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1. WO2007007910 - HETEROCYCLE-SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE

Note: Text based on automatic Optical Character Recognition processes. Please use the PDF version for legal matters

請 求 の

式 (I)


(D

[式中、乃至 x4は炭素原子又は窒素原子を示し、

A環は、式( I I )


(Π)

で表される窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1乃至 4有する 5乃至 6員のへテロアリールを示し、 .

Xは炭素原子又は窒素原子を示し、

He tは、環内に酸素原子又は硫黄原子のいずれか 1つを少なくとも有し、また'、当該酸素原子又は 硫黄原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1 又は 2有していてもよい、 5又は 6員の脂肪族へテロ環を示し(該 5又は 6員の脂肪族へテロ環は、 一 6アルキル、一 O—じ 6アルキル (該ー C i— 6アルキル及び— O— C _ 6アルキルは、ハロ ゲン、低級アルコキシで置換されていてもよい)、ォキソ又はチォキソで同一又は異なって、 1乃至 3置換されていてもよい)、

X5は一〇一、一 S—、一 S (O) 一、一 S (O) 2—、一 S (〇) 2N―、一 C (0) —又は一 NS (〇) 2—を示し、

R1はァリール、— Ci— 6アルキル又は— C 37シクロアルキルを示すか、或いは、窒素原子、硫 黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5若しくは 6員 のへテロァリール又は該ヘテロァリールとフエニル若しくはピリジルとが縮合した基を示し(該 R1 は、同一又は異なる 1乃至 4の R4で置換されていてもよい)、

R2は、それぞれ独立して、ホルミル、一 OH、—— 6アルキル、—CH3aFa、一 OCH3_aF a、ァミノ、シァノ、ハロゲン又は一(CH2) 6—〇Hを示し、

R3は、それぞれ独立して、—— 6アルキル、一 (CH2) 6—〇H、— C (〇)— OCi— eアル キル、―(CH2) i-e— Od— eアルキル、一(CH2) 1_6-NH2, シァノ、—C (〇)一

6アルキル、ハロゲン、—C26アルケニル、—— 6アルキル、— COOH又は— OHを示し、 R4は、それぞれ独立して、一アルキル(該アルキルは、同一又は異なる、 1乃至 3のヒドロ キシ、ハロゲン、— OC (O) —— 6アルキル(該アルキルは 1乃至 3のハロゲンで置換されてい てもよい)又は一— 6アル午ルで置換されていてもよい)、

一 c 37シクロアルキル、

一 C26アルケニル、

— C (〇)一 N (R51) R52

一 S (O) 2-N (R51) R52

一 O— Ci— 6アルキル(該アルキルは、ハロゲン又は Ν· (R51) R52で置換されていてもよ い)、

一 S (O) 。— 2— ^— 6アルキル、

— C (O) 一 Ci— 6アルキル(該— 6アルキルは、ハロゲン、ァミノ、 CN、ヒドロキシ、一〇— アルキル、— CH3aFa、— OC (O) —— 6アルキル、— N (C^ 6アルキル) C (O) O— C i— 6アルキル、 -NH-C (O) O—— 6アルキル、フエニル、一 N (R51) R52、一 N

H— C (〇)—C — 6アルキル、— N (Ci— 6アルキル)— C — 6アルキル又は— NH—

S (〇)。— 2—じ 6アルキルで置換されていてもよい)、

— C (S) — C3_7シクロアルキル、

— C (S) — Ci— 6アルキル、

— C (〇)—O— Ci— eアルキル、

― (CH2) 0一 4-N (R53) - C (O) - R54、 "

-N (R53) — C (O) —〇— R54

一 C (O) —ァリール(該ァリールは、.ハロゲンで置換されていてもよい)、

- C (O) -芳香族複素環、

— C (O) -脂肪族複素環、

複素環(該複素環は、—アルキル(該— C 6アルキルは、ハロゲン又は— O—アルキ ルで置換されていてもよい))、

フエニル(該フエニルは、ハロゲン、— C — 6アルキル、—O— Ci— 6アルキルで置換されていても よい)、

ハロゲン、 CN、ホルミル、 COOH、アミ.ノ、ォキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミジノ又はニト 口を示し、

R51及び R52は、それぞれ独立して、水素原子、—アルキルを示すか、或いは、窒素原子、 R 51及び R 52がー緖になって形成する 4乃至 7員の複素環を示し、

R53は、水素原子又は—アルキルを示し、

R54は、— Ci— 6アルキルを示す力或いは、

R53及び R54のアルキルと一 N— C (〇)—とが一緒になつて形成する 4乃至 7員の含窒素脂肪族 複素環又は

R53及び R54のアルキルと— N— C (〇)—〇—とが一緒になつて形成する 4乃至 7員の含窒素脂 肪族複素環(該脂肪族複素環は、ォキソで置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環は、環内に 二重結合を 1又は 2有していてもよい)を示し、

mは 0乃至 2の整数を示し、

qは 0乃至 2の整数を示す。] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

2. R1がァリールを示すか、或いは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへ テロ原子を環内に 1乃至 3有する 5若しくは 6員のへテロアリール又は該ヘテロァリールとフエ二

ル若しくはピリジルとが縮合した基(該 R 1は、同一又は異なる 1乃至 4の R 4で置換されていても よい)である請求項 1記載の化合物文はその薬学的に許容される塩。

3 . A環が同一又は異なる 1乃至 3の R 3で置換されていてもよい、チアゾリル、イミダゾリル、ィ ソチアゾリル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル、トリアゾリル、ォキサゾリル、ィソキサゾリル、 ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラゾリル又はピリミジニルであり、かつ、 R 1がァリール を示すか、或いは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1 乃至 3有する 5若しくは 6員のへテロアリール又は該ヘテロァリールとフエニル若しくはピリジル とが縮合した基(該 R 1は、同一又は異なる 1乃至 4の R 4で置換されていてもよい)である請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

4. H e tが、環内に酸素原子を少なくとも 1つ有し、また、当該酸素原子の他に、窒素原子、硫黄 原子又は酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1又は 2有していてもよい、 5又は 6員の 脂肪族へテロ環(該 5又は 6員の脂肪族へテロ環は、一 C i— 6アルキル、一〇— C i— 6アルキル(該 — C 一 6アルキル及ぴ— 0— C i _ 6アルキルは、ハロゲン、低級アルコキシで置換されていてもよい)、 ォキソ又はチォキソで置換されていてもよい)である請求項 3記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩。 .

5 . H e t力環内に硫黄原子を少なくとも 1つ有し、また、当該硫黄原子の他に、窒素原子、硫黄 原子又は酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1又は 2有していてもよい、 5又は 6員の 脂肪族へテロ環(該 5又は 6員の脂肪族へテロ環は、 - C 1 - 6アルキル、一 O— C 1— 6アルキル (該— C 1— 6アルキル及び一 O - C 1 - 6アルキルは、ハロゲン原子、 - O - C 1一 6アルキルで 置換されていてもよい)、ォキソ又はチォキソで置換されていてもよい)である請求項 3記載の化合 物又はその薬学的に許容される塩。

6 . 乃至 X4が全て炭素原子である請求項 3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

7 . X 5がー O—、— S―、— S (0) 一又は— S (O) 2—である請求項 3記載の化合物又はその 薬学的に許容される塩。

8 . 式( I ) が式( I— 1 )


[式中、 R 1 1はフエニルを示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択 されるヘテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5又は 6員の含窒素へテロァリ一ルを示し(該 R 1 1は同 一又は異なる、 1乃至 3の R 4で置換されていてもよレ、

5 1は一0—、—S―、一 S (〇)一又は一 S (0) 2—を示し、他の記号は前記に同じ] である請 求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

9 . 式(I ) で表される化合物が、

5 - ( 1, 3—ジォキソラン一 2—ィル)一 6— (4—(ェチルスルホニル)フエノキシ)一 2—ピ リジン一 2―ィル— 1 H—ベンズイミダゾール、

5— (1, 3—ジォキゾラン— 2—ィル)一 6— ( (6- (ェチルスルホニル)ピリジン一 3—ィル) ォキシ)一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—ベンズイミダゾール、

5— (4一(ヒドロキシメチル)一1, 3—ジォキゾラン一 2—ィル)—6— (4—'(ェチルスルホ ニル)フエノキシ)一 2—ピリジン一 2—ィル一 1H—べンズイミダゾ一ル、

5— (1, 3—ジォキサン一 2—ィル)一 6— (4- (ェチルスルホニル)フエノキシ)一 2—ピリ ジン一 2—ィル— 1 H—べンズイミダゾ一ル、

5- (3—ァセチル— 1, 3—ォキサゾリジン— 2—ィル) - 6 - (4- (ェチルスルホニル)フエ ノキシ)一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾール、

5— (6— (4— (ェチルスルホニル) フエノキシ)一 2—ピリジン— 2—ィル— 1H—ベンズイミ ダゾ一ルー 5—ィル)テトラヒドロフラン一 2—オール、

5- (テトラヒドロフラン一 2—ィル)一6— (4- (ェチルスルホニル)フエノキシ)一 2—ピリ ジン— 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ル、

5— (テトラヒドロフラン一 2—ィル)一 6—(4一(ェチルスルホニル)フエノキシ)ー2—ピリ ジン一 2— ^ Γル— 1 H—べンズィミダゾ一ルェナンチォマー A及びェナンチォマー B、

5- (6 - (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ) —2—ピラジン一 2—ィル _ 1H—べンズイミ ダゾ一ルー 5—ィル)テトラヒドロフラン一 2—オール、

5― (テトラヒドロフラン一 2—ィル) - 6 - (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ) —2 -ピラ ジン— 2—ィル— 1 H—ベンズイミダゾ一ル、

5— (テトラヒドロフラン一 2—ィル)一 6— ( (6- (ェチルスルホニル)ピリジン一 3—ィル) ォキシ)一2—ピリジン一 2—ィル— 1H—べンズイミダゾ一ル、

5— (6 - ( (6- (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル)ォキシ)—2—ピリジン一 2—ィル 一 1 H—べンズイミダゾールー 5—ィル) テトラヒドロフラン— 2—オール、

5- (6- ( (6- (ェチルスルホニル)ピリジン— 3—ィル)ォキシ)—2—ピリジン一 2—ィル 一 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 5—ィル) テトラヒドロフラン一 2—オールェナンチォマ一 A、 5 - (6 - ( (6 - (ェチルスルホニル) リジン一 3—ィル)ォキシ)—2—ピラジン一 2 イル — 1 H—ベンズィミダゾールー 5—ィル)テトラヒドロフラン一 2—オール、

5— (テトラヒドロフラン一 2—ィル)一6— ( (6—(ェチルスルホニル)ピリジン一 3—ィル) ォキシ)一 2—ピラジン— 2—ィル— 1 H—ベンズイミダゾ一ル、

5 - (テトラヒドロフラン一 2—ィル)一 6—(4— (メチルスルホニル) フエノキシ)一2—ピリ ジン— 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾ一ル、

5 - (テトラヒドロフラン一 2—ィル)一 6— (6— (5—メチルー(1, 2, 4) ォキサジァゾ一 ルー 3—ィル)—ピリジン— 3—ィルォキシ)一 2—ピリジン— 2—ィル一 1H—べンズイミダゾ一 ル、

5- (テトラヒドロフラン一 2—ィル)一6— ( (6—(メチルスルホニル)ピリジン一 3—ィル) ォキシ)一2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ル、

5— (4—メチルテトラヒドロフラン一 2—ィル)一 6— (4- (メチルスルホニル)フエノキシ) — 2—ピリジン一 2—ィル— 1 H—べンズイミダゾ一ル、

5— (6— (4—(メチルスルホニル)フエノキシ)一 2—ピリジン一 2—ィル— 1H—べンズイミ ダゾール一 5—ィル)テトラヒドロフラン一 2—オール、

5—(6—(4一(ェチルスルホニル)フエノキシ)一2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミ ダゾ一ルー 5—ィル)ジヒドロフラン一 2 (3H) —オン、

5— (6- (4— (ェチルスルホニル) フエノキシ) —2—ピリジン一 2—ィル _ lrt—べンズイミ ダゾ一ルー 5一ィル)ジヒドロフラン一 2 (3H)—オンェナンチォマ一 A及びェナンチォマ一 B、 5- (6- (4- (ェチルスルホニル)フエノキシ)一2—ピラジン一 2—ィル— 1H—べンズイミ ダゾールー 5—ィル)ジヒドロフラン一 2 ( 3 H) —オン、

5— (6 - ( (6- (メチルスルホニル) ピリジン _ 3—ィル) ォキシ)—2—ピリジン一 2—ィル 一 1H—べンズイミダゾールー 5—ィル)ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン、 . 5— (6- (5—メチルー(1, 2, 4) ォキサジァゾ一ルー 3—ィル)一ピリジン— 3—ィルォキ シ)一2—ピリジン一 2—ィル一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル)ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン、 .

5一 (6 - ( (6 - (ェチルスルホニル)ピリジン一 3—ィル) ォキシ)一 2—ピリジン一 2—ィル — 1H—べンズイミダゾ一ル—5—ィル)ジヒドロフラン一 2 (3H) —オン、

5 - (6—((6— (エヂルスルホニル)ピリジン一 3—ィル)ォキシ)一2—ピリジン一 2—ィル 一 1H—ベンズイミダゾ一ル— 5—ィル)ジヒドロフラン一 2 (3H) —オンェナンチォマ一 A及 びェナンチォマ一 B、

5— (6 - ( (6 - (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル) 才キシ) 一 2—ピラジン一 2—ィル — 1H—ベンズイミダゾ一ル一 5—ィル)ジヒドロフラン一 2 (3H) —ォン、

5 - (テトラヒドロ一 2—チェニル) - 6 - (4一 (ェチルスルホニル) フエノキシ) —2—ピリジ ン— 2—ィル— 1H—べンズイミダゾ一ル及び 5— (1, 2—ジチアン— 3 _ィル)一 6— (4— (ェ チルスルホニル) フエノキシ) 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—べンズィミダゾール、

5一 ( 1—ォキシドテトラヒドロ _ 2—チェニル) - 6 - (4- (ェチルスルホニル)フエノキシ) —2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ル及び 5— (1, 1—ジォキシドテトラヒドロ —2—チェニル)—6—(4一(ェチルスルホニル)フエノキシ)一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H 一べンズイミダゾ一ル、 .

5 - (6— (4—(ェチルスルホニル)フエノキシ)—2—ピリジン一 2—ィル— 1H—べンズイミ ダゾ一ル— 5—ィル)一 3—メチルー 1, 3—ォキサゾリジン一 2, 4—ジオン、

5— (6— ( (6- (エヂルスルホニル)ピリジン一 3—ィル)ォキシ)一2—ピリジン一 2—ィル 一 1 H—ベンズイミダゾール— 5—ィル)一 3—メチルー 1 , 3—ォキサゾリジン— 2 , 4—ジオン、 5 - (6—(4— (ェチルスルホニル)フエノキシ)一 2—ピリジン一 2—ィル— 1H—べンズイミ ダゾ一ルー 5—ィル)—1, 3—ォキサゾリジン— 2, 4—ジオン、

5— (6- (4- (エヂルスルホニル)フエノキシ)一 2—ピリジン— 2—ィル— 1H—べンズイミ ダゾ一ルー 5—ィル)—2, 2—ジメチルー 1, 3—ジォキソラン一 4一オン、

4- (6- (4— (ェチルスルホニル)フエノキシ)一2—ピリジンー2—ィルー 1H—ベンズイミ ダゾ一ルー 5—ィル)— 1, 3—ジォキソラン— 2—オン、

3— (6 - (4— (ェチルスルホニル)フエノキシ)一2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミ ダゾ一ルー 5—ィル)ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン、

3— (6- ((6—(ェチルスルホニル)ピリジン一 3—ィル)ォキシ)一2—ピリジン— 2—ィル 一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル)ジヒドロフラン一 2 (3H) —オン、

5 - (テトラヒドロフラン一 3—ィル)一 6— ((6— (ェチルスルホニル)ピリジン一 3—ィル) ォキシ)一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾール、又は

5— (6—((6—シァノピリジン一 3—^ Γル)ォキシ)一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズ イミダゾ一ルー 5—ィル)ジヒドロフラン一 2 (3H) —オンである請求項記載の化合物又はその薬 学的に許容される塩。

10'. 2型糖尿病の治療、予防及び Z又は発症を遅らせるために用いられる以下の(1) ― (3) か らなる医薬組成物

(1) 請求項 1乃至 9のいずれか 1項に記載の化合物、

(2) 以下の(a) - (h) からなる群より選択される 1又は 2以上の化合物

(a) 他のダルコキナーゼ活性化剤

(b) ビス一グアニド .

(c) PPAR ァゴニスト

(d) インスリン

(e) ソマトス夕チン

(f ) α—ダルコシダーゼ阻害剤

(g) インスリン分泌促進剤、及び

(h) DPP— IV (ジぺプチジルぺプチダーゼ IV) 阻害剤

(3) 薬学的に許容される担体。

11.請求項 1乃至 9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とす るダルコキナーゼ活性化剤。

12.請求項 1乃至 9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とす る糖尿病の治療及び/又は予防剤。

13.請求項 1乃至 9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とす る肥満の治療及び Z又は予防剤。