(EN) Diabetes mellitus is a chronic disease that is associated with altered metabolism of the inositol sugars myo-inositol (MI) and D-chiro-inositol (DCI). In animals, catabolism of MI and DCI depends on the enzyme myo-inositol oxygenase (MIOX), which catalyzes the first committed step of the glucuronate-xylulose pathway, and is found almost exclusively in the kidneys. The crystal structure of MIOX, in complex with MI, has been determined by multiwavelength anomalous diffraction methods and refined at 2.0-A resolution (R = 0.208, Rfree = 0.258). The structure reveals a monomeric, single-domain protein with a mostly-helical fold that is distantly related to the diverse HD domain superfamily. Five helices form the structural core and provide six ligands (4 His and 2 Asp) for the di-iron center, in which the two iron atoms are bridged by a putative hydroxide ion and one of the aspartate ligands, Asp124. A key loop forms a lid over the MI substrate, which is coordinated in bidentate mode to one iron atom. It is proposed that this mode of iron coordination, and interaction with a key lysine residue, activate MI for bond cleavage. The structure also reveals the basis of substrate specificity and suggests routes for the development of specific MIOX inhibitors for treatment of inositol-associated disorders.
(FR) Le diabète sucré est une maladie chronique qui est associée à un métabolisme altéré des sucres inositol, myo-inositol (MI) et D-chiro-inositol (DCI). Chez les animaux, le catabolisme des MI et DCI dépend de l'enzyme myo-inositol oxygénase (MIOX), qui catalyse la première phase engagée du trajet de glucuronate-xylulose, et se trouve pratiquement de manière exclusive dans les reins. La structure cristalline de MIOX, en complexe avec MI, a été déterminée par des procédés de diffraction d'anomalie à multiples longueurs d'ondes et peaufinée pour obtenir une résolution de 2,0-A (R = 0,208, Rfree = 0,258). La structure révèle une protéine de simple domaine, monomère avec un repli pratiquement hélicoïdal étant apparentée de manière distante à la superfamille variée de domaine HD. Cinq hélices constituent le noyau structurel et fournissent six ligands (4 His et 2 Asp) pour le centre di-fer, dans lequel les deux atomes de fer sont pontés par un ion d'hydroxyde putatif et l'un des ligands d'aspartate, Asp124. Une boucle clé forme un couvercle au-dessus du substrat MI, qui est coordonné en mode bidentate à un atome de fer. On propose que ce mode de coordination de fer, et l'interaction avec un résidu lysine clé, activent MI pour le clivage de liaison. La structure révèle également la base de la spécificité de substrat et suggère des perspectives pour le développement d'inhibiteurs MIOX spécifiques pour le traitement de troubles associés à l'inositol.
