PATENTSCOPE will be unavailable a few hours for maintenance reason on Tuesday 19.11.2019 at 4:00 PM CET
Search International and National Patent Collections
Some content of this application is unavailable at the moment.
If this situation persists, please contact us atFeedback&Contact
1. (WO2007009963) SUBSTITUTED AMIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS
Note: Text based on automatic Optical Character Recognition processes. Please use the PDF version for legal matters

- -

Substituierte Amide, deren Herstellung und
deren Verwendung als Arzneimittel

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Amide der allgemeinen Formel (I)


deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.

Eine 1. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen - - ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt


in dem

K1 und K4
jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei

R7a/R7b/R7c
jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, eine Hydroxy-, Ci-5-Alkoxy-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino, C3-5-Cycloalkylenimino-, Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe,
eine Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci-5-alkyl-, Ci-s-Alkoxy-Ci-s-alkyl-,

Amino-d-5-alkyl-, d-s-Alkylamino-d-s-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- amino-Ci-5-alkyl-, C^-Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Carboxy- Co-5-alkyl-, d-s-Alkoxycarbonyl-Co-s-alkyl-, Aminocarbonyl-C0-5- alkyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-Co-s-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-Co-5-alkyl- oder d-7-Cycloalkyleniminocarbonyl- Co-5-alkylgruppe bedeutet,
wobei nicht gleichzeitig beide Reste R7b/R7c über ein
Heteroatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein können, außer -C(R7bR7c)- entspricht einer -CF2- Gruppe, oder

zwei Reste R7b/R7c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Azetidin-, - -

Thietan-, Tetrahydrofuran-, Pyrrolidin-, Tetrahydrothiophen-, Tetrahydropyran-, Piperidin-, Pentamethylensulfid-,

Hexamethylenimin-, 1 ,3-Dioxolan-, 1 ,4-Dioxan-,

Hexahydropyridazin-, Piperazin-, Thiomorpholin-, Morpholin-, 2-lmidazolidinon-, 2-Oxazolidinon-, Tetrahydro-2(1 H)- pyrimidinon- oder [1 ,3]Oxazinan-2-on-Ring bilden können,
wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 Ci-3- Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder
dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein
Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder
bei dem eine -CH2-Gruppe neben einem N-Atom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann und/oder
dessen Iminogruppen jeweils durch eine Ci-3-Alkyl- oder
Ci-3-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein können und/oder
bei dem das Schwefelatom zu einer Sulfoxid- oder
Sulfongruppe oxidiert sein kann,

K2 und K3
jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- oder eine -C(O)- Gruppe bedeuten, wobei

R8a/R8b/R8c
jeweils unabhängig voneinander eine Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci-5- alkyl-, Ci-s-Alkoxy-d-s-alkyl-, Amino-d-s-alkyl-, d-5-Alkyl- amino-C-ι-5-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, C4-7-CyCIo- alkylenimino-C-ι-5-alkyl-, Carboxy-d-5-alkyl-, d-5-Alkoxycarbo- nyl-Ci-5-alkyl-, Aminocarbonyl-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Alkylaminocar- - -

bonyl-Ci-5-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-Ci-5-alkyl- oder C4-7-Cycloalkyleniminocarbonyl-Ci-5-alkylgruppe bedeutet,

oder zwei Reste R8b/R8c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen, Oxetan-, Azetidin-, Thietan-, Tetrahydrofuran-, Pyrrolidin-, Tetrahydrothiophen-, Tetrahydropyran-, Piperidin-, Pentame- thylensulfid-, Hexamethylenimin-, Hexahydropyridazin-, Tetrahydro-2(1 H)-pyrimidinon- oder [1 ,3]Oxazinan-2-on-Ring bilden können,
wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 d-3- Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder
dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein
Heteroatom gebunden sind, durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder
bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem Stickstoffatom durch eine -CO- Gruppe ersetzt sein kann und/oder
dessen Iminogruppen jeweils durch eine Ci-3-Alkyl- oder d-3-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein können und/oder
bei dem das Schwefelatom zu einer Sulfoxid- oder
Sulfongruppe oxidiert sein kann,
mit der Massgabe, dass ein durch R8b oder R8c eingebrachtes Heteroatom nicht durch nur ein
Kohlenstoffatom von X in Formel I getrennt sein darf, und

insgesamt in Formel (II) maximal vier Reste ausgewählt aus R7a, R7b, R7c,

R8a, R8b und R8c vorhanden sein dürfen, - -

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfen-, Sulfon- oder eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der

R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Ci-3-Alkoxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, d-5-Alkyl-, C3-5-Alkenyl-CH2-,

C3-5-Alkinyl-CH2-, Cs-e-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkenyl-, Oxetan-3-yl-,

Tetrahydrofuran-3-yl-, Benzyl-, d-s-Alkylcarbonyl-, Trifluormethyl- carbonyl-, Cs-β-Cycloalkylcarbonyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, C3-6-Cyclo- alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-al- kyl)-aminocarbonyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- oder C4-7-Cycloalkyl- eniminocarbonylgruppe bedeutet,

wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Ci-3Alkyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkylcarboxycarbonylgruppe substituiert sein können, oder durch eine Hydroxy-, Ci-5- Alkoxy-, Amino, Ci-5-Alkylamino-, Ci-5-Dialkylamino- oder C4-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,

und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,

A1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -C(R10)=N- , -N=C(R10)-, oder -C(R10)=C(R11)- Gruppe bedeutet,

A2 entweder ein Stickstoffatom oder eine =C(R12)- Gruppe bedeutet,

wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander - -

ein Wasserstoff, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Ci-5-Alkyl-, -CF3, C2-5 -Alkenyl-, C2-5-Alkinyl-, Cyano-, Carboxy-, Ci-5-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-Alkyl)-amino- oder C^-Cycloalkylenimino- Gruppe bedeuten,

ein substituiertes Ringsystem der Formel (IIa) oder (IIb) darstellt,


in dem

R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,

R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine -OR9 Gruppe, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe,
wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-β-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxygruppe, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Mercapto-, - -

Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Al kyloxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-al- kyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino- sulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, d-s-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfo- nylamino-, A/^d-s-AlkylsulfonyO-Ci-s-alkylamino- oder C3-6-Cy- cloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine

Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder

Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - -NR8c Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe,
die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxy- carbonylgruppen substituiert sein kann,

eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, - -

Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxy- carbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy- oder eine d-5-Alkyl- oxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Ci-5-alkyloxy-, oder eine d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy- gruppe substituiert sein kann,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-s-alkylgruppe,
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein

Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, oder

in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Hetero- atome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau - -

eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-s-alkyl- oder Cycloalkylen- imino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten,
mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy-oder -OR9 Gruppen definiert sein können,
und wobei

R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe,
wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder ver- zweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkyl- gruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyl- oxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-,

Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyl- oxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, d-s-Alkylami- no-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, d-s-Alkylcarbonylamino-,

Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkyl- amino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- - -

Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-glied- rigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-,

5 Sulfonyl- oder -NR8c- Gruppe ersetzt sein kann, und
zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer
vorstehend erwähnten -NR8c- Gruppe durch eine Car- bonylgruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass der Ersatz von

10 Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der
geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe
durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,

15 eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Hetero- aryl-d-5-alkylgruppe,
die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend

20 aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-,
Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluor- methoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen
substituiert sein können,

25 eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe,
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil
eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine
-N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom

30 oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann,
oder - -

in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können, oder

in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder
-N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können,

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder
Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei
Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und
Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls
substituierte -CH2- Gruppe voneinander getrennt
sind, ausgeschlossen ist,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige
Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylen- imino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
oder

R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,

wobei eine der Methylengruppen einer C4-S-CyClOaI- kylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder - -

eine -N(R8c)-, Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonyl- Gruppe
ersetzt sein kann, und/oder

zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer

5 C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können, und/oder

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8b)-, - 10 N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe
ersetzt sein können,

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe
gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein

15 oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome,
oder Ci-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, d-5-Alkyl- carbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyl-, d-5-Alkyloxycarbonyl- d-5-alkyl-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-,
Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylamino- 20 carbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkylen- iminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-Alkylaminosulfonyl-,
Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfo- nyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-,
Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(d-5- 25 Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonyl- aminogruppen substituiert sein können,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalken- ylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch

30 jeweils eine d-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-d-5-alkyl, d-5- Alkyloxycarbonyl-d-5-alkyl, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbo- nyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-al- - -

kyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Ami- nosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino- sulfonyl- oder Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonylgruppe
substituiert sein können,
5
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C^s-Cycloalkenyl- gruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes
Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine

10 Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, d-s-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyl- sulfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, d-s-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsul- fonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder
Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein

15 können,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und
R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,

20 in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe
Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine
gegebenenfalls substituierte -CH2- Gruppe voneinander
getrennt sind, und/oder

25 in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die
direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem
die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein
Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und
Schwefel ersetzt sind, und/oder
30
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener
Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein - -

Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff,
Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische
Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom
aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit
Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine,
gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt
ist, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander
verbunden sind,
ausgeschlossen ist,

M eine -CH2-, -CHR3-, -CR3R3- Gruppe oder eine Bindung darstellt,

W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,

B einen Thiophenring gemäß Formel (IM) darstellt,


der über die 2-Position an die Carbonylgruppe in Formel (I) gebunden ist und der in 5-Position durch R2 und gegebenenfalls zusätzlich durch R6 substituiert ist, wobei

R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Methoxy-, Ci-2- Alkyl- oder Ethinylgruppe bedeutet,

R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine

Ci-2-Alkyl- oder Aminogruppe bedeutet, - -

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5-oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom, oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome,
enthält,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,

und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, - -

wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, Λ/-Oxy-pyridyl-, Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-, [1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, [1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]Thiadiazolylgruppe.

Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl-, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzo-thiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[αf]isothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo-[c]isoxazolyl-, Benzo[αφsoxazolyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thia-diazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[αf][1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]tria-zinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, Λ/-Oxy-chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Λ/-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindo-IyI- oder 1-Oxa-2,3-diaza-indenylgruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten d-6-Alkylgruppen - -

sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, ferf-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, neo-Pentyl-, 3-Methyl-2-butyl-, 1-Hexyl-, 2-Hex-yl-, 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyl-, 4-Methyl-2-pentyl-, 3-Methyl-3-pentyl-, 2-Methyl-3-pentyl-, 2,2-Dimethyl-3-butyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butylgruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Ci-5-Alkyloxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1 -Propyloxy-, 2-Propyl-oxy-, n-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, ferf-Butyloxy-, 1 -Pentyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy- oder neo-Pentyloxygruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-5-Alkenylgruppen sind die Ethenyl-, 1-Propen-1-yl-, 2-Propen-1-yl-, 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 1-Penten-1-yl-, 2-Penten-1-yl-, 3-Penten-1-yl-, 4-Penten-1-yl-, 1-Hexen-1-yl-, 2-Hexen-1-yl-, 3-Hexen-1-yl-, 4-Hexen-1-yl-, 5-Hexen-1-yl-, But-1 -en-2-yl-, But-2-en-2-yl-, But-1-en-3-yl-, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl-, Pent-1-en-2-yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1-en-3-yl-, Pent-2-en-3-yl-, 2-Methyl-but-1-en-1-yl-, 2-Methyl-but-2-en-1-yl-, 2-Methyl-but-3-en-1-yl- oder 2-Ethyl-prop-2-en-1-yl-gruppe,

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-5-Alkinylgruppen sind die Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butin-1-yl-, 1-Butin-3-yl-, 2-Butin-1-yl-, 3-Butin-1-yl-, 1-Pentin-1-yl-, 1-Pentin-3-yl-, 1-Pentin-4-yl-, 2-Pentin-1-yl-, 2-Pentin-3-yl-, 3-Pentin-1-yl-, 4-Pentin-1-yl-, 2-Methyl-1-butin-4-yl-, 3-Methyl-1-butin-1-yl- oder 3-Methyl-1-butin-3-yl-gruppe.

Eine 2. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt



(H).

- -

in dem

K1 und K4
jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei

R7a/R7b/R7c
jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, eine Hydroxy-, d-5-Alkoxygruppe,
eine d-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci-5-alkyl-, C1.5-Alkoxy-C1.5- alkylgruppe bedeutet,
wobei nicht gleichzeitig beide Reste R7b/R7c über ein
Heteroatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein können, außer -C(R7bR7c)- entspricht einer -CF2- Gruppe, oder

zwei Reste R7b/R7c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran -Ring bilden können,
wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 C1.3- Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder
dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein
Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder
bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem N-Atom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann,

K2 und K3 - -

jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- oder eine -C(O)- Gruppe bedeuten, wobei

R8a/R8b/R8c
jeweils unabhängig voneinander eine Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-d-5- alkyl-, Ci-5-Alkoxy-Ci-5-alkylgruppe bedeutet,

oder zwei Reste R8b/R8c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen- , Oxetan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran-Ring bilden können,
wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 d-3- Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder
dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein
Heteroatom gebunden sind, durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder
bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem Stickstoffatom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann,

mit der Massgabe, dass ein durch R8b oder R8c eingebrachtes Heteroatom nicht durch nur ein
Kohlenstoffatom von X in Formel I getrennt sein darf, und

insgesamt in Formel (II) maximal vier Reste ausgewählt aus R7a, R7b, R7c, R8a, R8b und R8c vorhanden sein dürfen,

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfen-, Sulfon- oder eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der - -

R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Ci-3-Alkoxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkyl-, C3-5-Alkenyl-CH2-, C3-5-Alkinyl-CH2-, Cs-e-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkenyl-, Oxetan-3-yl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Benzyl-, d-5-Alkylcarbonyl-, Trifluormethyl- carbonyl-, Cs-β-Cycloalkylcarbonyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, C3-6-Cycloal- kylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-, d-5-Alkyloxycarbonyl- oder C4-7-Cycloalkylen- iminocarbonylgruppe bedeutet,

wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Ci-3Alkyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkylcarboxycarbonylgruppe substituiert sein können, oder durch eine Hydroxy-, d-s- Alkoxy-, Amino, Ci-5-Alkylamino-, Ci-5-Dialkylamino- oder

C4-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein können sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,

und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,

A1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -C(R10)=N- , -N=C(R10)-, oder -C(R10)=C(R11)- Gruppe bedeutet,

A2 entweder ein Stickstoffatom oder eine =C(R12)- Gruppe bedeutet,

wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoff, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine - -

d-5-Alkyl-, -CF3, C2-5 -Alkenyl-, C2-5-Alkinyl-, Cyano-, Carboxy-, Ci-5-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-Alkyl)-amino- oder C^-Cycloalkylenimino- Gruppe bedeuten,

ein substituiertes Ringsystem der Formel (IIa) oder (IIb) darstellt,


in dem

R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine -OR9 Gruppe, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe,
wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten

Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxygruppe, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-,

Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, d-s-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-al- - -

kyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosul- fonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-s-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfo- nylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cy- cloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - -NR8c Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine

Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe,
die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-s-Alkyl- oxycarbonylgruppen substituiert sein kann,

eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen,

Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxy- - -

carbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy- oder eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,

Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-d-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- Ci-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe,
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine

Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein

Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, oder

in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-s-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C-i-s-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, - -

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-s-alkyl- oder Cycloalkylenimi- no-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten,
mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy-oder -OR9 Gruppen definiert sein können,
und wobei

R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe,
wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
und wobei die geradkettige oder verzweigte

Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cyclo- alkylgruppe, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-AI- kyloxycarbonyl-Ci-5-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycar- bonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbo- nyl-, Amino-, d-s-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, A/^Ci-s-AlkylsulfonyO-Ci-s-alkylamino- oder C3-6-Cyclo- alkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7- - -

gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-,
Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR8c- Gruppe ersetzt sein
kann, und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart

5 zu einer vorstehend erwähnten -NR8c- Gruppe durch
eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass der Ersatz von
Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der
geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe

10 durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,

eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder
Heteroaryl-C-ι-5-alkylgruppe,
15 die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-,
Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluorme- 20 thoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen
substituiert sein können,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe,
25 in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil
eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine
-N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann,
oder
30
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil
zwei benachbarte Methylengruppen zusammen - -

gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder
-N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können,

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder
Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei
Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und
Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls
substituierte -CH2- Gruppe voneinander getrennt
sind, ausgeschlossen ist,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige
Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylen- imino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
oder

R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,

wobei eine der Methylengruppen einer C4-S-CyClOaI kyl- gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine

-N(R8c)-, Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonyl- Gruppe ersetzt sein kann, und/oder - -

zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer d-8-Cyclo- alkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können, und/oder
5
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-β- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe
ersetzt sein können,
10
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe
gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein
oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome,
oder d-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, d-5-Alkyl- 15 carbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyl-, d-5-Alkyloxycarbonyl- d-5-alkyl-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-,
Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylamino- carbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkylen- iminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-Alkylaminosulfonyl-,

20 Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfo- nyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-,
Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(d-5- Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonyl- aminogruppen substituiert sein können,
25
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenyl- gruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch
jeweils eine d-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-d-5-alkyl, d-5- Alkyloxycarbonyl-d-5-alkyl, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbo- 30 nyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di- (d-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbo- nyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(d-5-al- - -

kyl)-aminosulfonyl- oder C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl- gruppe substituiert sein können,

und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C^s-Cycloalkenyl- 5 gruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes
Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine
Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyl- sulfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, d-s-Alkylamino-, Di- 10 (Ci-5-alkyl)-amino-, d-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder
Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein
können,

15 mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und
R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe
Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine

20 gegebenenfalls substituierte -CH2- Gruppe voneinander
getrennt sind, und/oder

in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die
direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an das

25 die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein
Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und
Schwefel ersetzt sind, und/oder

in der ein an die cyclische Gruppe gebundener

30 Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein
Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff,
Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische - -

Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom
aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit
Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine,
gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt
ist, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander
verbunden sind,
ausgeschlossen ist,

M eine -CH2-, -CHR3-, -CR3R3- Gruppe oder eine Bindung darstellt,

W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,

B einen Thiophenring gemäß Formel (IM) darstellt,


der über die 2-Position an die Carbonylgruppe in Formel (I) gebunden ist und der in 5-Position durch R2 und gegebenenfalls zusätzlich durch R6 substituiert ist, wobei

R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Methoxy-, Ci-2- Alkyl- oder Ethinylgruppe bedeutet,

R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Ci-2-Alkyl- oder Aminogruppe bedeutet, - -

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5-oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom, oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte

Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome,
enthält,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,

und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, - -

wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine 3. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt


in dem

K1 und K4
jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei

R7a/R7b/R7c
jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, eine Hydroxy-,
Ci-5-Alkoxygruppe, - -

eine Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Al koxy-Ci-5- alkylgruppe bedeutet,
wobei nicht gleichzeitig beide Reste R7b/R7c über ein
Heteroatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein können, außer -C(R7bR7c)- entspricht einer -CF2- Gruppe, oder

zwei Reste R7b/R7c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Tetrahydro- furan-, Tetrahydropyran -Ring bilden können,
wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 d-3- Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder
dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein
Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder
bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem N-Atom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann,

K2 und K3
jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- oder eine -C(O)- Gruppe bedeuten, wobei

R8a/R8b/R8c
jeweils unabhängig voneinander eine Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-d-5- alkyl-, Ci-s-Alkoxy-Ci-s-alkylgruppe bedeutet,

oder zwei Reste R8b/R8c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen - -

gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran-Ring bilden können,
wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 Ci-3- Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder
dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein
Heteroatom gebunden sind, durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder
bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem Stickstoffatom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann,

mit der Massgabe, dass ein durch R8b oder R8c eingebrachtes Heteroatom nicht durch nur ein
Kohlenstoffatom von X in Formel I entfernt sein darf, und

insgesamt in Formel (II) maximal vier Reste ausgewählt aus R7a, R7b, R7c, R8a, R8b und R8c vorhanden sein dürfen,

X eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der

R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkyl-, C3-S-Al kenyl-CH2-, C3-5-Alkinyl-CH2-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkenylgruppe bedeutet,

wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Ci-3Alkyl-, Carboxy-, Ci-s-Alkylcarboxycarbonylgruppe substituiert sein können, oder durch eine Hydroxy-, d-5- Alkoxy-, Amino, Ci-5-Alkylamino-, Ci-5-Dialkylamino- oder

C4-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein können sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein - -

Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,

und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der

Gruppe O, N oder S gebunden sind,

A1 ein Schwefelatom, eine -C(R10)=N- , -N=C(R10)-, oder - C(R10)=C(R11)- Gruppe bedeutet,

A2 entweder ein Stickstoffatom oder eine =C(R12)- Gruppe bedeutet,

wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoff, Fluor-, Chlor-, Bromatom, oder eine Ci-5-Alkyl-, - CF3, Cyano-, Carboxy-, Ci-5-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3- Alkoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO- Gruppe bedeuten,

ein substituiertes Ringsystem der Formel (IIa) darstellt,



in dem
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine -OR9 Gruppe, - -

eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe,
wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch

Fluoratome ersetzt sein können,
und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine Cs-s-Cycloalkyl-, Nitril-, Hydroxy-, d-5-Alkyloxygruppe, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Ci-5-alkyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-al- kyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosul- fonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-,

Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der d-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen

Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - -NR8c Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe, - -

die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,

eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy- oder eine d-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- d-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-s-alkylgruppe,
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine

Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein - -

können, oder

in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder

-N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-s-alkylgruppe, in der zwei

Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-,

Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylen- imino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten,
mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy-oder -OR9 Gruppen definiert sein können,
und wobei

R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe,
wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cy- cloalkylgruppe, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Allyloxy-, Pro- pargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkyl- oxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-5-Al kyloxy- - -

carbonyl-Ci-5-alkyloxy-, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-,
Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, d-s-Alkylcarbo- 5 nylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)- Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylamino- gruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe
gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome 10 ersetzt sein können,
und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein

15 Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-,
Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR8c- Gruppe ersetzt sein
kann, und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart
zu einer vorstehend erwähnten -NR8c- Gruppe durch
eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
20 mit der Maßgabe, dass der Ersatz von
Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der
geradkettigen oder verzweigten d-β-Alkylgruppe
durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
25
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder
Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe,
die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche

30 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-,
Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluorme- - -

thoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- 5 oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe,
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil
eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine
-N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, 10 oder

in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil
zwei benachbarte Methylengruppen zusammen
gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -15 S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können, oder

in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil
drei benachbarte Methylengruppen zusammen
gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)-20 oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder
-N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können,

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder

25 Cycloalkylenimino-C^-alkylgruppe, in der zwei
Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und
Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls
substituierte -CH2- Gruppe voneinander getrennt
sind, ausgeschlossen ist,
30
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige
Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylen- - -

imino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen
substituiert sein kann,

M eine -CH2-, -CHR3-, -CR3R3- Gruppe oder eine Bindung darstellt,

W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,

B einen Thiophenring gemäß Formel (IM) darstellt,


der über die 2-Position an die Carbonylgruppe in Formel (I) gebunden ist und der in 5-Position durch R2 und gegebenenfalls zusätzlich durch R6 substituiert ist, wobei

R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Methoxy-, Ci-2- Alkyl- oder Ethinylgruppe bedeutet,

R6 ein Wasserstoffatom bedeutet,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5-oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder - -

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom, oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome,
enthält,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen

Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,

und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten - -

Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine 4. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt


in dem

K1 und K4
jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei

R7a/R7b/R7c
jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, eine Hydroxy-,
Ci-5-Alkoxygruppe,
eine d-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci-5-alkyl-, C1.5-Alkoxy-C1.5- alkylgruppe bedeutet,
wobei nicht gleichzeitig beide Reste R7b/R7c über ein
Heteroatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein
können, außer -C(R7bR7c)- entspricht einer -CF2- Gruppe, oder

zwei Reste R7b/R7c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom - -

einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran -Ring bilden können,
wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 Ci-3- Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder
dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein
Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder
bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem N-Atom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann,

K2 und K3
jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- oder eine -C(O)- Gruppe bedeuten, wobei

R8a/R8b/R8c
jeweils unabhängig voneinander eine Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-d-5- alkyl-, Ci-s-Alkoxy-C-i-s-alkylgruppe bedeutet,

oder zwei Reste R8b/R8c zusammen mit dem

Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen- , Oxetan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran-Ring bilden können,
wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 Ci-3- Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder
dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein
Heteroatom gebunden sind, durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder - -

bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem Stickstoffatom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann,

mit der Massgabe, dass ein durch R8b oder R8c eingebrachtes Heteroatom nicht durch nur ein
Kohlenstoffatom von X in Formel I getrennt sein darf, und

insgesamt in Formel (II) maximal vier Reste ausgewählt aus R7a, R7b, R7c, R8a, R8b und R8c vorhanden sein dürfen,

X eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der

R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkyl-, C3-5-Alkenyl-CH2-, C3-5-Alkinyl-CH2-, Cs-β-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkenylgruppe bedeutet,

wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Ci-3Alkyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkylcarboxycarbonylgruppe substituiert sein können, oder durch eine Hydroxy-, d-5- Alkoxy-, Amino, Ci-5-Alkylamino-, Ci-5-Dialkylamino- oder C4-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein können sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,

und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,

A1 ein Schwefelatom, eine -C(R10)=N- , -N=C(R10)-, oder - C(R10)=C(R11)- Gruppe bedeutet, - -

A2 entweder ein Stickstoffatom oder eine =C(R12)- Gruppe bedeutet,

wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoff, Fluor-, Chlor-, Bromatom, oder eine d-5-Alkyl-, - CF3, Cyano-, Carboxy-, Ci-5-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3- Alkoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO- Gruppe bedeuten,

ein substituiertes Ringsystem der Formel (IIa) darstellt,


in dem

R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,

R4 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Ci-4- Alkylgruppe,
wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten

Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und
die gegebenfalls durch eine Ci-3-Alkoxygruppe, substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkoxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
bedeutet,

R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine -OR9 Gruppe, - -

eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe,
wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch

Fluoratome ersetzt sein können,
und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkyl-, Nitril-, Hydroxy-, d-5-Alkyloxygruppe, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Ci-5-alkyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-al- kyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosul- fonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-,

Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfo- nylamino-, Λ/-(d-5-Alkylsulfonyl)-d-5-alkylamino- oder C3-6-Cy- cloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der d-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen

Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - -NR8c Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe, - -

die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,

eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy- oder eine d-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- d-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann,

und wobei

R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe,
wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
und wobei die geradkettige oder verzweigte C-ι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, - -

Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-d-5-alkyloxy-, Ci-5-Al- kyloxycarbonyl-Ci-5-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Al kyloxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbo- 5 nyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-,
Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-,
^(Ci-s-AlkylsulfonyO-Ci-ö-alkylamino- oder C3-6-Cycloal- kylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe

10 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome
ersetzt sein können,
und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7- 15 gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-,
Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR8c- Gruppe ersetzt sein
kann, und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart
zu einer vorstehend erwähnten -NR8c- Gruppe durch 20 eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass der Ersatz von
Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der
geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe
durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, 25 Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,

eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder
Heteroaryl-C-ι-5-alkylgruppe,
die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- 30 bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, - -

Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluor- methoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen
substituiert sein können,

M eine -CH2 - Gruppe oder eine Bindung darstellt,

W ein Sauerstoffatom darstellt,

B einen Thiophenring gemäß Formel (IM) darstellt,


der über die 2-Position an die Carbonylgruppe in Formel (I) gebunden ist und der in 5-Position durch R2 und gegebenenfalls zusätzlich durch R6 substituiert ist, wobei

R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Methoxy-, Ci-2- Alkyl- oder Ethinylgruppe bedeutet,

R6 ein Wasserstoffatom bedeutet,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5-oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder - -

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom, oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome,
enthält,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen

Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder Cs-β-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,

und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten - -

Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine 5. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt


in dem

K1 und K4
jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei

R7a/R7b/R7c
jeweils unabhängig voneinander eine Ci-2-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, bedeutet,

K2 und K3
jeweils eine -CH2- Gruppe bedeutet

X eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der

R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkyl- oder C3-4-Cyclo- alkylgruppe bedeutet, - -

wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,

und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,

A1 ein Schwefelatom oder -C(R10)=C(R11)- Gruppe bedeutet,

A2 entweder ein Stickstoffatom oder eine =C(R12)- Gruppe bedeutet,

wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoff, Fluor- oder Chloratom, oder eine Ci-5-Alkyl-, - CF3, Methoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO- Gruppe bedeuten,

ein substituiertes Ringsystem der Formel (IIa) darstellt,


in dem

R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,

R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, - -

R5 ein Wasserstoffatom, eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe,
wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten

Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxygruppe oder eine Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

eine Phenyl-Ci-3-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkylgruppe,

M eine -CH2 - Gruppe oder eine Bindung darstellt,

W ein Sauerstoffatom darstellt,

B einen Thiophenring gemäß Formel (IM) darstellt,


der über die 2-Position an die Carbonylgruppe in Formel (I) gebunden ist und der in 5-Position durch R2 und gegebenenfalls zusätzlich durch R6 substituiert ist, wobei

R2 ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Ethinylgruppe bedeutet, - -

R6 ein Wasserstoffatom bedeutet,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5-oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte

Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom, oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome,
enthält,

und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten - -

Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine 6. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), entsprechend den Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4 oder 5, in denen
D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt


in dem

K1 und K4
jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei

R7a/R7b/R7c
jeweils unabhängig voneinander eine Ci-2-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, bedeutet,

K2 und K3
jeweils eine -CH2- Gruppe bedeutet - -

X eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der

R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkyl- oder 03.4- Cycloalkylgruppe bedeutet,

wobei die in den voranstehend genannten Gruppen
befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch
eine Hydroxygruppe substituiert sein können, sofern die
Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein
Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,

und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome
ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder
Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der
Gruppe O, N oder S gebunden sind,

A1 ein Schwefelatom bedeutet

A2 ein Stickstoffatom bedeutet.

Eine 7. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entsprechend den Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4 oder 5, in denen
D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt


n dem

K1 und K4 - -

jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei

R7a/R7b/R7c
jeweils unabhängig voneinander eine Ci-2-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, bedeutet,

K2 und K3
jeweils eine -CH2- Gruppe bedeutet

X eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der

R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkyl- oder C3-4- Cycloalkylgruppe bedeutet,

wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,

und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,

A1 eine -C(R10)=C(R11)- Gruppe bedeutet,

A2 eine =C(R12)- Gruppe bedeutet,

wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander - -

ein Wasserstoff, Fluor- oder Chloratom, oder eine Ci-5-Alkyl-, -CF3, Methoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO- Gruppe bedeuten.

Eine 8. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entsprechend den Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4, 5 , 6 oder 7, in denen

M eine Bindung darstellt.

Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erwähnt, sowohl als deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze:

(1 ) (f?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid

(2) (f?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1 -(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid

(3) (f?)-5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-[1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid

(4) (f?)-2-{4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}- 4,5,7,8-tetrahydro-thiazolo[4,5-d]azepin-6-carbonsäure-tert.-butylester

(5) (f?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1 -(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid

(6) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-4-propyl-pyrrolidin-3-yl]-amid

(7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- - -

1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-4-propyl-pyrrolidin-3-yl]-amid

(8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-4-methoxymethyl-1-(3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-4-propyl-pyrrolidin-3- yl]-amid

(9) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-4-(2-methoxy-ethyl)-1-(3- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- amid

(10) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-4-butyl-1 -(3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid

(11 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-4-butyl-1 -(3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid

(12) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-4-ethyl-1 -(3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid

(13) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-4-ethyl-1 -(3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid

(14) (RJ-δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-tδ-oxo-I^.S^.δ-tetrahydro-I H- benzo[d]azepin-7-yl)-pyrrolidin-7-yl]-amid

(15) (f?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[5-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-4H- thiazolo[4,5d]azepin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-amid

(16) (f?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1-(3-isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid

(17) (f?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[1-(6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H- - -

thiazolo[4,5-d]azepin-2-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid

(18) (f?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid

(19) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-1 -(6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- 4H-thiazolo[4,5-d]azepin-2-yl)-5-oxo-4-propyl-pyrrolidin-3-yl]-amid

(20) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-1-(6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- 4H-thiazolo[4,5-d]azepin-2-yl)-5-oxo-4-propyl-pyrrolidin-3-yl]-amid

(21 ) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-1 -(6-methyl-5,6,7,8- tetrahydro-4H-thiazolo[4,5-d]azepin-2-yl)-5-oxo-4-propyl-pyrrolidin-3-yl]- amid

(22) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[1 -(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl]-amid

(23) δ-Chlor-thiophen^-thiocarbonsäure-ti -(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl]-amid

(24) 5-Chlor-thiophen-2-thiocarbonsäure-[1-(1 ,1 ,3-trimethyl-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl]-amid.

Gegenstand der Erfindung sind auch physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den vorhin definierten Ausführungsformen und Beispiele.

Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz einer Verbindung gemäß den vorhin definierten Ausführungsformen und Beispiele, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

- -

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung einer Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz einer Verbindung gemäß den vorhin definierten Ausführungsformen und Beispiele, zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effekt auf verwandte Serinproteasen.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz einer Verbindung gemäß den vorhin definierten Ausführungsformen und Beispiele in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

(a) Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

in der A1 und A2, K1 bis K4, X, L, M und R1 bis R6 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind
und die gegebenenfalls an vorhandenen Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Thiolgruppen durch gängige Schutzgruppen wie beispielsweise den in T.W. Greene, P. G. M. Wuts in „Protective Groups in Organic Synthesis" beschriebenen geschützt sein kann und deren Schutzgruppen in literaturbekannterweise abgespalten werden können,
wird in den Ausführungsbeispielen beschrieben oder kann beispielsweise nach einem der folgenden Formelschemata 1 und 2 durchgeführt werden: - -

Schema 1

i) Lacton-Öffnung



PG = Schutzgruppe
(IV) (V) der Aminogruppe
ii




iv) Acylierung
mit


das

Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) auch durch analoge Ringöffnung des Lactons der allgemeinen Formel (Va)



(Va) (Va)

und anschließenden Ringschluß in die korrespondierenden Pyrrolidinone (Ia) überführt werden.

- -

Schema 2



iv) Acylierung
mit


das

In den Schemata 1 und 2 bedeuten
Q eine Hydroxy- oder Ci-4-Al koxygruppe, ein Halogenatom oder eine

Alkoxycarbonyloxy- oder Acyloxygruppe und
PG eine literaturbekannte Schutzgruppe der Aminofunktion wie beispielsweise eine tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder eine Trifluoracetylgruppe.

Die in Schema 1 und 2 beschriebenen Reaktionsstufen i) - ix) können auf die in den Beispielen beschriebene Weise oder nach literaturbekannten Bedingungen beispielsweise wie folgt durchgeführt werden: - -

i) Ringöffnung des Lactons (V) mit dem Amin (IV)

Das Amin der allgemeinen Formel (IV) wird mit einer Organoaluminium-Verbindung wie beispielsweise Trimethylaluminium, Triethylaluminium, Tripropylaluminium, Triisobutylaluminium, Tributylaluminium, Triphenylalu-minium in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Toluol, XyIoI, Benzol, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -100 bis 100 0C, vorzugsweise jedoch zwischen -80 und 80 0C, aktiviert und mit dem Lacton der allgemeinen Formel (V) oder (Va) umgesetzt.

ii) Ringschluß zum Pyrrolidinon
Die Lactamisierung kann unter Mitsunubo-Bedingungen zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, XyIoI, Acetonitril in der Gegenwart von Phosphinen wie zum Beispiel Triphenylphosphin, Tributylphosphin mit Dialkylazodicarboxylaten wie beispielsweise Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat, Di(tert.-butyl)azodicarboxylat, beispielsweise bei einer Temperatur von -50 bis 200 0C, vorzugsweise jedoch zwischen -20 und 150 0C, durchgeführt werden.

iii) bzw. v) Abspaltung einer Schutzgruppe in Schema 1 und Schema 2:

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 5O0C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes - -

erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylform-amid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Die Abspaltung ener Schutzgruppe kann aber auch nach den in T.W. Greene, P.G.M. Wuts in „Protective Groups in Organic Synthesis" beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.

iv) Acylierung eines Amins (VIII) oder (XII) mit einer gegebenenfalls aktivierten Carbonsäure (V)

Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Natronlauge oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 16O0C, durchgeführt.

Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, beispielsweise in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan,

Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Λ/./V-Dicyclohexylcarbodiimid,

Λ/./V-Dicyclohexylcarbodiimid/Camphersulfonsäure, Λ/,/V-Dicyclohexyl-carbodiimid/Λ/-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, Λ/./V-Carbo-nyldiimidazol, O-(Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,Λ/\ΛMetramethyl-uroniumtetrafluorbo-rat/Λ/-Methylmorpholin, O-(Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,Λ/I,ΛMetramethyl-uronium- - -

tetrafluorborat/Λ/-Ethyldiisopropylamin, O-Pentafluorophenyl-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/-tetrame-thyluronium-hexafluorophosphat/Triethylamin, Λ/./V-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 16O0C, durchgeführt werden.

vi) Tandem Michael-Addition-Lactamisierung mit Itaconsäure

Die Tandem-Michael-Addition-Lactamisierung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 50 - 250 0C, vorzugsweise jedoch bei 80 - 200 0C, in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches wie Wasser, Ethanol, Propanol, Butanol, Toluol, XyIoI, Chlorbenzol, Tetralin, Diphenylether, mit Itaconsäure durchgeführt.

viii) Veresterung und Grignard-Reaktion

Eine sich gegebenenfalls anschließende Substitution mit Resten R3 wird vorbereitet durch eine Blockierung der Carbonsäurefunktion durch Veresterung nach literaturbekannten Verfahren und Reaktion mit Grignard-Verbindungen des Types R3-Mg-Br oder R3-Mg-CI in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen von -1000C bis +1000C; vorzugsweise jedoch zwischen -8O0C und +8O0C. Dabei entstehen tertiäre Alkohole der allgemeinen Formel (Xl).

vii) Reduktion der Carbonsäure zum primären Alkohol de allgemeinen Formel (Xl)

Die Reduktion der Carbonsäurefunktion kann nach literatur-bekannten Verfahren durch Veresterung oder andere Aktivierung (z.B. durch Umwandlung in einen Aktivester oder Carbonylchlorid) und nachfolgende Reduktion mit einem Borhydrid wie zum Beispiel Natrium- oder Lithiumborhydrid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aus wie zum Beispiel Methanol, - -

Wasser, Tetrahydrofuran, Diethylether bei Temperaturen zwischen -1000C und +1000C, vorzugsweise aber zwischen -8O0C und +1000C durchgeführt werden.

ix) Umwandlung der Hydroxy-Verbindung der allgemeinen Formel (Xl) in ein primäres Amin

Die Umwandlung der Alkohol-Funktion in ein Amin gelingt in einem zweistufigen Prozess durch Aktivierung nach Mitsunobu analog ii). Durch Umsetzung mit Phthalimid und nachfolgende Freisetzung des Amins mit Hydrazin oder Methylamin erhält man das Amin der allgemeinen Formel (XII).
Alternativ dazu kann die Hydroxyfunktion auch in eine Abgangsgruppe wie zum Beispiel Mesylat, Tosylat , lodid oder ähnlichen nach literatur-bekannten Verfahren umgewandelt werden. Durch anschließende nucleophile Substitution mit einer Verbindung beispielsweise aus der Gruppe
Lithium-.Natrium-, Kaliumazid, Natrium-, Kaliumphthalimid, 4-Methoxybenzyl-amin, Benzylamin, 2,4-Dimethoxybenzylamin, Dibenzylamin, Kalium- oder Natriumcyanid,
und anschließender Reduktion der so eingeführten Stickstoff-haltigen Gruppe nach Standard-Verfahren erhält man die Amine der allgemeinen Formel (XII).

Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995 oder auch im Houben-Weyl Ergänzungsband 22, Thieme Verlag, 2003 und der dort zitierten Literatur beschrieben.

x) Reaktion mit Lawesson-Reagenz zum korrespondierenden Thio-Amid
Die Umwandlung der Carbonylgruppe kann nach literatur-bekannten Verfahren durch Reaktion zum Beispiel mit dem Lawesson-Reagenz in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie zum Beispiel Toluol, Benzol, Chlorbenzol bei Temperaturen zwischen -1000C und +1000C, vorzugsweise aber zwischen -8O0C und +1000C durchgeführt werden.

- - (b) Die Bausteine der allgemeinen Formel



in denen A1, A2, K1, K2, K3, K4 und X wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, und
die gegebenenfalls an vorhandenen Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Thiolgruppen durch gängige Schutzgruppen wie beispielsweise denen in T.W. Greene, P.G.M. Wuts in „Protective Groups in Organic Synthesis" beschriebenen geschützt sein können und deren Schutzgruppen in literaturbekannterweise im Verlauf der Synthesesequenz zu Verbindungen der Formel (I) abgespalten werden können.
sind literaturbekannt oder deren Synthese wird in den Ausführungsbeispielen beschrieben oder sie können beispielsweise nach literaturbekannten Syntheseverfahren oder in Analogie zu literaturbekannten Syntheseverfahren wie beispielsweise in DE4429079,

US4490369, DE3515864, US5175157, DE1921861 , WO85/00808 bzw. in G. Bobowski et al., J.Heterocyclic Chem. 16, 1525, 1979 oder in P.D. Johnson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 2003, 4197, beschrieben hergestellt werden.

Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), in der A1, A2, K1, K2, K3, K4 und X wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, durch
Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) - -


in der A1, A2, K1, K2, K3, K4 und X wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, hergestellt werden:

Die Reduktion der Nitrogruppe wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Acetanhydrid mit unedlen Metallen wie Eisen, Zink, Zinn oder Schwefelverbindungen wie Ammoniumsulfid, Natriumsulfid oder Natriumdithionit oder durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, oder mit Hydrazin als Reduktionsmittel, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinoxid, Platin auf Mineralfaser oder Rhodium, oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Ethylacetat, Methylpropionat, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Λ/-Methylpyrrolidinon, oder aber Λ/-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 25O0C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 15O0C, durchgeführt.

(c) Die Bausteine der allgemeinen Formel - -



in denen R2-R6 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, und wobei
PG eine Schutzgruppe der Aminogruppe darstellt,
und
die gegebenenfalls an vorhandenen Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Thiolgruppen durch gängige Schutzgruppen wie beispielsweise denen in T.W. Greene, P. G. M. Wuts in „Protective

Groups in Organic Synthesis" beschriebenen geschützt sein können und deren Schutzgruppen in literaturbekannterweise im Verlauf der Synthesesequenz zu Verbindungen der Formel (I) abgespalten werden können.
sind literaturbekannt oder deren Synthese wird in den

Ausführungsbeispielen beschrieben oder sie können beispielsweise nach literaturbekannten Syntheseverfahren oder nach folgenden Verfahren hergestellt werden:

1 ) Reduktion und nachfolgende Lactonisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel - -

wobei PG eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann, und R3 bis R5 wie in der erste Ausführungsform erwähnt definiert sind:

Die Reduktion zur intermediären Hydroxy-Säure wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykol-dimethylether, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol oder XyIoI mit komplexen Hydriden wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid beispielsweise bei Temperaturen zwischen -80 und 250 0C, vorzugsweise jedoch zwischen -30 und 150 0C durchgeführt.
Die anschließende Lactonisierung des Intermediats wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Dichloromethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan in Gegenwart eines Katalysators wie para-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure oder sauren Ionenaustauscher gegebenenfalls in Gegenwart eines Trockenmittels wie Natriumsulfat, Magnesiumsulfat oder Molsieben, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250 0C, vorzugsweise jedoch zwischen Temperaturen von 0 und 200 0C, durchgeführt. Beispielsweise kann diese Umsetzung wie beschrieben bei G. J. McGarvey, J. M. Williams, R.

N. Hiner, Y. Matsubara, T. Oh J. Am. Chem. Soc. 1986, 708, 4943-4952, durchgeführt werden.

- -

2) (Sequentielle) Alkyierung einer Verbindung der allgemeinen Formel


wobei R3 wie in der erste Ausführungsform erwähnt definiert ist und Z10 eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann, aber auch eine Acyl-Gruppe der Formel

O

in der B wie in der erste Ausführungsform definiert ist, bedeuten kann,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

T— 711
T Z (XV),

in der die Gruppe T die in der erste Ausführungsform definierten Gruppen R4 oder R5 bedeutet, mit der Maßgabe, dass T nicht die Gruppe OR9 bedeuten kann,
und Z11 eine nucleofuge Gruppe, beispielsweise ein lod-, Brom- oder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellt:

Die Alkyierung kann mit einem gleichen oder anderen Alkylierungsmittel der Formel (XV) wiederholt werden, so dass α,α-disubstituierte Lactone der Verbindung (V) oder (Va) entstehen.
Die Alkylierungen können beispielsweise analog A. El Hadri, A. Ahbouabdellah, U. Thomet, R. Baur, R. Furtmüller, E. Sigel, W. Sieghart, R. H. Dodd, J. Med.

- -

Chem. 2002, 45, 2824-2831 , durchgeführt werden.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, fe/t-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,

als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und

als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, fe/t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe,

als Schutzrest für eine Ethinylgruppe die Trimethylsilyl-, Diphenylmethylsilyl-, tert.Butyldimethylsilyl- oder eine 1-Hydroxy-1-methyl-ethylgruppe in Betracht.

Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei - -

Temperaturen zwischen 10 und 5O0C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie

Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethyl-formamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie

Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C, vorzugsweise jedoch bei

Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -250C.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines fe/t-Butyl- oder fe/t-Butoxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 5O0C.

- -

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei

Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)-rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem

Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diaza-bicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 7O0C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und ENeI E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit mindestes zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch - -

Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure,

Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure,

Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel (I), falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gegebenenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor - -

VIIa, Faktor IX, Faktor Xl und Faktor XII.

Die im Experimentellen Teil angeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:

Methodik:
Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p-Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC50 berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.

Material:
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (10O mMoI) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei

Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 IU/mg, Endkonzentration: 7 IU/ml pro Reaktionsansatz

Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mM/l (1 KM) pro Reaktionsansatz

Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/l

Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl TRIS/HSA-Puffer und 25 μl

Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 370C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 mMol/L) wird - -

die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 370C gemessen.

Auswertung:
1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 21 Messpunkte.

2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.

3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).

4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.

Alle getesteten Verbindungen zeigten ICso-Werte, die kleiner als 100 μmol/L sind.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung und der schweren Sepsis, der Verhinderung und Prophylaxe der DVT in Patienten mit Exacerbation der COPD, der Behandlung der ulcerativen Colitis, der Prophylaxe und Behandlung - -

der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts.

Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich außerdem die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung der Alzheimer- und Parkinson 'sehen Krankheit. Eine Rationale dafür ergibt sich zum Beispiel aus folgende Befunden, aus denen man schließen kann, dass Thrombinhemmer bzw. Faktor Xa Hemmer, durch Hemmung der Thrombinbildung bzw. -aktivität, wertvolle Medikamente in der Behandlung der Alzheimer- und Parkinson 'sehen Krankheit darstellen könnten. Klinische und experimentelle Studien legen nahe, dass neurotoxische Mechanismen, beispielsweise die mit der Aktivierung von Proteasen der Gerinnungskaskade einhergehende Entzündung, beteiligt ist am Absterben von Neuronen infolge von Hirntraumata. Verschiedene Studien deuten auf eine Beteiligung von Thrombin bei neurodegenerativen Prozessen hin, beispielsweise infolge eines Schlaganfalls, wiederholter Bypassoperation oder traumatischen Hirnverletzungen. Eine erhöhte Thrombinaktivität konnte beispielsweise noch Tage nach peripherer Nervenverletzung nachgewiesen werden. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass Thrombin eine Neuritenretraktion, sowie Glia-Proliferation, und Apoptose in Primärkulturen von - -

Neuronen und Neuroblastomzellen hervorruft (zur Übersicht siehe: Neurobiol. Aging 2004, 25(6), 783-793). Darüberhinaus deuten verschiedene in vitro Studien an Gehirnen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit daruf hin, dass Thrombin in der Pathogenese dieser Krankheit eine Rolle spielt (Neurosci. Leu. 1992, 146, 152-54). Eine Anreicherung immunreaktiven Thrombins konnte in Neuriten-Plaques in Gehirnen von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden. In vitro wurde gezeigt, dass Thrombin ebenfalls eine Rolle bei der Regulation und Stimulation der Produktion des "Amyloid Precursor Proteins" (APP) spielt sowie bei der Spaltung des APP in Fragmente, welche in den Amyloid-Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden können. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die thrombin-induzierte mikrogliale Aktivierung in vivo zur Degeneration von nigralen dopaminergen Neuronen führt. Diese Befunde lassen den Schluss zu, dass mikrogliale Aktivierung -ausgelöst durch endogene Substanz(en) wie beispielsweise Thrombin- beteiligt sind am neuropathologischen Prozess des Zelltodes dopaminerger Neurone, wie er bei Patienten mit Parkinson 'scher Krankheit vorkommt (J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86).

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder

Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon,

Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol,

Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, - -

Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan

Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.

Experimenteller Teil

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:

Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte, IR-, UV-, 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden RrWerte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten RrWerte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Reversed-Phase-8 ermittelten RrWerte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten RP-8 F254s (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.15684) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 μm) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Stereoisomere oder um Enantiomeren- - -

/Diastereomerengemische handelt.

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

Boc fe/t-Butoxycarbonyl
DCC Λ/,Λ/-Dicyclohexylcarbodiimid
DIPEA Λ/-Ethyl-diisopropylamin
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid
DPPA Diphenylphosphorylazid
ges. gesättigt
i. Vak. im Vakuum
konz. Konzentriert
NMM Λ/-Methyl-morpholin
NMP Λ/-Methyl-pyrrolidin-2-on
o Ortho
PfTU O-Pentafluorophenyl-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/-tetramethyluronium-hexafluorophosphat
PPA Propanphosphonsäurecycloanhydrid
quant. quantitativ
Rf Retentionsfaktor
Rt Retentionszeit
rac. Racemisch
TBTU O-(Benzotriazol-1 -yl)-Λ/,Λ/,W .ΛMetramethyluroniumtetrafluorborat

TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
tert. tertiär
∑ Ausbeute über alle analog durchgeführten beschriebenen Stufen

Die HPLC-Daten für die Beispiele 3, 20 und 23 wurden unter den folgenden - -

Bedingungen erzeugt:

Waters ZMD, Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996 Diodenarraydetektor
Als mobile Phase wurde eingesetzt:
A: Wasser mit 0.13% TFA
B: Acetonitril mit 0.10% TFA

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.0 95 5 1.00
0.7 95 5 1.00
5.2 2 98 1.00
5.7 2 98 1.00
6.0 95 5 1.00
6.5 95 5 1.00

Als stationäre Phase diente eine Säule Varian, Microsorb 100 Cis 3 μm, 4.6 mm x 50 mm, batch no. 2231108 (Säulentemperatur: konstant bei 250C).

Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm.

Die HPLC-Daten für alle anderen Beispiele wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:

Waters ZMD, Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 2996

Diodenarraydetektor
Als mobile Phase wurde eingesetzt:
A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril mit 0.10% TFA

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.0 95 5 1.00 - -

0.1 95 5 1.00
3.1 2 98 1.00
4.5 2 98 1.00
5.0 95 5 1.00

Als stationäre Phase diente eine Säule XTerra®, MS Cis 2.5 μm, 4.6 mm x 30 mm (Säulentemperatur: konstant bei 250C).

Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm.

Beispiel 1

(f?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid (Mono-Trifluoracetat-Salz)


(a) (f?)-(2-Hvdroxy-1-r(3-methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7- ylcarbamovD-methvIl-ethvD-carbaminsäurebenzylester

2.00 g (7.74 mmol) 7-Amino-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c/]azepin werden in 8 ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur mit 4.1 ml (8.2 mmol) Trimethylaluminium-Lösung (2M in Toluol) versetzt. Nach 15 Minuten werden 1.82 g (7.74 mmol) (f?)-(5-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-carbaminsäurebenzylester zugegeben und die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 2N Salzsäure sauer gestellt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan/Methanol 9:1). Man erhält einen weissen - -

Feststoff.
Ausbeute: 1.44 g (38%)
RrWert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5)
C24H26F3N3O5 (493.48)
Massenspektrum: (M+H)+ = 494

(b) (ff)-(5-Oxo-1 -r3-(2.2.2-trifluor-acetvn-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H- benzordlazepin-7-yll-pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäurebenzylester

1.44 g (2.92 mmol) (f?)-{2-Hydroxy-1-[(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-methyl]-ethyl}-carbaminsäurebenzylester werden in 4 ml THF gelöst. Unter Eiskühlung gibt man eine Mischung aus 740 mg (3.2 mmol) Di-tert.-butylazodicarboxylat und 800 μl (3.2 mmol) Tributylphosphin in 3 ml THF zu. Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur und rührt 16 Stunden. Anschließend wird die Mischung zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mittels Reversed-Phase-Chromatographie gereinigt.
Ausbeute: 545 mg (39%)
Rt-Wert: 3.21 min
C24H24F3N3O4 (475.46)
Massenspektrum: (M+H)+ = 476

(c) (f?)-r5-Oxo-1-(2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-yl)-pyrrolidin-3-yll- carbaminsäurebenzylester

500 mg (1.1 mmol) (f?)-{5-Oxo-1-[3-(2,2,2-trifluor-acetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl]-pyrrolidin-3-yl}-carbaminsäurebenzylester werden in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 5 ml Wasser gelöst, mit 620 mg (4.5 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Mischung wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. zur Trockene eingeengt. Man erhält einen weissen Feststoff.

- -

Ausbeute: 360 mg (90%)
Rt-Wert: 2.25 min
C22H25N3O3 (379.45)
Massenspektrum: (M+H)+ = 380

(d) (f?)-ri-(3-Methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-vn-5-oxo- Pyrrolidin-3-yll-carbaminsäurebenzylester

320 mg (0.84 mmol) (f?)-[5-Oxo-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester werden in 2 ml Methanol suspendiert und mit Eisessig angesäuert (pH=6). Man gibt 120 μl (1.6 mmol) einer wässrigen Formaldehyd-Lösung (37%ig) zu und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend werden 340 mg (1.6 mmol) Natriumtri-acetoxyborhydrid zugegeben. Nach einer Stunde wird die Mischung auf ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Pahsen werden über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockene eingeengt. Man erhält einen weissen Feststoff.
Ausbeute: 320 mg (96%)
Rt-Wert: 2.25 min
C23H27N3O3 (393.48)
Massenspektrum: (M+H)+ = 394

(e) (f?)-4-Amino-1-(3-methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-yll- pyrrolidin-2-on

320 mg (0.8 mmol) (f?)-[1-(3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester werden in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 6 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 100 mg Palladium auf Kohle versetzt und in einer Parr-Apparatur bei 1 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur 45 Minuten lang hydriert.
Die Mischung wird vom Katalysator abfiltriert und am Rotationsverdampfer zur - -

Trockene eingeengt.
Ausbeute: 210 mg (quantitativ)
RrWert: 0.05 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 90:10)
C15H21N3O (259.35)
Massenspektrum: (M+H)+ = 260

(f) (f?)-5-Brom-Thiophen-2-carbonsäure-π-(3-methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H- benzordlazepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yll-amid (Mono-Trifluoracetat- SaIz)

72 mg (0.35 mmol) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure werden in 1.5 ml DMF mit 120 μl (1 ,1 mmol) NMM und 113 mg (0.35 mmol) TBTU versetzt und anschließend unter Stickstoff-Atmosphäre bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Dann werden 92 mg (0.35 mmol) (f?)-4-Amino-1-(3-methyl-2, 3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl]-pyrrolidin-2-on in 0.5 ml DMF gelöst zugefügt und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung mit Trifluoressigsäure angesäuert und mittels Reversed- Phase-Chromatographie gereinigt.
Ausbeute: 86 mg (44%)
Rt-Wert: 2.34 min
C20H22BrN3O2S (448.39)
Massenspektrum: (M+H)+ = 448/450 (Bromisotope)

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

- -


Beispiel 3
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-4-propyl-pyrrolidin-3-yl]-amid (Mono-Trifluoracetat- Salz)


- -

(a) N-(2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-yl)-acetamid

15.6 g (61.4 mmol) 7-Amino-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c/]azepin werden in 50 ml Eisessig gelöst, mit 8.7 ml (92 mmol)

Acetanhydrid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend gießt man die Mischung auf Wasser, filtriert den ausgefallenen

Feststoff ab und spült ausgiebig mit Wasser nach.
Der noch etwas feuchte Feststoff wird in einem Gemisch aus 400 ml Methanol, 100 ml Wasser und 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 30 g (215 mmol)

Kaliumcarbonat versetzt und bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt.
Anschließend werden die organischen Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt; der wässrige Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Man erhält ein gelboranges Öl.
Ausbeute: 9 g (74%)
RrWert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 90:10)


Massenspektrum: (M+H)+ = 205

(b) N-(3-Methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-yl)-acetamid

Herstellung analog Beispiel 1 d aus N-(2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-acetamid durch reduktive Alkylierung mit Formaldehyd-Lösung.
Ausbeute: 91%
RrWert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 70:30)


Massenspektrum: (M+H)+ = 219

(c) 3-Methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-ylamin (als Bis- Hvdrochlorid-Salz) - -

Man löst 2.75 g (12.6 mmol) N-(3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-acetamid in 20 ml halbkonz. Salzsäure und bestrahlt für 45 Minuten im Mikrowellenofen bei 260 Watt. Anschließend wird zur Trockene eingedampft. Man erhält schwach rötlichen, glasartigen Feststoff.
Ausbeute: 91%
RrWert: 0.09 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 70:30)


Massenspektrum: (M+H)+ = 177

(d) r(3f?,4f?)-4-Allyl-5-oxo-tetrahvdrofuran-3-yll-carbaminsäure-benzylester

2.72 ml (19.4 mmol) Diisopropylamin werden in 30 ml THF vorgelegt und unter Eiskühlung mit 12 ml (19.2 mmol) einer n-Butyllithium-Lösung in Hexan (1.6M) versetzt. Man rührt für 10 Minuten bei O0C, kühlt dann auf -780C ab und tropft eine Lösung von 2 g (8.5 mmol) (f?)-(5-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-carbaminsäurebenzylester in 10 ml THF zu. Die Mischung wird für eine Stunde bei -780C gerührt. Anschließend werden 2.86 ml (33 mmol) Allylbromid zugetropft, und die Mischung wird innerhalb einer Stunde auf -6O0C erwärmt. Es werden dann 5 ml ges. Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und auf Raumtemperatur erwärmt. Man fügt Wasser zu und extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in DMF aufgenommen, mit TFA sauer gestellt und mittels Reversed-Phase-Chromatographie gereinigt.
Ausbeute: 820 mg (35%)
Rt-Wert: 2.70 min


Massenspektrum: (M-H)" = 276

(e) {(1R,2R)-λ -Hvdroxymethyl-2-(3-methyl-2.3.4.5-tertrahvdro-1 H- benzordlazepin-7-ylcarbamoyl)-pent-4-enyl)-carbaminsäurebenzylester - -

Herstellung analog Beispiel 1 a aus 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-ylamin-dihydrochlorid und [(3f?,4f?)-4-Allyl-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl]-carbaminsäure-benzylester mit Trimethylaluminium in Dichlor-methan. Die Reinigung erfolgt mittels Reversed-Phase-Chromatographie.
Ausbeute: 50%
Rt-Wert: 4.04 min
C26H33N3O4 (451.56)
Massenspektrum: (M+H)+ = 451

(f) ((3f?.4f?)-4-Allyl-1-(3-methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-vn- 5-oxo-pyrroldin-3-yl)-carbaminsäurebenzylester (als Mono-Hydrochlorid- SaIz)

Herstellung analog Beispiel 1 b aus {(7f?,2f?)-1-Hydroxymethyl-2-(3-methyl-2,3,4,5-tertrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-pent-4-enyl}-carbamin-säurebenzylester mit Di-tert.-butylazodicarboxylat und Tributylphosphin in THF. Die Reinigung erfolgt mittels Reversed-Phase-Chromatographie. Man löst den Rückstand in 1 N Salzsäure und extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Die wässrige Phase wird gefriergetrocknet.
Man erhält einen farblosen Feststoff.
Ausbeute: 21% (Reinheit 50%)
Rt-Wert: 4.04 min


Massenspektrum: (M+H)+ = 434

(g) (3R4f?)"4-Amino-1-(3-methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7- yl)-3-propyl-pyrrolidin-2-on (als Bis-Hvdrochlorid-Salz)

Herstellung analog Beispiel 1 e aus {(3f?,4f?)-4-Allyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrroldin-3-yl}-carbaminsäurebenzyl-ester-hydrochlorid.

- -

Ausbeute: 35% (Reinheit 50%)
Rt-Wert: 3.02 min


Massenspektrum: (M+H)+ = 302

(h) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-r(3f?.4f?)-1-(3-methyl-2.3.4.5-tetrahvdro- 1 H-benzordlazepin-7-yl)-5-oxo-4-propyl-pyrrolidin-3-yll-amid (als Mono- Trifluoracetat-Salz)

Herstellung analog Beispiel 1 f aus (3f?,4f?)-4-Amino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetra- hydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-3-propyl-pyrrolidin-2-on-dihydrochlorid und 5- Chlorthiophen-2-carbonsäure mit TBTU und NMM.
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit Diethylether/Isopropanol aufgenommen und mit etherischer Salzsäure-Lösung versetzt. Der Niederschlag wird zweimal mit Diethylether gewaschen, anschließend in einem Was- ser/Trifluoressigsäure/Acetonitril-Gemisch aufgenommen und mittels Reversed- Phase-Chromatographie gereinigt.
Ausbeute: 79%
Rt-Wert: 4.59 min
C23H28CIN3O2S (446.02)
Massenspektrum: (M+H)+ = 446/448 (Chlorisotope)

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

- -
- -
- -


Beispiel 6
(R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[5-oxo-1 -(2,3,4, 5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-pyrrolidin-7-yl]-amid


(a) (ffl-δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-rδ-oxo-I^.S^.δ-tetrahydro-I H- benzordlazepin-7-yl)-pyrrolidin-7-yll-amid

Hergestellt analog Beispiel 1 c aus (f?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{5-oxo- 1-[3-(2,2,2-trifluoracetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl]-pyrrolidin- 3-yl}-amid. Man erhält einen farblosen Feststoff.

- -

Ausbeute: 221 mg (78%)
Rt-Wert: 2.37 min
Ci9H20CIN3O2S (389.90)
Massenspektrum: (M+H)+ = 390/392 (Chlorisotope)

Beispiel 7
(f?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[5-oxo-1 -(5,6,7, 8-tetrahydro-4H-thia-zolo[4,5d]azepin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-amid (Mono-Trifluoracetat-Salz)


(a) (f?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-r5-oxo-1 -(5.6.7.8-tetrahydro-4H- thiazolor4.5dlazepin-2-yl)-pyrrolidin-3-yll-amid (Mono-Trifluoracetat-Salz)

50 mg (92 μmol) (f?)-2-{4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-oxo-pyrroli-din-1-yl}-4,5,7,8-tetrahydro-thiazolo[4,5-d]azepin-6-carbonsäure-tert.-butylester werden in einem Gemisch aus 0.5 ml Dichlormethan und 0.25 ml

Trifluoressigsäure gelöst und bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Anschließend wird die Mischung zur Trockene eingeengt, in Wasser gelöst und lyophilisiert.
Man erhält einen farblosen Feststoff.
Ausbeute: 44 mg (85%)
Rt-Wert: 2.37 min
Ci6H17BrN4O2S2 (441.37)
Massenspektrum: (M+H)+ = 441/443 (Bromisotope)

Beispiel 8
(f?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1 -(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- - -

benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid


(a) (ffl-δ-Chlor-thiophen-Z-carbonsäure-π-O-ethvI-Z.a^.δ-tetrahvdro-I H- benzordlazepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yll-amid

100 mg (256 μmol) (f?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[5-oxo-1 -(2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-pyrrolidin-7-yl]-amid werden in einem Ge- misch aus 1.5 ml THF und 1 ml DMF gelöst und auf O0C gekühlt. Man tropft 36 μl (256 μmol) Triethylamin und dann 23 μl (282 μmol) Ethyliodid zu und rührt bei Raumtemperatur für 18 Stunden. Anschließend wird die Mischung zur

Trockene eingeengt.
Man erhält einen gelblichen Feststoff.
Ausbeute: 101 mg (95%)
Rt-Wert: 2.36 min
C21 H24CIN3O2S (417.95)
Massenspektrum: (M-H)" = 416/418 (Chlorisotope)

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

- -



Beispiel 13
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- - -

benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl]-amid (Mono-Trifluoracetat-SaIz)


(a) 1-(3-Methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin- 3-carbonsäure (Mono-Trifluoracetat-Salz)

895 mg (3.59 mmol) 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-7-ylamin-bis-hydrochlorid werden in 3 ml DCM suspendiert und mit 0.61 ml (3.59 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Man rührt für fünf Minuten und gibt dann 701 mg (5.39 mmol) Itaconsäure zu. Diese Mischung wird unter Rühren auf 5O0C erhitzt, bis das Lösemittel verdampft ist, und dann für 4,5 Stunden bei 14O0C verschmolzen. Anschließend wird die Schmelze abgekühlt, in einem Gemisch aus Wasser und Trifluoressigsäure gelöst und mittels RP-HPLC chromatographisch gereinigt. Man erhält einen farblosen Feststoff.
Ausbeute: 764 mg (53%)
Rt-Wert: 1.71 min


Massenspektrum: (M+H)+ = 289

(b) 4-Hvdroxymethyl-1-(3-methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-benzordlazepin-7-yl)- pyrrolidin-2-on (Mono-Trifluoracetat-Salz)

500 mg (1.24 mmol) 1-(3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-mono-trifluoracetat werden in 20 ml THF suspendiert und bei O0C mit 9 ml (9 mmol) Boran-THF-Komplex (1 M in THF) versetzt. Man rührt 20 Stunden bei RT und destilliert das Lösemittel ab. Der - -

Rückstand wird in Wasser und Trifluoressigsäure suspendiert und bis zur Homogenität gerührt. Anschließend wird die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels RP-HPLC chromatographisch gereinigt. Man erhält einen farbloses Öl.
Ausbeute: 80 mg (17%)
Rt-Wert: 1.60 min


Massenspektrum: (M+H)+ = 275

(c) Methansulfonsäure-1-(3-methyl-2-.3.4.5-tetrahvdrobenzordlazepin-7-yl)- 5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl-ester

79 mg (203 μmol) 4-Hydroxymethyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[d]-azepin-7-yl)-pyrrolidin-2-on-mono-trifluoracetat werden in 10 ml DCM gelöst und mit 150 μl (1 ,1 mmol) Triethylamin versetzt. Man kühlt auf O0C ab, versetzt mit 50 μl (646 μmol) Methansulfonylchlorid und rührt bei RT fünf Stunden. Man versetzt die Lösung mit Wasser und extrahiert die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält das Methansulfonat als Rohprodukt (66 mg, oranges Öl).
Rt-Wert: 1.90 min


Massenspektrum: (M+H)+ = 353

(d) 4-Azidomethyl-1-(3-methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-yl)- pyrrolidin-2-on

66 mg Methansulfonsäure-1 -(3-methyl-2-,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl-ester werden als Rohprodukt in 5 ml DMF gelöst und mit 40 mg (615 μmol) Natriumazid versetzt. Man rührt 20 Stunden bei 5O0C und destilliert das Lösemittel bei leichtem Unterdruck am Rotationsverdampfer - -

ab. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit einem Gemsich aus ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Kochsalz-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält das Azid als Rohprodukt (56 mg, oranges Öl).
Rt-Wert: 2,08 min


Massenspektrum: (M+H)+ = 300

(e) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-ri-(3-methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H- benzordlazepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethvH-amid
(Mono-Trifluoracetat-Salz)

56 mg 4-Azidomethyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-pyrrolidin-2-on werden als Rohprodukt analog Beispiel 1 e in Methanol hydriert.

Das so erhaltene Amin (Rohprodukt, 25 mg, farbloses Öl) wird in DMF gelöst und analog Beispiel 1 f mit 5-Bromthiophen-2-carbonsäure, TBTU und NMM umgesetzt. Die Reinigung erfolgt chromatographisch mittels RP-HPLC.
Man erhält einen farblosen Feststoff.
Ausbeute: 8.4 % (ausgehend von 4-Hydroxymethyl-1-(3-methyl-2, 3,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepin-7-yl)-pyrrolidin-2-on (Mono-Trifluoracetat-Salz))

Rt-Wert: 2,35 min
C2IH24BrN3O2S (462.41 )
Massenspektrum: (M+H)+ = 462/464 (Bromisotope)

Beispiel 15
(f?)-5-Chlor-thiophen-2-thiocarbonsäure-[1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-thioxo-pyrrolidin-3-ylmethyl]-amid (Mono-Trifluoracetat-Salz) - -


(a) 1-(3-Methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin- 3-carbonsäure (Mono-Trifluoracetat-Salz)

60 mg (144 μmol) (f?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid werden in 2 ml

Dioxan gelöst und mit 116 mg (288 μmol) Lawesson's Reagenz versetzt. Man rührt für zwei Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird die Mischung abgekühlt und im Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Wasser und Trifluoressigsäure gelöst und mittels

RP-HPLC chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 67 mg (81%)
Rt-Wert: 2.85 min


Massenspektrum: (M+H)+ = 450/452 (Chlorisotope)

Beispiel A

Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff 75.0 mg
Mannitol 50.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml

Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit - -

Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel B

Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff 35.0 mg
Mannitol 100.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2.0 ml

Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel C

Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Milchzucker 98.0 mg
(3) Maisstärke 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215.0 mg

Herstellung: - -

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel D

Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Milchzucker 136.0 mg
(3) Maisstärke 80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30.0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mg
600.0 mg

Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel E

Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung: - -

(1 ) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mq
160.0 mg

Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel F

Kapseln mit 350 mα Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mq
430.0 mg

Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

- -

Beispiel G

Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff

1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg

Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 4O0C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 380C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.