Some content of this application is unavailable at the moment.
If this situation persist, please contact us atFeedback&Contact
1. (WO2004035572) N-{2-CHLORO-4-[(6,7-DIMETHOXY-4-QUINOLYL)OXY]PHENYL}-N’-(5-METHYL-3-ISOXAZOLYL)UREA SALT IN CRYSTALLINE FORM
Note: Text based on automatic Optical Character Recognition processes. Please use the PDF version for legal matters

N— { 2—クロ口— 4一 [ ( 6 , 7—ジメトキシー 4—キノリル) ォキシ]フエ二 ル} — N, - ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレアの塩の結晶形

[発明の背景]

発明の分野 明

本発明は、 N— { 2—クロロー 4一 [ ( 6 , 7—ジメトキシ一 4—キノリル) ォキシ]フエ二ル} 一 N ' —( 5—メチル田ー 3—イソキサゾリル)ゥレアの医薬 上許容される塩の結晶、またその製造方法に関する。

関連技術

腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、ァテローム性動脈硬化症、 力ポジ肉腫等の疾患治療の研究分野では、様々なアプローチによる多くの薬剤が 臨床現場において使用されている。しかしながら、化学療法剤による治療では薬 剤による副作用や患者の個体間差等の問題が存在し、より優れた薬剤が望まれて いる。さらに患者の Q O L (クオリティ一 ·ォブ 'ライフ)を考えた場合、薬剤 の投与形態に多様性が求められている。

例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、または、 非経口投与のための座剤、テープ剤、軟膏剤に処方する場合、原薬は医薬品とし て製剤上求められる条件、すなわち一定の品質および効果発現を満足する処方を 実現できる物理化学的性質、を有することが求められる。また、医薬品としての 原薬の製造法は、工業的に安定に製造することができる方法、および工業的な規 模での大量生産に適した方法であることが求められる。

[発明の概要]

本発明者らは、 N— { 2—クロ口一 4— [ ( 6 , 7—ジメトキシ一 4—キノリ ル)ォキシ]フエ二ル} — N, - ( 5—メチルー 3—イソキサゾリル)ゥレアが、 腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、ァテローム性動脈硬化症、力 ポジ肉腫等の疾患の治療に有効であることを見出していた。本発明者らは、この 化合物およびその合成法について、既に出願(PCT出願(PCTZJP02Z 04279、 WO 02/88110) ) しているが、ここには、前記化合物の塩 の結晶形およびその製造方法については示されていない。

本発明者らは、今般、 N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4— キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N,一( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥ レアの塩の結晶形には複数の多形が存在し、それらはそれそれ様々な物理化学的 性質の違いがあることを見出した。さらに、その結晶多形のうちのいくつかは、 経口剤医薬品に求められる性質を有していること、すなわち、熱的ストレス、物 理的ストレスに対して安定であり、また高湿度条件下において安定で、吸湿性の 低いものであることを見出した。本発明者らはまた、 N— {2—クロロー 4一 [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N, - (5—メチ ル—3—イソキサゾリル)ゥレアの塩の結晶に内のいくつかについて、その結晶 を安定的に供給でき、かつ工業スケールにも適応可能な製造方法を見出した。本 発明はこれら知見に基づくものである。

よって、本発明は、 N— {2—クロ口— 4一 [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キ ノリル)ォキシ]フエ二ル} — N,一( 5—メチルー 3—イソキサゾリル)ウレ ァの塩の結晶であって、経口医薬製剤の用途に好適な特性を有する結晶の提供を その目的としている。 ·

そして本発明による塩の結晶は、 N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメト キシ一 4—キノリル) ォキシ]フエ二ル} — N,一( 5—メチル一 3—イソキサ ゾリル)ゥレアの医薬上許容される塩の結晶である。

本発明において、好ましい塩の結晶は、 N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7-ジメトキシ一 4 _キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N, - (5—メチルー 3—ィ ソキサゾリル)ゥレアの、塩酸塩 I型結晶、塩酸塩 II型結晶、 p—トルエンスル ホン酸塩 I型結晶、 p—トルエンスルホン酸塩 II型結晶、およびマレイン酸 II型 結晶からなる群より選択されるものである。

本発明による塩の結晶は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、 ァテローム性動脈硬化症、力ポジ肉腫、および滲出型加齢黄斑性からなる群より 選択される疾患の治療に有用である。

[図面の簡単な説明]

図 1は、例 1で得られた塩酸塩 I型結晶の示差走査熱量測定チャートである。 図 2は、例 1で得られた塩酸塩 I型結晶の熱重量測定チャ一トである。

図 3は、例 2で得られた塩酸塩 11型結晶の示差走査熱量測定チヤ一トである。 図 4は、例 2で得られた塩酸塩 I I型結晶の熱重量測定チヤートである。

図 5は、例 3で得られた塩酸塩 I I I型結晶の示差走査熱量測定チャ一トである。 図 6は、例 3で得られた塩酸塩 111型結晶の熱重量測定チヤートである。

図 Ίは、例 4で得られた硝酸塩 I型結晶の示差走査熱量測定チヤートである。 図 8は、例 4で得られた硝酸塩 I型結晶の熱重量測定チヤートである。

図 9は、例 5で得られた硝酸塩 11型結晶の示差走査熱量測定チャ一トである。 図 1 0は、例 5で得られた硝酸塩 II型結晶の熱重量測定チャートである。

図 1 1は、例 6で得られた硫酸塩 I型結晶の示差走査熱量測定チャートである。 図 1 2は、例 6で得られた硫酸塩 I型結晶の熱重量測定チャートである。

図 1 3は、例 7で得られた硫酸塩 II型結晶の示差走査熱量測定チャートである。 図 1 4は、例 7で得られた硫酸塩 II型結晶の熱重量測定チャートである。

図 1 5は、例 8で得られたメタンスルホン酸塩 I型結晶の示差走査熱量測定チ ャ一トである。

図 1 6は、例 8で得られたメタンスルホン酸塩 I型結晶の熱重量測定チヤ一ト である。

図 1 7は、例 9で得られたメタンスルホン酸塩 II型結晶の示差走査熱量測定チ ヤートである。

図 1 8は、例 9で得られたメタンスルホン酸塩 II型結晶の熱重量測定チャート である。

図 1 9は、例 1 0で得られたメタンスルホン酸塩 I I I型結晶の示差走査熱量測 定チャートである。

図 2 0は、例 1 0で得られたメタンスルホン酸塩 I I I型結晶の熱重量測定チヤ 一トである。

図 2 1は、例 1 1で得られたメタンスルホン酸塩 IV型結晶の示差走査熱量測定 チヤ一トである。

図 2 2は、例 1 1で得られたメタンスルホン酸塩 IV型結晶の熱重量測定チヤ一 トである。

図 2 3は、例 1 2で得られたメタンスルホン酸塩 V型結晶の示差走査熱量測定 チヤ一トである。

図 2 4は、例 1 2で得られたメタンスルホン酸塩 V型結晶の熱重量測定チヤ一 トである。

図 2 5は、例 1 3で得られた p—トルエンスルホン酸塩 I型結晶の示差走査熱 量測定チャートである。

図 2 6は、例 1 3で得られた p—トルエンスルホン酸塩 I型結晶の熱重量測定 チヤ一トである。

図 2 7は、例 1 4で得られた p—トルエンスルホン酸塩 II型結晶の示差走査熱 量測定チャートである。

図 2 8は、例 1 4で得られた p—トルエンスルホン酸塩 II型結晶の熱重量測定 チヤ一トである。

図 2 9は、例 1 5で得られた p—トルエンスルホン酸塩 I I I型結晶の示差走査 熱量測定チャートである。

図 3 0は、例 1 5で得られた p—トルエンスルホン酸塩 I I I型結晶の熱重量測 定チャートである。

図 3 1は、例 1 6で得られたマレイン酸塩 I型結晶の示差走査熱量測定チヤ一 トである。

図 3 2は、例 1 6で得られたマレイン酸塩 I型結晶の熱重量測定チヤ一トであ る。

図 3 3は、例 1 7で得られたマレイン酸塩 I I型結晶の示差走査熱量測定チヤ一 トである。

図 3 4は、例 1 7で得られたマレイン酸塩 I I型結晶の熱重量測定チャートであ る。

図 3 5は、例 1 8で得られたマレイン酸塩 I I I型結晶の示差走査熱量測定チヤ ートである。

図 3 6は、例 1 8で得られたマレイン酸塩 I I I型結晶の熱重量測定チャートで ある。

図 3 7は、例 1 9で得られたマレイン酸塩 IV型結晶の示差走査熱量測定チヤ一 トである。

図 3 8は、例 1 9で得られたマレイン酸塩 IV型結晶の熱重量測定チャートであ る o

[発明の具体的説明]

本発明による塩の結晶

本発明による塩の結晶は、前記したように N— { 2—クロ口一 4— [ ( 6, 7 ージメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N, - ( 5—メチルー 3― イソキサゾリル)ゥレアの医薬上許容される塩の結晶である。本発明による結晶 は、好ましくは経口医薬製剤に適したものである。

ここで前記の医薬上許容される塩とは、医薬製剤としての用途に適したもので あることをいい、生体に対して基本的に有害でないものである。このような医薬 上許容される塩としては医薬上許容される無機酸または有機酸から誘導されるも の、すなわち無機酸塩または有機酸塩が挙げられる。好適な酸の例としては、塩 酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、臭化水素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリ コール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、 p—トルエンスルホン酸、ジ— p—ト ルオイル酒石酸、スルファニル酸、酒石酸、酢酸、クェン酸、メタンスルホン酸、 蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフ夕レン一 2—スルホン酸、およびベンゼンスル ホン酸が挙げられる。また本発明において、前記塩には、水和物、アルコール和 物、エーテル和物等の形態も包含される。

本発明において、好ましい N— { 2—クロ口一 4— [ ( 6 , 7—ジメトキシー 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} 一 N,一( 5 _メチル一 3 _イソキサゾリ ル)ゥレアの塩は、その塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—ト ルエンスルホン酸塩、およびマレイン酸塩からなる群より選択される。

N— { 2—クロ口一 4— [ ( 6 , 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N,一(5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレアの塩酸塩、硝酸塩、 硫酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、およびマレイン酸塩 には、それぞれいくつかの結晶多形が存在する。本発明による塩の結晶は、好ま しくはこれらの塩の結晶である。 N— { 2—クロ口一 4— [ ( 6, 7—ジメトキ シ一 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N,一( 5—メチル一 3—イソキサゾ リル)ゥレアの塩の結晶は、例えば、後述する例 1〜 1 9に記載のいずれかの方 法により製造することができる。

塩酸塩の結晶

N— { 2—クロ口— 4一 [ ( 6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N, - ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレアの塩酸塩は、 I型、 II型、または Π Ι型の結晶形態をとることができる。

塩酸塩の I型結晶

N— { 2—クロ口一 4— [ ( 6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} _ Ν ' — ( 5—メチル—3—イソキサゾリル)ゥレア塩酸塩の I型結晶は、 塩酸一付加物かつ一水和物(一塩酸塩一水和物)である。該塩酸塩 I型結晶の示 差走査熱量測定において、 1 2 0 °C付近に吸熱ピークが観測され、熱重量測定に おいて 1 0 0から 1 6 0 °Cの間に 3 . 7 %の重量減少が観測され、さらに、水分 測定において水分値が 3 . 7 %であることから、該結晶は、一水和物であると判 定された。

したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、 N— { 2一クロロー 4一 [ ( 6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル) ォキシ]フエ二 ル} — N, - ( 5—メチル— 3 _イソキサゾリル)ゥレア塩酸塩の結晶である。 より好ましくは、この塩の結晶は塩酸一付加物かつ一水和物の結晶である。さら に好ましくは、この結晶は、塩酸塩の I型結晶である。

N— { 2—クロ口— 4一 [ ( 6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N,―(5—メチル—3—イソキサゾリル)ゥレア塩酸塩の I型結晶は、 例 1に記載の方法により製造することができる。得られる塩酸塩 I型結晶は、例 1の表 1に記載されるような粉末 X線回折パターンを示す。

したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、 塩が、塩酸一付加物かつ一水和物であって、粉末 X線回析において、下記表 A— 1に示されるような回折角(20) に 10%以上の相対強度を示すピークを有す る。より好ましくは、前記回折角(20) において示される相対強度が、 15% 以上であり、さらに好ましくは 20%以上であり、さらにより好ましくは 25% 以上であり、特に好ましくは 30%以上である。

¾k A一 1

回折角し 2 Θ

1 1. 47 土 X

22. 59 土 X

23. 02 土 X

26. 27 土 X

26. 63 + X

[表中、 Xは 0〜0. 20を表す] 。

回折角(20) の値は、粉末 X線回折分析を行う際の粉末中の結晶の純度、粉 末の粒度、粉末中の含水量、粉末 X線回折装置の測定限界による誤差等によって、 誤差を生じることがある。本明細書において、結晶を回折角 2 Θを用いて規定す る場合には、回折角 20の値は、実施例の欄においてピークがあるとして示され た測定値の値そのものにのみ限定されず、誤差の生じうる範囲も、本発明の結晶 における回折角 2 Θ値として包含することができる。典型的には、そのような誤 差の生ずる範囲は、所定の値の ±0〜0. 02の範囲である。よって、結晶にお ける回折角 26»値が、前記表 A— 1に示されるように、 Xで示される場合には、 典型的には、 Xは 0〜0. 20であり、好ましくは 0〜0. 15、より好ましく は 0〜0. 10、さらに好ましくは 0〜0. 05である。これらのことは、後述 する塩酸塩の結晶以外の、硝酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエン スルホン酸塩などにおいても同様である。

本発明の一つのより好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、塩が、 塩酸一付加物かつ一水和物であって、粉末 X線回析において、下記表 B— 1に示 されるような回折角(26») に 10%以上の相対強度を示すピークを有する。よ り好ましくは、前記回折角(2 Θ) において示される相対強度が、 15%以上で あり、さらに好ましくは 20%以上である。

表 B— 1

回折角(26>)

8. 7 6 土 X

1 1. 4 7 土 X

1 5. 2 8 土 X

1 7. 1 6 土 X

1 7. 5 3 土 X

1 8. 8 0 土 X

2 0. 0 2 土 X

2 2. 5 9 土 X

2 3. 0 2 土 X

2 5. 3 2 土 X

2 5. 4 3 土 X

2 6. 2 7 土 X

2 6. 6 3 土 X

2 7. 0 0 土 X

2 8. 5 7 + X

[表中、 Xは 0〜0. 20、好ましくは 0〜0. 1 5、より好ましくは 0〜0. 10、さらに好ましくは 0〜0. 05を表す] 。

また該塩酸塩 I型結晶は、図 1に記載されるような示差走査熱量測定(D S C) チャートを示し、そこでは 120°Cと 1 90°C付近に吸熱ピークが存在する。 さらに該塩酸塩 I型結晶は、図 2に記載されるような熱重量測定チヤ一トを示す。 本発明による塩酸塩 I型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。

塩酸塩の II型結晶

N- {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシ _ 4 _キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N,―(5—メチル一3—イソキサゾリル)ゥレア塩酸塩の Π型結晶は、 塩酸一付加物(一塩酸塩)である。

したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、 塩酸一付加物の結晶である。より好ましくは、この結晶は、塩酸塩の II結晶であ る。

N— {2—クロ口一 4一 [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N, - (5—メチル—3—イソキサゾリル)ゥレア塩酸塩の II型結晶は、 例 2に記載の方法により製造することができる。得られる塩酸塩 II型結晶は、例 2の表 2に記載されるような粉末 X線回折パターンを示す。

したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、 塩が、塩酸一付加物であって、粉末 X線回析において、下記表 A _ 2に示される ような回折角(20) に 10%以上の相対強度を示すピークを有する。より好ま しくは、前記回折角(20) において示される相対強度が、 15%以上であり、 さらに好ましくは 20%以上であり、さらにより好ましくは 25%以上であり、 特に好ましくは 30%以上である。

表 A— 2

回折角(26») ―

12. 15 土 X

12. 54 土 X

21. 32 土 X

21. 48 士 X

22. 13 土 X

24. 12 土 X

25. 22 土 X

25. 95 + X

[表中、 Xは 0〜0. 20、好ましくは 0〜0. 15、より好ましくは 0〜0. 10、さらに好ましくは 0~0. 05を表す] 。

本発明の一つのより好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、塩が、 塩酸一付加物であって、粉末 X線回析において、下記表 B— 2に示されるような 回折角(20) に 10%以上の相対強度を示すピークを有する。より好ましくは、 前記回折角 (20) において示される相対強度が、 15%以上であり、さらに好 ましくは 20%以上である。

表 B— 2

回折角 (20)

9. 3 7 土 X

12. 1 5 土 X

12. 5 4 土 X

12. 8 8 土 X

21. 3 2 士 X

21. 4 8 土 X

21. 8 2 土 X

22. 1 3 士 X

23. 1 6 土 X

24. 1 2 土 X

25. 2 2 土 X

25. 9 5 土 X

[表中、 Xは 0~0. 20、好ましくは 0〜0. 15、より好ましくは 0〜0. 10、 さらに好ましくは 0〜0. 05を表す] 。

また該塩酸塩 II型結晶は、図 3に記載されるような示差走査熱量測定チャート を示し、そこでは 220°C付近に吸熱ピークが存在する。さらに該塩酸塩 II型結 晶は、図 4に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明による塩酸塩 II型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。

塩酸塩の III型結晶

N— {2—クロロー 4一 [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N' —(5—メチルー 3—イソキサゾリル)ゥレア塩酸塩の III型結晶 は、一塩酸塩である。

N— {2—クロロー 4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} _N,一(5—メチル—3—イソキサゾリル)ゥレア塩酸塩の III型結晶 は、例 3に記載の方法により製造することができる。得られる塩酸塩 III型結晶 は、例 3の表 3に記載されるような粉末 X線回折パターンを示す。該塩酸塩 III 型結晶は、図 5に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは 160°Cおよび 220°C付近に吸熱ピークが存在する。また該塩酸塩 III型結晶 は、図 6に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明による塩酸塩 II I型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。

硝酸塩の結晶

N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル) ォキシ]フエ 二ル} — N,一(5—メチル— 3—イソキサゾリル)ゥレアの硝酸塩は、 I型、 または II型の結晶形態をとることができる。

硝酸塩の I型結晶

N— {2—クロ口一 4_[ (6, 7—ジメトキシ一 4一キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N,―(5—メチル一3—イソキサゾリル)ゥレア硝酸塩の I型結晶は、 一硝酸塩である。

N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル) ォキシ]フエ 二ル} _N,―(5—メチル—3—イソキサゾリル)ゥレア硝酸塩の I型結晶は、 例 4に記載の方法により製造することができる。得られる硝酸塩 I型結晶は、例 4の表 4に記載されるような粉末 X線回折パターンを示す。該結晶は、図 7に記 載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは 220°C付近に発熱 ピークが存在する。また該結晶は、図 8に記載されるような熱重量測定チャート を示す。本発明による硝酸塩 I型結晶は典型的にはこのような特徴を有するもの である。

硝酸塩の II型結晶

N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル) ォキシ]フエ 二ル} _N,―(5—メチルー 3—イソキサゾリル)ゥレア硝酸塩の II型結晶は、 一硝酸塩である。

N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N, - (5—メチル—3—イソキサゾリル)ゥレア硝酸塩の II型結晶は、 例 5に記載の方法により製造することができる。得られる硝酸塩 II型結晶は、例 5の表 5に記載されるような粉末 X線回折パターンを示す。また該結晶は、図 9 に記載されるような示差走査熱量測定チヤ一トを示し、そこでは 120°C付近に

吸熱ピークと 220°C付近に発熱ピークが存在する。また該結晶は、図 10に記 載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明による硝酸塩 II型結晶は典型 的にはこのような特徴を有するものである。

硫酸塩の結晶

N— {2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} 一 N,一(5—メチル一3—イソキサゾリル)ゥレアの硫酸塩は、 I型、 または 11型の結晶形態をとることができる。

硫酸塩の I型結晶

N— {2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} 一 N,一(5—メチル—3—イソキサゾリル)ゥレア硫酸塩の I型結晶は、 一硫酸塩である。

N— {2—クロロー 4一 [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} 一 N' — (5—メチルー 3—イソキサゾリル)ゥレア硫酸塩の I型結晶は、 例 6に記載の方法により製造することができる。得られる硫酸塩 I型結晶は、例 6の表 6に記載されるような粉末 X線回折パターンを示す。該結晶は、図 11に 記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは 200°C付近に吸 熱ピークが存在する。また該結晶は、図 12に記載されるような熱重量測定チヤ ートを示す。本発明による硫酸塩 I型結晶は典型的にはこのような特徴を有する ものである。

硫酸塩の II型結晶

N— {2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4一キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N, - (5—メチル—3—イソキサゾリル)ゥレア硫酸塩の II型結晶は、 一硫酸塩である。

N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N, - (5—メチル一3—イソキサゾリル)ゥレア硫酸塩の II型結晶は、 例 7に記載の方法により製造することができる。得られる硫酸塩 II型結晶は、例 7の表 7に記載されるような粉末 X線回折パターンを示す。該結晶は、図 13に 記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは 180°C付近に吸 熱ピークが存在する。また該結晶は、図 1 4に記載されるような熱重量測定チヤ ートを示す。本発明による硫酸塩 II型結晶は典型的にはこのような特徴を有する ものである。

メタンスルホン酸塩の結晶

N— { 2—クロロー 4— [ ( 6 , 7—ジメトキシー 4一キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N,― ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレアのメタンスルホン酸 塩は、 I型、 I I型、 I I I型、 IV型、または V型の結晶形態をとることができる。

メタンスルホン酸塩の I型結晶

N— { 2—クロ口一 4— [ ( 6, 7—ジメトキシー 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} —N,一(5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレアメタンスルホン酸塩 の I型結晶は、一メタンスルホン酸塩である。

N— { 2—クロ口一 4— [ ( 6, 7—ジメトキシー 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} 一 N,一( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ウレァメ夕ンスルホン酸塩 の I型結晶は、例 8に記載の方法により製造することができる。得られるメタン スルホン酸塩 I型結晶は、例 8の表 8に記載されるような粉末 X線回折パターン を示す。該結晶は、図 1 5に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、 そこでは 2 1 0 °C付近に吸熱ピークが存在する。また該結晶は、図 1 6に記載さ れるような熱重量測定チヤートを示す。本発明によるメタンスルホン酸塩 I型結 晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。

メタンスルホン酸塩の II型結晶

N— { 2—クロ口一 4— [ ( 6, 7—ジメトキシー 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N,一(5—メチル一 3—イソキサゾリル)ウレァメ夕ンスルホン酸塩 の II型結晶は、例 9に記載の方法により製造することができる。得られるメタン スルホン酸塩 II型結晶は、例 9の表 9に記載されるような粉末 X線回折パターン を示す。該結晶は、図 1 7に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、 そこでは 1 6 0 °Cと 2 4 0 °C付近に吸熱ピークが存在する。また該結晶は、図 1 8に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明によるメタンスルホン 酸塩 II型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。

メ夕ンスルホン酸塩の II I型結晶

N— { 2—クロ口一 4— [ ( 6 , 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N, - ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレアメタンスルホン酸塩 の I I I型結晶は、例 1 0に記載の方法により製造することができる。得られるメ 夕ンスルホン酸塩 I I I型結晶は、例 1 0の表 1 0に記載されるような粉末 X線回 折パターンを示す。該結晶は、図 1 9に記載されるような示差走査熱量測定チヤ —トを示し、そこでは 1 6 0 °Cと 2 4 0 °C付近に吸熱ピークが存在する。また該 結晶は、図 2 0に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明によるメ 夕ンスルホン酸塩 II I型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。

メ夕ンスルホン酸塩の IV型結晶

N— { 2—クロ口一 4— [ ( 6, 7—ジメトキシ一 4一キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N, - ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル) ゥレアメタンスルホン酸塩 の IV型結晶は、例 1 1に記載の方法により製造することができる。得られるメタ ンスルホン酸塩 IV型結晶は、例 1 1の表 1 1に記載されるような粉末 X線回折パ 夕一ンを示す。該結晶は、図 2 1に記載されるような示差走査熱量測定チャート を示し、そこでは 1 2 0 °Cと 1 6 0 °Cと 2 4 0 °C付近に吸熱ピークが存在する。 また該結晶は、図 2 2に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明に よるメタンスルホン酸塩 IV型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものであ る o

メタンスルホン酸塩の V型結晶

N— { 2—クロロー 4— [ ( 6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル) ォキシ]フエ 二ル} — N,一 ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレアメタンスルホン酸塩 の V型結晶は、例 1 2に記載の方法により製造することができる。得られるメ夕 ンスルホン酸塩 V型結晶は、例 1 2の表 1 2に記載されるような粉末 X線回折パ 夕一ンを示す。該結晶は、図 2 3に記載されるような示差走査熱量測定チャート を示し、そこでは 1 6 0 °C付近に吸熱ピークが存在する。また該結晶は、図 2 4 に記載されるような熱重量測定チヤ一トを示す。本発明によるメタンスルホン酸 塩 V型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。

p—トルエンスルホン酸塩の結晶

N— {2—クロ口一 4一 [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} 一 N,一(5—メチル _ 3—イソキサゾリル)ゥレアの p—トルエンスル ホン酸塩は、 I型、 II型、または III型の結晶形態をとることができる。

P -トルエンスルホン酸塩の I型結晶

N— {2—クロ口一 4ー[ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} —N,一(5—メチルー 3—イソキサゾリル)ゥレア p—トルエンスルホ ン酸塩の I型結晶は、 p—トルエンスルホン酸一付加物かつ一水和物(一 p—ト ルエンスルホン酸塩一水和物)である。該 p—トルエンスルホン酸塩 I型結晶の 示差走査熱量測定において、 120°C付近に吸熱ピークが観測され、熱重量測定 において 100から 160 °Cの間に 3. 3 %の重量減少が観測され、さらに水分 測定において水分値が 2. 8%であることから、該結晶は一水和物であると判定 された。

したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明による p—トルェ ンスルホン酸塩の結晶は、 p—トルエンスルホン酸一付加物かつ一水和物の結晶 である。より好ましくは、この結晶は、 p—トルエンスルホン酸塩の I型結晶で ある。

N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N,― ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル) ゥレア p—トルエンスルホ ン酸塩の I型結晶は、例 13に記載の方法により製造することができる。得られ る p_トルエンスルホン酸塩 I型結晶は、例 13の表 13に記載されるような粉 末 X線回折パターンを示す。

したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、 塩が、 p—トルエンスルホン酸一付加物かつ一水和物であって、粉末 X線回析に おいて、下記表 A— 3に示されるような回折角(20) に 30%以上の相対強度 を示すピークを有する。より好ましくは、前記回折角(20) において示される 相対強度が、 40%以上であり、さらに好ましくは 50%以上である。

表 A— 3

― ― 回折角 ( 2 9) _

4. 9 2 土 X

9. 48 土 X

16. 1 7 土 X

16. 85 土 X

19. 03 土 X

24. 3 6 士 X

25. 27 土 X

26. 88 + X

[表中、 Xは 0〜0. 20、好ましくは 0〜0. 15、より好ましくは 0〜0. 10、 さらに好ましくは 0〜0. 05を表す] 。

本発明の一つのより好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、塩が、 P-トルエンスルホン酸一付加物かつ一水和物であって、粉末 X線回析において、 下記表 B— 3に示されるような回折角(20) に 10%以上の相対強度を示すピ —クを有する。より好ましくは、前記回折角(26>) において示される相対強度 が、 1 5%以上であり、さらに好ましくは 20%以上である。

表 B— 3

回折角(20)

4. 9 2 土 X

9. 4 8 土 X

1 5. 7 4 土 X

1 6. 1 7 土 X

1 6. 8 5 士 X

1 7. 1 9 土 X

1 7. 5 5 ± X

1 9. 0 3 土 X

2 1. 1 9 土 X

2 1. 3 6 土 X

2 1. 8 0 土 X

2 2 · 3 0 + X

23. 75 土 X

23. 93 土 X

24. 36 土 X

25 · 27 土 X

25. 78 土 X

26. 88 土 X

28. 15 士 X

28. 41 土 X

[表中、 Xは 0〜0. 20、好ましくは 0〜0. 15、より好ましくは 0〜0. 10、 さらに好ましくは 0〜0. 05を表す] 。

また該 P—トルエンスルホン酸塩 I型結晶は、図 25に記載されるような示差 走査熱量測定チヤ一トを示し、そこでは 120°Cと 180°C付近に吸熱ピークが 存在する。さらに該結晶は、図 26に記載されるような熱重量測定チャートを示 す。本発明による P—トルエンスルホン酸塩 I型結晶は典型的にはこのような特 徴を有するものである。

p—トルエンスルホン酸塩の II型結晶

N— {2—クロ口一 4— [ ( 6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N, - (5—メチル一3—イソキサゾリル)ゥレア p—トルエンスルホ ン酸塩の II型結晶は、 p—トルエンスルホン酸一付加物かつ一水和物(一 p—ト ルエンスルホン酸塩一水和物)である。該 p—トルエンスルホン酸塩 II型結晶の 示差走査熱量測定において、 120°C付近に吸熱ピークが観測され、熱重量測定 において 100から 160°Cの間に 3. 4%の重量減少が観測され、さらに水分 測定において水分値が 3. 1%であることから、該結晶は一水和物であると判定 された。

したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明による p—トルェ ンスルホン酸塩の結晶は、 p_トルエンスルホン酸一付加物かつ一水和物の結晶 である。より好ましくは、この結晶は、 p—トルエンスルホン酸塩の II型結晶で あ 。

N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル) ォキシ]フエ 二ル} — N,一(5—メチル一3—イソキサゾリル)ゥレア: p—トルエンスルホ ン酸塩の II型結晶は、例 14に記載の方法により製造することができる。得られ る—トルエンスルホン酸塩 II型結晶は、例 14の表 14に記載されるような粉 末 X線回折パターンを示す。

したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、 塩が、 p—トルエンスルホン酸一付加物かつ一水和物であって、粉末 X線回析に おいて、下記表 A— 4に示されるような回折角(2 Θ) に 30%以上の相対強度 を示すピークを有する。より好ましくは、前記回折角(20) において示される 相対強度が、 40%以上であり、さらに好ましくは 50%以上である。

表 A— 4

回折角(20)

4. 86 土 X

9. 42 土 X

18. 93 土 X

2 1. 17 土 X

24. 03 土 X

25. 57 土 X

27. 16 土 X

28. 48 + X

[表中、 Xは 0〜0. 20、好ましくは 0〜0. 15、より好ましくは 0〜0. 10、さらに好ましくは 0〜0. 05を表す] 。

本発明の一つのより好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、塩が、 p—トルエンスルホン酸一付加物かつ一水和物であって、粉末 X線回析において、 下記表 B— 4に示されるような回折角(26>) に 10%以上の相対強度を示すピ —クを有する。より好ましくは、前記回折角(26>) において示される相対強度 が、 1 5%以上であり、さらに好ましくは 20%以上である。

回折角(2

4. 8 6 土 X

9. 4 2 土 X

12. 4 5 土 X

15. 8 3 土 X

16. 1 6 土 X

16. 7 4 士 X

17. 3 1 土 X

17. 6 2 士 X

18. 9 3 土 X

21. 1 7 土 X

21. 8 2 土 X

22. 3 9 土 X

24, 0 3 土 X

24. 3 1 土 X

25. 5 7 土 X

26, 0 1 土 X

27. 1 6 土 X

28. 4 8 士 X

[表中、 Xは 0〜0. 20、好ましくは 0〜0. 15、より好ましくは 0〜0. 10、 さらに好ましくは 0~0. 05を表す] 。

また該 Ρ—トルエンスルホン酸塩 I型結晶は、図 27に記載されるような示差 走査熱量測定チャートを示し、そこでは 120°Cと 180°C付近に吸熱ピークが 存在する。さらに該結晶は、図 28に記載されるような熱重量測定チャートを示 す。本発明による p—トルエンスルホン酸塩 II型結晶は典型的にはこのような特 徴を有するものである。

P—トルエンスルホン酸塩の III型結晶

N— {2—クロ口一 4一 [ (6, 7—ジメトキシ一 4一キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N,一(5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレア p—トルエンスルホ ン酸塩の I I I型結晶は、例 1 5に記載の方法により製造することができる。得ら れる P—トルエンスルホン酸塩 Ι Π型結晶は、例 1 5の表 1 5に記載されるよう な粉末 X線回折パターンを示す。該結晶は、図 2 9に記載されるような示差走査 熱量測定チャートを示し、そこでは 1 2 0 °Cと 1 9 0 °C付近に吸熱ピークが存在 する。また該結晶は、図 3 0に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本 発明による P—トルエンスルホン酸塩 I I I型結晶は典型的にはこのような特徴を 有するものである。

マレイン酸塩の結晶

N— { 2—クロ口一 4— [ ( 6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル) 才キシ]フエ 二ル} — N, - ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレアのマレイン酸塩は、 I型、 Π型、 II I型、または IV型の結晶形態をとることができる。

N— { 2—クロ口— 4一 [ ( 6, 7—ジメトキシ一 4一キノリル)才キシ]フエ 二ル} _ N,一(5—メチル—3—イソキサゾリル)ウレアマレイン酸塩の I型 結晶は、一マレイン酸塩である。

マレイン酸塩の I型結晶

N— { 2—クロロー 4一 [ ( 6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)才キシ]フエ 二ル} _ N, - ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ウレアマレイン酸塩の I型 結晶は、例 1 6に記載の方法により製造することができ、得られたマレイン酸塩 I型結晶は、例 1 6の表 1 6に記載されるような粉末 X線回折パターンを示す。 該結晶は、図 3 1に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこで は 1 9 0 °C付近に吸熱ピークが存在する。また該結晶は、図 3 2に記載されるよ うな熱重量測定チヤ一トを示す。本発明によるマレイン酸塩 I型結晶は典型的に はこのような特徴を有するものである。

マレイン酸塩の II型結晶 .

N - { 2—クロ口一 4— [ ( 6 , 7—ジメトキシ一 4一キノリル)ォキシ〗フヱ 二ル} — N, - ( 5—メチル—3—イソキサゾリル)ウレアマレイン酸塩の II型 結晶は、一マレイン酸塩である。

N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N,一 ( 5—メチル _ 3—イソキサゾリル)ウレアマレイン酸塩の II型 結晶は、例 17に記載の方法により製造することができる。得られるマレイン酸 塩 II型結晶は、例 17の表 17に記載されるような粉末 X線回折パターンを示す。 本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、塩が、マレ イン酸一付加物であって、粉末 X線回析において、下記表 B— 5に示されるよう な回折角(20) に 10%以上の相対強度を示すピークを有する。より好ましく は、前記回折角(2 Θ) において示される相対強度が、 15%以上であり、さら に好ましくは 20%以上である。

表 B— 5

回折角 C201

4. 3 3 土 X

8. 7 0 士 X

1 2 · 1 9 土 X

1 2. 7 0 土 X

1 4. 7 2 土 X

1 5. 8 8 土 X

1 7. 3 6 土 X

2 2. 7 0 士 X

2 3. 0 6 土 X

2 3. 2 2 土 X

2 3. 5 5 土 X

2 4. 0 6 土 X

2 4. 6 3 士 X

2 5. 6 5 土 X

2 6. 0 6 土 X

2 7. 2 0 + X

[表中、 Xは 0〜0. 20、好ましくは 0〜0. 15、より好ましくは 0〜0. 10、さらに好ましくは 0〜0. 05を表す] 。

また該マレイン酸塩 I型結晶は、図 3 3に記載されるような示差走査熱量測定 チャートを示し、そこでは 1 8 0 °C付近に吸熱ピークが存在する。さらに該結晶 は、図 3 4に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明によるマレイ ン酸塩 II型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。

マレイン酸塩の III型結晶

N - { 2—クロ口一 4— [ ( 6 , 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N,一( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ウレアマレイン酸塩の I I I 型結晶は、例 1 8に記載の方法により製造することができる。得られるマレイン 酸塩 I I I型結晶は、例 1 8の表 1 8に記載されるような粉末 X線回折パターンを 示す。該結晶は、図 3 5に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、 そこでは 1 1 0 °Cと 1 9 0 °C付近に吸熱ピークが存在する。また該結晶は、図 3 6に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明によるマレイン酸塩 II I型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。

マレイン酸塩の IV型結晶

N— { 2—クロロー 4— [ ( 6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N,一( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ウレアマレイン酸塩の IV型 結晶は、例 1 9に記載の方法により製造することができる。得られるマレイン酸 塩 IV型結晶は、例 1 9の表 1 9に記載されるような粉末 X線回折パターンを示す。 該結晶は、図 3 7に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこで は 1 3 0 °Cと 1 8 0 °C付近に吸熱ピークが存在する。また該結晶は、図 3 8に記 載されるような熱重量測定チヤ一トを示す。本発明によるマレイン酸塩 IV型結晶 は典型的にはこのような特徴を有するものである。

後述する試験例 1の結果は、塩酸塩の I型結晶、その II型結晶、硝酸塩の I型 結晶、硫酸塩の I型結晶、メタンスルホン酸塩の I型結晶、 p—トルエンスルホ ン酸塩の I型結晶、その II型結晶、マレイン酸塩の I型結晶、および、その II型 結晶が、 7 3 °Cの高温条件下において優れた安定性を有することを示す。

試験例 2の結果は、塩酸塩の I型結晶、その II型結晶、硝酸塩の I型結晶、メ 夕ンスルホン酸塩の I型結晶、 p—トルエンスルホン酸塩の I型結晶、その II型 結晶、マレイン酸塩の I型結晶、および、その II型結晶が、 4 0 °C 7 5 %RHの高 湿度条件下において、優れた安定性を有することを示す。

試験例 3の結果は、塩酸塩の I型結晶、その I I型結晶、硝酸塩の I型結晶、メ 夕ンスルホン酸塩の I型結晶、 p—トルエンスルホン酸塩の I型結晶、その II型 結晶、および、マレイン酸塩の II型結晶が、物理的ストレスに対して優れた安定 性を有することを示す。

試験例 4の結果は、塩酸塩の I型結晶、その II型結晶、 p—トルエンスルホン 酸塩の I型結晶、その I I型結晶、マレイン酸塩の I型結晶、および、その II型結 晶が、吸湿性の低い結晶であることを示す。

医薬化合物を製剤化する際には、医薬化合物として薬理的性能は維持しつつ、 一定の効果を発揮できる特定の結晶形態、すなわち、熱的ストレスおよび物理的 ストレスに対して安定である結晶形態、により処方されることが求められる。ま た医薬化合物は、高湿度条件下において安定であって、吸湿性が低いものである ことが望ましい。特に経口医薬製剤とする場合には、結晶形の変化などの物理的 変化は、吸収性に直接影響を与えるため、物理的安定性の高い性質を有すること が望ましい。

よって本発明の好ましい態様によれば、本発明の塩の結晶は、塩酸塩の I型結 晶、その II型結晶、硝酸塩の I型結晶、硫酸塩の I型結晶、メタンスルホン酸塩 の I型結晶、 p—トルエンスルホン酸塩の I型結晶、その II型結晶、マレイン酸 塩の I型結晶、および、その I I型結晶である。より好ましくは、本発明の塩の結 晶は、塩酸塩の I型結晶、その II型結晶、硝酸塩の I型結晶、メタンスルホン酸 塩の I型結晶、 p—トルエンスルホン酸塩の I型結晶、その II型結晶、マレイン 酸塩の I型結晶、および、その I I型結晶である。

本発明のさらに好ましい態様によれば、本発明の塩の結晶は、塩酸塩の I型結 晶、その I I型結晶、 p—トルエンスルホン酸塩の I型結晶、その I I型結晶、およ ぴ、マレイン酸塩の π型結晶である。

本発明のさらにより好ましい態様によれば、本発明の塩の結晶は、塩酸塩の I 型結晶、その II型結晶、 ρ—トルエンスルホン酸塩の I型結晶、および、その II 型結晶である。これらの結晶については、安定供給を可能とする工業的な製造を

比較的容易に確立することができる。

本発明の特に好ましい態様によれば、本発明の塩の結晶は、 N— { 2—クロ口 - 4 - [ ( 6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N,一 ( 5 —メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレア塩酸塩の結晶である。この塩酸塩の結晶 は、塩が、塩酸塩一付加物である。好ましくは、塩酸塩は、溶媒付加物である。 この場合、好ましくは溶媒は水である。該塩酸塩は、より好ましくは、水一付加 物である。したがって、該塩酸塩は、さらに好ましくは、塩酸一付加物かつ一水 和物である。

本発明の最も好ましい態様によれば、本発明の塩の結晶は、 N— { 2—クロ口 一 4一 [ ( 6 , 7—ジメトキシー 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N, - ( 5 —メチルー 3—イソキサゾリル)ゥレア塩酸塩の I型結晶である。この塩酸塩 I 型結晶は、経口剤医薬品として望ましい理化学的特性をいずれも有している。ま た、塩酸塩 I型結晶は、塩酸塩の他の結晶形(例えば I I型結晶、 I I I型結晶)と は、粉末 X線回折パターンが互いに類似していないため、結晶形の混合比率の測 定を容易に行うことができる。さらに、塩酸塩 I型結晶は、げっ歯類への投与液 に用いるメチルセルロース水溶液に懸濁する際に、投与しにくいゲル状に変質し たりすることがないため、投与上の問題も生じ難い。この点でも塩酸塩 I型結晶 は、有利である。

本発明の塩の結晶形の製造

塩酸塩結晶の製造

本発明によれば、 N— { 2—クロ口一 4— [ ( 6 , 7—ジメトキシ一 4—キノ リル)ォキシ]フエ二ル} — N,― ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレア の塩酸塩結晶の製造方法であって、 N— { 2—クロ口— 4— [ ( 6, 7—ジメト キシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} 一 N,一 ( 5ーメチルー 3—イソキサ ゾリル)ウレァを溶解させてなる非プロトン性極性溶媒に、塩酸と、アルコール 性溶媒および Zまたは水とを加え、結晶を析出させることを含んでなる方法が提 供される。

本発明の好ましい態様によれば、 N— { 2—クロ口一 4— [ ( 6 , 7—ジメト

キシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N,一 ( 5—メチル一 3—ィソキサ ゾリル)ウレァを、約 50°C〜沸点までの温度範囲の非プロトン性極性溶媒に溶 解させ、次いでその溶液を冷却、好ましくは室温まで冷却して、塩酸と、アルコ —ル性溶媒および Zまたは水とを加え、結晶を析出させることにより、 N— {2 —クロ口一4— [ ( 6 , 7—ジメトキシ一 4一キノリル)ォキシ]フエ二ル} -N ,一(5—メチル一3—イソキサゾリル)ゥレアの塩酸塩 I型または II型の結晶 を得ることができる。

塩酸は、好ましくは 10〜14Nの濃度であり、より好ましくは 12N程度で める。

非プロトン性極性溶媒は、好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドまたは N, N—ジメチルァセトアミドであり、より好ましくは N, N—ジメチルホルム アミドである。

またアルコール性溶媒および Zまたは水は、好ましくはエタノールおよび水で あるか、または 1 _プロパノールである。

本発明の一つの好ましい態様によれば、 N— {2—クロ口 _4一 [ (6, 7 -ジメトキシ一 4 _キノリル)ォキシ]フエ二ル} _N, - (5—メチル一 3—ィ ソキサゾリル)ゥレアの塩酸塩 I型結晶の製造方法であって、 N— {2—クロ口 - 4 -[ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル) ォキシ]フエ二ル} — N, - (5 —メチル一 3—イソキサゾリル)ウレァを非プロトン性極性溶媒に溶解させてな る溶液に、塩酸およびエタノールを添加し、得られる溶液から結晶を析出させる 工程を含んでなる方法が提供される。このとき、より好ましくは、塩酸およびェ 夕ノールに加えて、水をさらに添加する。

本発明の別の一つの好ましい態様によれば、 N— {2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} 一 N, - (5—メチル一 3 —イソキサゾリル)ゥレアの塩酸塩 II型結晶の製造方法であって、 N— {2—ク ロロ一 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N,一 ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ウレァを非プロトン性極性溶媒に溶解させ てなる溶液に、塩酸および 1一プロパノールを添加し、得られる溶液から結晶を 析出させる工程を含んでなる方法が提供される。

非プロトン性有機溶媒は、 N— {2-クロ口一 4一 [ (6, 7—ジメトキシ一 4一キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N,一(5—メチルー 3—イソキサゾリ ル)ゥレアに対し、約 5〜約 50倍 VZWの量、好ましくは約 7〜10倍の Wの量であることができる。

本発明の別の態様によれば、 N— {2—クロ口一 4_[ (6, 7—ジメトキシ —4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N, - (5—メチル一3—イソキサゾリ ル)ゥレア塩酸塩結晶、特に該 III型結晶は、 N— {2—クロ口— 4— [ (6, 7 —ジメトキシ一 4一キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N, - (5—メチル一 3― イソキサゾリル)ゥレアに、アルコール性有機溶媒、例えば 1—ブ夕ノールと、 塩酸とを加え、これを溶解させた後、冷却することにより得ることができる。 具体例を挙げると、例えば後述する例 1〜3のいずれかに記載の方法により、 該塩酸塩 Ι~ΙΠ型の結晶を得ることができる。

硝酸塩結晶の製造

本発明によれば、 Ν— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノ リル)ォキシ]フエ二ル} — Ν, - ( 5—メチル _ 3—イソキサゾリル)ゥレア にアルコール性有機溶媒、例えばメタノール、および硝酸を加え、攪拌し濾過し て得た濾過物を、有機溶媒および Ζまたは水に加熱条件下(例えば約 100°C 下)で溶解させ、これを冷却 (例えば、室温または約 5°C) し、必要に応じてさ らに酢酸ェチル等を添加することによって、結晶を析出させ、 N— {2—クロ口 — 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} 一 N, - (5 —メチルー 3—イソキサゾリル)ゥレアの硝酸塩 I型または II型の結晶を得るこ とができる。

前記有機溶媒およびノまたは水としては、例えばメタノールおよび水、または N, N—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。

具体例を挙げると、例えば後述する例 4または例 5に記載の方法により、該硝 酸塩 I型または II型の結晶を得ることができる。

硫酸塩結晶の製造

本発明によれば、 N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノ リル)ォキシ]フエ二ル} _N,一( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレア にアルコール性有機溶媒、例えばメタノール、および濃硫酸を加え、攪拌し濾過 して得た濾過物を、有機溶媒およびまたは水に加熱条件下(例えば約 140°C 下)で溶解させ、これを冷却(例えば、約 5°C) することによって結晶を析出さ せることにより、 N— {2—クロ口一 4_[ (6, 7—ジメトキシー 4ーキノリ ル)ォキシ]フエ二ル} — N' - ( 5 _メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレアの 硫酸塩 I型または II型の結晶を得ることができる。

前記有機溶媒および/または水としては、例えばァセトニトリルおよび水、ま たは N, N—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。

具体例を挙げると、例えば後述する例 6または例 7に記載の方法により、該硫 酸塩 I型または II型の結晶を得ることができる。

メタンスルホン酸塩結晶の製造

本発明によれば、 N— {2—クロ口 _4一 [ (6, 7—ジメトキシ一 4_キノ リル)ォキシ]フエ二ル} 一 N,一( 5 _メチル一 3 _イソキサゾリル)ゥレア にアルコール性有機溶媒、例えばメタノール、およびメタンスルホン酸を加え、 攪拌し濾過して得た濾過物を、所定の有機溶媒に加熱条件下(例えば約 80~1 00°C下)で溶解させ、これを冷却(例えば、室温または約 5°C) し、必要に応 じてさらに他の溶媒を添加することによって、結晶を析出させ、 N— {2—クロ 口一 4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} 一 N,一 ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレアのメタンスルホン酸塩 I〜V型の結 晶を得ることができる。

前記所定の有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 N, N—ジ メチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、ァセトニトリル、ァセト 二トリルとメタノール等が挙げられる。また、前記他の溶媒としては、例えばァ セトニトリル、酢酸ェチル等が挙げられる。

具体例を挙げると、例えば後述する例 8〜12のいずれかに記載の方法により. 該メタンスルホン酸塩 I〜V型の結晶を得ることができる。

p—トルエンスルホン酸塩結晶の製造

本発明によれば、 N— {2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノ リル)ォキシ]フエ二ル} — N,一( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレア の p—トルエンスルホン酸塩を加熱条件下(例えば、約 100°C) 溶解させてな る有機溶媒およびまたは水を冷却(例えば、室温に冷却)し、必要に応じて水 を滴下してさらに冷却(例えば、約 5°Cに冷却)することにより、結晶を析出さ せ、 N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル)ォキシ〗フ ェニル } — N,一 ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレアの p—トルエンス ルホン酸塩結晶(Ι〜ΠΙ型)を得ることができる。

前記有機溶媒および Ζまたは水としては、例えば、メタノールと水、または Ν, Ν—ジメチルァセトアミドが挙げられる。

またここで有機溶媒および Ζまたは水は、 Ν— {2—クロ口一 4— [ (6, 7 —ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} — Ν,一(5—メチル一 3― イソキサゾリル)ゥレアに対し、約 5〜約 50倍 V Wの量、好ましくは約 10 〜30倍の VZWの量であることができる。

また前記塩の結晶の製造に用いられる、 Ν— {2—クロ口— 4— [ (6, 7-ジメトキシ一 4一キノリル) ォキシ]フエ二ル} _Ν,一 ( 5—メチルー 3—ィ ソキサゾリル)ゥレアの ρ—トルエンスルホン酸塩は、 Ν— {2—クロ口— 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} —N' —(5—メチ ルー 3—イソキサゾリル) ゥレアにァセトニトリルを加え、これに ρ—トルエン スルホン酸一水和物をァセトニトリルに溶かした溶液を滴下して攪拌することに より得ることができる。したがって、本発明による該 ρ—トルエンスルホン酸塩 結晶の製造方法は、このような ρ—トルエンスルホン酸塩を製造する工程をさら に含んでなることができる。

本発明の一つの好ましい態様によれば、 Ν— {2—クロロー 4一 [ (6, 7 -ジメトキシ一 4一キノリル)ォキシ]フエ二ル} — Ν,一(5—メチルー 3—ィ ソキサゾリル)ゥレアの ρ—トルエンスルホン酸塩 I型結晶の製造方法であって、 Ν- ί2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4一キノリル)ォキシ]フエ二 ル} — N,一( 5 _メチル _ 3—イソキサゾリル)ウレァをァセトニトリルに溶 解させてなる溶媒に、 p—トルエンスルホン酸を添加し、得られる溶液から結晶 を析出させ、得られた結晶をメタノールおよび水に溶解させてなる溶液から、必 要に応じて該溶液を冷却(例えば、室温に冷却)することにより、結晶を析出さ せる工程を含んでなる方法が提供される。

本発明の別の一つの好ましい態様によれば、 N— {2—クロ口一 4_[ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N, - (5—メチル一 3 —イソキサゾリル)ゥレアの p—トルエンスルホン酸塩 II型結晶の製造方法であ つて、 N- {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル) ォキシ] フエ二ル} — N, - ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ウレァをァセトニトリ ルに溶解させてなる溶媒に、 p—トルエンスルホン酸を添加し、得られる溶液か ら結晶を析出させ、得られた結晶を N, N—ジメチルホルムアミドに溶解させて なる溶液に、水を添加し、得られる溶液から、必要に応じて該溶液を冷却(例え ば、室温に冷却)することにより、結晶を析出させる工程を含んでなる方法が提 供される。

具体例を挙げると、例えば後述する例 13〜15のいずれかに記載の方法によ り、該メ夕ンスルホン酸塩 I〜ΠΙ型の結晶を得ることができる。

マレイン酸塩結晶の製造

本発明によれば、 Ν— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシ一4—キノ リル)ォキシ]フエ二ル} — Ν,― ( 5ーメチル一 3—イソキサゾリル) ウレァ のマレイン酸塩を加熱条件下(例えば、約 100°C下)溶解させた有機溶媒およ びノまたは水を冷却(例えば、室温または約 5°Cに冷却)し、必要に応じて溶媒 (例えば酢酸ェチル等)を滴下してさらに冷却(例えば、室温に冷却)すること により、結晶を析出させ、 N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシ一4 —キノリル)ォキシ]フエ二ル} _N,一( 5—メチル一 3—イソキサゾリル) ゥレアのマレイン酸塩結晶(I〜IV型)を得ることができる。

前記有機溶媒および/または水としては、例えば、メタノールと水、ェ夕ノ一 ル、 N, N—ジメチルホルムアミド、または N, N—ジメチルァセトアミドが挙 げられる。

また前記塩の結晶の製造に用いられる、 N— {2—クロロー 4— [ (6, 7-ジメトキシ一 4一キノリル)ォキシ]フエ二ル} —N,一(5—メチル一3—ィ ソキサゾリル)ゥレアのマレイン酸塩は、 N— {2—クロロー 4— [ (6, 7 -ジメトキシ一 4一キノリル)ォキシ]フエ二ル} _N,一(5—メチル一3—ィ ソキサゾリル)ゥレアにメタノールを加え、これにマレイン酸をメタノールに溶 かした溶液を滴下して攪拌することにより得ることができる。したがって、本発 明による該マレイン酸塩結晶の製造方法は、このようなマレイン酸塩を製造する 工程をさらに含んでなることができる。

本発明の一つの好ましい態様によれば、前記マレイン酸塩 II型結晶の製造方法 であって、

N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4-キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N, — (5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレアにメタノールを加え、 これにマレイン酸をメタノ一ルに溶かした溶液を滴下して攪拌することにより、 N— {2—クロ口— 4一 [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル) ォキシ]フエ二 ル} — N, - ( 5 _メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレアのマレイン酸塩を得、 得られたマレイン酸塩を、有機溶媒および Zまたは水に溶解させ、これを冷却 することによって、結晶を析出させることを含んでなる方法が提供される。この 方法において、前記有機溶媒および/または水は、好ましくは、エタノールであ る。

具体例を挙げると、例えば後述する例 16〜19のいずれかに記載の方法によ り、該マレイン酸塩 I〜IV型の結晶を得ることができる。

本発明の塩の結晶形の用途および医薬組成物

N— {2—クロ口一 4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} 一 N, - (5—メチルー 3—イソキサゾリル)ウレァは、インビボにおい て腫瘍増殖抑制作用を有する(WO 02/88110の薬理試験例 2、 3、およ び 4) 。この化合物は、また、インビトロにおいてヒト KDRを安定に発現する NIH 3T3細胞を VEGF (vascular endothelial growth factor) で刺激したときに起こ るヒト KDR細胞内領域の自己リン酸化活性を阻害する(WOO 2/88110の 薬理試験例 1) 。 VEGF が VEGFのレセプターとして細胞膜上に存在する KDRに結合 すると、 KDR細胞内領域のチロシンキナーゼによる自己リン酸化を介し、 MAPK(mi togen-activated protein kinase )の活性化などを引き起こす(Shibuya M, Ito N, Claesson- Welsh L., in Curr. Topics Microbiol Immunol., 237, 59-83 (19 99); Abedi, H. and Zachary, I., J. Biol. Chem., 272, 1544Z-15451 (199 7)) 。 MAPKの活性化は血管新生における血管内皮細胞の増殖に重要な役割を担う ことが知られている(Mere皿 ies, J. et al., Cell Growth & Differ., 83-10 (1997); Ferrara, N. and Davis-Smyth, T., Endocr. Rev., 18, 4-25 (1997)) 。 従って前記化合物は血管新生抑制作用を有する。病態部位における血管新生は、 主として、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、ァテローム性動脈 硬化症、力ポジ肉腫のような疾患、ならびに固形癌の転移と深く結びついている ことが知られいる(Folkman, J. Nature Med. 1: 27-31 (1995); Bicknell, R., Harris, A. L. Curr. Opin. Oncol . 8: 60-65 (1996)) 。

したがって、 N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4ーキノリ ル)ォキシ]フエ二ル} — N,一( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ウレァは、 腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、ァテローム性動脈硬化症、お よび力ポジ肉腫等の治療に有効である(PCT出願(PCT/JP 02/042 79、 WO02Z881 10) 参照)。よって、 N— {2—クロ口一 4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N,一(5—メチルー 3 —イソキサゾリル)ゥレアの塩の結晶は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウ マチ、乾癬、ァテローム性動脈硬化症、力ポジ肉腫、滲出型加齢黄斑性症、およ び固形癌の転移等の治療に有効である。また、本発明による塩の結晶は、経口用 途用医薬として有用である。

本発明によれば、前記した N— {2—クロロー 4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N,一( 5—メチルー 3—イソキサゾリ ル)ゥレアの塩の結晶と、薬学上許容されうる担体とを含んでなる医薬組成物が 提供される。

本発明による医薬組成物は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、

ァテローム性動脈硬化症、力ポジ肉腫、および滲出型加齢黄斑性からなる群より 選択される疾患の治療に用いることができる。また本発明による医薬組成物は、 固形癌の転移の予防または治療に用いられる。本発明による医薬組成物は、好ま しくは経口投与用である。

本発明の別の態様によれば、本発明による塩の結晶の有効量を、哺乳類の患者 (例えば、ヒトまたはヒト以外の動物)に投与することを含んでなる、腫瘍、糖 尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、ァテローム性動脈硬化症、力ポジ肉腫、 および滲出型加齢黄斑性からなる群より選択される疾患の治療方法が提供される。 本発明のさらに別の態様によれば、本発明による塩の結晶の有効量を、哺乳類 の患者 (例えば、ヒトまたはヒト以外の動物)に投与することを含んでなる、固 形癌の転移を予防または治療する方法が提供される。

本発明による N— { 2 —クロ口一 4— [ ( 6 , 7—ジメトキシー 4—キノリ ル)ォキシ]フエ二ル} — N, - ( 5—メチル— 3—イソキサゾリル) ゥレアの 塩の結晶は、経口および非経口(例えば、直腸投与、経皮投与)のいずれかの投 与方法で、哺乳類の患者に投与することができる。従って、本発明による結晶性 化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤形に処方され る。

具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤など が挙げられ、非経口剤としては、座剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。 これらの各種製剤は、薬学上許容されうる担体、例えば、通常用いられている 賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤など、を用いて常法により製 造することができる。

賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶 セルロースなどが、崩壊剤としては、例えば、デンプン、アルギン酸ナトリウム、 ゼラチン末、炭酸カルシウム、クェン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合 剤としては、例えば、ジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニル エーテル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒ ドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、 例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植 物油などがそれそれ挙げられる。

本発明による医薬組成物中、本発明による結晶性化合物の含有量は、その剤形 に応じて異なるが、通常全組成物中 0 . 5〜5 0重量%、好ましくは、 1〜2 0 重量%である。

投与量は、患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状などを考慮して、個々 の場合に応じて適宜決定されるが、有効成分量換算で、例えば 0 . l〜 1 0 0 m g/Kg (体重)、好ましくは 1〜5 O m g/Kgの範囲であり、これを 1日 1回ま たは数回に分けて投与する。

本発明による塩の結晶は、他の医薬と組み合わせて投与することができる。投 与は、同時に、または経時的にすることができる。例えば、対象疾患が悪性腫瘍 の場合、本発明による化合物により腫瘍を退縮させ、次いで、抗がん剤を投与す ることにより、腫瘍を効果的に消滅させることができる。抗がん剤の種類や投与 間隔は、がんの種類や患者の状態等に依存して決定できる。悪性腫瘍以外の疾患 も同様に治療できる。

本発明によればさらに、本発明による塩の結晶を、疾患の原因となる組織(例 えば、腫瘍組織、網膜症組織、関節リウマチ組織)に接触させて治療する方法が 提供される。本発明による結晶性化合物と疾患の原因となる組織との接触は、例 えば、全身投与(経口投与等)、局所投与(経皮投与等)により実施できる。 本発明の別の態様によれば、本発明による結晶の有効量を、標的血管の血管内 皮細胞と接触させる工程を含んでなる、標的血管の血管新生を阻害する方法が提 供される。

本発明によるさらに別の態様によれば、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウ マチ、乾癬、ァテローム性動脈硬化症、力ポジ肉腫、および滲出型加齢黄斑性か らなる群より選択される疾患の治療に用いられる医薬の製造のための、本発明に よる結晶の使用が提供される。

本発明による他の態様によれば、固形癌の転移の予防または治療に用いられる 医薬の製造のための、本発明による結晶の使用が提供される。

[実 施 例]

以下本発明を以下の実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定 されるものではない。

製造例: N— {2—クロ口一 4— [ ( 6 , 7—ジメトキシ一 4一キノリル)ォ キシ]フエ二ル} — N, - (5—メチル一3—イソキサゾリル)ゥレアの製造 ( 1) ニトロ化工程:


3 , 4—ジメトキシァセトフエノン( 1 500 g) を 5〜: L 0°Cの 1 7 %硝酸 ( 14 00 g) に溶解し、 6 7%硝酸(843 0 g) および亜硝酸ナトリゥム ( 18 g) の混合液に、 5〜1 0°Cで、 2〜3時間かけてゆっくり滴下した。滴 下終了後、 1〜2時間、 5~1 0°Cにて攪拌した。冷水(7. 5 L) を添加し、 30分攪抻後、濾過し、水(30 L) にて洗浄した。濾過物を水(7. 5 L) に 加え、重曹水にて中和した後、濾過し、水(7 L) にて洗浄した。濾過物を減圧 乾燥し、 3, 4-ジメトキシ一 6—ニトロァセトフエノン(2 1 64 g) を取得 した (収率 =87. 9%) 。

'H-NMR (400MHz , CD C 13/p pm) ; 62. 5 0 (s, 3 H) , 3. 9 7 (s , 3H) , 3. 9 9 (s , 3 H) , 6. 76 (s , 1 H) , 7. 6 2 (s, 1 H)

(2) 還元工程:


3 , 4—ジメトキシ一 6—ニトロァセトフエノン( 1082 g) に、メタノ一 ル (5. 4L) 、酢酸(433 g:) 、 5%パラジウム/力一ボン( 162 g) を 加え、水素ガス加圧 (2 Kg/cm"、 40°Cにて 8時間攪拌した。反応液を 濾過後、メタノール( 1 L) にて洗浄した。濾液を水酸化ナトリウム水溶液にて 中和後、減圧濃縮した。濃縮物に水( 10 L) を加え、一晩攪拌した後、濾過し、 水 (7 L) にて洗浄した。濾過物にトルエン(4 L) を加え、 80°Cに加熱し、 1時間攪拌した。熱時にてデカンテ一シヨンした後、残留物を減圧濃縮した。残 留物を濾過し、トルエン(300mL) にて洗浄した。減圧乾燥し、 2—ァミノ —4, 5—ジメトキシァセトフエノン(576 g) を取得した(収率 = 6 1. %) 。

'H-NM (400MHz, CD C 13/p pm) ; 62. 5 6 ( s, 3 H) , 3. 84 (s , 3H) , 3. 88 (s , 3 H) , 6. 10 (s, 1 H) , 7. 1 1 (s , 1 H)

( 3 ) 環化工程:


2—アミノー 4, 5—ジメトキシァセトフエノン ( 33 7 g) にテトラヒドロ フラン (THF) (5. 3L) およびナトリウムメトキシド (3 1 3 g) を加え、 20°Cで 30分攪拌した。 0°Cにて、ギ酸ェチル(858 g) を加え、 20°Cに て 1時間攪拌した。 0°Cにて、水(480mL) を添加し、 1 N塩酸にて中和し た。析出物を濾過した後、濾過物を水(2L) にてスラリー洗浄した。濾過した 後、濾過物を減圧乾燥し、 6, 7—ジメトキシ一 4一キノロン(3 52 g) を取 得した (収率 = 8 1. 5%) 。

'H-NMR (400MH z , D M S 0 - d 6/p p m) ; 63. 8 1 (s , 3 H) , 3. 84 (s , 3 H) , 5. 94 (d, 1 H) , 7. 0 1 (s, 1 H) , 7. 43 (s , 1 H) , 7. 76 (d, 1 H)

(4) クロ口化工程


6, 7—ジメトキシ一 4—キノロン( 1 05 6 g) にトルエン(3 L) および ォキシ塩化リン( 1300 g) を加え、加熱還流下にて 1時間攪拌した。 0°Cに て、水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。析出物を濾過した後、濾過物を水 ( 10 L) にてスラリー洗浄した。濾過した後、濾過物を減圧乾燥し、 4一クロ 口一 6 , 7—ジメトキシキノリン(9 28 g) を取得した(収率- 87. 6%) c 'H-NMR (40 0MH z , D M S 0 - d 6/p p m) ; 63. 9 5 (s, 3 H) , 3. 9 6 (s , 3 H) , 7. 3 5 (s, 1 H) , 7. 43 (s, 1 H) , 7. 54 (d, 1 H) , 8. 59 (d, 1 H)

(5) フエノール部位導入工程:


4—アミノー 3—クロ口フエノール · HC 1 ( 990 g) を N, N—ジメチル ァセトアミド(6. 6 L) に加えた。 0°Cにてカリウム t—ブトキシド( 145 2 g) を加え、 20°Cにて 30分攪拌した。 4—クロロー 6, 7—ジメトキシキ ノリン (82 5 g) を加えた後、 1 1 5°Cにて 5時間攪拌した。反応液を室温ま で冷却した後、水(8. 3 L) およびメタノール(8. 3 L) を添加し、 2時間 攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を水(8. 3 L) にてスラリー洗浄した c 濾過した後、濾過物を減圧乾燥し、 4— [ (4一アミノー 3—クロロフヱノ一 ル)ォキシ] — 6, 7—ジメトキシキノリン(8 52 g) を取得した(収率 = 6 9. 9%) 。

'H-NMR (400MH z , D M S 0 - d 6/p p m) ; 63. 9 2 (s , 3 H) , 3. 93 (s , 3 H) , 5. 4 1 (s, 2 H) , 6. 4 1 (d, 1 H) , 6. 89 (d, 1 H) , 6. 98 (dd, 1 H) , 7. 1 9 (d, 1H) , 7. 3 6 (s, 1 H) , 7. 48 (s, 1 H) , 8. 43 (d, 1 H)

(6) ウレァ化工程:


3—ァミノ— 5—メチルイソキサゾ一ル ( 3 7 7 g ) 、ピリジン( 1 2 1 5 :) 、 N, N—ジメチルァセトアミド(4 L) に、 0°Cにてクロ口炭酸フエニル

(60 1 g) を滴下し、 2 0°Cにて 2時間攪拌した。反応液中に、 4— [ (4一 ァミノ一 3—クロ口フエノール)ォキシ] — 6 , 7—ジメトキシキノリン(84 7 g) 加え、 80°Cにて 5時間攪拌した。反応液を 5 °Cまで冷却した後、メ夕ノ —ル (8. 5 L) および水(8. 5 L) を加え、水酸化ナトリウム水溶液にて中 和した。析出物を濾過した後、濾過物を水(8. 5 L) にてスラリー洗浄した。 濾過した後、濾過物を減圧乾燥し、 N— {2—クロ口— 4— [ (6 , 7—ジメト キシ一 4—キノリル)ォキシ] フエ二ル} — N,一( 5—メチル一 3—イソキサ ゾリル)ゥレア( 1002 g) を取得した(収率 = 86. 1 %) 。

'H-NMR (400MH z , D M S 0 - d 6/p p m) ; 62. 3 7 (s , 3 H) , 3. 92 (s , 3 H) , 3. 94 (s, 3 H) , 6. 50 (s, 1 H) , 6. 54 (d, 1 H) , 7. 2 6 (dd, 1 H) , 7. 3 9 (s, 1H) , 7. 48 ( s, 1 H) , 7. 5 1 (d, 1 H) , 8. 2 3 (d, 1 H) , 8. 49

(d, 1 H) , 8. 77 (s, 1 H) , 1 0. 1 6 (s, 1 H)

結晶の製造およびその測定

前記製造例より得られた N— {2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4 一キノリル)ォキシ] フエ二ル} 一 N, - ( 5—メチル一 3 _イソキサゾリル) ゥレアから、後述する各例のようにしてそれそれその結晶を製造し、その性質を 下記測定法 1〜 4にしたがって測定した。

測定法 1 :粉末 X線回析

結晶の X線回折パターンは、粉末 X線回折装置(理学電気 (株)製 X線回折 R I NT DMAX- 2000) を使用し、 Cu— Kひ放射線(40 kV、 40m Α、 λ= 1. 541オングストローム)により、測定した(スキャンスピード: 5 ° Zm i n、走査範囲: 5. 000〜 40. 000°、フィル夕一: K ^フィ ル夕)。得られた粉末 X線回析パターンから、 20%以上の相対強度を有するピ —クのピーク位置および相対強度(%) を求めた。

測定法 2 :示差走査熱量

結晶の示差走査熱量は、入力補償型示差走査熱量分析装置(PERKIN ELMER製、 Pyris 1) により測定した。

まず、試料をアルミ製試料容器に充填し、これを該装置の加熱炉部(サンプル 側)に入れ、またリファレンスとして空のアルミ製試料容器を用意し、これを加 熱炉部(リファレンス側)に入れた。次いで所定の温度制御プログラムにしたがつ て加熱炉部を加熱し、この温度変化による熱量変化を連続的に測定し、記録した。 なお測定中は乾燥窒素を一定流量で加熱炉中に流した。得られた示差走査熱量測 定チャートから、各結晶の場合についての発熱および吸熱ピークを解析した。

測定法 3 :熱重量

結晶の熱重量は、熱重量分析装置 (熱天秤:吊り下げ型)(PERKIN ELMER製、 TG A7) により測定した。

まず、試料を白金製試料容器に充填し、これを該装置の所定位置に設定した。 次いで所定の温度制御プログラムにしたがって、加熱炉部を加熱し、温度変化に 伴う試料の質量変化を、該装置により連続的に測定し記録した。得られた質量一 時間曲線から、加熱に伴う質量変化の試料採取量に対する相対値(%)を求め、熱 重量測定チャートを得た。

測定法 4 :水分量

結晶中の水分量は、カールフィッシャー法(日本薬局方)を用いた電量滴定法 により測定した。

N— {2—クロ口一 4一「(6 , 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ 1フエ二 ル } — N, - (5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレアの塩の結晶の製造 例 1 :塩酸塩 I型結晶の製造

製造例に従って製造した N— {2 _クロロー 4ー[ (6, 7—ジメトキシ一 4 一キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N,一( 5—メチル _ 3 _イソキサゾリル) ゥレア( 1000 g) を N, N—ジメチルホルムアミド( 7 L) に加え、 6 0°C にて完全に溶解させた。室温まで放冷後、 12 N塩酸 (202mL) 、エタノー ル (2 8 L) 、水(2. 8 L) を加え、室温にて攪拌した。結晶が析出したこと を確認後、 5°Cにてー晚攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物をエタノール (5 L) にてスラリー洗浄した。濾過した後、濾過物を減圧乾燥し、 N— {2-クロ口— 4一 [ (6 , 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N, - (5—メチル—3—ィソキサゾリル)ゥレア塩酸塩 I型結晶(836 g) を取 得した (収率 = 74. 7%) 。

XH-NMR (400MH z , D M S 0 - d e/p p m) ; 6 2. 3 7 (s, 3 H) , 4. 02 (s , 3 H) , 4. 03 (s, 3 H) , 6. 50 (s, 1 H) , 6. 9 5 (d, 1 H) , 7. 42 (dd, 1 H) , 7. 6 9 (s, 1 H) , 7. 70 ( s, 1 H) , 7. 72 (d, 1 H) , 8. 3 2 (d, 1 H) , 8. 7 9 (d, 1 H) , 9. 0 1 (s, 1 H) , 10. 38 (s , 1 H)

得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 1は、得られた結晶における > 2 0%の相対強度を有するピークのピーク位 置および相対強度(%) を示す。

また図 1は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには 1 20°Cと 1 90°C付近に吸熱ピークが示されている。図 2は、該結晶の熱重量測定チヤ一 トを示す。

表 1

回折角(260 相対強度(>20%)

8. 7 6 2 2

11. 4 7 10 0

15. 2 8 2 1

17. 1 6 2 1

17. 5 3 2 3

18. 8 0 2 1

20. 0 2 2 5

22. 5 9 3 5

23. 0 2 3 7

25. 3 2 2 9

25. 4 3 2 3

26. 2 7 3 6

26. 6 3 3 2

27. 0 0 2 9

28. 5 7 2 8

例 2 :塩酸塩 II型結晶の製造

製造例に従って製造した N— {2—クロ口— 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4 —キノリル)ォキシ]フエ二ル} 一 N, - ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル) ゥレア(2 g) を N, N—ジメチルホルムアミド( 1 OmL) に加え、 80。Cに て完全に溶解させた。室温まで放冷後、 12N塩酸(202mL) を加え、 1時 間攪拌した。反応液を 80°Cまで加熱し、 80°Cの 1—プロパノール(6 Om L) を加え、 80°Cにて攪拌した。結晶が析出したことを確認後、 5°Cまで冷却 し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過濾過物を減圧乾燥し、 N— {2—クロ ロー 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル)ォキシ]フエ二ル} 一 N,一 (5—メチルー 3—イソキサゾリル)ゥレア塩酸塩 II型結晶( 1. 8 1 g) を取 得した(収率 = 83. 8%) 。

得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 2は、得られた結晶における > 20%の相対強度を有するピークのピーク位 置および相対強度(%) を示す。

また図 3は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには 2 20°C付 近に吸熱ピークが示されている。図 4は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。

表 2

回折角 (26>) 相対強度(>20%)

9. 3 7 26

12. 1 5 37

12. 54 32

12. 88 29

2 1. 3 2 3 1

2 1. 48 30

2 1. 82 27

22. 1 3 37

23, 1 6 23

24. 1 2 37

25. 22 1 00

2 5. 9 5 3 1

例 3 :塩酸塩 III型結晶の製造

製造例に従って製造した N— {2—クロ口一 4一 [ (6, 7—ジメトキシ一 4 一キノリル)ォキシ]フエ二ル} —N,一( 5—メチル一 3—イソキサゾリル) ゥレア (2 g) を 1—プ夕ノール( 12 OmL) に加え、 12 N塩酸(202m L) を加え、 1時間攪拌した。反応液を還流させながら攪拌し、完全溶解したこ とを確認後、室温まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過濾過物を減 圧乾燥し、 N— {2—クロ口一 4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル)ォ キシ]フエ二ル} 一 N,一(5—メチルー 3—イソキサゾリル)ゥレア塩酸塩 III 型結晶( 1. 8 l g) を取得した(収率 =84. 0%) 。

得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 3は、得られた結晶における > 20%の相対強度を有するピークのピーク位 置および相対強度(%) を示す。

また図 5は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには 1 60°Cお よび 220°C付近に吸熱ピークが示されている。図 6は、該結晶の熱重量測定チ ヤートを示す。

表 3

回折角 【2 Θ1 相対強度(> 20%)

5 · 0 7 3 9

7. 2 0 10 0

1 1. 4 2 5 9

14. 5 8 4 1

20. 4 3 4 2

2 1. 8 6 5 9

23. 7 5 5 2

24. 5 9 5 3

24. 7 1 4 2

25. 1 8 6 1

25. 3 4 6 0

26. 0 1 6 1

例 4 :硝酸塩 I型結晶の製造

製造例に従って製造した N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4 —キノリル)ォキシ]フエ二ル} 一 N,一( 5 _メチル一 3—イソキサゾリル) ゥレア(2. 0 g) をメ夕ノ一ル(40mL) に加え、 70%硝酸(1. 2 g) を滴下し、室温にて 2時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥し た。得られた粉末をメタノール(20 OmL) および水( 10 OmL) 中にて還 流させながら攪拌し、完全に溶解後、 5°Cまで冷却し、そのまま一晩攪拌した。 析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、 N— {2—クロ口— 4— [ (6, 7—ジ メトキシ一 4—キノリル) ォキシ]フエ二ル} — N, - (5ーメチルー 3—イソ キサゾリル)ゥレア硝酸塩 I型結晶(2. 0 s) を取得した(収率 =88. 0 ) 。

'H-NMR (400MHz, D M S 0 - d 6/p p m) ; 6 2. 3 7 (s, 3 H) , 4. 03 (s, 3H) , 4. 05 (s, 3H) , 6. 50 (s, 1H) , 7. 00 (d, 1H) , 7. 43 (dd, 1H) , 7. 53 (s, 1H) , 7. 72 (d, 1H) , 7. 74 ( s , 1H) , 8. 36 (d, 1H) , 8. 84 (d, 1H) , 8. 87 (s, 1H) , 10. 23 (s, 1 H)

得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 4は、得られた結晶における > 20%の相対強度を有するピークのピーク位 置および相対強度(%) を示す。

また図 7は、該結晶の示差走査熱量測定チヤ一トを示し、ここには 220°C付 近に吸熱ピークが示されている。図 8は、該結晶の熱重量測定チヤ一トを示す。 表 4

回折角 ( 2 9) 相対強度(>20%)

7. 2 3 7 9

9. 5 0 6 7

10. 9 1 1 0 0

1 1. 8 9 6 2

1 7. 9 5 3 3

18. 9 3 9 0

1 9. 8 0 4 1

2 1. 9 0 5 1

23. 6 4 7 1

23. 8 3 9 0

24. 4 3 3 6

25. 5 1 9 1

26. 1 2 9 5

27. 4 0 5 6

27. 5 6 6 0

28. 3 4 8 1

28. 9 5 6 9

29. 0 6 6 5

例 5 :硝酸塩 II型結晶の製造

製造例に従って製造した N— {2—クロ口一 4_[ (6, 7—ジメトキシ一 4 —キノリル)ォキシ]フヱニル} —N' — ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル) ゥレア(2. 0 g) をメタノール(4 OmL) に加え、 70 %硝酸( 1. 2 g) を滴下し、室温にて 2時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥し た。得られた粉末を N, N—ジメチルホルムアミド( 10mL) 中にて 100°C で攪拌し、完全に溶解後、室温まで冷却し、酢酸ェチル(2 OmL) を滴下し、 そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、 N— {2—クロ 口 _4— [ (6 , 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} —N,一 (5—メチル—3—イソキサゾリル)ゥレア硝酸塩 II型結晶(2. 0 g) を取得 した (収率 =9 1. 0%) 。

得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 5は、得られた結晶における >20%の相対強度を有するピークのピーク位 置および相対強度(%) を示す。

また図 9は、該結晶の示差走査熱量測定チヤ一トを示し、ここには 120°C付 近に吸熱ピークと 220°C付近に発熱ピークが示されている。図 10は、該結晶 の熱重量測定チャートを示す。

表 5

回折角 ( 2 Θ) 相対強度(>20%)

9 . 08 5 1

1 1 . 78 53

23 . 33 44

23 . 45 46

23 . 66 47

24 . 80 50

25 . 9 1 72

26 . 22 94

26 . 49 100

例 6 :硫酸塩 I型結晶の製造

製造例に従って製造した N— {2—クロ口一 4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4 一キノリル) ォキシ]フエ二ル} — N,― ( 5—メチルー 3—イソキサゾリル) ゥレア (2. 0 s) をメタノール( 53mL) に加え、濃硫酸(濃度 98%) ( 1. 3 g) を滴下し、室温にて 4時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物 を減圧乾燥した。得られた粉末をァセトニトリル(20 OmL) および水(40 mL) 中にて還流させながら攪拌し、完全に溶解後、 5°Cまで冷却し、そのまま 一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、 N— {2—クロ口— 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4 _キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N,― ( 5—メチ ルー 3—イソキサゾリル)ゥレア硫酸塩 I型結晶( 1. 9 g) を取得した(収率 = 7 8. ◦ %) 。

^-NMR ( 4 0 0 MH z , D M S 0 - d 6/p p m) ; 62. 3 7 ( s , 3 H) , 4. 0 2 (s , 3 H) , 4. 0 4 (s, 3 H) , 6. 5 0 ( s, 1 H) , 6. 9 6 (d, 1 H) , 7. 4 2 (d d, 1 H) , 7. 5 5 ( s , 1 H) , 7. 7 1 ( d , 1 H) , 7. 7 2 ( s , 1 H) , 8. 3 5 (d , 1 H) , 8. 8 1 (d, 1 H) , 8. 8 7 (s, 1 H) , 1 0. 2 2 (s, 1 H)

得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 6は、得られた結晶における > 2 0%の相対強度を有するピークのピーク位 置および相対強度(%) を示す。

また図 1 1は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには 2 0 0°C 付近に吸熱ピークが示されている。図 1 2は、該結晶の熱重量測定チヤ一トを示 す。

表 6

回折角 し 2 Θ ) _ 相対強度 (>_2 0 %)_

8. 7 1 5 6

9. 4 0 6 3

9. 5 6 4 6

1 2. 3 0 8 1

1 3. 9 8 9 2

1 4. 4 1 5 6

1 5. 1 3 9 7

1 7. 2 8 5 2

21. 40 38

21. 96 00

25. 39 40

25. 61 34

26. 90 35

例 7 :硫酸塩 π型結晶の製造

製造例に従って製造した Ν— {2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4 —キノリル)ォキシ]フエ二ル} 一 Ν,― ( 5—メチル一 3 _イソキサゾリル) ゥレア (2. 0 g) をメタノール(53mL) に加え、濃硫酸(濃度 98%)

(1. 3 g) を滴下し、室温にて 4時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物 を減圧乾燥した。得られた粉末を N, N—ジメチルホルムアミド(20mL) 中、

140°Cにて攪拌し、完全に溶解後、 5°Cまで冷却し、そのまま一晩攪拌した。 析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、 N— {2—クロロー 4— [ (6, 7—ジ メトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N, - (5—メチル一 3—イソ キサゾリル)ゥレア硫酸塩 II型結晶(1. 0 g) を取得した(収率 =41. 0 ) 。

得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 7は、得られた結晶における > 20%の相対強度を有するピークのピーク位 置および相対強度(%) を示す。

また図 13は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには 180°C 付近に吸熱ピークが示されている。図 14は、該結晶の熱重量測定チャートを示 す。

表 7

回折角 (20) 相対強度(>20%)

6. 19 76

8. 09 33

12. 35 78

13. 08 33

1 6. 6 5 100

18. 3 8 38

18. 52 45

2 1. 1 2 2 9

22. 07 59

22. 1 7 6 9

23. 03 3 9

23. 94 38

24. 1 3 34

24. 78 32

25. 6 8 42

26. 54 3 5

27. 02 33

28. 14 33

例 8 :メタンスルホン酸塩 I型結晶の製造

製造例に従って製造した N— {2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4 一キノリル) ォキシ]フエ二ル} — N,一 ( 5—メチル— 3—イソキサゾリル) ゥレア( 2. 0 g) をメタノール( 5 OmL) に加え、メタンスルホン酸( 1. 3 g) を滴下し、室温にて 4時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧 乾燥した。得られた粉末を N, N—ジメチルァセトアミド( 1 OmL) 中、 80 °Cにて攪拌し、完全に溶解後、室温まで冷却し、ァセトニトリル(3 OmL) を 滴下した。 5°Cまで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を 減圧乾燥し、 N— {2 _クロロー 4ー[ (6 , 7—ジメトキシ一 4—キノリル) ォキシ]フエ二ル} _N,一( 5 _メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレアメタン スルホン酸塩 I型結晶( 1. 7 g) を取得した(収率 = 69. 0%) 。

'H-NMR (400MH z , D M S 0 - d 6/p p m) ; 6 2. 34 (s, 3

H) , 2. 37 (s, 3H) , 4. 03 (s, 3 H) , 4. 05 (s, 3H) , 6. 50 (s, 1H) , 7. 00 (d, 1 H) , 7. 42 (dd, 1H) , 7. 59 (s, 1H) , 7. 72 (d, 1H) , 7. 74 (s, 1 H) , 8. 36 (d, 1H) , 8. 83 (d, 1H) , 8. 87 (s, 1H) , 10. 23 (s 1H)

得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 8は、得られた結晶における >20%の相対強度を有するピークのピーク位 置および相対強度(%) を示す。

また図 15は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには 210°C 付近に吸熱ピークが示されている。図 16は、該結晶の熱重量測定チャートを示 す。

表 8

回折角 (20) 相対強度(>20%)

5. 36 81

8. 04 95

9. 25 78

8. 38 100

8. 83 49

9. 73 53

0. 42 49

1. 30 79

2. 20 92

2. 62 41

4. 25 44

4. 72 66

5. 42 54

26. 27 59

26. 97 47

例 9 :メタンスルホン酸塩 II型結晶の製造

製造例に従って製造した N— {2—クロ口一 4_[ (6 , 7—ジメトキシー 4 —キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N,一( 5—メチル一 3 _イソキサゾリル) ゥレア(2. 0 g) をメタノール(5 OmL) に加え、メタンスルホン酸( 1. 3 g) を滴下し、室温にて 4時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧 乾燥した。得られた粉末をエタノール( 12 OmL) 中、還流させながら攪拌し、 完全に溶解後、 5°Cまで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過 物を減圧乾燥し、 N— {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4ーキノリ ル)ォキシ]フエ二ル} _N,一 ( 5—メチルー 3—イソキサゾリル) ウレァメ タンスルホン酸塩 II型結晶( 1. 9 g) を取得した(収率 =80. 0%) 。

得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 9は、得られた結晶における > 20%の相対強度を有するピークのピーク位 置および相対強度(%) を示す。

また図 17は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには 160°C と 240°C付近に吸熱ピークが示されている。図 18は、該結晶の熱重量測定チ ャ一卜を す。

表 9

回折角 (2 Θ) 相対強度 ί>20%)

9 22 100

17 35 54

18 78 58

2 1 64 56

23 03 45

23 12 45

24. 09 49

24. 31 60

25. 48 81

25. 67 79

26. 27 79

26. 47 84

26. 64 78

例 10 :メタンスルホン酸塩 III型結晶の製造

製造例に従って製造した N— {2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4 —キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N,一( 5—メチルー 3—イソキサゾリル) ゥレア(2. 0 g) をメタノール ( 5 OmL) に加え、メタンスルホン酸 ( 1. 3 g) を滴下し、室温にて 4時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧 乾燥した。得られた粉末を N, N—ジメチルホルムアミド(5mL) 中、 100 °Cにて攪拌し、完全に溶解後、 5°Cまで冷却し、そのまま一晚攪拌した。析出物 を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、 N_ {2—クロ口— 4_[ (6, 7—ジメトキ シ一 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N,一 ( 5—メチルー 3—ィソキサゾ リル)ゥレアメタンスルホン酸塩 III型結晶(1. 5 g) を取得した(収率 =6 1. 0%) 。

得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 10は、得られた結晶における > 20%の相対強度を有するピークのピーク 位置および相対強度(%) を示す。

また図 19は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには 160°C と 240°C付近に吸熱ピークが示されている。図 20は、該結晶の熱重量測定チ ヤートを示す。

表 10

回折角(2 相対強度(>20%)

4. 82 41

6. 35 46

6. 33 38

7. 48 42

8. 81 39

0. 58 37

2. 73 42

2. 98 43

3. 10 42

4. 59 80

4. 67 89

4. 93 100

5. 58 42

例 11 :メタンスルホン酸塩 IV型結晶の製造

製造例に従って製造した N— {2—クロロー 4ー[ (6, 7—ジメトキシ一 4 —キノリル)ォキシ]フエ二ル} —N,一 ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル) ゥレア(2. 0 g) をメタノール(50mL) に加え、メタンスルホン酸( 1. 3 g) を滴下し、室温にて 4時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧 乾燥した。得られた粉末をァセトニトリル(4 OmL) およびメタノール( 10 mL) 中、還流させながら攪拌し、完全に溶解後、 5°Cまで冷却し、そのまま一 晚攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、 N— {2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N,一(5—メチ ルー 3 _イソキサゾリル)ゥレアメタンスルホン酸塩 IV型結晶(1. 5 g) を取 得した(収率 = 62. 0%) 。

得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 1 1は、得られた結晶における > 20%の相対強度を有するピークのピーク 位置および相対強度(%) を示す。

また図 2 1は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには 120°C と 160°Cと 240 C付近に吸熱ピークが示されている。図 22は、該結晶の熱 重量測定チャートを示す。

表 1 1

回折角 (2 Θ) 相対強度 (>20 %1_

7. 70 100

9. 2 1 45

9 · 98 48

15. 32 92

15. 85 66

16. 77 41

22. 02 48

22. 14 52

23. 35 48

25. 34 39

26. 62 60

26, 76 55

例 12 :メタンスルホン酸塩 V型結晶の製造

製造例に従って製造した N— {2—クロロー 4ー[ (6, 7—ジメトキシ一 4 一キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N, - ( 5—メチル一 3 _イソキサゾリル) ゥレア (2. 0 g) をメタノール( 5 OmL) に加え、メタンスルホン酸( 1. 3 g) を滴下し、室温にて 4時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧 乾燥した。得られた粉末を N, N—ジメチルホルムアミド(5mL) 中、 100 °Cにて攪拌し、完全に溶解後、室温まで冷却した。酢酸ェチル(2 OmL) を滴 下し、室温にて一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、 N— {2 —クロ口一 4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N ,― ( 5—メチルー 3—イソキサゾリル)ゥレアメタンスルホン酸塩 V型結晶 (2. 0 g) を取得した(収率 =82. 0%) 。

得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 12は、得られた結晶における > 20%の相対強度を有するピークのピーク 位置および相対強度(%) を示す。

また図 23は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには 160°C 付近に吸熱ピークが示されている。図 24は、該結晶の熱重量測定チャートを示 す。

表 12

回折角 2 }_ 相対強度(>20%)

6. 6 7 7 8

18. 2 3 4 4

18. 4 9 4 3

19. 5 7 6 5

19. 9 7 5 2

20. 4 7 4 4

20 · 7 1 4 7

20. 9 9 4 8

22. 2 4 5 1

22. 5 1 5 3

22. 8 5 6 3

23, 1 6 10 0

24. 0 2 6 3

24. 3 8 8 5

24. 6 3 7 7

24. 9 5 6 6

例 13 : 13—トルエンスルホン酸塩 I型結晶の製造

製造例に従って製造した N— {2—クロロー 4一 [ (6 , 7—ジメトキシ一 4 —キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N' ― ( 5—メチルー 3—イソキサゾリル) ゥレア(2. 0 g) をァセトニトリル(2 7mL) に加え、 p—トルエンスルホ ン酸一水和物(2. 5 g) をァセトニトリル(2 7mL) に溶かした溶液を滴下 し、室温にて 3時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得 られた粉末をメタノール (70mL) および水(40mL) 中、還流させながら 攪拌し、完全に溶解後、室温まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過 後、濾過物を減圧乾燥し、 N— {2—クロロー 4— [ (6 , 7—ジメトキシー 4 —キノリル)ォキシ]フエ二ル} -N' 一( 5—メチル一 3—イソキサゾリル) ゥレア p—トルエンスルホン酸塩 I型結晶(2. 3 g) を取得した(収率 = 84. 0%) 。

^-NMR (400MH z , D M S 0 - d 6/p p m) ; 6 2. 2 7 (s, 3 H) , 2. 3 7 (s , 3 H) , 4. 03 (s, 3 H) , 4. 04 (s, 3 H) , 6. 50 (s , 1 H) , 7. 00 (d, 1 H) , 7. 09 (s , 1 H) , 7. 1 1 (s, 1 H) , 7. 43 (dd, 1 H) , 7. 4 6 (d, 1 H) , 7. 48 (d, 1 H) , 7. 55 (s, 1 H) , 7. 72 (d, 1 H) , 7. 74 (s, 1 H) , 8. 3 6 (d, 1 H) , 8. 84 (d, 1 H) , 8. 88 (s , 1 H) , 1 0. 23 (s, 1 H)

得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 13は、得られた結晶における > 20%の相対強度を有するピークのピーク 位置および相対強度(%) を示す。

また図 25は、該結晶の示差走査熱量測定チヤ一トを示し、ここには 12 0°C と 180°C付近に吸熱ピークが示されている。図 26は、該結晶の熱重量測定チ ャ一トを示す。

表 13

回折角 (2 相対強度(>20%)

4 . 9 2 7 7

9 . 4 8 6 5

15 . 7 4 3 6

16 . 1 7 8 2

16 . 8 5 6 8

17 . 1 9 3 0

17 . 5 5 4 5

19 . 0 3 10 0

21 . 1 9 4 9

21 . 3 6 4 4

21 . 8 0 4 6

22 . 3 0 2 6

23 . 7 5 3 3

23 . 9 3 3 8

24 . 3 6 5 6

25 . 2 7 7 6

25 . 7 8 4 3

26 . 8 8 8 3

28 , 1 5 2 9

28 . 4 1 4 1

例 14 : p—トルエンスルホン酸塩 II型結晶の製造

製造例に従って製造した N— {2—クロ口一4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4 —キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N' - ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル) ゥレア(2. 0 g) をァセトニトリル (27mL) に加え、 p—トルエンスルホ ン酸一水和物(2. 5 g) をァセトニトリル(27mL) に溶かした溶液を滴下 し、室温にて 3時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得 られた粉末を N, N—ジメチルァセトアミド( 1 OmL) 中、 100°Cにて攪拌 し、完全に溶解後、室温まで冷却し、水( 10mL) を滴下した。 5°Cまで冷却 し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、 N— {2— クロ口 _ 4— [ ( 6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N, 一 ( 5—メチル— 3—イソキサゾリル)ゥレア p—トルエンスルホン酸塩 II型結 晶 (2. 3 g) を取得した(収率 =84. 0%) 。

得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 14は、得られた結晶における > 20%の相対強度を有するピークのピーク 位置および相対強度(%) を示す。

また図 27は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには 120°C と 180°C付近に吸熱ピークが示されている。図 28は、該結晶の熱重量測定チ ャ一卜 ¾7 ^す。

表 14

回折角 (26>) 相対強度(>20%)

4. 86 82

9. 42 54

2. 45 28

5.. 83 44

6. 16 37

6. 74 39

7. 3 1 38

7. 62 42

8. 93 67

1. 17 5 1

1. 82 25

2. 39 26

4. 03 50

24. 31 39

25. 57 82

26. 01 35

27. 16 100

28. 48 50

例 15 : p_トルエンスルホン酸塩 III型結晶の製造

製造例に従って製造した N— {2—クロ口一 4ー[ (6, 7—ジメトキシー 4 —キノリル)ォキシ]フエ二ル} _N,一( 5—メチル一 3—イソキサゾリル) ゥレア (2. 0 g) をァセトニトリル (27mL) に加え、 p-トルエンスルホ ン酸一水和物(2. 5 g) をァセトニトリル(27mL) に溶かした溶液を滴下 し、室温にて 3時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得 られた粉末をメタノール(16 OmL) 中、還流させながら攪拌し、完全に溶解 後、室温まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾 燥し、 N— {2—クロ口一 4一 [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル) ォキシ] フエ二ル} —N,一( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレア p—トルエンス ルホン酸塩 II型結晶(2. 0 g) を取得した(収率 =74. 0%) 。

得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 15は、得られた結晶における > 20%の相対強度を有するピークのピーク 位置および相対強度(%) を示す。

また図 29は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには 12 CTC と 190°C付近に吸熱ピークが示されている。図 30は、該結晶の熱重量測定チ ヤートを示す。

表 15

回折角(26») 相対強度 (>20%)

4. 94 76

9. 53 78

ΐ 9 8 " 8 Ζ

9 9 S 9 • 9 Ζ

8 8 ΐ ' 8 Ζ

L f 0 ' 8 Ζ

L 9 τ T • L Ζ

0 0 I T 9 * 9 Ζ

8 9 0 ' 9 Ζ

6 9 Z 6 ' Ζ

6 9 6 9 ' 9 Ζ e L 8 ' Ζ

Z L ΐ Z ' 9 Ζ

Z L £ 0 • 9 Ζ

9 9 9 8 ' Ζ f 9 9 ' Ζ

9 9 £ 0 ' Ζ

9 ΐ L • ε ζ

0 9 • £ ζ

9 ΐ ε ' £ Ζ

£ 9 ζ ■ ζ ζ

0 S 6 8 ' ΐ ζ 9 9 ε ' Τ ζ e 6 ΐ ' 6 Τ

T 8 ΐ 9 • L ΐ

9 9 ΐ ΐ ' L Τ ΐ L 8 6 - 9 Τ

T 9 0 8 * 9 ΐ

8 9 Ζ Ζ ' 9 Τ

6 S 6 9 - ΐ

69

£ £lO/ OOZd£/13d

例 16 :マレイン酸塩 I型結晶の製造

製造例に従って製造した N— {2—クロ口— 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4 一キノリル)ォキシ]フエ二ル} _N, - ( 5—メチル _ 3—イソキサゾリル) ゥレア(2. 0 s) をメタノール(27mL) に加え、マレイン酸( 1. 5 g) をメタノール(27mL) に溶かした溶液を滴下し、室温にて 4時間攪拌した。 析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末をメタノール(10 OmL) および水(5 OmL) 中、還流させながら攪拌し、完全に溶解後、室温 まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、 N 一 {2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル)ォキシ]フヱニ ル} 一 N, - ( 5—メチルー 3—イソキサゾリル)ウレアマレイン酸塩 I型結晶

(1. 7 g) を取得した(収率 =68. 0%) 。

'H-NMR (400MHz, D M S 0 - d 6/p p m) ; 62. 37 (s, 3 H) , 3. 96 (s, 3H) , 3. 98 (s, 3 H) , 6. 19 (s, 2H) , 6. 50 (s, 1H) , 6. 71 (d, 1 H) , 7. 32 (d d, 1H) , 7. 44 (s, 1 H) , 7. 58 (s, 1 H) , 7. 59 (d, 1H) , 8. 28 (d, 1H) , 8. 62 (d, 1H) , 8. 81 (s, 1H) , 10. 18 (s 1H)

得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 16は、得られた結晶における > 20%の相対強度を有するピークのピーク 位置および相対強度(%) を示す。

また図 31は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには 190°C 付近に吸熱ピ一クが示されている。図 32は、該結晶の熱重量測定チャートを示 す。

表 16

回折角 (20) 相対強度 (>20%)

6. 30 22

9. 82 29

1 1. 6 8 3 1

14. 2 5 49

1 5. 2 7 35

1 5. 6 6 1 00

18. 8 6 84

2 1. 8 5 50

22. 1 2 78

26. 2 2 2 1

27. 3 7 26

27. 6 2 25

28. 1 3 20

例 17 :マレイン酸塩 II型結晶の製造

製造例に従って製造した Ν— {2—クロ口一 4一 [ (6 , 7—ジメトキシ一 4 —キノリル) ォキシ]フエ二ル} — Ν, - ( 5—メチルー 3—イソキサゾリル) ゥレア(2. 0 g) をメタノール(2 7mL) に加え、マレイン酸( 1. 5 g) をメタノール(27mL) に溶かした溶液を滴下し、室温にて 4時間攪拌した。 析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末をエタノール(30 OmL) 中、還流させながら攪拌し、完全に溶解後、 5°Cまで冷却し、そのまま 一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、 N— {2—クロロー 4一 [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル)ォキシ]フエ二ル} — N, - (5—メチ ルー 3—イソキサゾリル)ウレアマレイン酸塩 II型結晶( 1. 9 g) を取得した (収率 =76. 0%) 。

得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 1 7は、得られた結晶における > 20%の相対強度を有するピークのピーク 位置および相対強度(%) を示す。

また図 33は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには 180°C 付近に吸熱ピークが示されている。図 34は、該結晶の熱重量測定チャートを示 す。

表 1 7

回折角 (20) 相対強度(>20%)

4. 3 3 3 5

8. 7 0 2 4

12. 1 9 2 2

12. 7 0 2 1

14. 7 2 2 5

1 5. 8 8 3 7

1 7. 3 6 3 6

22. 7 0 2 3

23. 0 6 2 4

23. 2 2 2 5

23 · 5 5 2 0

24. 0 6 2 0

24. 6 3 3 3

25. 6 5 1 0 0

26. 0 6 5 1

27. 2 0 4 1

例 18 :マレイン酸塩 III型結晶の製造

製造例に従って製造した N— {2—クロ口— 4 _[ ( 6 , 7—ジメトキシ一 4 —キノリル)ォキシ]フエ二ル} _N,一( 5—メチル一 3—イソキサゾリル) ゥレア (2. 0 g) をメタノール(2 7mL) に加え、マレイン酸( 1. 5 g) をメタノール(27mL) に溶かした溶液を滴下し、室温にて 4時間攪拌した。 析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末を N, N—ジメチル ホルムアミド( 10mL) 中、 1 00°Cにて攪拌し、完全に溶解後、 5°Cまで冷 却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、 N— {2 —クロ口一 4_[ (6 , 7—ジメトキシ一 4一キノリル)ォキシ]フエ二ル} -N ,一(5—メチル一3—イソキサゾリル)ウレアマレイン酸塩 III型結晶( 1. 6 (g) を取得した(収率 = 65. 0%) 。

得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 18は、得られた結晶における > 20%の相対強度を有するピークのピーク 位置および相対強度(%) を示す。

また図 35は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには 110°C と 190°C付近に吸熱ピークが示されている。図 36は、該結晶の熱重量測定チ ャ一卜を示 。

表 18

回—折角( ^J 相対強度(>20%)

6. 29 36

8. 91 91

2. 45 50

4. 03 100

6. 14 24

7. 82 54

9. 79 48

0. 44 35

1. 97 67

3. 34 34

3. 53 44

3. 88 35

4. 11 27

4. 59 32

4. 80 37

24. 94 39

25. 42 45

25. 69 52

26. 98 34

27. 28 37

27. 99 39

28. 37 30

28. 53 27

例 19 : マレイン酸塩 IV型結晶の製造

製造例に従って製造した N— {2—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4 一キノリル) ォキシ]フエ二ル} — N, - ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル) ゥレア(2. 0 s) をメタノール(27mL) に加え、マレイン酸( 1. 5 g) をメタノール(27mL) に溶かした溶液を滴下し、室温にて 4時間攪拌した。 析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末を N, N—ジメチル ァセトアミド(10mL) 中、 100°Cにて攪拌し、完全に溶解後、室温まで冷 却した。酢酸ェチル(2 OmL) を滴下し、室温にて一晩攪拌した。析出物を濾 過後、濾過物を減圧乾燥し、 N— {2—クロ口— 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノ リル) ォキシ]フエ二ル} — N,一( 5—メチルー 3—イソキサゾリ ル)ウレアマレイン酸塩 IV型結晶(1. 9 g) を取得した(収率 =75. 0%) 。 得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末 X線回折、示差走査熱 量測定、熱重量測定を行った。

表 19は、得られた結晶における > 20%の相対強度を有するピークのピーク 位置および相対強度(%) を示す。

また図 37は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには 130°C と 180°C付近に吸熱ピークが示されている。図 38は、該結晶の熱重量測定チ ヤートを示す。

表 19

回折角(20) 相対強度(>20%)

3. 62 34

10. 3 7 22

10. 5 7 33

13. 30 45

1 . 00 25

1 5. 47 100

1 6. 62 32

1 7. 42 23

19. 53 27

19. 76 37

2 1. 18 40

2 1. 48 43

24. 14 23

24. 52 36

24. 6 9 39

25. 2 1 85

25. 54 63

25. 76 59

26. 1 1 47

26. 23 4 1

26. 84 46

27. 5 7 42

27. 77 39

27. 9 5 30

試験例 1 :結晶の加熱( 73°C) 条件下における安定性

N - {2—クロロー 4一 [ ( 6, 7—ジメトキシ一 4一キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N,一(5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレアの塩酸塩の Ι〜ΠΙ 型、硝酸塩の I型、硫酸塩の I型、 II型、メタンスルホン酸塩の I型、 p—トル エンスルホン酸塩の I型、 II型、マレイン酸塩の I型、 II型の各結晶を、 73°C 条件下にて 2週間保管した。 2週間後、各結晶について粉末 X線回析チャートを 測定法 1にしたがって測定し、高温(73°C) 条件下における各結晶の安定性を 評価した。

結果は表 20および表 21に示されるとおりであった。

塩酸塩の III型は II型へ(表 20参照)、また硫酸塩の II型は新規結晶形へ (表 21参照)変化した。それ以外の結晶については、変化が見られず、この高 温条件下では安定していることがわかった。

表 20

回折角 (20) 相対強度(>20%)

9. 38 45

12. 13 57

12. 60 28

1 . 96 30

20. 39 23

21. 31 37

21. 51 34

21. 80 29

22. 15 56

23. 04 31

23. 20 32

24. 24 38

25. 35 100

26. 13 36

26. 58 21

表 21

回折角 (2 Θ) 相対強度(> 20%)

6. 22 25

8. 69 26

9. 59 24

12. 44 49

13. 9 1 70

14. 72 40

15. 44 80

17. 30 33

17. 48 3 1

2 1. 56 3 1

2 1. 97 100

22. 62 37

25. 00 48

25. 19 43

26. 32 47

26. 55 24

27. 15 30

29. 83 24

試験例 2 :結晶の高湿度( 40 °C 75 %RH) 条件下における安定性

N- {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N,―( 5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレアの塩酸塩の I〜III 型、硝酸塩の I型、硫酸塩の I型、 II型、メタンスルホン酸塩の I型、 p—トル エンスルホン酸塩の I型、 II型、マレイン酸塩の I型、 II型の各結晶を、 40°C 75 %RH条件下にて 2週間保管した。 2週間後、各結晶について粉末 X線回析チ ャ一トを測定法 1にしたがって測定し、高湿度(40°C75%皿)条件下におけ る各結晶の安定性を評価した。

結果は表 22〜表 24に示されるとおりであった。

塩酸塩の III型は I型へ(表 22参照)、硫酸塩の I型は I型 +新規結晶形の 混合物へ(表 23参照)、硫酸塩の II型が新規結晶形へ(表 24参照)それそれ 変化した。それ以外の結晶については、変化が見られず、この高湿度条件下では 安定していることがわかった。

表 22

回折角 し 20)— 相対強度 (>20%)

8. 74 25

11. 46 100

15. 28 27

17. 53 23

18. 79 20

19. 99 22

22. 58 57

23. 01 53

23. 36 23

25. 35 42

26. 25 56

26. 60 55

27. 01 28

28. 55 35

表 23

回折角(20) 相対強度 (>20%)

9. 18 54

9. 53 34

10. 08 24

12. 27 33

13. 94 33

2 4

回折角 (2 Θ} 相対強度 (> 2 0 %)

1 0 . 2 0 0 0

1 5 . 2 7 6 9

1 5 . 6 5 8 9

2 0. . 7 3 6 9

2 2 . 6 1 6 7

2 2 . 7 9 6 5

2 4 . 5 2 7 3

2 5 . 0 4 6 3

2 5 . 2 1 7 1

2 5 . 5 7 8 5

2 5 . 6 9 8 7

2 6 . 1 8 7 6

2 6 . 4 6 6 7

2 7 . 5 2 6 4

2 7 . 3 9 6 3

試験例 3 :結晶の物理的ストレスに対する安定性

N- {2—クロ口一 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N,― (5—メチルー 3—イソキサゾリル)ゥレアの塩酸塩の I〜III 型、硝酸塩の I型、硫酸塩の I型、 II型、メタンスルホン酸塩の I型、 p—トル エンスルホン酸塩の I型、 II型、マレイン酸塩の I型、 II型の各結晶を、乳鉢に て粉砕処理した。乳鉢による粉砕は、各結晶の試料約 lmgを乳鉢(メノウ乳鉢 または磁製乳鉢)を用いて粉砕処理した。粉砕前後の各試料について、粉末 X線 回析チャートを測定法 1にしたがって測定し、結晶の物理ストレスに対する安定 性を評価した。

結果は表 25〜表 28に示されるとおりであった。

塩酸塩の III型(表 25) 、硫酸塩の I型(表 26) 、硫酸塩の II型(表 2 7) 、マレイン酸塩の I型(表 28) について、粉末 X線回折のピーク強度の低 下が確認された。それ以外の結晶については、変化が見られず、物理的ストレス に対しても安定していることがわかった。

表 25

回折角 の ピーク強度 L粉砕前」ピーク強度 (粉砕後).

5. 0 7 8 4 2 ―

7. 2 0 2 1 6 2 1 4 12

11 - 4 2 1 2 7 5 7 51

14. 5 8 8 8 0 ―

20. 4 3 9 0 9 ―

21. 8 6 1 2 8 2 1 1 15

23. 7 5 1 1 3 0 1 1 52

24. 5 9 1 1 5 6 1 1 81

24. 7 1 9 1 0 一

25. 1 8 1 3 1 3 ―

25. 3 4 1 3 0 1 1 4 37

26. 0 1 1 3 2 9 1 2 54

表 2 6

回折角 ( 2 ピーク強度 (粉砕前)ピーク強度 (粉砕後)

8 . 7 1 1 1 7 4 7 4 2

9 . 4 0 1 3 2 0 9 7 5

9 . 5 6 9 6 4 ―

1 2 . 3 0 1 6 9 9 1 4 0 0

1 3 · 9 8 1 9 4 4 1 2 1 3

1 4 . 4 1 1 1 7 5 8 1 8

1 5 . 1 3 2 0 4 5 1 6 2 1 - 1 7 . 2 8 1 0 9 7 7 9 0

2 1 . 4 0 7 9 6 ―

2 1 . 9 6 2 1 0 1 1 6 4 2

2 5 . 3 9 8 4 4 1 0 0 0

2 5 . 6 1 7 1 2 7 2 4

2 6 . 9 0 7 2 8 1 1 6 0

表 2 7

回折角(2 0 ) ピーク強度 (粉砕前)ピーク強度 (粉砕後)

6 . 1 9 1 8 2 9 1 4 5 9

8 . 0 9 7 8 4 6 7 6

1 2 . 3 5 1 8 7 0 1 3 6 8

1 3 . 0 8 8 0 4 6 4 6

1 6 . 6 5 2 4 0 2 1 6 5 3

1 8 . 3 8 9 1 6 9 1 3

1 8 . 5 2 1 0 8 6 7 3 1

2 1 . 1 2 6 8 7 ―

2 2 . 0 7 1 4 2 3 1 6 3 8

2 2 . 1 7 1 6 5 8 一

2 3 . 0 3 9 4 5 ―

2 3 . 9 4 9 0 7 8 6 3

2 4 . 1 3 8 2 5 6 6 4

2 4 . 7 8 7 7 3 7 2 4

2 5 . 6 8 1 0 0 8 1 0 1 7

2 6 . 5 4 8 4 4 7 3 6

2 7 . 0 2 8 0 1 ―

2 8 . 1 4 8 0 1 7 4 6

表 2 8

回折角 ( 2 Θ ) ピーク強度 (粉砕前)ピーク強度 (粉碎後)

6 . 3 0 1 0 3 0 7 9 9

9 . 8 2 1 3 2 0 1 3 4 2

1 1 . 6 8 1 4 3 7 1 9 4 7

1 4 . 2 5 2 2 3 9 3 3 4 8

1 5 . 2 7 1 6 2 1 1 5 4 8

1 5 . 6 6 4 5 9 7 3 0 9 6

1 8 . 8 6 3 8 6 4 2 0 2 0

2 1 . 8 5 2 2 8 1 1 5 2 3

2 2 . 1 2 3 5 6 8 2 9 5 1

2 6 . 2 2 9 5 2 1 8 6 9

2 7 . 3 7 1 1 7 7 1 1 6 7

2 7 . 6 2 1 1 5 1 9 7 8

2 8 . 1 3 9 3 1 6 9 9

試験例 4 :結晶の吸湿性

N— { 2—クロ口一 4— [ ( 6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル)ォキシ]フエ 二ル} — N,一(5—メチル一 3—イソキサゾリル)ゥレアの塩酸塩の Ι〜Π Ι 型、硝酸塩の I型、硫酸塩の I型、 II型、メタンスルホン酸塩の I型、 ρ—トル エンスルホン酸塩の I型、 II型、マレイン酸塩の I型、 II型の各結晶を、 40°C 75 %RH条件下にて 2週間保管し、その保管前後における各結晶の重量変化を調 ベた。重量の変化から、各結晶の吸湿性を評価した。

結果は表 29に示されるとおりであった。

塩酸塩の I型、 II型、 p—トルエンスルホン酸塩の I型、 II型、マレイン酸塩 の I型、および、 II型の各結晶については、吸湿性の低い結晶であることがわか つた。一方、塩酸塩の III型、硝酸塩の I型、硫酸塩の I型、メタンスルホン酸 塩の I型の各結晶について吸湿性が高いことが認められた。

表 29

塩結晶形 2日後 1週間後 2週間後 塩酸塩 I型 0 . 00% 0 . 01% 0 . 00% 塩酸塩 II型 0 . 30% 0 . 29 CO% 0 . 20%

P-トルエンスルホン酸塩 I型 0 . 29% 0 . 24% 0 . 25% p -トルエンスルホン酸塩 II型 0 . 84% 0 . 70% 0 . 80% マレイン酸塩 I型 0 . 46% 0 . 41% 0 . 53% マレイン酸塩 II型 0 . 60% 0 . 42% 0 . 57% 塩酸塩 III型 1 . 06% 1 . 49% 1 . 93% 硫酸塩 I型 4 . 20% 4 . 21% 4 . 25% 硝酸塩 I型 2 . 04% 2
2 . 22% メタンスルホン酸塩 I型 2 . 58% 2 . 70% 2 . 84%