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1. (WO2007088214) TREATING HIV INFECTION, WHEREIN HIV HAS A K65R MUTATION
Latest bibliographic data on file with the International Bureau   

Pub. No.:    WO/2007/088214    International Application No.:    PCT/EP2007/051087
Publication Date: 09.08.2007 International Filing Date: 05.02.2007
IPC:
A61K 31/437 (2006.01), A61P 31/18 (2006.01)
Applicants: TIBOTEC PHARMACEUTICALS LTD. [IE/IE]; Eastgate Village, Eastgate, Little Island, Co Cork (IE) (For All Designated States Except US).
JOCHMANS, Dirk Edward Désiré [BE/BE]; (BE) (For US Only).
WIGERINCK, Piet, Tom, Bert, Paul [BE/BE]; (BE) (For US Only)
Inventors: JOCHMANS, Dirk Edward Désiré; (BE).
WIGERINCK, Piet, Tom, Bert, Paul; (BE)
Agent: WANTE, Dirk; Tibotec-Virco Comm. VA, Generaal De Wittelaan B 11b 3, B-2800 Mechelen (BE)
Priority Data:
06101297.7 03.02.2006 EP
06114705.4 30.05.2006 EP
Title (EN) TREATING HIV INFECTION, WHEREIN HIV HAS A K65R MUTATION
(FR) PROCEDE DE TRAITEMENT DE VIH MUTE
Abstract: front page image
(EN)Nucleotide-competing reverse transcriptase inhibitors (NcRTI) bind to the active site of HIV reverse transcriptase (RT) in competition with the next incoming nucleotide. To further investigate the impact of RT inhibitor resistance mutations on the activity of NcRTIs, the susceptibility of > 6000 recent clinical isolates for a prototype compound, NcRTI-1, was determined. Over 80% of the profiled clinical isolates remained susceptible for NcRTI-1 (FC < 4). No cross-resistance was observed between NcRTI-1 and currently used RT inhibitors, apart from limited cross-resistance with 3TC/FTC. Analysis of the genotype of > 1700 of these viruses showed that the combination of active site mutations M184V + Y115F correlated most with resistance to NcRTI-1 (FC = 75). Analysis also indicated that the K65R mutation is associated with hypersusceptibility to NcRTI-1 and that it reverses the reduced susceptibility caused by 20 M184V. These findings were confirmed in SDM strains. This reciprocity between the K65R and M184V mutation is unparalleled among RT inhibitors. When replicating wild-type HIV-1 in the presence of NcRTI-1, M184V + Y115F were selected. In the presence of both NcRTI-1 and tenofovir, NcRTI-1 prevents the selection of K65R.
(FR)Les inhibiteurs de transcriptase inverse en compétition avec les nucléotides (Nucleotide-competing Reverse Transcriptase Inhibitors; NcRTI) se lient au site actif de la transcriptase inverse (Reverse Transcriptase; RT) du VIH en entrant en compétition avec le nucléotide arrivant suivant. Pour étudier de manière plus poussée l'effet des mutations de résistance aux inhibiteurs de RT sur l'activité des NcRTI, nous avons déterminé la sensibilité de plus de 6000 isolats cliniques récents envers un composé prototype, NcRTI-1. Plus de 80 % des isolats cliniques profilés sont restés sensibles à NcRTI-1 (FC < 4). Aucune résistance croisée n'a été observée entre NcRTI-1 et les inhibiteurs de RT actuellement utilisés, à part une résistance croisée limitée avec 3TC/FTC. L'analyse du génotype de plus de 1700 de ces virus a montré que la combinaison des mutations de site actif M184V + Y115F présente la plus forte corrélation avec la résistance à NcRTI-1 (FC = 75). L'analyse a également indiqué que la mutation K65R est associée à une hypersensibilité envers NcRTI-1 et qu'elle inverse la sensibilité réduite causée par 20 M184V. Ces observations ont été confirmées dans des souches SDM. Cette réciprocité entre les mutations K65R et M184V est sans précédent parmi les inhibiteurs de RT. M184V + Y115F sont sélectionnées lorsque le VIH-1 de type sauvage est répliqué en présence de NcRTI-1. En présence à la fois de NcRTI-1 et de ténofovir, NcRTI-1 empêche la sélection de K65R.
Designated States: AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KM, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, LY, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PG, PH, PL, PT, RO, RS, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, SV, SY, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
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Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)