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Pub. No.:    WO/2004/029246    International Application No.:    PCT/BE2003/000164
Publication Date: 08.04.2004 International Filing Date: 26.09.2003
Chapter 2 Demand Filed:    26.04.2004    
A61K 38/00 (2006.01), A61K 48/00 (2006.01), C07K 14/16 (2006.01), C07K 14/475 (2006.01), C12N 9/22 (2006.01)
Applicants: K.U.LEUVEN RESEARCH AND DEVELOPMENT [BE/BE]; Groot Begijnhof, Benedenstraat 59, B-3000 Leuven (BE) (For All Designated States Except US).
DEBYSER, Zeger [BE/BE]; (BE) (For US Only).
CHEREPANOV, Peter [BE/BE]; (BE) (For US Only).
DE CLERCQ, Erik [BE/BE]; (BE) (For US Only)
Inventors: DEBYSER, Zeger; (BE).
K.U.LEUVEN RESEARCH AND DEVELOPMENT; Groot Begijnhof, Benedenstraat 59, B-3000 Leuven (BE)
Priority Data:
0222361.8 26.09.2002 GB
0224539.7 22.10.2002 GB
Abstract: front page image
(EN)In a study of HIV-1 integrase (IN) complexes derived from nuclei of human cells stably expressing the viral protein from a synthetic gene it was demonstrated that in the nuclear extracts IN exists as part of a large distinct complex with apparent Stokes radius of 61Å, which dissociates upon dilution yielding a core molecule of 41 Å. The IN complexes were isolated from cells expressing FLAG-tagged IN. By present invention it was demonstrated that the 41Å core is tetramer of IN, whereas 61 Å molecules are composed of IN tetramers associated with a cellular protein with an apparent molecular weight of 76 kDa. This integrase interacting protein (Inip76) was found to be identical to LEDGF/DFS70/p75 a protein implicated in regulation of gene expression and cellular stress-response. HIV-1 IN and Inip76 co-localized in the nuclei of human cells stably expressing IN. Furthermore, it has been demonstrated by present invention that recombinant Inip76 strongly promoted strand-transfer activity of HIV-1 IN in vitro. Our findings reveal that the minimal IN molecule in human cells is a tetramer and clearly demonstrates that Inip76 is plays a role in retroviral integration. Therefore the present invention provides integrase interacting proteins and more particularly cofactors which promote strand transfer activity of viral integrase, more particularly HIV integrase, and methods and uses relating thereto. The present invention relates to a cellular protein that associates with integrase ( integrase interacting protein-Inip), to molecules interacting with Inip and their use as an antiviral. The present invention also relates to antibodies, RNA interference, antigen therapy, gene silencing or antisense inhibition of said integrase interacting protein. The novel integrase interaction protein is a target for HIV replication prevention or inhibition.
(FR)Selon l'invention, une étude des complexes d'intégrases (IN) de VIH-1 dérivés de noyaux de cellules humaines exprimant de manière stable la protéine virale d'un gène synthétique, démontre que dans les extraits nucléaires l'IN existe en tant que partie d'un grand complexe distinct à rayon de stokes de 61 Å, qui se dissocie lors de la dilution pour produire une molécule centrale de 41 Å. Les complexes IN sont isolés des cellules exprimant l'IN étiquetée-marque. Le noyau 41 Å est un tétramère de l'IN, tandis que les molécules de 61 Å sont composées de tétramères IN associés à une protéine cellulaire ayant un poids moléculaire apparent de 76 kDa. Cette protéine d'interaction d'intégrase (Inip76) est identique à LEDGF/DFS70/p75, protéine impliquée dans la régulation de l'expression génique et la réaction de stress cellulaire, VIH-1 IN et Inip76 étant colocalisées dans le noyau de cellules humaines exprimant l'IN. En outre, l'Inip76 recombinant favorise fortement l'activité de transfert de brin in vitro de VIH-1 IN. La molécule IN minimale dans les cellules humaines est un tétramère, ce qui démontre clairement que Inip76 joue un rôle dans l'intégration rétrovirale. L'invention concerne donc des protéines d'interaction d'intégrase et plus précisément des cofacteurs qui favorisent l'activité de transfert de brin d'intégrase virale, en particulier l'intégrase du VIH, ainsi que les procédés et utilisations associés. Elle concerne également une protéine cellulaire qui s'associe avec l'intégrase (protéine d'interaction d'intégrase Inip) aux molécules interagissant avec l'Inip et son utilisation comme antiviral. L'invention concerne enfin des anticorps, l'interférence ARN, la thérapie antigénique, le silençage génique ou l'inhibition antisens de ladite protéine d'interaction d'intégrase. La nouvelle protéine d'interaction d'intégrase est une cible pour la prévention ou l'inhibition de la réplication du VIH.
Designated States: AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EC, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, OM, PH, PL, PT, RO, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, YU, ZA, ZM, ZW.
African Regional Intellectual Property Organization (GH, GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
Eurasian Patent Organization (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM)
European Patent Office (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LU, MC, NL, PT, RO, SE, SI, SK, TR)
African Intellectual Property Organization (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)