H),7.07(d,J=16.4Hz,1H),7.16(brs,1H),7.18(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=16.4Hz,1H),7.72(brs,1H).
 保持時間が11分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.84-1.97(m,1H),2.05-2.16(m,2H),2.21-2.29(m,1H),2.30(s,3H),3.89(s,3H),3.89(d,J=11.6Hz,1H),4.08(d,J=11.6Hz,1H),4.10(td,J=13.2,6.0Hz,1H),4.30(dd,J=13.2,6.0Hz,1H),6.80(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),6.92(brs,1H),7.07(d,J=16.4Hz,1H),7.16(brs,1H),7.18(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=16.4Hz,1H),7.72(brs,1H).
[0271]
実施例71および実施例72
(+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリルおよび(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリルの合成
[化80]


 実施例69および実施例70で得られた{2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル}メタノールの粗体(111mg)の塩化メチレン(8mL)溶液に、デス・マーティンペルヨージナム(190mg)を加え、その反応液を室温で10時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のエタノール(7mL)溶液に、酢酸ナトリウム(35mg)およびヒドロキシアミン塩酸塩(30mg)加え、その反応液を室温で4時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のTHF(13mL)溶液にCDI(180mg)を加え、その反応液を1時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られたラセミ体の粗体をダイセル製CHIRALPAK TM IA(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=1:1)にて分取し、保持時間が11分の(-)の旋光性を示す表題光学活性体(38mg)および保持時間が15分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(40mg)を得た。
 保持時間が11分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.20-2.29(m,1H),2.30(s,3H),2.35-2.50(m,2H),2.68-2.75(m,1H),3.87(s,3H),4.26-4.34(m,1H),4.36-4.44(m,1H),6.92(brs,1H),7.04(d,J=16.8Hz,1H),7.05(dd,J=7.6,6.4Hz,2H),7.16(brs,1H),7.17(brd,J=7.2Hz,1H),7.24(d,J=7.2Hz,1H),7.56(d,J=16.8Hz,1H),7.70(brs,1H).
 保持時間が15分の表題光学活性体の物性値は、保持時間が11分の表題光学活性体の物性値と一致した。
[0272]
実施例73および実施例74
(+)-8-(4-クロロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリルおよび(-)-8-(4-クロロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリルの合成
[化81]


 実施例65および実施例66と同様の方法により、8-(4-クロロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(197mg)から得られた表題化合物のラセミ体をダイセル製CHIRALPAK TM IA(2cm×25cm,移動相;エタノール)にて分取することにより、保持時間が16分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(40mg)および保持時間が18分の(-)の旋光性を示す表題光学活性体(47mg)を得た。
 保持時間が16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.13-2.25(m,1H),2.30(s,3H),2.32-2.47(m,2H),2.66-2.75(m,1H),3.87(s,3H),4.28-4.42(m,2H),6.93(brs,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.17(d,J=1.6Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.57(d,J=16.0Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H).
 保持時間が18分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.13-2.25(m,1H),2.30(s,3H),2.32-2.47(m,2H),2.66-2.75(m,1H),3.87(s,3H),4.28-4.42(m,2H),6.93(brs,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.17(d,J=1.6Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.57(d,J=16.0Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H).
[0273]
実施例75および実施例76
(+)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリルおよび(-)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリルの合成
[化82]


 実施例65および実施例66と同様の方法により、8-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(132mg)から得られた表題化合物のラセミ体をダイセル製CHIRALPAK TM IA(2cm×25cm,移動相;エタノール)にて分取することにより、保持時間が13分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(24mg)および保持時間が16分の(-)の旋光性を示す表題光学活性体(24mg)を得た。
 保持時間が13分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.16-2.27(m,1H),2.30(s,3H),2.36-2.47(m,2H),2.68-2.75(m,1H),3.87(s,3H),4.27-4.43(m,2H),6.92(brs,1H),7.05(d,J=16.4Hz,1H),7.10-7.14(m,1H),7.15-7.27(m,5H),7.57(d,J=16.4Hz,1H),7.70(brs,1H).
 保持時間が16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.16-2.27(m,1H),2.30(s,3H),2.36-2.47(m,2H),2.68-2.75(m,1H),3.87(s,3H),4.27-4.43(m,2H),6.92(brs,1H),7.05(d,J=16.4Hz,1H),7.10-7.14(m,1H),7.15-7.27(m,5H),7.57(d,J=16.4Hz,1H),7.70(brs,1H).
[0274]
実施例77、実施例78、実施例79および実施例80
(-)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリルおよび(+)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリルおよび(-)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールおよび(+)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの合成
[化83]


 実施例65および実施例66と同様の方法で8-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(160mg)から8-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル(80mg)を得た。同時に途中の反応工程で生成した8-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オール(80mg)を単離した。
 得られた8-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル(80mg)をダイセル製CHIRALPAK TM ADH(2cm×25cm,移動相;80%エタノール-ヘキサン,流速:10mL/min)にて光学分割し、保持時間が15分の(+)旋光性を示す表題光学活性体((+)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル,29.6mg)および保持時間が18分の(-)旋光性を示す表題光学活性体((-)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル,35.1mg)を得た。
 保持時間が18分の(-)表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.16-2.32(m,1H),2.30(s,3H),2.34-2.50(m,2H),2.66-2.78(m,1H),3.88(s,3H),4.26-4.44(m,2H),6.84-6.96(m,4H),7.06(d,J=16Hz,1H),7.16-7.22(m,2H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=16Hz,1H),7.71(d,J=0.80Hz,1H).
ESI-MS;m/z 473[M +H].
 保持時間が15分の(+)旋光性表題光学活性体の物性値は上記(-)体の値と一致した。
[0275]
 同様に得られた8-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オール(80mg)をダイセル製CHIRALPAK TM ADH(2cm×25cm,移動相;50%エタノール-ヘキサン,流速:10mL/min)にて光学分割し、保持時間が20分の(+)旋光性を示す表題光学活性体((+)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オール,11.3mg)および保持時間が22分の(-)旋光性を示す表題光学活性体((-)-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オール,11.6mg)を得た。保持時間が22分の(-)表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.98-2.20(m,2H),2.28(s,3H),2.26-2.40(m,1H),2.40-2.56(m,1H),3.77(s,3H),4.18-4.36(m,2H),6.70-6.78(m,1H),6.80-6.90(m,2H),6.90-7.05(m,4H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=16Hz,1H),7.73(s,1H).
ESI-MS;m/z 464[M +H].
 保持時間が20分の(+)旋光性表題光学活性体の物性値は上記(-)体の値と一致した。
[0276]
実施例65および実施例66と同様の方法で以下の化合物を得た(表3)。
[0277]
[表3]


[0278]
実施例91および実施例92
(-)-2-{(Z)-1-フルオロ-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(+)-2-{(Z)-1-フルオロ-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化84]


(Z)-2-フルオロ-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-N-[2-オキソ-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]アクリルアミドの合成
 (Z)-2-フルオロ-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリル酸(CASNo.870838-71-4、240mg)、1-アミノ-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-2-オン(106g)およびIPEA(0.45mL)のDMF(5mL)懸濁液に、BOPCl(221mg)を加え、その反応液を室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を110mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z503[M +H].
[0279]
(-)-2-{(Z)-1-フルオロ-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(+)-2-{(Z)-1-フルオロ-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 (Z)-2-フルオロ-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-N-[2-オキソ-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]アクリルアミド(110mg)のオキシ塩化リン(2mL)溶液を3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸(3mL)および酢酸アンモニウム(506mg)を加え、その反応液を150℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタタノール9:1)で精製することにより、表題化合物のラセミ体を42mg得た。得られたラセミ体(22mg)をダイセル製CHIRALPAK TM AD-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=1:1)にて分取し、保持時間が10分の(-)の旋光性を示す表題光学活性体(3.8mg)および保持時間が13分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(4.4mg)を得た。
 保持時間が10分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.03-2.24(m,3H),2.29(s,3H),2.30-2.39(m,1H),3.85(s,3H),4.21-4.30(m,1H),4.37-4.45(m,1H),4.52-4.59(m,1H),6.65(d,J=38.8Hz,1H),6.70(t,J=8.8Hz,2H),6.92(brs,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.24(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.33(brs,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H).
 保持時間が13分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.03-2.24(m,3H),2.29(s,3H),2.30-2.39(m,1H),3.85(s,3H),4.21-4.30(m,1H),4.37-4.45(m,1H),4.52-4.59(m,1H),6.65(d,J=38.8Hz,1H),6.70(t,J=8.8Hz,2H),6.92(brs,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.24(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.33(brs,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H).
[0280]
実施例93および実施例94
(+)-2-{(Z)-1-フルオロ-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールおよび(-)-2-{(Z)-1-フルオロ-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの合成
[化85]


5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸ヒドラジド 塩酸塩の合成
 N’-[5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステル(300mg)の酢酸エチル(2mL)溶液に、4規定塩酸の酢酸エチル溶液(2mL)を加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物250mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z281[M +H].
[0281]
5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸 N’-{(Z)-2-フルオロ-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリロイル}ヒドラジドの合成
 5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸ヒドラジド 塩酸塩(83mg)と(Z)-2-フルオロ-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリル酸(CASNo.870838-71-4、72mg)の塩化メチレン(5mL)溶液に、IPEA(0.14mL)とBOPCl(100mg)を加え、その反応液を室温で13時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製し、表題化合物84mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z539[M +H].
[0282]
2-[4-クロロ-1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル]-5-{(Z)-1-フルオロ-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-[1,3,4]オキサジアゾールの合成
 5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸 N’-{(Z)-2-フルオロ-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリロイル}ヒドラジド(84mg)のオキシ塩化リン(1mL)溶液を120℃で7時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮することにより、表題化合物81mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z521[M +H].
[0283]
2-{(Z)-1-フルオロ-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 2-[4-クロロ-1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル]-5-{(Z)-1-フルオロ-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-[1,3,4]オキサジアゾール(81mg)と酢酸アンモニウム(358mg)の酢酸(2mL)溶液を150℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル)で精製し、表題化合物98mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.99-2.08(m,1H),2.09-2.28(m,2H),2.31(s,3H),2.35-2.44(m,1H),3.87(s,3H),4.28(t,J=7.2Hz,1H),4.34(t,J=5.2Hz,2H),6.74(d,J=38.4Hz,1H),6.82(dd,J=8.0,6.4Hz,2H),6.94(brs,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.28(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.36(brs,1H),7.73(d,J=0.8Hz,1H).
[0284]
(+)-2-{(Z)-1-フルオロ-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールおよび(-)-2-{(Z)-1-フルオロ-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの合成
 2-{(Z)-1-フルオロ-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(98mg)のDMF(2mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、16.2mg)を加え、その反応液を室温で40分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をダイセル製CHIRALCEL TM OD-H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間9分で(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(22mg)および保持時間11分で(-)の旋光性を示す表題光学活性化合物(23mg)を得た。
 (+)-2-{(Z)-1-フルオロ-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.03-2.16(m,2H),2.28(s,3H),2.31-2.39(m,1H),2.46-2.58(m,1H),3.77(s,3H),4.23-4.31(m,1H),4.36-4.43(m,1H),6.60(d,J=37.6Hz,1H),6.89(brs,1H),6.98(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.4,6.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.16(brs,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H).
 (-)-2-{(Z)-1-フルオロ-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.03-2.16(m,2H),2.28(s,3H),2.31-2.39(m,1H),2.46-2.58(m,1H),3.77(s,3H),4.23-4.31(m,1H),4.36-4.43(m,1H),6.60(d,J=37.6Hz,1H),6.89(brs,1H),6.98(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.4,6.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.16(brs,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H).
[0285]
実施例95および実施例96
(+)-2-{(E)-2-[2-フルオロ-5-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールおよび(-)-2-{(E)-2-[2-フルオロ-5-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの合成
[化86]


(E)-3-[2-フルオロ-5-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリル酸の合成
 2-フルオロ-5-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアルデヒド(CASNo.870851-52-8、1.03g)とトリエチルホスホノアセテート(1.09g)のTHF(4mL)-エタノール(1mL)の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物(240mg)を加え、その反応液を室温で5時間攪拌した。反応液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(4mL)を加え、その反応液を17時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水(4mL)を加え、その反応液を室温で30分間攪拌した。析出した固形物を濾取し、水とエーテルで洗浄した。得られた固体を風乾することにより、表題化合物1.03gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z277[M +H].
[0286]
5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸 N’-{(E)-3-[2-フルオロ-5-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリロイル}ヒドラジドの合成
 5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸ヒドラジド 塩酸塩(114mg)と(E)-3-[2-フルオロ-5-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリル酸(99mg)の塩化メチレン(5mL)溶液に、IPEA(0.31mL)とBOPCl(119mg)を加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物200mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z539[M +H].
[0287]
2-[4-クロロ-1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル]-5-{(E)-2-[2-フルオロ-5-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-[1,3,4]オキサジアゾールの合成
 5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸 N’-{(E)-3-[2-フルオロ-5-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリロイル}ヒドラジド(200mg)のオキシ塩化リン(2mL)溶液を120℃で5時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物180mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z521[M +H].
[0288]
(+)-2-{(E)-2-[2-フルオロ-5-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールおよび(-)-2-{(E)-2-[2-フルオロ-5-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-オールの合成
 2-[4-クロロ-1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル]-5-{(E)-2-[2-フルオロ-5-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-[1,3,4]オキサジアゾール(180mg)と酢酸アンモニウム(533mg)の酢酸(2mL)溶液を150℃で24時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール4:1)で精製し、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体(134mg)のDMF(2mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%オイルサスペンジョン、22.2mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をダイセル製CHIRALPAK TM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール1:1)にて分取し、保持時間7分の表題光学活性化合物(26mg)および保持時間8分の表題光学活性化合物(24mg)を得た。
 保持時間が7分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z500[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.01-2.14(m,2H),2.26(s,3H),2.28-2.36(m,1H),2.45-2.57(m,1H),3.74(s,3H),4.17-4.25(m,1H),4.28-4.37(m,1H),6.83(brs,1H),6.88(d,J=10.4Hz,1H),6.89(d,J=6.4Hz,1H),7.05(d,J=16.4Hz,1H),7.06(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),7.42(d,J=16.4Hz,1H),7.67(d,J=1.6Hz,1H).
 保持時間が8分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z500[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.01-2.14(m,2H),2.26(s,3H),2.28-2.36(m,1H),2.45-2.57(m,1H),3.74(s,3H),4.17-4.25(m,1H),4.28-4.37(m,1H),6.83(brs,1H),6.88(d,J=10.4Hz,1H),6.89(d,J=6.4Hz,1H),7.05(d,J=16.4Hz,1H),7.06(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),7.42(d,J=16.4Hz,1H),7.67(d,J=1.6Hz,1H).
[0289]
実施例97、実施例98、実施例99および実施例100
(6R、8R)-8-(4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(6R、8S)-8-(4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(6S、8R)-8-(4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(6S、8S)-8-(4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化87]


 実施例20および実施例21と同様の方法で、4-フルオロフェニル酢酸メチルエステルと1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパンを出発原料として、(E)-N-[3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル]3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルアミド(662mg)から、表題化合物のジアステレオ混合物388mgを得た。得られたジアステレオ混合物(388mg)をダイセル製CHIRALPAK TM OD-H(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて分取し、保持時間が10分の(-)の旋光性を示す表題光学活性体(67mg)、保持時間が13分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(69mg)、保持時間が15分の(-)の旋光性を示す表題光学活性体(93mg)および保持時間が30分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(92mg)を得た。
 保持時間が10分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.12(d,J=6.8Hz,3H),2.08-2.11(m,2H),2.30(s,3H),2.31-2.37(m,1H),3.76(dd,J=12.8Hz,9.6Hz,1H),3.87(s,3H),4.37(dd,J=12.8Hz,5.2Hz,1H),4.49(t,J=4.4Hz,1H),6.92(t,J=0.8Hz,1H),7.00-7.03(m,4H),7.08(d,J=16.4Hz,1H),7.14-7.17(m,2H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H).
 保持時間が13分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.12(d,J=6.8Hz,3H),2.08-2.11(m,2H),2.30(s,3H),2.31-2.37(m,1H),3.76(dd,J=12.8Hz,9.6Hz,1H),3.87(s,3H),4.37(dd,J=12.8Hz,5.2Hz,1H),4.49(t,J=4.4Hz,1H),6.92(t,J=0.8Hz,1H),7.00-7.03(m,4H),7.08(d,J=16.4Hz,1H),7.14-7.17(m,2H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H).
 保持時間が15分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.20(d,J=6.4Hz,3H),1.66-1.76(m,1H),2.29(s,3H),2.30-2.42(m,2H),3.76-3.83(m,1H),3.85(s,3H),4.19(dd,J=11.6Hz,5.6Hz,1H),4.36(dd,J=11.6Hz,5.6Hz,1H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.02-7.07(m,3H),7.11-7.14(m,2H),7.19-7.23(m,3H),7.48(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.6Hz,1H).
 保持時間が30分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.20(d,J=6.4Hz,3H),1.66-1.76(m,1H),2.29(s,3H),2.30-2.42(m,2H),3.76-3.83(m,1H),3.85(s,3H),4.19(dd,J=11.6Hz,5.6Hz,1H),4.36(dd,J=11.6Hz,5.6Hz,1H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.02-7.07(m,3H),7.11-7.14(m,2H),7.19-7.23(m,3H),7.48(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.6Hz,1H).
[0290]
実施例101および実施例102
(7S,8S)-8-(4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(7R,8R)-8-(4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化88]


トルエン-4-スルホン酸 3-(タ-シャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-1-メチルプロピルエステルの合成
 4-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)ブタン-2-オール(7.3g;CAS#114079-44-6)の1,2-ジクロロエタン(80mL)溶液に0度でトリエチルアミン(4.64mL)とパラトルエンスルホニルクロライド(4.66g)とDMAP(271mg)を加え、その反応液を60度で3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を6.4g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 505[M +Na].
[0291]
5-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-3-メチルペンタン酸の合成
 4-フルオロフェニル酢酸(1g)のTHF(30mL)溶液に-78度でノルマルブチルリチウム(4.89mL;2.66Mヘキサン溶液)を滴下し、20分間攪拌した。反応液を0度に昇温し、30分間攪拌した後、反応液にトルエン-4-スルホン酸 3-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-1-メチルプロピルエステル(3.2g)のTHF(10mL)溶液を滴下した。反応液を室温まで昇温し、同温度で12時間攪拌した後、反応液に1N塩酸と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を986mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):0.64(d,J=6.8Hz,3H),1.04(s,9H),1.31-1.43(m,1H),1.79-1.86(m,1H),2.29-2.45(m,1H),3.31(d,J=10.0Hz,1H),3.67-3.78(m,2H),6.98(t,J=8.8Hz,2H),7.21-7.28(m,3H),7.32-7.42(m,5H),7.65(d,J=7.6Hz,4H).
[0292]
N’-[5-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-3-メチルペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
 5-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-3-メチルペンタン酸(980mg)とターシャリブチルカルバゼート(558mg)の塩化メチレン(15mL)溶液に、BOPCl(860mg)とIPEA(0.552mL)を0度で加えた。反応液を室温で15時間攪拌した後に、反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を1.04g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 601[M +Na].
[0293]
N’-[2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-メチルペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
 N’-[5-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-3-メチルペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(1.04g)のTHF(20mL)溶液に、TBAF(2.7mL;1MTHF溶液)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した後に、反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を525mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 363[M +Na].
[0294]
トルエン-4-スルホン酸 5-(N’-ターシャリブトキシカルボニルヒドラジノ)-4-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-5-オキソ-1-ペンチルエステルの合成
 N’-[2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-メチルペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(520mg)のピリジン(6mL)溶液に、パラトルエンスルホニルクロライド(321mg)を加えた。反応液を室温で12時間攪拌した後に、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を335mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 517[M +Na].
[0295]
N’-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-メチルペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
 トルエン-4-スルホン酸 5-(N’-ターシャリブトキシカルボニルヒドラジノ)-4-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-5-オキソ-1-ペンチルエステル(330mg)のDMF(5mL)溶液に、塩化リチウム(283mg)を加えた。反応液を80度で3時間攪拌した後に、反応液を室温まで放冷した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を170mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 381[M +Na].
[0296]
(7S,8S)-8-(4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンおよび(7R,8R)-8-(4-フルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 N’-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-メチルペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(170mg)に4N塩酸-酢酸エチル溶液(3mL)を加え、その反応液を室温で2時間攪拌した後、減圧下濃縮した。続いて残渣のエタノール(3mL)溶液にトリエチルアミン(0.292mL)を加え、その溶液に(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 2塩酸塩(150mg)とトリエチルアミン(0.292mL)のエタノール(3mL)混合溶液を滴下し、反応液を80度で12時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル-メタノール系)で精製することにより、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製CHIRALPAK TM IB(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール1:1)にて分取し、保持時間25分の表題光学活性化合物(20.7mg、>99%ee)および保持時間36分の表題光学活性化合物(22.4mg、>99%ee)を得た。
 保持時間25分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 444[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.06(d,J=6.4Hz,3H),1.88-2.00(m,1H),2.11-2.25(m,2H),2.29(s,3H),3.72(d,J=9.2Hz,1H),3.84(s,3H),4.26-4.37(m,2H),6.90(s,1H),7.00-7.12(m,7H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=16.4Hz,1H),7.69(s,1H).
 保持時間36分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 444[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.06(d,J=6.4Hz,3H),1.88-2.00(m,1H),2.11-2.25(m,2H),2.29(s,3H),3.72(d,J=9.2Hz,1H),3.84(s,3H),4.26-4.37(m,2H),6.90(s,1H),7.00-7.12(m,7H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=16.4Hz,1H),7.69(s,1H).
[0297]
実施例103および実施例104
(7S,8S)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-オールおよび(7R,8R)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-オールの合成
[化89]


(3,4,5-トリフルオロフェニル)酢酸 ベンジルエステルの合成
 3,4,5-トリフルオロフェニル酢酸(1g)の塩化メチレン(15mL)溶液に0度でトリエチルアミン(0.808mL)とクロロギ酸ベンジル(0.752mL)を順次滴下し、その反応液を0度で5分間攪拌した。その反応液にDMAP(64.4mg)を加え、0度で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を1.43g得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):3.59(s,2H),5.14(s,2H),6.90(dd,J=8.0,6.4Hz,2H),7.29-7.38(m,5H),3.83(s,3H),3.89(s,3H),6.44(s,1H),6.95(brs,1H),7.04(d,J=1.6Hz,1H),7.07(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H),7.83(s,1H),8.09(dd,J=8.8,5.2Hz,2H).
[0298]
(2S*,3R*)-5-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-3-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸 ベンジルエステルおよび(2S*,3S*)-5-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-3-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸 ベンジルエステルの合成
 ジイソプロピルアミン(0.735mL)のTHF(6mL)溶液にノルマルブチルリチウム(1.82mL;2.66Mヘキサン溶液)を0度で滴下した。反応液を0度で20分間攪拌した後、-78度に冷却した。その反応液に(3,4,5-トリフルオロフェニル)酢酸 ベンジルエステル(1.13g)のTHF(18mL)を滴下し、-78度で15分間攪拌した。その後、その反応液に3-(ターシャリブチルジフェニルシロキシ)プロパナル(CASNo.112897-03-7、1.26g)のTHF(6mL)を滴下し、-78度で30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温に戻し、酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、(2S*,3R*)-5-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-3-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸 ベンジルエステルを840mgおよび(2S*,3S*)-5-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-3-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸 ベンジルエステルを765mg得た。
 (2S*,3R*)-5-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-3-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸 ベンジルエステルの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 615[M +Na]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.03(s,9H),1.57-1.62(m,2H),3.49(d,J=2.4Hz,1H),3.57(d,J=6.8Hz,1H),3.77-3.85(m,2H),4.46(m,1H),5.07(d,J=12.4Hz,1H),5.14(d,J=12.4Hz,1H),7.02(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),7.20-7.45(m,11H),7.62(d,J=8.0Hz,4H).
 (2S*,3S*)-5-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-3-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸 ベンジルエステルの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 615[M +Na]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.03(s,9H),1.45-1.51(m,2H),3.54(d,J=4.0Hz,1H),3.57(d,J=9.2Hz,1H),3.73-3.81(m,2H),4.38(m,1H),5.13(d,J=12.4Hz,1H),5.19(d,J=12.4Hz,1H),6.91(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),7.24-7.44(m,11H),7.57-7.62(m,4H).
[0299]
(2S*,3R*)-5-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-3-メトキシメトキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸 ベンジルエステルの合成
 (2S,3R)-5-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-3-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸 ベンジルエステル(840mg)の1,2-ジクロロエタン(20mL)溶液に0度でIPEA(0.742mL)とクロロメチルメチルエーテル(0.324mL)を加えた。その反応液を60度で4時間攪拌した後、室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を875mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.03(s,9H),1.55-1.64(m,1H),1.70-1.82(m,1H),3.11(s,3H),3.60-3.73(m,2H),3.74(d,J=6.0Hz,1H),4.38-4.41(m,1H),4.39(d,J=6.4Hz,1H),4.51(d,J=6.4Hz,1H),5.12(s,2H),6.95(dd,J=8.8,6.8Hz,2H),7.25-7.43(m,11H),7.61(d,J=8.0Hz,4H).
[0300]
N’-[(2S*,3R*)-5-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-3-メトキシメトキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
 (2S,3R)-5-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-3-メトキシメトキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸 ベンジルエステル(770mg)のメタノール(10mL)溶液にパラジウム炭素(258mg;10wt%)を加えた。その反応液を水素雰囲気下で2時間攪拌した後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。続いて残渣とターシャリブチルカルバゼート(320mg)の塩化メチレン(20mL)溶液に、BOPCl(493mg)とIPEA(0.316mL)を0度で加えた。反応液を室温で15時間攪拌した後に、反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を603mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 683[M +Na].
[0301]
N’-[(2S*,3R*)-5-ヒドロキシ-3-メトキシメトキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
 N’-[(2S*,3R*)-5-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-3-メトキシメトキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(600mg)のTHF(10mL)溶液にTBAF(1.36mL;1MTHF溶液)を加えた。その反応液を室温で1時間攪拌した後、反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を383mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 445[M +Na].
[0302]
N’-[(2S*,3R*)-5-クロロ-3-メトキシメトキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
 N’-[(2S*,3R*)-5-ヒドロキシ-3-メトキシメトキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(264mg)の塩化メチレン(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.209mL)とメタンスルホニルクロライド(58uL)を0度で加えた。その反応液を0度で30分間攪拌した後、反応液に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。続いて残渣のDMF(5mL)溶液に塩化リチウム(265mg)を加え、反応液を80度で3時間攪拌した。その反応液を室温まで放冷した後、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を87.5mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 463[M +Na].
[0303]
(7S,8S)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-オールおよび(7R,8R)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-オールの合成
 N’-[(2S*,3R*)-5-クロロ-3-メトキシメトキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(100mg)に4N塩酸-酢酸エチル溶液(2mL)を加え、その反応液を室温で2時間攪拌した後、減圧下濃縮した。続いて残渣のエタノール(2.5mL)溶液にトリエチルアミン(0.156mL)を加え、その溶液に(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルイミジック酸エチルエステル 2塩酸塩(80mg)とトリエチルアミン(0.156mL)のエタノール(2.5mL)混合溶液を滴下し、反応液を80度で12時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製CHIRALCEL TM OD-H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール8:2)にて分取し、保持時間11分の表題光学活性化合物(8.2mg、>99%ee)および保持時間17分の表題光学活性化合物(7.4mg、>99%ee)を得た。
 保持時間11分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 482[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.20-2.35(m,2H),2.27(s,3H),3.84(s,3H),4.26-4.34(m,3H),4.39-4.45(m,1H),6.77(dd,J=8.0,6.8Hz,2H),6.90(d,J=1.2Hz,1H),7.01(d,J=16.4Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.08(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=16.4Hz,1H),7.56(d,J=1.2Hz,1H).
 保持時間17分の表題化合物の物性値は、保持時間11分の表題化合物の物性値と一致した。
ESI-MS;m/z 482[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.20-2.35(m,2H),2.27(s,3H),3.84(s,3H),4.26-4.34(m,3H),4.39-4.45(m,1H),6.77(dd,J=8.0,6.8Hz,2H),6.86(d,J=7.2Hz,1H),6.90(d,J=2.0Hz,1H),7.01(d,J=16.4Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=2.0Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=16.4Hz,1H),7.56(d,J=1.2Hz,1H).
[0304]
実施例105および実施例106
(7R,8S)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-オールおよび(7S,8R)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-オールの合成
[化90]


(1) (7R,8S)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-オールおよび(7S,8R)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-オールの合成
 実施例103および実施例104と同様の手法を用い、(2S*,3S*)-5-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-3-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸 ベンジルエステル(1.01g)から、表題化合物のラセミ体(55.1mg)を得た。得られたラセミ体をダイセル製CHIRALPAK TM AD-H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間6分の表題光学活性化合物(11.0mg、>99%ee)および保持時間11分の表題光学活性化合物(8.6mg、>99%ee)を得た。
 保持時間6分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 482[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.20-2.40(m,2H),2.28(s,3H),3.85(s,3H),4.20-4.34(m,3H),4.40-4.47(m,1H),6.79(dd,J=8.0,6.0Hz,2H),6.90(s,1H),7.01(d,J=16.0Hz,1H),7.10(d,J=8.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),7.46(d,J=16.0Hz,1H),7.59(s,1H).
 保持時間11分の表題化合物の物性値は、保持時間6分の表題化合物の物性値と一致した。
ESI-MS;m/z 482[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.20-2.40(m,2H),2.28(s,3H),3.85(s,3H),4.20-4.34(m,3H),4.40-4.47(m,1H),6.79(dd,J=8.0,6.0Hz,2H),6.90(s,1H),7.01(d,J=16.0Hz,1H),7.10(d,J=8.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),7.46(d,J=16.0Hz,1H),7.59(s,1H).
[0305]
実施例107、実施例108、実施例109および実施例110
(6R,8S)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-オールおよび(6S,8R)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-オールおよび(6S,8S)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-オールおよび(6R,8R)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-オールの合成
[化91]


2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-4-ペンテン酸の合成
 3,4,5-トリフルオロフェニル酢酸(2g)のTHF(50mL)溶液に-78度でノルマルブチルリチウム(7.89mL;2.66Mヘキサン溶液)を加えた。反応液を-78度で20分間攪拌した後、反応液を0度に昇温し、さらに30分間攪拌した。その反応液に臭化アリル(0.999mL)を滴下した後、室温で3時間攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液とジエチルエーテルを加え水層を分配した。得られた水層に5N塩酸と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を1.45g得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):2.44-2.52(m,1H),2.72-2.81(m,1H),3.58(t,J=7.6Hz,1H),5.03-5.10(m,2H),5.60-5.71(m,1H),6.90(dd,J=8.4,6.4Hz,2H).
[0306]
N’-[2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンテ-4-ノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
 2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-4-ペンテン酸(1.45g)とターシャリブチルカルバゼート(1.94g)の塩化メチレン(30mL)溶液に、BOPCl(2.57g)とIPEA(1.65mL)を0度で加えた。反応液を室温で15時間攪拌した後に、反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を1.77g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 345[M +H].
[0307]
N’-[4,5-ジヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
 N’-[2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンテ-4-ノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(1.77g)とN-メチルモルホリン-N-オキシド(1.81g)のアセトン(40mL)と水(40mL)溶液に、四酸化オスミウム(2.61mL;2.5wt%)を加えた。反応液を室温で4時間攪拌した後に、反応液に酢酸エチルおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を1N塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル-メタノール系)で精製することにより、表題化合物を1.09g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 401[M +Na].
[0308]
トルエン-4-スルホン酸 5-(N’-ターシャリブトキシカルボニルヒドラジノ)-2-ヒドロキシ-5-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンチルエステルの合成
 N’-[4,5-ジヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(1.09g)のピリジン(11mL)溶液に、室温でパラトルエンスルホニルクロライド(605mg)を加えた。反応液を室温で12時間攪拌した後に、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を1.03g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 555[M +H].
[0309]
N’-[5-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
 トルエン-4-スルホン酸 5-(N’-ターシャリブトキシカルボニルヒドラジノ)-2-ヒドロキシ-5-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンチルエステル(1.03g)のDMF(8mL)溶液に、塩化リチウム(818mg)を加えた。反応液を80度で3時間攪拌した後に、室温まで放冷した。反応液に水と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を734mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 419[M +Na].
[0310]
N’-[4-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
 N’-[5-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(680mg)のDMF(5mL)溶液に、ターシャリブチルジフェニルクロロシラン(0.889mL)とイミダゾール(233mg)とDMAP(41.9mg)を加えた。反応液を60度で2時間攪拌した後に、室温まで放冷した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を831mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 657[M +Na].
[0311]
6-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 N’-[4-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(830mg)の塩化メチレン(10mL)溶液にTFA(5mL)を0度で滴下した。反応液を室温で2時間攪拌下後、飽和重曹水とクロロホルムを加え有機層を分配した。水層をクロロホルムで2回抽出し、得られた有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。続いて残渣のエタノール(10mL)溶液にトリエチルアミン(1.28mL)を加え、その溶液に(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 2塩酸塩(400mg)のエタノール(10mL)とトリエチルアミン(1.28mL)の混合溶液を滴下し、反応液を80度で12時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を510mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 720[M +H].
[0312]
(6R,8S)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-オールおよび(6S,8R)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-オールおよび(6S,8S)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-オールおよび(6R,8R)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-オールの合成
 6-(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(510mg)のTHF(10mL)溶液にTBAF(1.06mL;1MTHF溶液)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル-メタノール系)で精製することにより、表題化合物のジアステレオマー混合物を得た。得られた混合物をダイセル製CHIRALPAK TM IA(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、(6R,8S)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-オールおよび(6S,8R)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-オールをそれぞれ保持時間5.8分の光学活性化合物(40.6mg)および保持時間7.1分の光学活性化合物(39.0mg)を得た。
 保持時間5.8分の化合物の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 482[M +H]. H-NMR(CD OD)δ(ppm):1.90-2.20(m,1H),2.24(s,3H),2.40-2.49(m,1H),3.91(s,3H),4.25(d,J=13.2Hz,1H),4.41-4.53(m,3H),7.06(d,J=1.6Hz,1H),7.08(d,J=16.0Hz,1H),7.14(dd,J=8.8,6.0Hz,1H),7.23(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=1.6Hz,1H),7.48(d,J=16.0Hz,1H),7.79(s,1H).
 保持時間7.1分の化合物の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 482[M +H]. H-NMR(CD OD)δ(ppm):1.90-2.20(m,1H),2.24(s,3H),2.40-2.49(m,1H),3.91(s,3H),4.25(d,J=13.2Hz,1H),4.41-4.53(m,3H),7.06(d,J=1.6Hz,1H),7.08(d,J=16.0Hz,1H),7.14(dd,J=8.8,6.0Hz,1H),7.23(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=1.6Hz,1H),7.48(d,J=16.0Hz,1H),7.79(s,1H).
 また、残りのジアステレオマーをダイセル製CHIRALPAK TM AD-H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、(6S,8S)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-オールおよび(6R,8R)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-オールをそれぞれ保持時間6.2分の光学活性化合物(10.2mg)および保持時間8.2分の光学活性化合物(7.4mg)を得た。
 保持時間6.2分の化合物の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 482[M +H]. H-NMR(CD OD)δ(ppm):2.06-2.15(m,1H),2.23(s,3H),2.49-2.55(m,1H),3.90(s,3H),4.06(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),4.35-4.48(m,3H),7.03-7.12(m,2H),7.15(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),7.22(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=1.6Hz,1H),7.46(d,J=16.4Hz,1H),7.79(s,1H).
 保持時間8.2分の化合物の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 482[M +H]. H-NMR(CD OD)δ(ppm):2.06-2.15(m,1H),2.23(s,3H),2.49-2.55(m,1H),3.90(s,3H),4.06(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),4.35-4.48(m,3H),7.03-7.12(m,2H),7.15(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),7.22(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=1.6Hz,1H),7.46(d,J=16.4Hz,1H),7.79(s,1H).
[0313]
実施例111および実施例112
(-)および(+)-8-シクロプロピル-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化92]


N’-(5-クロロ-2-シクロプロピル-ペンタノイル)-ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 -30℃下、ジイソプロピルアミン(1.5ml)のTHF(15ml)溶液へ、ノルマルブチルリチウム(2.64Mヘキサン溶液、3.8ml)を滴下し、同温で15分間撹拌した。反応液を-78℃に冷却後、シクロプロピル酢酸(CASNo.5239-82-7,500mg)のTHF(3ml)溶液を滴下し、同温で30分間、さらに室温で3時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却後、1-ブロモ-3-クロロプロパン(CASNo.109-70-6,0.55ml)を滴下し、同温で10分間、さらに室温で1時間撹拌した。反応液へ氷水とジエチルエーテルを加え、水層を分配した。ついで、水層へ5規定塩酸(3ml)と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、粗5-クロロ-2-シクロプロピル-吉草酸(550mg)を得た。
 粗5-クロロ-2-シクロプロピル-吉草酸(550mg)とカルバジン酸 ターシャリーブチルエステル(CASNo.870-46-2,555mg)の塩化メチレン(5ml)溶液へ、IPEA(1.6ml)とBOPCl(1.2g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を一規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物210mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 313[M +Na]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):0.20-0.31(m、2H),0.57-0.70(m,2H),0.90-1.00(m,1H),1.43-1.55(m,1H),1.48(s,9H),1.81-1.97(m,4H),3.49-3.60(m,2H)、6.48(brs,1H),7.38(brs,1H).
[0314]
5-クロロ-2-シクロプロピル-吉草酸 ヒドラジドの合成
 氷冷下、N’-(5-クロロ-2-シクロプロピル-ペンタノイル)-ヒドラジンカルボン酸 ターシャリ-ブチルエステル(208mg)の塩化メチレン(1ml)溶液へ、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで再抽出した(2回)。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して表題化合物127mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 191[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):0.16-0.24(m、2H),0.52-0.68(m,2H),0.86-0.95(m,1H),1.31-1.37(m,1H),1.78-2.00(m,4H),3.48-3.60(m,2H)、3.96(brs,2H),6.88(brs,1H).
[0315]
(-)および(+)-8-シクロプロピル-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 (E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩(259mg)およびTEA(0.46ml)のエタノール(3ml)溶液へ、5-クロロ-2-シクロプロピル-吉草酸 ヒドラジド(125mg)のエタノール(1.5ml)溶液を加え、反応液を70℃で22時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液へ酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックス TM NH;溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル-メタノール系)で精製することにより、ラセミ体の8-シクロプロピル-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン43mgを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製CHIRALPAK TM IB(2cm×25cm:移動相;20%エタノール-ヘキサン)にて分取し、保持時間が28分で(-)の旋光性を示す表題光学活性体(16.4mg;100%ee)、および保持時間が49分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(16.3mg;99%ee)を得た。
 保持時間が28分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 376[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):0.31-0.39(m,1H),0.52-0.65(m,2H),0.73-0.81(m,1H),0.99-1.09(m,1H),1.83-1.93(m,1H),1.97-2.17(m,2H),2.21-2.32(m,1H),2.30(s,3H),2.33-2.40(m,1H),3.88(s,3H),4.16(t,J=6.0Hz,2H),6.91(d,J=0.8Hz,1H),7.08(d,J=16.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=16.4Hz,1H),7.69(d,J=0.8Hz,1H).
 保持時間が49分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 376[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):0.31-0.39(m,1H),0.52-0.65(m,2H),0.73-0.81(m,1H),0.99-1.09(m,1H),1.83-1.93(m,1H),1.97-2.17(m,2H),2.21-2.32(m,1H),2.30(s,3H),2.33-2.40(m,1H),3.88(s,3H),4.16(t,J=6.0Hz,2H),6.91(d,J=0.8Hz,1H),7.08(d,J=16.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=16.4Hz,1H),7.69(d,J=0.8Hz,1H).
[0316]
実施例113および実施例114
(+)および(-)-8-シクロヘキシル-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化93]


5-クロロ-2-シクロへキシル-吉草酸 メチルエステルの合成
 氷冷下、ジイソプロピルアミン(1.55ml)のTHF(15ml)溶液へ、ノルマルブチルリチウム(2.64Mヘキサン溶液、3.8ml)を滴下し、同温で10分間撹拌した。反応液を-78℃に冷却後、シクロへキシル酢酸 メチルエステル(CASNo.14352-61-5,500mg)のTHF(3ml)溶液を滴下し、同温で30分間撹拌した。ついで、反応へ1-クロロ-3-ヨードプロパン(CASNo.6940-76-7,1.1ml)を滴下し、同温で20分間した後、徐々に室温まで昇温した。反応液へ水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を、1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン-ジエチルエーテル系)で精製することにより、表題化合物1.00gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 233[M +H].
[0317]
N’-(5-クロロ-2-シクロへキシル-ペンタノイル)-ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 5-クロロ-2-シクロへキシル-吉草酸 メチルエステル(1.00g)のTHF(3ml)-メタノール(6ml)溶液へ、5規定水酸化ナトリウム水溶液(2.5ml)を加え、室温で6時間、さらに60℃で2時間撹拌した。反応液を放冷後、反応液へ水とジエチルエーテルを加え、水層を分配した。水層へ、5規定塩酸(2.6ml)と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。酢酸エチル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、5-クロロ-2-シクロへキシル-吉草酸(287mg)を得た。
 5-クロロ-2-シクロへキシル-吉草酸(285mg)とカルバジン酸 ターシャリーブチルエステル(215mg)の塩化メチレン(2.5ml)溶液へ、IPEA(0.68ml)とBOPCl(496mg)を加え、室温で5.5時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物156mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 355[M +Na]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):0.90-1.32(m、6H),1.47(s,9H),1.50-1.94(m,10H),3.46-3.61(m,2H)、6.46(brs,1H),7.14(brs,1H).
[0318]
5-クロロ-2-シクロへキシル-吉草酸 ヒドラジド 塩酸塩の合成
 N’-(5-クロロ-2-シクロへキシル-ペンタノイル)-ヒドラジンカルボン酸 ターシャリ-ブチルエステル(155mg)を、4規定塩化水素-ジオキサン溶液(2ml)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応液を、減圧下に濃縮して、表題化合物144mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 233[M +H-HCl].
[0319]
(+)および(-)-8-シクロへキシル-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 実施例1で得られた(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩(167mg)およびTEA(0.32ml)のエタノール(1.6ml)溶液へ、5-クロロ-2-シクロへキシル-吉草酸 ヒドラジド 塩酸塩(144mg)およびTEA(0.32ml)のエタノール(1ml)溶液を加え、反応液を70℃で2日間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液へ酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックス TM NH;溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル-メタノール系)で精製することにより、ラセミ体の8-シクロへキシル-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン27mgを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製CHIRALPAK TM IB(2cm×25cm:移動相;20%エタノール-ヘキサン)にて分取し、保持時間が16分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(11.0mg;100%ee)、および保持時間が39分で(-)の旋光性を示す表題光学活性体(10.2mg;100%ee)を得た。
 保持時間が16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 418[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.07-1.54(m,7H),1.66-1.85(m,4H),1.90-2.06(m,2H),2.13-2.25(m,2H),2.30(s,3H),2.84-2.92(m,1H),3.88(s,3H),4.01-4.11(m,1H),4.16-4.24(m,1H),6.91(s,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=16.4Hz,1H),7.69(s,1H).
 保持時間が39分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 418[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.07-1.54(m,7H),1.66-1.85(m,4H),1.90-2.06(m,2H),2.13-2.25(m,2H),2.30(s,3H),2.84-2.92(m,1H),3.88(s,3H),4.01-4.11(m,1H),4.16-4.24(m,1H),6.91(s,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=16.4Hz,1H),7.69(s,1H).
[0320]
実施例115
2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化94]


(2-オキソピペリジン-1-イル)カルバミン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 氷冷下、カルバジン酸 ターシャリーブチルエステル(CASNo.870-46-2,1g)の塩化メチレン溶液(10ml)溶液へ、4規定水酸化ナトリウム水溶液(4ml)、5-ブロモ-バレリルクロライド(CASNo.4509-90-4,1.06ml)を加え、同温で40分間撹拌した後、有機層を分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックス TM NH;溶出溶媒:酢酸エチル)で精製することにより、カルバジド化合物2.03gを得た。
 氷冷下、カルバジド化合物(2.03g)のTHF(30ml)溶液へ、カリウム ターシャリーブトキシド(850mg)を加え、同温で30分間、さらに室温で1.5時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物907mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 237[M Na]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.48(s,9H),1.78-1.96(m,4H),2.47(t、J=6.4Hz,2H),3.58(t,J=6.0Hz,2H),6.66(brs,1H).
[0321]
1-アミノピペリジン-2-オン 塩酸塩の合成
 (2-オキソピペリジン-1-イル)カルバミン酸 ターシャリーブチルエステル(129mg)を、4規定塩化水素-ジオキサン溶液(2ml)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応液を、減圧下に濃縮して、表題化合物92mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(DMSO-D )δ(ppm):1.69-1.77(m,2H),1.82-1.90(m,2H),2.41(t、J=6.4Hz,2H),3.54(t,J=6.0Hz,2H).
[0322]
(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-N-(2-オキソピペリジン-1-イル)アクリルアミドの合成
 1-アミノピペリジン-2-オン 塩酸塩(92mg)と、(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリル酸(CASNo.870839-41-1,150mg)のDMF(4ml)懸濁液へ、IPEA(0.26ml)、HOBT(121mg)、EDC(172mg)を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで再抽出(2回)した。合わせた有機層、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルでトリチュレーションすることにより、表題化合物97mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 355[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.87-2.04(m,4H),2.30(s,3H),2.56(t、J=6.4Hz,2H),3.70(t,J=6.0Hz,2H),3.86(s,3H),6.47(d,J=16.0Hz,1H),6.92(s,1H),7.00(s,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=16.0Hz,1H),7.72(s,1H),9.03(brs,1H).
[0323]
2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 (E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-N-(2-オキソピペリジン-1-イル)アクリルアミド(96mg)のオキシ塩化燐(1ml)懸濁液を、150℃で1.5時間撹拌した。反応液から、減圧下にオキシ塩化燐を留去した。得られた残渣へ氷酢酸(3ml)、酢酸アンモニウム(630mg)を加え、反応液を130℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧下に濃縮した。得られた残渣へ、酢酸エチル、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックス TM NH;溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物20mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 336[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.97-2.16(m,4H),2.30(s,3H),2.95(t、J=6.4Hz,2H),3.88(s,3H),4.17(t,J=6.0Hz,2H),6.91(s,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.14-7.20(m,2H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=16.0Hz,1H),7.69(s,1H).
[0324]
実施例116および実施例117
(-)および(+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(テトラヒドロピラン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化95]


5-クロロ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-吉草酸 エチルエステルの合成
 実施例113の方法に準じて、(テトラヒドロピラン-4-イル)酢酸 エチルエステル(CASNo.103260-44-2,650mg)および1-クロロ-3-ヨードプロパン(0.61ml)から、表題化合物672mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 249[M +H].
[0325]
N’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ペンタノイル]-ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 5-クロロ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-吉草酸 エチルエステル(672mg)のTHF(2.5ml)-エタノール(7.5ml)溶液へ、5規定水酸化ナトリウム水溶液(1.6ml)を加え、室温で4日間撹拌した。反応液へ水とジエチルエーテルを加え、水層を分配した。水層を再度ジエチルエーテルで洗浄後、水層へ5規定塩酸(1.6ml)と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。酢酸エチル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより、粗5-クロロ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)吉草酸(442mg)を得た。
 粗5-クロロ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)吉草酸(442mg)とカルバジン酸 ターシャリーブチルエステル(357mg)の塩化メチレン(7ml)溶液へ、IPEA(1.03ml)とBOPCl(756mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を一規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルでトリチュレーションすることにより、表題化合物250mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 357[M +Na]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.28-1.44(m、2H),1.44-1.54(m、1H),1.45(s,9H),1.60-1.83(m,7H),3.30-3.41(m,2H)、3.46-3.60(m,2H)、3.91-4.03(m,2H)、6.43(brs,1H),7.17(brs,1H).
[0326]
5-クロロ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-吉草酸 ヒドラジド 塩酸塩の合成
 N’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ペンタノイル]-ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステル(250mg)を、4規定塩化水素-ジオキサン溶液(2ml)に溶解し、室温で2.5時間撹拌した。反応液を、減圧下に濃縮して、表題化合物215mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 235[M +H-HCl].
[0327]
(-)および(+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(テトラヒドロピラン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 実施例113の方法に準じて、実施例1で得られた(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩(300mg)および5-クロロ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)吉草酸 ヒドラジド 塩酸塩(215mg)から、ラセミ体の2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(テトラヒドロピラン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン70mgを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製CHIRALPAK TM AD-H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間が29分で(-)の旋光性を示す表題光学活性体(22.7mg;100%ee)、および保持時間が41分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(21.3mg;99%ee)を得た。
 保持時間が29分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 420[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.40-1.1.48(m,1H),1.52-1.83(m,4H),1.95-2.10(m,2H),2.18-2.28(m,1H),2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.33-2.46(m,1H),2.87-2.95(m,1H),3.42-3.53(m,2H),3.88(s,3H),3.97-4.12(m,3H),4.17-4.26(m,1H),6.92(dd、J=1.2,0.8Hz,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
 保持時間が41分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 420[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.40-1.1.48(m,1H),1.52-1.83(m,4H),1.95-2.10(m,2H),2.18-2.28(m,1H),2.30(s,3H),2.33-2.46(m,1H),2.87-2.95(m,1H),3.42-3.53(m,2H),3.88(s,3H),3.97-4.12(m,3H),4.17-4.26(m,1H),6.92(d,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
[0328]
実施例118および実施例119
(+)および(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン合成
[化96]


4-(4-クロロ-1-エトキシカルボニル-ブタン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 実施例113の方法に準じて、4-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(CASNo.142851-03-4,1.95g)および1-クロロ-3-ヨードプロパン(1.16ml)から、表題化合物1.76gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 370[M +Na].
[0329]
4-[1-(N’-ベンジルオキシカルボニル-ヒドラジノカルボニル)-4-クロロブタン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 4-(4-クロロ-1-エトキシカルボニル-ブタン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(1.76g)のTHF(5ml)-エタノール(15ml)溶液へ、5規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を加え、室温で4日間撹拌した。反応液へ水とジエチルエーテルを加え、水層を分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄後、水層へ5規定塩酸(3ml)と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。酢酸エチル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより、粗4-(1-カルボキシ-4-クロロブタン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(1.25g)を得た。
 粗4-(1-カルボキシ-4-クロロブタン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(1.25g)とカルバジン酸 ベンジルエステル(CASNo.5331-43-1,883mg)の塩化メチレン(15ml)溶液へ、IPEA(2.0ml)とBOPCl(1.55g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を一規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物928mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 490[M +Na].
[0330]
4-[4-クロロ-1-ヒドラジノカルボニル-ブタン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 4-[1-(N’-ベンジルオキシカルボニル-ヒドラジノカルボニル)-4-クロロブタン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(928mg)のメタノール(15ml)溶液へ、10%パラジウム-炭素(50%wet,200mg)を加え、室温で4.5時間常圧で水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮することによって、表題化合物663mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 356[M +Na].
[0331]
4-(2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 実施例1で得られた(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩(792mg)およびTEA(1.7mL)の1-プロパノール(16mL)溶液へ、4-[4-クロロ-1-ヒドラジノカルボニル-ブタン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(663mg)の1-プロパノール(4mL)溶液を加え、その反応液を90℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下に濃縮した。濃縮残渣へ酢酸エチル、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックス TM NH;溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物361mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 519[M +H].
[0332]
2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 4-(2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(361mg)の塩化メチレン(3ml)溶液へ、トリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。目的物の大部分が水層にいたため、あわせた水層を塩化メチレンで3回抽出した。塩化メチレン抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックス TM NH;溶出溶媒:クロロホルム-メタノール系)で精製することにより、表題化合物166mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 419[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.34-1.56(m,3H),1.72-1.83(m,2H),1.93-2.09(m,2H),2.16-2.36(m,2H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.63-2.75(m,2H),2.87-2.93(m,1H),3.06-3.20(m,2H),3.88(s,3H),4.02-4.12(m,1H),4.17-4.25(m,1H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
[0333]
(+)および(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 ラセミの2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(5mg)をダイセル製CHIRALCEL TM OD-H(2cm×25cm:移動相;50%エタノール-ヘキサン)にて分取し、保持時間が29分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(1.58mg;100%ee)、および保持時間が55分で(-)の旋光性を示す表題光学活性体(1.40mg;99%ee)を得た。
 保持時間が29分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 419[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.34-1.56(m,3H),1.72-1.83(m,2H),1.93-2.09(m,2H),2.16-2.36(m,2H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.63-2.75(m,2H),2.87-2.93(m,1H),3.06-3.20(m,2H),3.88(s,3H),4.02-4.12(m,1H),4.17-4.25(m,1H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
 保持時間が55分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 419[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.34-1.56(m,3H),1.72-1.83(m,2H),1.93-2.09(m,2H),2.16-2.36(m,2H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.63-2.75(m,2H),2.87-2.93(m,1H),3.06-3.20(m,2H),3.88(s,3H),4.02-4.12(m,1H),4.17-4.25(m,1H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
[0334]
実施例120および実施例121
(+)および(-)-1-[4-(2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)ピペリジン-1-イル]エタノンの合成
[化97]


 実施例118および実施例119で得られた、ラセミの2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(25mg)の塩化メチレン(0.5ml)溶液へ、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.5mlと、塩化アセチル(14ul)を加え、室温下に40分間撹拌した。反応液へクロロホルムを加え、有機層を分配した。水層をクロロホルムで2回再抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、ラセミ体の1-[4-(2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)ピペリジン-1-イル]エタノン25mgを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製CHIRALPAK TM IA(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間が27分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(7.4mg;100%ee)、および保持時間が34分で(-)の旋光性を示す表題光学活性体(6.7mg;97%ee)を得た。
 保持時間が27分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 461[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.30-1.85(m,3H),1.88-2.65(m,7H),2.09 and 2.11(each s,3H),2.30(s,3H),2.88-3.01(m,1H),3.05-3.16(m,1H),3.80-3.95(m,1H),3.88(s,3H),4.01-4.13(m,1H),4.18-4.28(m,1H),4.66-4.80(m,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
 保持時間が34分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 461[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.30-1.85(m,3H),1.88-2.65(m,7H),2.09 and 2.11(each s,3H),2.30(s,3H),2.88-3.01(m,1H),3.05-3.16(m,1H),3.80-3.95(m,1H),3.88(s,3H),4.01-4.13(m,1H),4.18-4.28(m,1H),4.66-4.80(m,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
[0335]
実施例122および実施例123
(+)および(-)-8-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化98]


 実施例118および実施例119で得られた、ラセミの2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30mg)のTHF(3ml)溶液へ、アセトン(16μl)と氷酢酸(17μl)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液へトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム(46mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液へ、アセトン(80μl)およびトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム(184mg)を追加した後、室温で終夜撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
 一方、ラセミの2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(20mg)と2-ヨードプロパン(15μl)のDMF(1ml)溶液へ、炭酸セシウム(47μl)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残渣へ水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
この時点で上記実験の後処理液をあわせ、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックス TM NH;溶出溶媒:酢酸エチル)で精製した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル-メタノール系)で精製することにより、ラセミ体の8-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン21mgを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製CHIRALCEL TM OD-H(2cm×25cm:移動相;40%エタノール-ヘキサン)にて分取し、保持時間が9分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(4.61mg;100%ee)、および保持時間が15分で(-)の旋光性を示す表題光学活性体(4.83mg;99%ee)を得た。
 保持時間が9分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 461[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.06(s、3H),1.07(s,3H),1.40-1.56(m,3H),1.70-1.88(m,2H),1.91-2.09(m,2H),2.13-2.35(m,4H),2.30(s,3H),2.68-2.80(m,1H),2.88-3.04(m,3H),3.88(s,3H),4.02-4.12(m,1H),4.17-4.25(m,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
 保持時間が15分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 461[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.06(s,3H),1.07(s,3H),1.40-1.56(m,3H),1.70-1.88(m,2H),1.91-2.09(m,2H),2.13-2.35(m,4H),2.30(s,3H),2.68-2.80(m,1H),2.88-3.04(m,3H),3.88(s,3H),4.02-4.12(m,1H),4.17-4.25(m,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
[0336]
実施例124および実施例125
(+)および(-)-8-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化99]


 実施例118および実施例119で得られた、ラセミの2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30mg)のTHF(2ml)溶液へ、ベンズアルデヒド(15μl)と氷酢酸(16μl)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液トリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム(46mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックス TM NH;溶出溶媒:酢酸エチル)で精製することにより、ラセミ体の8-(1-ベンジルピルピペリジン-4-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン27mgを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製CHIRALPAK TM IB(2cm×25cm:移動相;50%エタノール-ヘキサン)にて分取し、保持時間が14分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(9.4mg;>99%ee)、および保持時間が20分で(-)の旋光性を示す表題光学活性体(8.9mg;99%ee)を得た。
 保持時間が14分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 509[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.40-1.70(m,3H),1.72-1.82(m,2H),1.90-2.10(m,4H),2.12-2.25(m,2H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.87-3.01(m,3H),3.51(d,J=13.2Hz,1H), 3.53(d,J=13.2Hz,1H),3.88(s,3H),4.02-4.11(m,1H),4.16-4.25(m,1H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.05(d,J=16.0Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.18(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.23-7.35(m,5H),7.51(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
 保持時間が20分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 509[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.40-1.70(m,3H),1.72-1.82(m,2H),1.90-2.10(m,4H),2.12-2.25(m,2H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.87-3.01(m,3H),3.51(d,J=13.2Hz,1H), 3.53(d,J=13.2Hz,1H),3.88(s,3H),4.02-4.11(m,1H),4.16-4.25(m,1H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.05(d,J=16.0Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.18(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.23-7.35(m,5H),7.51(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
[0337]
実施例126および実施例127
(+)および(-)-1-[4-(2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)ピペリジン-1-イル]フェニルメタノンの合成
[化100]


 実施例118および実施例119で得られた、ラセミの2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(20mg)の塩化メチレン(1ml)溶液へ、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5ml)と、塩化ベンゾイル(11ul)を加え、氷冷下に4時間撹拌した。反応液へ塩化メチレンを加え、有機層を分配した。水層を塩化メチレンで再抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、ラセミ体の1-[4-(2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)ピペリジン-1-イル]フェニルメタノン19mgを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製CHIRALPAK TM IB(2cm×25cm:移動相;50%エタノール-ヘキサン)にて分取し、保持時間が16分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(6.9mg;100%ee)、および保持時間が22分で(-)の旋光性を示す表題光学活性体(6.8mg;>99%ee)を得た。
 保持時間が16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 523[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.30-2.14(m,6H),2.17-2.28(m,2H),2.30(s,3H),2.33-2.58(m,1H),2.70-3.15(m,3H),3.73-3.95(m,1H),3.88(s,3H),4.00-4.16(m,1H),4.18-4.28(m,1H),4.70-4.95(m,1H),6.92(s,1H),7.05(d,J=16.4Hz,1H),7.14-7.20(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.40(s,5H),7.52(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
 保持時間が22分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 523[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.30-2.14(m,6H),2.17-2.28(m,2H),2.30(s,3H),2.33-2.58(m,1H),2.70-3.15(m,3H),3.73-3.95(m,1H),3.88(s,3H),4.00-4.16(m,1H),4.18-4.28(m,1H),4.70-4.95(m,1H),6.92(s,1H),7.05(d,J=16.4Hz,1H),7.14-7.20(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.40(s,5H),7.52(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
[0338]
実施例128および実施例129
(+)および(-)-8-(1-ベンゼンスルフォニルピペリジン-4-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化101]


 実施例118および実施例119で得られた、ラセミの2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(20mg)の塩化メチレン(1ml)溶液へ、TEA(20μl)と、塩化ベンゼンスルフォニル(8μl)を加え、室温下に40分間撹拌した。反応液へ水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、ラセミ体の8-(1-ベンゼンスルフォニルピペリジン-4-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン24mgを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製CHIRALCEL TM OD-H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間が24分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(7.3mg;100%ee)、および保持時間が29分で(-)の旋光性を示す表題光学活性体(7.4mg;>98%ee)を得た。
 保持時間が24分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 559[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.50-1.76(m,3H),1.82-2.37(m,8H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.87-2.95(m,1H),3.80-3.96(m,2H),3.87(s,3H),4.00-4.10(m,1H),4.17-4.27(m,1H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.01(d,J=16.0Hz,1H),7.13(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.16(d,J=1.2Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=16.0Hz,1H),7.53(td,J=7.2,1.2Hz,2H),7.61(tt,J=7.2,1.2Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H),7.76(dt,J=8.0,1.2Hz,2H).
 保持時間が29分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 559[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.50-1.76(m,3H),1.82-2.37(m,8H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.87-2.95(m,1H),3.80-3.96(m,2H),3.87(s,3H),4.00-4.10(m,1H),4.17-4.27(m,1H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.01(d,J=16.0Hz,1H),7.13(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.16(d,J=1.2Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=16.0Hz,1H),7.53(td,J=7.2,1.2Hz,2H),7.61(tt,J=7.2,1.2Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H),7.76(dt,J=8.0,1.2Hz,2H).
[0339]
実施例130、実施例131、実施例132および実施例133
(-),(+),(+)および(-)-8-(1-ベンジルピロリジン-2-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化102]


2-メトキシカルボニルメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 氷冷下、2-カルボキシメチルピロリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(CASNo.194154-91-1,500mg)のメタノール(1ml)-トルエン(1ml)混合溶液へ、トリメチルシリルジアゾメタン(2Mヘキサン溶液,1.5ml)を滴下し、同温で3時間撹拌した。反応液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物506mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.46(s,9H),1.67-1.90(m,3H),1.98-2.12(m,1H),2.30(dd,J=15.2,10.0Hz,1H),2.75-3.02(m,1H),3.26-3.45(m,2H),3.67(s,3H),4.04-4.25(m,1H)
[0340]
2-(4-クロロ-1-メトキシカルボニル-ブタン-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 実施例113の方法に準じて、2-メトキシカルボニルメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(506mg)および1-クロロ-3-ヨードプロパン(335μl)から、表題化合物335mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 342[M +Na].
[0341]
2-[1-(N’-ベンジルオキシカルボニル-ヒドラジノカルボニル)-4-クロロブタン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 実施例118の方法に準じて、2-(4-クロロ-1-メトキシカルボニル-ブタン-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(335mg)から、表題化合物142mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 476[M +Na].
[0342]
2-[4-クロロ-1-ヒドラジノカルボニル-ブタン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 実施例118の方法に準じて、2-[1-(N’-ベンジルオキシカルボニル-ヒドラジノカルボニル)-4-クロロブタン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(142mg)から、表題化合物107mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 342[M +Na].
[0343]
2-(2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 実施例118の方法に準じて、(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩(125mg)および2-[4-クロロ-1-ヒドラジノカルボニル-ブタン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(107mg)から、表題化合物56mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 505[M +H].
[0344]
2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピロリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 実施例118の方法に準じて、2-(2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(56mg)から、表題化合物24mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 405[M +H].
[0345]
(-),(+),(+)および(-)-8-(1-ベンジルピロリジン-2-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 実施例124の方法に準じて、2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピロリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(10mg)から、ジアステレオ混合物の8-(1-ベンジルピロリジン-2-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン8mgを得た。このジアステレオ混合物をダイセル製CHIRALPAK TM AD-H(2cm×25cm:移動相;100%エタノール)にて分取し、保持時間が26分で(-)の旋光性を示す表題光学活性体(1.43mg;>96%ee)を得た。ついで、AD-Hカラムにおいて保持時間が19.5分から23分のジアステレオ混合物を、ダイセル製CHIRALPAK TM IB(2cm×25cm:移動相;50%エタノール-ヘキサン)にて再分取し、保持時間が7.5分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(0.90mg;>99%ee)、保持時間が8分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(1.75mg;>99%ee)および保持時間が14分で(-)の旋光性を示す表題光学活性体(8.9mg;>99%ee)を得た。
 AD-Hカラムにおいて保持時間が26分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 495[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.70-1.79(m,2H),1.84-2.35(m,7H),2.30(s,3H),2.91-2.98(m,1H),3.02-3.09(m,1H),3.23(d,J=13.2Hz,1H),3.52(d,J=13.2Hz,1H),3.57-3.64(m,1H),3.87(s,3H),3.99-4.08(m,1H),4.14-4.23(m,1H),6.91(s,1H),7.04(d,J=16.0Hz,1H),7.12-7.26(m,8H)7.52(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=0.8Hz,1H).
 IBカラムにおいて保持時間が7.5分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 495[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.25-1.40(m,1H),1.55-2.02(m,5H),2.16-2.37(m,3H),2.30(s,3H),2.95-3.03(m,1H),3.22-3.30(m,1H),3.37(d,J=13.2Hz,1H),3.50-3.60(m,1H)、3.88(s,3H),4.00-4.11(m,2H),4.24-4.31(m,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.40(m,5H),7.52(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H).
 IBカラムにおいて保持時間が8分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 495[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.70-1.79(m,2H),1.84-2.35(m,7H),2.30(s,3H),2.91-2.98(m,1H),3.02-3.09(m,1H),3.23(d,J=13.2Hz,1H),3.52(d,J=13.2Hz,1H),3.57-3.64(m,1H),3.87(s,3H),3.99-4.08(m,1H),4.14-4.23(m,1H),6.91(s,1H),7.04(d,J=16.0Hz,1H),7.12-7.26(m,8H)7.52(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=0.8Hz,1H).
 IBカラムにおいて保持時間が14分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 495[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.25-1.40(m,1H),1.55-2.02(m,5H),2.16-2.37(m,3H),2.30(s,3H),2.95-3.03(m,1H),3.22-3.30(m,1H),3.37(d,J=13.2Hz,1H),3.50-3.60(m,1H)、3.88(s,3H),4.00-4.11(m,2H),4.24-4.31(m,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.40(m,5H),7.52(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H).
[0346]
実施例134および実施例135
エリトロ および トレオ-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(1-フェニルピロリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化103]


 実施例130、131、132および133で得られた2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-8-(ピロリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(15mg), トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7mg), ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフタレン(10mg), ナトリウム ターシャリーブトキシド(13mg)のトルエン(3ml)-ジオキサン(1ml)溶液へブロモベンゼン(12ul)を加え、外温100℃で終夜撹拌した。反応液へ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7mg), ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフタレン(10mg), ナトリウム ターシャリーブトキシド(13mg)、ブロモベンゼン(12ul)を加え、さらに9時間加熱した。反応液を放冷した後、反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体;クロマトレックス TM NH; 溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物のジアステレオ混合物10.3mgを得た。
 この混合物を、LC-MSで分取した。得られたジアステレオマー各々へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した、得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、LC-MSでショートリテンジョンタイムの表題化合物0.35mg、およびLC-MSでロングリテンジョンタイムの表題化合物0.25mgを得た。
 LC-MSにおいてショートリテンジョンタイムの表題ジアステレオマーの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 481[M +H].
 LC-MSにおいてロングリテンジョンタイムの表題ジアステレオマーの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 481[M +H].
[0347]
実施例136、実施例137、実施例138および実施例139
(+),(+),(-)および(-)-8-(6,6-ジメチルテトラヒドロピラン-2-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
[化104]


2-(6,6-ジメチルテトラヒドロピラン-2-イル)酢酸 メチルエステルの合成
 文献記載「Heterocycles,34,1107-1117(1992)」の方法で得られた3-ヒドロキシ-7-メチル-6-オクテン酸 メチルエステル(4.06g)のアセトニトリル(10ml)溶液へ、塩化セリウム・七水和物(812mg)と沃化ナトリウム(327mg)を加え、10時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧下に濃縮した。得られた残渣へジエチルエーテルと1規定塩酸12mlを加え、有機層を分配した。水層へジエチルエーテルを加え、有機層を分配した。合わせた有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(pH=9)、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られ残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物2.65gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.08-1.48(m,3H),1.18(s,3H),1.20(s,3H),1.57-1.73(m,3H),2.34(dd,J=14.8,6.0Hz,1H),2.48(dd,J=14.8,7.2Hz,1H),3.67(s,3H),3.94-4.02(m,1H).
[0348]
N’-[5-クロロ-2-(6,6-ジメチルテトラヒドロピラン-2-イル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
 ジイソプロピルアミン(0.45ml)のTHF(6ml)溶液へ、ノルマルブチルリチウム(2.64Mヘキサン溶液, 1.1ml)を滴下し、-30℃で15分間撹拌した。反応液を-78℃まで冷却し、反応液へヘキサメチルホスホラミド (0.75ml)、2-(6,6-ジメチルテトラヒドロピラン-2-イル)酢酸 メチルエステル(500mg)のTHF(3ml)溶液を順次滴下し、同温で20分間撹拌した。得られた反応溶液へ、1-クロロ-3-ヨードプロパン(0.43ml)を滴下した。反応液を徐々に昇温した後、反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応液へ酢酸エチルと水をくわえ、有機層を分配した。得られた有機層を、1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン-酢酸エチル系)で精製することにより、5-クロロ-2-(6,6-ジメチルテトラヒドロピラン-2-イル)吉草酸 メチルエステル278mgを得た。
 実施例113の方法に準じて、5-クロロ-2-(6,6-ジメチルテトラヒドロピラン-2-イル)吉草酸 メチルエステル278mgから、表題化合物39mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 385[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.15-1.33(m,1H),1.21(s,3H),1.23(s,3H),1.36-1.57(m,3H),1.47(s,9H),1.58-1.98(m,6H),2.26-2.33(m,1H),3.48-3.62(m,2H),3.63-3.76(m,1H),6.39(brs,1H),8.17and8.40(each brs,1H).
[0349]
5-クロロ-2-(6,6-ジメチルテトラヒドロピラン-2-イル)吉草酸 ヒドラジド 塩酸塩の合成
 実施例113の方法に準じて、N’-[5-クロロ-2-(6,6-ジメチルテトラヒドロピラン-2-イル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステル39mgから、表題化合物36mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 263[M -HCl+H].
[0350]
(+),(+),(-)および(-)-8-(6,6-ジメチルテトラヒドロピラン-2-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成
 実施例113の方法に準じて、実施例1で得られた(E)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩(47mg)および5-クロロ-2-(6,6-ジメチルテトラヒドロピラン-2-イル)吉草酸 ヒドラジド 塩酸塩(36mg)から、ジアステレオ混合物の8-(6,6-ジメチルテトラヒドロピラン-2-イル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン5.2mgを得た。このジアステレオ混合物をダイセル製CHIRALPAK TM IA(2cm×25cm:移動相;30%エタノール-ヘキサン)にて分取し、保持時間が13分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(0.75mg)、保持時間が14分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(0.21mg)、保持時間が16分で(-)の旋光性を示す表題光学活性体(0.13mg)および保持時間が24分で(-)の旋光性を示す表題光学活性体(0.54mg)を得た。
 保持時間が13分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 448[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.12(s,3H),1.14(s,3H),1.30-1.50(m,3H),1.60-1.76(m,2H),1.73-2.00(m,3H),2.12-2.35(m,2H),2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.93(dd,J=11.6,6.0Hz,1H),3.88(s,3H),4.04-4.20(m,3H),6.91(brs,1H),7.07(d,J=16.0Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
 保持時間が14分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 448[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.15-1.80(m,6H),1.19(s,3H),1.28(s,3H),1.81-2.05(m,2H),2.10-2.40(m,2H),2.30(s,3H),3.12-3.20(m,1H),3.88(s,3H),4.02-4.40(m,3H),6.92(brs,1H),7.07(d,J=16.0Hz,1H),7.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.21(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=16.0Hz,1H),7.70(s,1H).
 保持時間が16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 448[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.15-1.80(m,6H),1.19(s,3H),1.28(s,3H),1.81-2.05(m,2H),2.10-2.40(m,2H),2.30(s,3H),3.12-3.20(m,1H),3.88(s,3H),4.02-4.40(m,3H),6.92(brs,1H),7.07(d,J=16.0Hz,1H),7.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.21(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=16.0Hz,1H),7.70(s,1H).
 保持時間が24分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 448[M +H]. H-NMR(CDCl )δ(ppm):1.12(s,3H),1.14(s,3H),1.30-1.50(m,3H),1.60-1.76(m,2H),1.73-2.00(m,3H),2.12-2.35(m,2H),2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.93(dd,J=11.6,6.0Hz,1H),3.88(s,3H),4.04-4.20(m,3H),6.91(brs,1H),7.07(d,J=16.0Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
[0351]
実施例140および実施例141
(+)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾールおよび(-)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ビニル}-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾールの合成
[化105]