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1. (WO2006063526) USE OF CYMIPRISTONE FOR TREATING DEPRESSION
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赛米司酮类用于治疗抑郁症的用途

发明领域

本发明涉及药物化学领域, 具体而言, 本发明涉及赛米司酮类化 合物用于制备治疗抑郁症的药物的用途。

背景技术

由于现代经济的高速发展与社会压力的显著增强, 抑郁症发生率 逐年提高, 在过去的 10 年中,抑郁症已经成为世界上最普遍的公共 卫生疾病之一, 人在一生中罹患抑郁症的可能性为 10% - 25%, 其最 严重的后果是自杀, 每年超过 100 万人。根据世界精神病协会发表的 数字, 目前全球抑郁症患者每年以 113%的增长率逐年递增,抑郁症已 成为" 21世纪的流行病"。

抑郁症 ( Depress ion )也称为抑郁障碍 ( Depress ive disorder ), 主要临床特征是显著而持久的情绪低落, 表现为精力减退, 持续疲乏, 活动减少及兴趣丧失( 《抑郁障碍诊疗关键》 , 朱紫青等主编, 2003 年版, P1 ) 。

抑郁症的分类可按疾病的严重程度来划分。 在世界卫生组织编制 的国际疾病分类系统笫 10 版(ICD- 10, 1992 ) 中,就将抑郁发作分 为轻度、 中度和重度,区分依据在于症状出现的数量、 类型、主观体 验及社会功能受累的严重度( 《抑郁障碍诊疗关键》 ,朱紫青等主编,

2003 年 H, P40 - P44 ) 。重性抑郁症 ( Major depress ion )也称为 重性抑郁障碍 ( Major depress ive di sorder ) ,是指有一次或多次重 度(重性)抑郁发作而无躁狂发作、 轻躁狂发作或混合发作的抑郁障 碍( 《抑郁障碍的诊断与治疗》,杨权编著, 2003年版, P152 ) 。

精神病性重性抑郁症 ( Psychot ic major depress ion ) 也称为精 神病性抑郁症 ( Psychot ic depres s ion ) ,是重性抑郁症的一个特殊 亚群 (于靖,《国外医学精神病学分册》 , 2000; V27 , P215 ) ,即 指目前或最近一次重度(重性)抑郁发作有精神病性症状如幻觉或 / 和妄想( 《抑郁障碍的诊断与治疗》 ,杨权编著, 2003年版, P38 ) 。

关于抑郁症的发病机制, 经典的 "单胺假说" 认为抑郁症的发生 与脑内 5-羟色胺(5- HT )和 /或去甲肾上腺素(NE ) 水平低下有关, 但不能解释抗抑郁症药物为何延迟起效的现实问题(朱兴族, 罗质璞

等, 《神经药理学新论》, P1 ) 。科学家们通过长期的观察和研究, 发现大部分抑郁症病人的可的松(皮质醇)分泌增加。 库欣氏综合征 (因下丘脑-垂体-肾上腺轴功能损害, 糖皮质激素分泌失调所导致的 一种内分泌疾病)患者患抑郁症的比例明显高于正常人群。 研究发现, 抑郁症(特别是重性抑郁症) 与皮质醇分泌亢进和下丘脑 -垂体-肾 上腺轴 (HPA轴)功能障碍有关。

抑郁症与皮质醇水平 (糖皮质激素水平)升高相关联的证据是:

( 1 )抑郁症病人的脑脊液、血浆和尿皮质醇升高; (2 )用地塞米松 不能抑制血皮质醇水平 r i sh羅 KR等, Psychiat. Cl in. North. Am. 1998 , Vol . 21: 465 ) 。

人类可的松 (皮质醇) 分泌能被皮质类固醇如地塞米松

( Dexamethasone )所抑制,地塞米松抑制试验 ( DST )是测定 HPA轴 对外源性皮质醇反馈抑制的一个敏感指标。 如服用地塞米松不能抑制 皮质醇分泌(DST试验阳性)说明被测试者 HPA轴活动过度, 抑郁症 病人的 DST阳性率约为 40 - 50%, 而正常人 DST的假阳性率仅为 4%-10% (王学铭等. 《精神与精神病的生物化学》, 2000年, P368 ) ,由 此说明很多抑郁症患者因 HPA轴反馈功能受到损害, 导致皮质醇分泌 持续增加。

在研究中人们发现, 地塞米松抑制试验(DST ) 的可的松不抑制 程度与抑郁严重度相关联, 重性抑郁症病人 DST 阳性率为 50% - 70% ( 《抑郁障碍诊疗关键》,朱紫青等主编, 2003 年版, P67 ) ,高于 抑郁症病人(40%-50°/。左右)。而在重性抑郁症中,精神病性重性抑 郁症是与 DST可的松不被抑制关系最密切的一种亚型 (于靖, 《国外 医学精神病学分册》 , 2000; V27 , P216 ) ,以上情况提示重性抑郁 症特别是精神病性重性抑郁症与皮质醇分泌亢进和 HPA轴功能障碍的 关系更为紧密。

人体内皮质醇 (糖皮质激素)浓度持续升高会产生一系列生物效 应。其对神经递质的影响包括: ①降低 5 -羟色胺能;②降低去甲肾 上腺素能; ③升高多巴胺(DA ) 能。对内分泌的影响包括:①增加杏 仁核促肾上腺皮质激素 (CRH ) 的分泌;②抑制下丘脑-垂体-甲状腺 轴; ③抑制下丘脑 -垂体 -性腺轴;④增加生长激素 (GH ) 的分泌; ⑤升高血糖。 以上一系列变化是引发抑郁症的重要原因 (喻东山. 中 国行为医学科学, 2000, V9 (4) , P317) 。

针对抑郁症患者 HPA轴负反馈功能受到损害、 皮质醇分泌持续升 高的现象, 特别是考虑到 HPA轴负反馈功能是受到糖皮盾激素受体介 导的, 科学家们尝试用糖皮质激素受体拮抗剂治疗重性抑郁症特别是 精神病性重性抑郁症, 取得了良好的治疗效果。

米非司酮 (Mifepristone, RU 486 )是由法国罗素 -尤克拉夫公 司开发的一个糖皮质激素受体拮抗剂, 它与糖皮质激素受体具有高度 亲和力, 抗糖皮质激素作用检测 (对 3H-TdR掺入体外培养的大鼠胸腺 细胞 DNA 的影响试验和小鼠胸腺退化试验)显示米非司酮具有抗糖皮 质激素活性,表明它是受体水平的糖皮盾激素拮抗剂。 1993年, Murphy 等用米非司酮治疗重性抑郁症的探索性临床试验取得成功(Journal of Psychiatry Neuroscience, 1993, V18: P209 ) 。近年来, Belanoff 和 Schatzberg 等也进行了多次临床试验,用米非司酮治疗精神病性 重性抑郁症并取得成功 ( Journal of Clinical Psychopgarmacology 2001, V21, P516; Biological Psychiatry. 2002, Vol 52 (5),P381) 。 上述试验证明了用糖皮质激素受体拮抗剂治疗重性抑郁症特别是精神 病性重性抑郁症的有效性。 在其中的一次试验中, 30例精神病性重性 抑郁症患者分成三个剂量组, 分别为 1200 mg/天、 600 mg/天和 50 mg/ 天,连续 用米非司酮 7 天,其中 1200 mg和 600 mg组效果相似, 有效率为 60%以上,相当于现有药物的效果, 并且具有起效快(一周 内 )、副反应轻微的特点 ( Biological Psychiatry. 2002, Vol 52(5), P381) ;而现有药物的起效时间达 2~4 周,且有较明显的副 作用。

一般认为,糖皮质激素受体拮抗剂如米非司酮等治疗抑郁症有效 的机制主要是: (1) 因为抗糖皮廣激素活性而引起糖皮质激素受体 数量的补偿性升高, 导致对 HPA轴负反馈的增强,并使之功能恢复正 常; (2)糖皮质激素受体拮抗剂具有阻断糖皮质激素受体的作用, 从而阻断了因循环皮质醇水平升高所造成的有害影响。 (McQUADE & YOUNG. British Journal of Psychiatry, 2000, Vol 177: P390) 。

本发明人申奇的中国专利 ZL 99 1 16829.1 公开了赛米司酮 (Cymipristone)类化合物及其制备方法, 以及该类化合物用于制备 治疗与孕激素依赖性有关的疾病、 抗生育、流产或避孕、抗肿瘤等药

物方面的用途。

本发明涉及的赛米司酮类化合物是如下式的翁体化合物或其可药 用盐或异构体:


其中, 和 中之一是环戊基、 环己基或环庚基,另一个是氢或 - C6烷基, R3是氢、(^ - Cfi烷基或羟甲基,且 R4是氢或羟亚甲基(=CH0H )。

本发明人发现, 赛米司酮类是一种新型的糖皮盾激素受体拮抗 剂。 药理试验显示,赛米司酮与米非司酮一样, 都具有抗糖皮质激素 活性; 赛米司酮类化合物与糖皮质激素受体具有很强的亲和力, 并且 该种亲和力超过米非司酮与糖皮质激素受体的亲和力。 上述试验证明 赛米司酮是一种受体水平的糖皮质激素拮抗剂, 能够阻断糖皮质激素 受体作用, 可用于修复由糖皮质激素受体介导的 HPA轴负反馈调节机 制障碍,从而治疗抑郁症, 特别是重性抑郁症, 尤其是精神病性重性 抑郁症。 由此完成了本发明。

发明目的

本发明提供了赛米司酮类化合物在制备用于治疗抑郁症的药物中 的用途。

本发明还提供了用于治疗抑郁症, 特别是重性抑郁症, 尤其是精 神病性重性抑郁症的包含式 (I )化合物或其可药用盐或异构体的药 物组合物。

发明内容

本发明人研究发现, 赛米司酮类化合物可以用于治疗抑郁症, 特 别是重性抑郁症, 尤其是精神病性重性抑郁症。 本发明涉及的赛米司 酮类化合物是一种已知的 体化合物, 具有下述通式(I ) :

其中, 和 中之一是环戊基、 环己基或环庚基,另一个是氢或 - C6烷基, R3是氢、 (:6烷基或羟甲基,且114是氢或羟亚甲基(=( 11010, 或其可药用盐或异构体。

本发明的化合物可以以可药用盐的形式存在, 并且由于其中有多 个不对称碳原子, 该化合物可以有多个异构体, 这些盐和异构体都属 于本发明化合物用途要求保护的用途范围。

本发明的式 (I )化合物优选其中 R2是氢或曱基, R3是曱基或羟 甲基的化合物或其可药用盐或异构体。

本发明更优选的化合物包括:

11 β - [ 4 - ( Ν -甲基—Ν —环己基氨基)苯基] - 17 α - ( 1 -丙炔基) 羟基- 4, 9 -雌甾二烯- 3 -酮,即赛米司酮化合 物,或其可药用盐。

本发明人研究发现, 赛米司酮类化合物与米非司酮化合物类似, 是一种糖皮盾激素受体拮抗剂, 具有阻断糖皮廣激素受体的作用, 可 以用于治疗因受糖皮质激素受体介导的 ΗΡΑ轴负反馈调节机制障碍所 产生的疾病, 例如可以用于治疗抑郁症, 特别是重性抑郁症, 尤其是 精神病性重性抑郁症。

本发明的治疗用途可以通过药物组合物形式实施。 因此,本发明 的另一方面提供了一种用于治疗抑郁症, 特别是重性抑郁症, 尤其是 精神病性重性抑郁症的药物组合物, 这种组合物可以以片剂、 胶嚢剂、 滴丸剂、 颗粒剂等固体制剂的形式,也可以以注射剂、 混悬剂、乳剂、 溶液剂等液体制剂的形式, 还可以以各种经皮给药制剂的形式, 还包 括相应的具有緩释、 控释、靶向、脉冲等特殊作用的制剂形式。

附图说明:

图 1是赛米司酮、 米非司酮对 3H-DEX与鼠肝胞浆糖皮质激素受体 特异性结合的竟争性抑制曲线。

实施例

下面通过实施例进一步说明本发明, 应该理解的是, 本发明的实 施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制, 根据本发明的实质对 本发明进行的改进都属于本发明的保护范围。

实施例 1: 赛米司酮对大鼠肝胞浆糖皮质激素受体结合力的检测 ( 1 )试验方法

雌性清洁型 SD大鼠,体重 200 - 250克,定量喂养,自由取水。 饲养温度控制在摄氏 24度左右, 光照为白天 11 小时一夜晚 13 小时 周期。 所有实验动物实验前均观察 1周。

在鼠背侧位肋弓下双侧切口, 摘除大鼠双侧肾上腺, 术后饲以生 理盐水维持水电解质平衡。

手术后笫三天急性处死动物, 迅速取出肝脏置于水冷緩冲液中, 尽量洗净血液。 取一定量组织按 1: 4 比例加入緩冲液,并剪碎组织, 低温间歇匀浆组织, 175000 g离心 1小时,取上清液备用。

测定上清液中蛋白浓度, 调蛋白浓度至 2 mg/ml。

将溶于乙醇的标记、 非标记地塞米松 (DEX) 、赛米司酮、米非 司酮于 37°C挥干,然后进行竟争性抑制实验。

竟争性分析: 取 0.2 ml胞浆加固定浓度 H3-地塞米松作为示踪物, 加不同浓度受试物 (赛米司酮, 米非司酮,地塞米松), 4Ό孵育 24 小时, 用 DCC 分离游离和结合 H3-地塞米松,液闪测定上清和沉淀放 射性。

( 2 )数据处理

相对结合亲和力 (RBA) :以地塞米松的 RBA等于 100%为标准, 计算公式:

地塞米松的 /C5

RBA=

相应化合物的 /C 50

(3)试验结果

竟争抑制实验: 各化合物在 16 x lO—lfl~ 5 x l(T7mol/L 浓度范围可 抑制 H3-地塞米松(7.87 nml/L)与大鼠肝胞浆糖皮质激素受体结合, 其抑制率见表 1。将抑制率转化为 logit, 并与各受试化合物浓度对

数 log (mol/L)绘制竟争抑制曲线(图 1 ) 。

logzY = ln- ~ - ~

100-7

表 1. 赛米司酮与米非司酮对 H3-DEX受体结合的抑制率

(平均值土 SD,%, n=4)

受试化合物浓度

(mol/L) 地塞米松 赛米司酮 米非司酮

5 χ10—7 89.23 土 8. 56 95.36 土 5.34 93.84 土 3.78

1 It)—7 60.37 ± 5. 67 88.94 土 9.01 88.95 土 5.69

2 X 1(Γ8 39.42 土 4. 83 75.60 土 3.56 70.24 土 4.13

" 10— 9 24.83 土 5. 92 54.54 土 4.24 46.84 土 7.25

8 10—10 14.72 土 7. 34 31.25 土 3.87 24.43 ± 3.97

16χ 10_10 10.37 ± 6. 11 17.25 土 6.76 16.74 土 8.07

按上述计算方法, 计算各受体化合物的受体药理特性指标见 表 2。

表 2.赛米司酮和米非司酮与大鼠肝胞浆糖皮质激素受体的相对结 合力 (RBA) 的比较

(平均值土 SD, n=4 )

受试化合物 ic50 ( nmol/L ) RBA ( )

地塞米松 14.50 土 1.89 100. 00

赛米司酮 2.60 土 0.53 557. 69 土 65. 23

米非司酮 4.21 土 1.02 344. 41 土 57. 41

注:以地塞米松的结合力为 100计算

地塞米松、 赛米司酮和米非司酮的 RBA 比值为 1:5.6: 3.4, IC5。 分别为 14.50、 2.60、 4.21 nmol/L, 赛米司酮与米非司酮的 IC5。比值 为 1.00: 1.62, 表明赛米司酮糖皮质激素受体结合力强于米非司酮, 能比米非司酮更有效地阻断糖皮质激素受体, 具有更强的治疗抑郁症 之潜力。

实施例 2: 抗糖皮质激素活性试猃

( 1 )试验方法

雌性清洁型 SD大鼠,体重 200 ~ 250克,定量喂养,自由取水。 饲养温度控制在摄氏 24度左右, 光照为白天 11 小时一夜晚 13 小时 周期。 所有实验动物实验前均观察 1周。

用乙醚麻醉大鼠, 鼠背侧肋弓下双侧切口,完整摘除默侧肾上腺, 术后饲以生理盐水。 第 7天急性处死动物, 取胸腺于 HBSS緩冲液中, 洗涤二次, 并除去结締组织,然后剪碎,用勾浆器轻轻研磨, 三层纱 布过滤, 过滤液低速离心 5 分钟( 500 转 /分),沉淀细胞再用 HBSS 洗涤二次, 用 RPMI1640 培养液重悬细胞,作细胞计数和细胞存活率 测定, 调整细胞浓度至 107/ml。

抗糖皮质激素活性测定: 将受试化合物加入培养液中, 使其反应 浓度为 6 x lO—s~2 x lO—6mol/L, 37 C培养箱预置 3 小时,然后加入胸 腺细胞, 使细胞浓度达到 107ml, 37°C预培养 3小时,加 Ι μΟΪ标记 物混勾后再培养 1 小时,加水冷 5%三氯醋酸 ΙΟΟμ Ι 终止反应。将试 管放置于冰上, 然后用水冷的 2ml 5%三氯醋酸, 500 rpm 5 分钟离 心洗涤 2次,沉淀细胞加 IN NaOH 0.5 ml, 溶解细胞,将溶解液吸出, 同时用棉签将残留物搽干, 置同一闪烁瓶内, 液闪测定放射活性。 本 试验选择地塞米松浓度 6 10—8检测抗糖皮质激素活性, 受试化合物 浓度为 6 X 10一8 ~ 2 X 10—W/L。

( 2 )数据处理

计算 H3-TdR掺入率:


其中, T为没有化合物存在时的 H3- TdR的计数, Td为有化合物存在时 的计数, NSB为非特异性吸附。

根据公式计算出赛米司酮抗糖皮质激素活性, 包括 H3 - TdR掺入率 和残余抑制率。 其中地塞米松浓度为 6 χ 10—8时,残余抑制率以 100% 计算。

残余抑制率 =合用地塞米松的抑制率

单用地塞米松的抑制率

( 3 )试验结果

单用 6 x l0—8 mol/L 浓度地塞米松时, H3- TdR 掺入率为 43.2 土 3.7%,当合并使用受试化合物时,其作用受到不同程度的拮抗(表 3)。 用残余抑制率显示了赛米司酮在抗糖皮质激素作用方面的性能 (表 4) 。

表 3 .赛米司酮和米非司酮对地塞米松作用的拮抗作用

(平均值 土 SD, %, n=4)

浓度(mol/L) 赛米司酮 米非司酮

6χ 1(Γ8 80.0±4.3 83.0±5.2

2 X 10一7 67.2 ±2.9 75.9 ± 3.7

6 X 10—7 76.0± 3.8 77.3 ±4· 1

2 10— 6 63· 6 ±5.1 73.6 ±6.3

表 4. 赛米司酮和米非司酮对地塞米松残余抑制率的影响

(平均值 土 SD,%, n=4)

浓度(mol/L) 赛米司酮 米非司酮

6 10— 35.2 ± 2.4 29.9 ±2.6

2 x10一 57.7土 3.5 42.4 ±5.7

6 10一 42.2 ± 1.9 39.9 ±4.2

2 X 10一' 64.1 ±5.6 46· 5 ± 3.4

试验结果显示, 赛米司酮和米非司酮都具有抗糖皮质激素活性。 实施例 3: 药物组合物制剂的制备(片剂)

片剂的处方: 赛米司酮 200克,预胶化淀粉 10克,糊精 20克, 硫酸钙 10克,微晶纤维素 10克,交联 PVP14克,羟丙甲纤维素 2.5 克,硬脂酸镁 3克(制成 1000片)。

按处方量分别称取过 80 目筛后的赛米司酮、 糊精、淀粉、硫酸 钙、微晶纤维素等,将以上物料一并干混 20分钟, 加 2%羟丙甲纤维 素溶液适量制软材, 14 目筛制粒, 60°C以下干燥, 14 目筛整粒,取 整粒后的颗粒, 加硬脂酸镆混合均匀压片即得, 每片含赛米司酮 200 亳克。

实施例 4: 药物组合物制剂的制备(胶嚢剂 )

胶嚢的处方: 赛米司酮 200克,玉米淀粉 20克,微晶纤维素 20 克,羟丙甲纤维素 2.5克,硬脂酸镁 3克(制成 1000粒胶嚢)。

按处方量分别称取过 80 目筛后的赛米司酮、 玉米淀粉、微晶纤 维素, 混匀,加 2%羟丙甲纤维素溶液适量制软材, 14 目筛制粒, 60 °C以下干燥, 14 目筛整粒,加硬脂酸镁混合均匀,灌装于 1号胶嚢, 每粒胶嚢含赛米司酮 200亳克。