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1. (WO2003061603) GLOBAL SUPPRESSORS OF P53 MUTATIONS
Latest bibliographic data on file with the International Bureau   

Pub. No.:    WO/2003/061603    International Application No.:    PCT/US2003/000024
Publication Date: 31.07.2003 International Filing Date: 15.01.2003
IPC:
C07H 17/00 (2006.01), C12P 21/06 (2006.01)
Applicants: WASHINGTON UNIVERSITY [US/US]; Center of Technology Management 660 South Euclid Avenue Campus Box 8013 St. Louis, MO 63110 (US) (For All Designated States Except US).
BRACHMANN, Rainer, K. [DE/US]; (US) (For US Only)
Inventors: BRACHMANN, Rainer, K.; (US)
Agent: KAGAN, Sarah, A.; Banner & Witcoff, Ltd., 1001 G. Street, N.W., Eleventh Floor, Washington, DC 20001-4597 (US)
Priority Data:
60/348.394 16.01.2002 US
Title (EN) GLOBAL SUPPRESSORS OF P53 MUTATIONS
(FR) SUPPRESSEURS GLOBAUX DE MUTATIONS P53
Abstract: front page image
(EN)The transcription factor and tumor suppressor protein p53 is inactivated in many human cancers. Approximately forty percent of cancers carry large amounts of mutated full-length p53 protein with one of over 900 reported single amino acid changes in the p53 core domain that recognizes p53 DNA binding sites. The ability to restore function to these inactive p53 proteins would dramatically improve cancer therapy. We show that this goal is achievable. Using genetic strategies and p53 assays in the yeast S. cerevisiae and mammalian cells, we identify suppressor mutations that, in the context of the same protein, restore function to some of the most common p53 cancer mutants tested. Crystallographic studies of this general suppressor motif eludicate the structural basis of restoring integrity to the p53 core domain and lead to small compounds that stabilize p53 cancer mutants.
(FR)Selon l'invention, la protéine facteur de transcription et suppresseur de tumeur p53 est inactivée dans une pluralité de cancers humains. Environ 40 % des cancers comprennent des grandes quantités de protéine p53 pleine longueur mutée présentant un changement parmi plus de 900 changements d'acides aminés simples dans le domaine du noyau de p53 reconnaissant les sites de liaison à l'ADN p53. Il semblerait que la capacité de restaurer la fonction de ces protéines p53 inactives améliore considérablement la thérapie anticancéreuse. L'invention consiste à démontrer que cet objectif peut être atteint. L'utilisation de techniques génétiques et de dosages de p53 dans la levure S. cerevisiae et les cellules mammifères permet d'identifier des mutations de suppresseur qui, pour la même protéine, restaurent la fonction dans certains des mutants cancéreux de p53 les plus communs testés. Des études cristallographiques de ce motif de suppresseur général permettent de mettre en lumière la base structurale de restauration d'intégrité dans le domaine du noyau de p53, et d'obtenir des petits composés stabilisant les mutants cancéreux de p53.
Designated States: AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EC, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, OM, PH, PL, PT, RO, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, YU, ZA, ZM, ZW.
African Regional Intellectual Property Organization (GH, GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
Eurasian Patent Organization (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM)
European Patent Office (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE, SI, SK, TR)
African Intellectual Property Organization (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)