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1. (WO2006086043) MOLECULAR TECHNOLOGIES FOR IMPROVED RISK CLASSIFICATION AND THERAPY FOR ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA IN CHILDREN AND ADULTS
Latest bibliographic data on file with the International Bureau   

Pub. No.:    WO/2006/086043    International Application No.:    PCT/US2005/042733
Publication Date: 17.08.2006 International Filing Date: 23.11.2005
IPC:
C12Q 1/68 (2006.01)
Applicants: SCIENCE & TECHNOLOGY CORPORATION @ UNM [US/US]; 801 University Blvd. SE, Suite 101, Albuquerque, NM 87106 (US) (For All Designated States Except US).
WILLIAM, Cheryl, L. [US/US]; (US) (For US Only).
BEDRICK, Edward [US/US]; (US) (For US Only).
KANG, Huining [CN/US]; (US) (For US Only).
HELMAN, Paul [US/US]; (US) (For US Only).
VEROFF, Robert [US/US]; (US) (For US Only)
Inventors: WILLIAM, Cheryl, L.; (US).
BEDRICK, Edward; (US).
KANG, Huining; (US).
HELMAN, Paul; (US).
VEROFF, Robert; (US)
Agent: COLEMAN, Henry, D.; Coleman Sudol Sapone, P.C., 714 Colorado Avenue, Bridgeport, CT 06605-1601 (US)
Priority Data:
60/630,298 23.11.2004 US
60/720,410 26.09.2005 US
Title (EN) MOLECULAR TECHNOLOGIES FOR IMPROVED RISK CLASSIFICATION AND THERAPY FOR ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA IN CHILDREN AND ADULTS
(FR) TECHNOLOGIES MOLECULAIRES DESTINEES A AMELIORER LA CLASSIFICATION DES RISQUES ET LE TRAITEMENT DE LA LEUCEMIE AIGUE LYMPHOIDE CHEZ LES ENFANTS ET CHEZ LES ADULTES
Abstract: front page image
(EN)To improve risk classification and outcome prediction in ALL, gene expression profiles were obtained using oligonucleotide arrays in a retrospective case control study of 220 children with B precursor ALL. Using multiple statistical methods and computational tools, these comprehensive gene expression profiles were reduced to a 26 gene expression classifier that was highly predictive of overall outcome. Each of these 26 genes was shown to provide additional prognositc information relative to established prognositc variables. The 26 genes include signaling, adhesion and growth regulatory proteins (RHoGEF4, FYB, HNK-I sulfotransferase, SMADl, HABP4, PHYH, IFI44L, JAGl, EFN-B2, type 3 inositol-1,4,5 triphosphate receptor, MONDOA, DOKl, CDK8, CD44, CL5/RANTES, galectin SPARC) and novel genes not previously known to play a role in hematopoiesis or leukemogenesis (DREBIN, MIDKINE, and the hypothetical protein LJ20154 or OPALlwhich have been cloned and characterized).
(FR)On a réalisé des progrès considérables dans le traitement de la LAL infantile en utilisant des systèmes de classification des risques qui visent les enfants en intensités thérapeutiques croissantes en fonction de leur risque de rechute. Les systèmes de classification actuels ne reflètent cependant pas complètement l'hétérogénéité moléculaire de la maladie et ne permettent pas d'identifier précisément les enfants davantage prédisposés à la rechute ou ceux qui pourraient être soignés avec des régimes moins intensifs. Afin d'améliorer la classification des risques de la LAL et les prévisions d'évaluation de la LAL, des profils de l'expression génique ont été obtenus au moyen de réseaux d'oligonucléotides dans une étude rétrospective sur 220 enfants possédant le précurseur B de la LAL, équilibrée quant au résultat (rémission complète continue (CCR) par rapport à échec sur une période de 4 ans) par recoupement de plusieurs variables de pronostic établies (âge, sexe, leucocytes, caryotpye). L'utilisation de plusieurs méthodes statistiques et d'instruments de calcul a permis de réduire ces profils d'expression génique compréhensive à une classification d'expression génique de 26 largement prédictives de l'évaluation générale (deux valeurs p de fin comprises entre 0.00001-0.001). Chacun de ces 26 gènes s'est révélé capable de fournir des informations de pronostic supplémentaires relatives aux variables de pronostic établies (p < 0.01). Ces 26 gènes renferment des protéines régulatrices de signalisation, d'adhésion et de croissance (RhoGEF4, FYB, HNK-1 sulfotransférase, SMADI, HABP4, PHYN, IFI44L, JAG1, EFN-B2, type 3 inositol-1,4,5 triphosphate récepteur, MONDOA, DOKI, CDK8, CD44, CCL5/RANTES, galectine, SPARC) et de nouveaux gènes jusqu'à présent inconnus destinés à jouer un rôle dans l'hématopoïèse ou la leucémogénèse (DREBIN, MIDKINE, et la protéine hypothétique FLJ20154 ou OPAL1 qui ont été clonées et caractérisées). L'expression élevée de 18 de ces gènes permettait de prévoir CCR tandis que l'expression élevée des 8 autres gènes (LGALS1/galectine, DOK1, GST1, CCL5/RANTES, PRG1, CD44, ATP2C1, SPARC) permettait de prévoir l'échec du traitement. On a remarqué que 8 de ces gènes sont liés dans un réseau régulateur de la mort cellulaire, 7 gènes sont des composants d'une voie de signalisation chémokine/CD44 et 2 gènes sont des régulateurs critiques de l'acheminement ion calcium intracellulaire et de l'apoptose. L'utilisation de la régression logistique par étapes sur les valeurs d'expression des 26 gènes et de 4 variables de pronostic établies (sexe, âge, leucoyctes, t(12 ;21) a permis d'élaborer le meilleur model d'évaluation de prévision seulement avec 9 gènes (MIDKINE, CHST10, PHYH, IFI44L, OPAL1, CDK8, DOKI, ATP2C1, SPARC). On a ensuite testé ce modèle de prévision à 9 gènes pour évaluer sa capacité à prévoir des résultats dans deux cohortes de LAL à précurseur B indépendant : 1) une série de cas de LAL avec 198 précurseurs B publiée précédemment par Yeoh et al. (Cancer Cell 2002 1:133) où on a découvert que notre modèle à neuf gènes permettait de prévoir des résultats ayant une importance statistique considérable (p < 1.0-8); et, 2) une série de patients souffrant de LAL avec 59 précurseurs de type B traités avec un régime BMF modifié distinct CCG- 1961 (p=.002; W.L. Carroll et al, en cours de préparation). Les résultats décrits dans cette invention permettent de démontrer que le profil par expression génique peut produire des gènes et des classificateurs uniques qui peuvent améliorer la prévision des résultats et la classification des risques dans la LAL. Ces études apportent de nouvelles connaissances sur la façon dont ces gènes et ces voies peuvent promouvoir la leucémogénèse et peuvent avoir un effet sur la sensibilité thérapeutique.
Designated States: AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KM, KN, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, LY, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PG, PH, PL, PT, RO, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, SY, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, YU, ZA, ZM, ZW.
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Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)