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1. (WO2004029049) NOVEL SALT OF 2-ACYLAMINOTHIAZOLE DERIVATIVE
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明 細 書

2-ァシルァミノチアゾール誘導体の新規な塩

技術分野

本発明は、医薬、殊に血小板減少症治療剤として有用な 1-(3-クロ口- 5-{[4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-(4-シク口へキシルピペラジン- 1-ィル)チアゾール -2-ィノレ]力ルバモイル}ピリジン- 2-ィル)ピぺリジン- 4-カルボン酸マレイン酸塩

(以下、「化合物 A」と言う。)及ぴィヒ合物 Aを有効成分^:する医薬に関する。

背景技術

血小板は生理的止血および病的血栓形成に主要な働きを果たす無核の血球細 胞であり、生体内において、血小板は前駆細胞である巨核球から絶えず産生さ れる。血小板産生は他の血球と同様に多能性幹細胞に由来し、多能性幹細胞は 巨核球系の前駆細胞になり、それから巨核芽球、前巨核球、巨核球になる。こ の巨核球の成熟の過程において未熟な巨核球は細胞分裂を伴わずに DNA合成だ けを行って多倍数体となる。その後、細胞質の成熟が始まり、血小板分離膜が 形成され、細胞質が断裂して血小板が放出される。 '

一方、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、又は悪性腫瘍の化学療法、放射 線療法等における種々の造血障害による血小板の減少は出血傾向を招く等の重 篤な症状を引き起こすため、それらの治療を目的に血小板を増多させる様々な 技術の開発の試みが行われてきた。現在、血小板減少症治療の有力な手段は血 小板輸血であるが、十分量の血小板が供給されている状況ではなく、また、移 入した血小板の寿命が短い等の理由により、血小板減少症を十分に改善するこ とは困難である。さらに、血小板輸血にはウィルス感染、同種抗体の産生、移 植細胞対宿主病(Graft Versus Host Disease: GVHD) 等の問題点がある。このた め、種々の症状あるいは治療によって引き起こされる造血機能の抑制状態を緩 和し、血小板数の回復を促進させる薬剤の開発が期待されている。

そのような中、巨核球系細胞への分ィヒに関与する主要な因子であり、 c-Mplリ ガンドであるト口ンボポェチン (以下、「TPO」と言う。)がクローニングされ、 巨核球系細胞の分化及び Ζ又は増殖を刺激して血小板産生を促進することが報 告された(非特許文献 1 )。 ΤΡΟはすでに血小板増多剤として臨床試験が行われ ており、ヒトでの有用性と忍容性が確認されつつある。し力し、 ΤΡΟ の一種で ある PEG-rHuMGDF (TPOの N末端から 163番目のアミノ酸がポリエチレング リコールで修飾されたもの)の臨床試験において、中和抗体が確認された(非 特許文献 2、非特許文献 3 ) ため、 TPO の免疫原性が懸念されている。また、 TPO は蛋白質であるため、消化管内で分解されてしまい、経口投与薬剤として は実用的ではない。同様の理由で低分子ぺプチドも経口投与薬剤としては実用 的ではないと考えられる。このような状況下、血小板減少症治療を目的とした、 免疫原性が少なく経口投与可能な非ペプチド性 c-Mpl リガンドの開発が進めら れている。

上記のような化合物としては、ベンゾジァゼピン誘導体(特許文献 1 )、ァシ ルヒドラゾン誘導体(特許文献 2 )、ジァゾナフタレン誘導体(特許文献 3 )、 ピロロカルバゾール誘導体(特許文献 4 )、ピロロフヱナンスリジン誘導体(特 許文献 5 )、ピロロフタルイミド誘導体(特許文献 6 ) が知られている。

また、下記一般式(I ) で示される化合物が血小板増多作用を有することが 知られている(特許文献 7 )。


(式中の記号は、該公報参照)

特許文献 7においては、 X1として置換されていてもよいチアゾール、 Y1とし て- NHCO-を含む化合物についての記載がある。し力し、本発明化合物において は、チアゾリル基のごとき当該文献における A1基を有さない。しかも、当該文 献においては、チアゾール 5位に窒素原子が直接置換している化合物について は、実施例その他による具体的開示は一切ない。

また、下記一般式(I I ) で示される化合物が血小板増多作用を有すること が知られている(特許文献 8 )。

X1— Y— ZLW1 ( I I )

(式中の記号は、該公報参照)

特許文献 8においては、 X1として置換されていてもよいチアゾール、 Y1とし て- NHCO-を含む化合物についての記載がある。し力し、本発明化合物において は、当該文献における W1基を有さない。し力も、当該文献においては、チアゾー ル 5位に窒素原子が直接置換している化合物については、実施例その他による 具体的開示は一切ない。

また、下記一般式(I I I ) で示される化合物が血小板増多作用を有するこ とが知られている(特許文献 9 )。


(式中の記号は、該公報参照)

特許文献 9においては、 R1がそれぞれ置換されていてもよいァリール若しく はピリジルの化合物が開示されているが、本発明化合物のごとき置換されたチ ェニルの化合物は開示されていない。また、 Arとして置換基を有していてもよ いピリジルの化合物が開示されているが、本発明のごとき置換されたピぺリジ ン環を置換基として有するピリジルの化合物は開示されていない。

また、上記の他に、チアゾール 5位に窒素原子が直接置換した 2-ァシルアミ ノチアゾール化合物として、コレシストキュン及びガストリン受容体拮抗作用 を有する化合物(特許文献 1 0 )、及ぴ抗炎症特性を有する化合物(非特許文献 4 ) が知られているが、いずれも本発明にかかる血小板増多作用については知 られていない。

上記のような状況下、血小板減少症治療を目的とした、免疫原性が少なく経 口投与可能な非ぺプチド性 c-Mplリガンドの開発が切望されている。

【非特許文献 1】ネイチヤー (Nature)、 1994年、第 369卷、 ρ·568-571

【非特許文献 2】ブラッド(Blood)、 2001年、第 98卷、 p.3241-3248

【非特許文献 3】ブラッド(Blood)、 2002年、第 99卷、 p.2599-2602

【非特許文献 4】ケミカノいアンド 'ファ一マシユーティカル 'ブレチン (Chemical and Pharmaceutical Bulletin), 1977年、第 25卷、第 9号、 p.2292-2299

【特許文献 1】特開平 11-152276号公報

【特許文献 2】国際公開第 99/1U62号パンフレット

【特許文献 3】国際公開第 00/35446号パンフレット

【特許文献 4】国際公開第 98/09967号パンフレット

【特許文献 5】特開平 10-212289号公報

【特許文献 6】特開 2000-44562号公報

【特許文献 7】国際公開第 01/07423号パンフレット

【特許文献 8】国際公開第 01/053267号パンフレット

【特許文献 9】国際公開第 02/062775号パンフレット

【特許文献 1 0】特許 3199451号公報

発明の開示

本発明者等は、血小板増多作用を有する化合物について鋭意研究し、 2-ァシル ァミノチアゾール誘導体の新規な塩、即ち化合物 Aが優れた血小板増多作用を 有することを見いだし、本発明を完成させたものである。 ' 本発明化合物である化合物 Aは以下の化学構造を有する。


即ち、本発明によれば血小板增多剤として有用な化合物 A、並びに、化合物 Aを有効成分とする医薬、特に血小板増多剤及び Z又は血小板減少症治療剤が 提供される。

なお、本発明化合物は水和物及ぴ Z又は溶媒和物を形成する場合があるが、 これらの化合物も本発明に包含される。

(製造法)

本発明化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、 種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製法を 例示する。また、各工程はそれらの順番を入れ替えて行うことができる場合が ある。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階 で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておく ことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除 去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば力 ルポキシル基ゃァミノ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例え はグリーン(Greene)及ぴゥッッ (Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて 適宜用いればよい。


本発明化合物 (1 d) 本製法は、化合物 (la)に対し、チォ尿素を用いた環化反応を行い(工程 1 ) 、 得られた化合物 (lb)のチアゾール 5位にシク口へキシルピペラジノ基を導入し (工程 2 ) 、得られた化合物 (lc)とジクロ口ニコチン酸とのアミド化反応(工程 3 )により得られる化合物 (Id)にピペリジンカルボン酸又はその保護体を結合さ せ、必要により脱保護の後、通常の造塩反応を施して(工程 4 ) 、本発明化合 物を製造する方法である。

工程 1は、化合物 (la)のカルボニル α位のハロゲン化、代表的には臭素、 N-ブロモコハク酸イミド等のブロム化剤を用いたプロモ化の後、チォ尿素を用い て環化反応を行い、チアゾール環を構築する工程である。ハロゲン化に用いら れるハロゲン化剤としては、カルボニル α位のハロゲン化反応に通常用いられ るハロゲン化剤であればいずれでもよく、 Ν-ブロモコハク酸イミドゃ Ν-クロ口 コハク酸ィミド等のイミド系ハロゲン化剤、ジォキサンジブ口ミド、フエニル トリメチ^/アンモニゥムトリブロミド、ピリジニゥムヒドロプロミドぺノレプロ ミド、ピロリドンヒドロトリブロミド等のピリジン、 α—ピロリドン、 4級ァ

ンモ-ゥム、ジォキサン等の過臭化物等が好適に用いられるが、塩素、'臭素な どのハロゲン単体や、塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素酸、臭化銅 ( I 1 )、塩化銅(I I ) 等のハロゲン化銅 ( I I ) 等の金属試薬を用いることもで きる。

反応はハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、芳香族炭化水素 類、酢酸、エステル類などの反応に不活性な有機溶媒中行われ、反応温度は- 30 °C 乃至使用する溶媒の還流温度で行うのが好ましい。

チアゾールの環化反応では、反応に不活性な溶媒、好適には、エタノール、 2-プロパノール等のアルコール類中、冷却下、冷却乃至室温下あるいは室温乃至 加熱下において行われる。

工程 2は、化合物 (lb)のチアゾール 5位のハロゲン化、代表的には N-プロモ コハク酸イミド等のブロム化剤を用いたブロモ化の後、シクロへキシルビペラ ジンによる置換反応を行い、シク口へキシルビペラジノ基を導入する工程であ る。ハロゲン化反応は、工程 1のハロゲン化反応に準じて行うことができ、置 換反応は、反応に不活性な溶媒(テトラヒドロフラン等のエーテル類、及び、 N,N-ジメチルホルムアミド、 N-メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒が 好適に用いられる。)中、冷却下、冷却下乃至室温下、若しくは、室温下乃至 加熱下において行われる。なお、置換反応に際して、どちらかの化合物を過剰 に用いたり、 N-メチルモルホリン、トリメチノレアミン、トリェチルァミン、 Ν,Ν-ジメチルァニリン、ピリジン、 4-(Ν,Ν-ジメチルァミノ)ピリジン、ピコリン、ル チジンなどの塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有 利な場合がある。

工程 3は、化合物 (lc)とジクロ口ニコチン酸とをアミド化反応により縮合する 工程であり、ジクロロニコチン酸はその反応性誘導体を用レ、ることもできる。 そのような反応性誘導体としては、酸クロライド、酸プロマイド等の酸ハライ

ド;酸アジド; N-ヒドロキシベンゾトリァゾール、 P-二トロフエノールゃ N-ヒ ドロキシスクシンィミド等との活性エステル;対称型酸無水物;アルキル炭酸、 P-トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物等が挙げられる。好適には反応系中 において o «ΪΜ)、ォキシ塩ィ匕リン、シユウ酸クロリド、塩化チォニル等のクロ 口化剤を用いて酸クロライドを発生させ、化合物 (lc)を作用させて縮合を行う方 法が挙げられる。また、ジクロロニコチン酸を遊離酸で反応させるとき、ある いは活性エステルゃ酸ハライドを単離せずに反応させるときなどは、ジシク口 へキシルカルポジイミド、カルボ-ルジイミダゾール、ジフエニルホスホリル アジド、ジェチルホスホリルシア二ドゃ 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル) カルポジイミド塩酸塩などの縮合剤、ピリジン溶媒中ォキシ塩化リンを用いて 反応させるのが好適である。

反応は使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、通常ハ口ゲン化 炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、ァセトニトリル、 Ν,Ν-ジメチルホルムァミドゃジメチルスルホキシド等の反応に不活性な有機溶 媒中、冷却下、冷却乃至室温下あるいは室温乃至加熱下に行われる。

工程 4は、化合物 (Id)のピリジン 6位のクロ口基をピペリジンカルボン酸又は その保護体で置換した後、必要に応じてカルボン酸へと誘導し、マレイン酸を 用いて造塩反応を行い、本発明化合物を製造する工程である。ピぺリジンカル ボン酸又はその保護体による置換反応は工程 2の置換反応に準じて行うことが でき、必要な力ルボン酸への誘導及び造塩反応は当業者にとって自明の方法又 はそれに準じた方法を適用することができる。

このようにして製造された本発明化合物は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾 過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して単離 ·精 製される。

産業上の利用可能性

本発明化合物は優れた血小板増多作用を有する。

従って、本発明化合物は再生不良性貧血、骨髄異形成症候群における血小板 減少症、悪性腫瘍の化学療法や放射線療法による血小板減少症、特発性血小板 減少性紫斑病、肝疾患における血小板減少症、 HIVによる血小板減少症等、種々 の血小板減少症の治療及び/又は予防に有用であり、また、化学療法や放射線 療法により血小板減少が生じる可能 LU性 Oがある場合、それらの療法を施す前にあ らかじめ投与しておくこともできる。また、本発明化合物は経口剤として使用 する際に十分な経口吸収性を有する。

本発明化合物の薬理作用は以下の試験により確認された。

( 1 ) ヒト c-mpl-Ba/F3細胞の細胞増殖試験

96ウェルマィクロプレートに、 2xl05 cells/mlのヒト c-mpl-Ba/F3細胞を、各濃 度の被験化合物を添加した 10%牛胎児血清含有 RPMI1640培地( 100 μΐ / ゥェル) にて 37 °Cで培養した。培養開始 24時間後に WST-l/l-methoxy PMS (細胞計測 キット,同仁)の ΙΟ μΙ / ゥヱルを添カ卩した。添加直後及ぴ 2時間後に Α450/Α650 の吸光度をマイクロプレートリーダー(Model 3350: Bio-Rad) にて測定し、 2時 間での吸光度の増加を各被験化合物の増殖活性とした。その結果を表 1に示す。 なお、表中の語句は以下の意味を示す。

Efficacy: rhTPOの最大細胞増殖活性値を 100%としたときの被験ィヒ合物の最大 細胞増殖活性値。

(表 1 )

化合物 Aのヒト c-mpl-Ba/F3細胞の糸田胞増殖作用 被験化合物 Efficacy [%] 化合物 A (実施例 1 ) 3.3 104

rhTPO 0.065 100 比較化合物 180 111

表中、比較化合物とは、特許文献 9記載の実施例 2の化合物であり、以下の 構造を有する。

比較化合物


また、 c-Mplを導入していない Ba/F3細胞を用いた場合には、いずれも細胞增 殖作用を示さなかった。以上の結果より、化合物 Aがヒト c-Mplを介した Ba/F3 細胞増殖作用を有することが確認された。

( 2 ) マウス経口投与試験

雄性 ICRマウスに、 0.5%メチルセルロース水溶液にて懸濁させた被験化合物 3 mg/kgを経口投与した。投与 2時間後に、腹部下大静脈より 1/10容 3.8%タエ ン酸ナトリウムを抗凝固剤として採血した。 12,000 rpmで 3分間遠心分離して得 られた血漿を 56 で 30分間加温したものを( 1 )記載のヒト c-mpl-Ba/F3細胞 増殖試験の系に最終濃度 0.3%血漿になるように添加し、細胞増殖活性を測定し、 各被験化合物の最大の細胞増殖活性を 100%としたときの各血漿の細胞増殖活 性 (%) を求めた。その結果を表 2に示す。

(表 2 )

被験化合物を経口投与した後の血漿の

ヒト c-mpl-Ba/F3細胞増殖活性


上記の結果より、本発明化合物がマウスにて経口活性を有することが確認さ れた。

本発明の医薬は、本発明化合物と通常製剤化に用いられる、薬剤用単体、賦 形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製すること ができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口 投与、静注、筋注等の注射剤、又は座剤、経鼻、経粘膜、経皮などによる非経 口投与のいずれの形態であってもよい。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等 が用いられる。このような固体組成物においては、本発明化合物が少なくとも 1 種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロ ピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ ケィ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不 活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、繊 維素グリコール酸カルシウム等の崩壌剤、ラクトース等の安定化剤、ダルタミ ン酸又はァスパラギン酸等の溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸 剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ シプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性の フィルムで被覆してもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁 剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば精製水、エタノール(EtOH) を含む。この組成物は不活性な希釈剤以外 に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有し ていてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁 剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水 及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピ レングリコール、ポリエチレングリコール、オリープ油等の植物油、 EtOH等の アルコール類、ポリソルベート 80等がある。このような組成物は、さらに防腐 剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、例えばラタトース等の安定剤、例えばダルタミ ン酸ゃァスパラギン酸のような溶解捕助剤等の補助剤を含んでいてもよい。こ れらは例えばパクテリァ保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射に よって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌 水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

通常経口投与の場合、 1 日の投与量は、体重あたり約 0.0001〜50 mg/kg、好ま しくは約 0.001〜10 mg/kgが適当で、さらに好ましくは 0.01〜1 mg/kgが適当で あり、これを 1回で又は 2乃至 4回に分けて投与する。静脈投与される場合は、 1日の投与量は体重あたり約 0.0001〜1 mg/kg、好ましくは約 0.0001〜0.1 mg/kg が適当で、 1 日 1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、性別等 を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。

発明を実施するための最良の形態

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。なお、実施例において使用 される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物の公 知物からの製造法を参考例として説明する。

参考例 1

4-ク口口- 2-ァセチルチオフェン 4.18 g、ジェチルエーテル 30 mlの溶液に氷冷 下にて臭素 1.5 mlを加え、室温にて 2時間攪拌した。反応液に水を加え分液し、 得られる有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を滅圧留去しブロム体を得た。ブロム体の EtOH 30 mlの溶液に室温でチォ尿素 2.1 gをカロえ、 80 °Cにてー晚攪拌した。析出する固体をろ過し得られる溶液を減 圧留去しクロ口ホルムを加えた後、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で有機層 を洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をへ キサン:酢酸ェチル = 1: 1の溶液で洗浄し、 2.57 gの 2-ァミノ- 4-(4-クロロチォ フェン -2-ィル)チアゾールを得た。

質量分析データ(FAB-MS(M+H)+) : 217.

参考例 2

参考例 1の化合物 0.5 g、 Ν,Ν-ジメチルホルムァミド 5 mlの溶液に氷冷下にて N-プロモコハク酸イミド 0.45 gをカロえ、同温にて 50分間攪拌した。反応液にシ クロへキシルビペラジン 0.6 g、トリェチルァミン 0.6 mlを順に加え、 70 °Cにて 3 日間攪拌した。反応液を減圧留去しクロ口ホルムを加えた後、炭酸カリゥム水 溶液、飽和食塩水で有機層を洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢 酸ェチル ^1: 1) にて精製し、 300 mgの 2-ァミノ- 4-(4-クロロチォフェン- 2-ィ ル )_5-(4-シク口へキシルビペラジン- 1-ィル)チアゾールを得た。

質量分析データ(FAB-MS(M+H)+) : 383.

参考例 3

参考例 2の化合物 1.0 g、ピリジン 30 mlの溶液に、 5,6-ジクロロニコチン酸 602 mgを加え、 -25 °Cにおいてォキシ塩ィ匕リン 0.27 mlを加え、室温に昇温後 4時間 攪拌した。反応液を減圧留去し、水、炭酸カリウムを加えた後、クロ口ホルム にて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ ルム:メタノール =200: 1〜100: 1) にて精製し、 1.21 gの 5,6-ジク口口- N-[4-(4-ク口口チォフエン -2-ィル) -5-(4-シク口へキシルビペラジン- 1-ィル)チアゾール 一 2-ィル]ニコチンアミドを得た。

質量分析データ(FAB-MS(M+H)+) : 556.

参考例 4

参考例 3の化合物 750 mg、テトラヒドロフラン 10 mlの溶液に、室温下ィソ 二ペコチン酸ェチル 2.1 mlを加え、 50 °Cに昇温後 5時間攪拌した。反応液にク

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図 1 :実施例 1の化合物の熱重量分析データを示す図である c