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1. WO2002034712 - PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS AND INTERMEDIATES THEREFOR

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[ JA ]
m 細 署

置換芳香族化合物の製造法および製造中間体

技術分野

本発明は、スマイルス転位反応を利用した置換芳香族化合物の製造法および製 造中間体に関する。さらに詳しくは、本発明は、スマイルス転位反応を穏和で安 全な条件で実施できる、医薬、農薬、あるいは多くの汎用化学品の製造中間体と しての置換芳香族化合物の簡便な製造法、およびそのような製造法に有用な製造 中間体に関する。

背景技術

スマイルス転位反応は、芳香環に結合している原子が、分子内の求核置換反応 によって別の原子に置換する反応である。転位に関与する原子としては、炭素や、 窒素、酸素、硫黄、リン、ヨウ素のようなヘテロ原子が一般的に知られている。 転位する方向としては、硫黄から炭素、窒素、酸素へ、酸素から炭素、窒素、酸 素、硫黄へ、リンから炭素へ、そしてヨウ素から酸素へが一般的である。

転位は、一般に塩基の存在下、溶媒中で行われる。転位のため必要となる塩基 と溶媒の組合わせとして、これまでに幾つかの場合が知られている(オルガュッ ク · リアクションズ(Org. React. ) ,第 18卷,第 99頁, 1970年)。例えば、水 酸化ナトリウムあるいは水酸化力リウムの水溶液、メタノール溶液、エタノーノレ 溶液、アセトン溶液、またはナトリウムメトキシドのメタノール溶液、またはナ トリゥムェトキシドのエタノール溶液などが一般的である。 'しかしながら、これ らの場合には、反応の活性が低く、一般には高温反応を必要としており、基質に よっては反応が進行しない場合もある。これに代わる方法としては、プチルリチ ゥムのエーテル溶液、または水素化ナトリウムのジメチルホルムアミド溶液等の 強塩基が用いられている。

一方、芳香族ィ匕合物には、医薬、農薬、あるいは多くの汎用化学品の製造中間

体として有用なものが多々あり、その製造法として、スマイルス転位反応を含め、 種々の方法が知られている。

例えば、ァニリン誘導体は、化学品、医薬品となりうる重要な化合物であると ともに、それ自体が重要な製造中間体になっている場合も多い。ァニリン誘導体 の製造法の 1つとして、フエノール誘導体から変換する 2、 3の方法が知られて いるが、いずれも危険性や毒性等の欠点を有している。例えば、 4—クロロー 2 —フエニルキナゾリンでフエノール誘導体を活性化する場合には、その転位反応 に約 3 0 0 °Cの高温と塩基条件を必要としている。ジェチルリン酸エステルでフ ェノール誘導体を活性化する場合には、毒性のあるジェチルクロロリン酸ゃ液体 アンモニア中金属カリウムを使用している。ブヒャラー(Bucherer) 反応は、ナ フタレンとヒドロキシキノリン等の複素環に限定され、亜硫酸アンモユウムと加 圧下での加熱反応となっている(テトラへドロン(Tetrahedron) ,第 53巻,第 6303頁, 1997年)。また、スマイルス転位反応を利用したフエノール誘導体から ァニリン誘導体への変換例としては、ジャーナル ·ォブ ·ザ ·ケミカル ·ソサイ エティ 'パーキン ' トランスアクションズ · Ι (J. Chera. Soc. Perkin Trans. ,

I) ,第 767頁, 1990年に、フエノール誘導体から 2—ァリールォキシァセタミド 誘導体を単離し、 2—ヒドロキシー N—ァリールァセタミド誘導体を単離したの ちに、ァニリン誘導体を得る 3ステップの方法が提示されており、テトラへドロ ン (Tetrahedron) , 第 53卷,第 6303頁, 1997年および米国特許第 5 8 1 7 8 7 4号には、フエノール誘導体から 2—ヒドロキシ一 N—ァリールァセタミド誘導 体までの 2ステップをワンポットにした合成法についての報告がある。し力しな がら、 2—ヒドロキシー N—ァリールァセタミド誘導体をァニリン誘導体へ変換 するステップがワンポットになっておらず、 2—ヒドロキシ一N—ァリールァセ タミド誘導体の精製および単離に煩雑な操作を要しており、工業的に簡便な合成 法とはいえない。しかも、スマイルス転位反応のステップで、反応性をあげるた めに高温を要するという問題点がある。さらには、フエノール誘導体から 2—ヒ ドロキシ一 N—ァリールァセタミド誘導体に変換するアルキルィ匕反応のステップ において、反応性をあげるために高価な炭酸セシゥム等の添加剤が使われている。 さらに、塩基として取り扱いに危険を伴う水素化ナトリゥムが使われている。

さらに、ァニリン誘導体の中でも 6—アミノー 1ーテトラ口ン誘導体は化学品、 医薬品の骨格として有用であり、その製造法として、 2通りの方法が知られてい る。すなわち、ジャーナノレ *ォブ ·オルガ二ック 'ケミストリー( Org.

Chera. ) ,第 27卷,第 70頁, 1962年およびオルガニック 'シンセシーズ'コレク ティブ'ボリューム ' I I (Org. Syntheses, Coll. Vol. 1 1 ) ,第 81頁,

1943年によると、ベンゾィルプロピオン酸をニトロ化してメタ一二トロ体へ導き、 接触還元により対応するァミノ体へ導き、引き続き、無水酢酸により得られたァ ミンをァセチノレイ匕してアミド体へ導き、接触還元によりカルボ二ル基を還元して レ、る。また、五塩化リンにより酸クロリド体に導き、塩ィ匕アルミニウムによりフ リーデル'クラフツ反応を実施してテトラロン骨格を構築させる。そして最後に、 塩酸にて加水分解して、目的の 6—ァミノ一 1ーテトラ口ン誘導体を合成する方 法が提示されている。また、ジャーナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリー

(J. Med. Chem. ) ,第 19卷,第 472頁, 1976年;ジャーナル■ォブ 'オルガ-ッ ク 'ケミストリー(J. Org. Chem. ) ,第 27卷,第 70頁, 1962年;ジャーナル' ォブ 'ザ'ケミカル'ソサイエティ(J. Chem. Soc. ) , 第 2399頁, 1949年およ びジャーナル ·ォブ ·ジ ·アメリカン 'ケミカル ·ソサイエティ (J. Am. Chem. Soc. ) ,第 65卷,第 1097頁, 1943年によると、テトラリンを塩ィ匕ァセチルと塩化 アルミニウムにより 6—ァセチルテトラリンへ導き、ォキシム体へ変換後、べッ クマン転位反応によりァセタミド体へ導き、引き続き、クロム酸と無水酢酸と酢 酸によりテトラリンの 1位をカルボ二ルイ匕している。そして最後に、塩酸にて加 水分解して、目的の 6—アミノー 1—テ'トラ口ン誘導体を合成する方法が提示さ れている。しかしながら、公知の 2通りの方法のいずれも反応工程が長く、簡便 であるとはいえない。また、ニトロ化剤や接触還元反応等の危険性や、五塩化リ ンゃクロム酸等の毒性等の欠点を有している。

また、 6—ァミノキナルジン誘導体は化学品、医薬品の骨格として有用であり、 その製造法として 6—二ト'口キナルジン誘導体を還元する方法が一般的である

(特開昭 6 3— 2 0 1 1 6 7号)。ポリマー ·ブルティン(Polymer Bulletin) , 第 42卷,第 175頁, 1999年では、パラ一二トロア二リンとクロトンアルデヒドと を濃塩酸中で還流することにより目的の 6 _ニトロキナルジンを合成している。

しかしながら、収率が低く満足できるものではない。

発明の目的

上記のごとく、スマイルス転位反応の課題は、反応性が低いことである。反応 性をあげるために、高温で反応を行う場合には、熱に不安定な化合物に適用でき ない。このことは、芳香環に結合している原子を簡単に交換することができる、 スマイルス転位反応の利点を有効に使うことができないことを意味している。ま た、反応性をあげるために、塩基としてプチルリチウムや水素化ナトリウムなど の強塩基を用いる場合には、発火性等の危険性のために取り扱いに十分注意が必 要であり、工業的に安全な製造法としては適当であるとは言い難い。

本発明の目的は、スマイルス転位反応におけるこれらの問題を解決し、医薬、 農薬、あるいは多くの汎用化学品の製造中間体として有用な種々の芳香族化合物 を、スマイルス転位反応を利用して効率よく製造することである。

すなわち、本発明の 1つの目的は、スマイルス転位反応を穏和な条件で安全な 試薬を用いて実施可能にすることである。

また、本発明のもう 1つの目的は、一般的に入手が容易なフエノール誘導体を 原料として、穏和な条件のスマイルス転位反応を利用して、フエノール誘導体か らァユリン誘導体へ簡便に変換する製造法を提供することである。

本発明のさらなる目的は、 6—ヒドロキシー 1ーテトラロン誘導体を原料とし て、スマイルス転位反応を利用して 6 _アミノー 1ーテトラ口ン誘導体に変換す る製造法およびその製造中間体を提供することである。

また、本発明のさらにもう 1つの目的は、入手が容易な 6—ヒドロキシキナノレ ジン誘導体を原料として、スマイルス転位反応を利用すると同時に、 N—ォキシ ド化も合わせて実施することにより、 6—ァミノキナルジン N—ォキシド誘導体 へ簡便に変換する製造法およびその製造中間体を提供することである。

発明の概要

本発明者らは、上記の問題点を解決すべく鋭意検討した結果、一つ目の課題に 対しては、塩基性の水酸ィ匕物とアミド系溶媒の新規な組み合わせで、穏和で安全 な条件においてスマイルス転位反応が進行する条件を見出した。

また、電子吸引基をもった 2—ァリールァセタミドの場合、危険性のある水素 化ナトリゥムを使わずに、しかも穏和な温度条件でスマイルス転位反応ができる ことを見いだした。この知見に基づいて、二つ目の課題に対しては、フエノーノレ 誘導体からァニリン誘導体までの 3ステップをワンポットで、しかも、安価で安 全で毒性のない試薬を用いた、簡便で工業的に優れた方法でァ-リン誘導体を製 造できることを見出した。

さらに、三つ目の課題に対しては、スマイルス転位反応を利用して、 6—ヒド 口キシー 1—テトラロン誘導体を原料として、新規な 2種類の製造中間体を経由 して、わずか 3段階で、容易に安価で安全で毒性のない試薬を用いた、簡便でェ 業的に優れた方法で 6 _アミノー 1—テトラロン誘導体を製造できることを見出 した。

さらにまた、四つ目の課題に対しては、 6—ヒドロキシキナルジン誘導体を N —ォキシド体へ誘導することにより、スマイルス転位反応の活性を上げて 6—了 ミノキナルジン N—ォキシド誘導体までの 3ステップをワンポットで、しかも、 安価で安全で毒性のない試薬を用いた、簡便で工業的に優れた方法で製造できる ことを見出した。

力、かる知見に基づき、さらに検討を進めた結果、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、

( 1 ) 式 (I)


[式中、 A環は置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環を示す。 Xは — O -;一 S -;— S (O) 一;— S (〇) 2 -;一 P+ Rl x R2 x— (Rl xおよ び R2 xはそれぞれ水素原子または置換基を示す);一 Γ—または一 N R1

(Rリま水素原子または置換基を示す)を、 Yは—0—;— S—;— S (O) 一;— S (O) 2—; _P+RlxxR2xx—(Rlxxおよび R2xxはそれぞれ水素原 子または置換基を示す);ー1+—;一 NRla— (R1 aは水素原子または置換基 を示す)または一CR^'R2''—(R1' 'および R2''はそれぞれ水素原子または 置換基を示す)を示す。 Bは置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環、 あるいは置換されていてもよいエチレン基を示す。 ] で表されるィ匕合物またはそ の塩をスマイルス転位反応に付す式 (II)


[式中、各記号は上記と同意義である。 ] で表される置換芳香族化合物またはそ の塩の製造法であって、塩基性の水酸化物の存在下、アミド系溶媒中でスマイル ス転位反応を行うことを特徴とする式(II) で表される置換芳香族化合物または その塩の製造法;

(2) A環が置換基を有していてもよい芳香族同素環である上記(1) 記載の製 造法;

(3) Xが一 0_ ; — S— ; — S (O) —または一 S (O) 2—である上記

(1) 記載の製造法;

(4) Yがー NR1— [R1は水素原子または置換基を示す〕である上記(1) 記 載の製造法;

(5) Bが置換されていてもよいエチレン基である上記(1) 記載の製造法; (6) 式(I) で表される化合物またはその塩が、式 (III)


(III)

[式中、 A環は置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環を示す。 Zは 置換されていてもよいメチレン基を示し、 Wは酸素原子あるいは硫黄原子を示し、 R1は水素 子または置換基を示す。 ] で表される化合物またはその塩であり、 式 (Π) で表される化合物またはその塩が、式(IV)


(IV)

[式中、各記号は上記と同意義である。 ] で表される化合物またはその塩である 上記 ( 1 ) 記載の製造法;

(7) A環が電子吸引基を有し、さらに置換基を有していてもよい芳香族同素ま たは複素環である上記 (6) 記載の製造法;

(8) A環が電子吸引基を有し、さらに置換基を有していてもよい芳香族同素環 である上記 (7) 記載の製造法;

(9) Zが 2個の _4アルキル基で置換されたメチレン基である上記 (6) 記 載の製造法;

(10) R1が水素原子である上記 (6) 記載の製造法;

(11) 電子吸引基がァシル基である上記(7) 記載の製造法;

(12) 式(ΙΠ) で表される化合物またはその塩が、式 (VII)


[式中、 A環は置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環を、 Wは酸素 原子あるいは硫黄原子を示す。 ] で表される化合物またはその塩を式 (VIII) R

QZ丫 へ H

(VIII)

[式中、 Qは脱離基を示し、 Zは置換されていてもよいメチレン基を示し、 R1 は水素原子または置換基を示す。 ] で表されるアルキル化剤またはその塩と反応 させて得られた化合物またはその塩である上記 (6) 記載の製造法;

(13) Qがハロゲン原子である上記(12) 記載の製造法;

(14) 塩基性の水酸化物の存在下に、式(VII) で表わされる化合物またはそ の塩を式 (ΠΠ)で表されるアルキル化剤またはその塩と反応させることを特徴と する上記(12) 記載の製造法;

(15) アミド系溶媒の存在下に、式(VII) で表わされる化合物またはその塩 を式 (VIII)で表されるアルキル化剤またはその塩と反応させることを特徴とする 上記(12) 記載の製造法;

(16) 塩基性の水酸化物およびアミド系溶媒の存在下に、式(VII) で表わさ れる化合物またはその塩を式 (VIII)で表されるアルキル化剤またはその塩と反応 させることを特敷とする上記(12) 記載の製造法;

(17) 生成する式(III) で表される化合物またはその塩を単離しないことを 特徴とする上記(12) 記載の製造法;

(18) 上記(6) 記載の製造法で得られた式(IV) で表される化合物またはそ の塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、式 (IX)


[式中、 A環は置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環を示す。 R1 は水素原子または置換基を示す。 ] で表されるァニリン誘導体またはその塩の製 造法;

(19) 塩基性の水酸化物の存在下に加水分解反応を行うことを特徴とする上記 (18) 記載の製造法;

(20) アミド系溶媒の存在下に加水分解反応を行うことを特徴とする上記(1 8) 記載の製造法;

(21) 塩基性の水酸ィ匕物およびアミド系溶媒の存在下に加水分解反応を行うこ とを特徴とする上記(18) 記載の製造法;

(22) 生成する式(IV) で表される化合物またはその塩を単離しないことを特 徴とする上記(18) 記載の製造法;

(23) 上記(12) 記載の製造法で得られた式(IV) で表される化合物または その塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、式 (IX)


[式中、 A環は置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環を示す。 R1 は水素原子または置換基を示す。 ] で表されるァニリン誘導体またはその塩の製 造法;

(24) 塩基性の水酸化物の存在下に加水分解反応を行うことを特徴とする上記

(23) 記載の製造法;

(25) アミド系溶媒の存在下に加水分解反応を行うことを特徴とする上記(2 3) 記載の製造法;

(26) 塩基性の水酸化物およびアミド系溶媒の存在下に加水分解反応を行うこ とを特徴とする上記(23) 記載の製造法;

(27) 生成する式(III) で表される化合物またはその塩を単離しないことを 特徴とする上記(23) 記載の製造法;

(28) 生成する式(IV) で表される化合物またはその塩を単離しないことを特 徴とする上記(23) 記載の製造法;

(29) 生成する式(IV) で表される化合物またはその塩を単離しないことを特 徴とする上記(27) 記載の製造法;

(30) 塩基生の水酸化物がアル力リ金属の水酸化物である上記( 1 ) 、(1

4) 、(16) 、(19) 、(21) 、(24) または(26) 記載の製造法; (31) 塩基性の水酸化物が水酸ィ匕ナトリゥムまたは水酸化力リウムである上記 (1) 、(14) 、(16) 、(19) 、(21) 、(24) または(26) 記 載の製造法;

(32) アミド系溶媒が鎖状アミド系溶媒である上記(1) 、(15) 、 (1 6) 、(20) 、(21) 、(25) または(26) 記載の製造法;

(33) アミド系溶媒が N, N—ジメチルホルムアミドまたは N, N—ジメチル ァセタミドである上記(1) 、(15) 、(16) 、(20) 、(21) 、 (2

5) または(26) 記載の製造法;


[式中、 Zは置換されていてもよいメチレン基を示し、 C〜C〜Cは置換基を有 してもよい炭素鎖を示し、 R R2、 R2aおよび R2bは、同一または異なって、 各々、水素原子または置換基を示す。 C〜C〜Cの炭素鎖の結合は、単結合もし くはどちらかが二重結合であってもよい。 ] で表される 2—ァリールォキシァセ タミド誘導体またはその塩;

(35) 式 (XI)


[式中、 Zは置換されていてもよいメチレン基を示し、 C— C— Cは置換基を有 してもよい炭素鎖を示し、 R R2、 R2aおよび R2bは、同一または異なって、 各々、水素原子または置換基を示す。 c c—cの炭素鎖の結合は、単結合もし くはどちらかが二重結合であってもよい。 ] で表される 2—ヒドロキシー N—ァ リールァセタミド誘導体またはその塩;

(36) 式(XII)


[式中、 C— C— Cは置換基を有してもよい炭素鎖を示し、 R2、 R2aおよび R 2bは同一または異なって、各々、水素原子または置換基を示す。 C— C〜Cの炭 素鎖の結合は、単結合もしくはどちらかが二重結合であってもよい。 ] で表され る化合物またはその塩を、式(VIII)


(VIII)

[式中、 Qは脱離基を示し、 Zは置換されていてもよいメチレン基を示し、 R1 は、水素原子または置換基を示す。 ] で表されるアルキル化剤またはその塩と反 応させることを特徴とする上記 (34) 記載の 2—ァリールォキシァセタミド誘 導体またはその塩の製造法;

(37) 上記(36) 記載の製造法で得られた 2—ァリールォキシァセタミド誘 導体またはその塩をスマイルス転位反応に付すことを特徴とする上記(35) 記 載の 2—ヒドロキシ一 N—ァリールァセタミド誘導体またはその塩の製造法;

(38) 上記(37) 記載の製造法で得られた 2—ヒドロキシ一 N—ァリ一ルァ セタミド誘導体またはその塩を加水分解反応に付すことを特徴とする式(XIV)

[式中、 C〜C〜Cは置換基を有してもよい炭素鎖を示し、 R1 R2、 R2aおよ び R2bは同一または異なって、各々、水素原子または置換基を示す。 C C〜C の炭素鎖の結合は、単結合もしくはどちらかが二重結合であってもよい。 ] で表 される化合物またはその塩の製造法;

(39) 式


で示される基が式


[式中、 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R2 c および R2 d は、同一または異なって、水素 原子または置換基を、 R3は— 6アルキル基を示す] で示される基である上記 (6) 記載の製造法;

(40) 式(XV)


[式中、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R R2、 R2 a 、 R2 b 、 R

2 c および R2 d は、同一または異なって、水素原子または置換基を、 R3は一 6 アルキル基を示す] で表される化合物またはその塩;

(41) 式(XVI)


[式中、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R1 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R 2 c および R2 d は、同一または異なって、水素原子または置換基を、 R3は (:卜 6 アルキル基を示す] で表される化合物またはその塩;

(42) 式(XVII)


[式中、 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R2 c および R2 d は、同一または異なって、水素 原子または置換基を、 R3は _ 6アルキル基を示す] で表される化合物またはそ の塩;

( 43 ) 式(XIX)


[式中、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R R2、 R2 a 、 R2 b 、 R 2 c および R2 d は、同一または異なって、水素原子または置換基を、 R3は C^— 6 アルキル基を示す] で表される化合物またはその塩;

(44) 式(XX)


[式中、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R1 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R 2 c および R2 d は、同一または異なって、水素原子または置換基を、 R3は— 6 アルキル基を示す] で表される化合物またはその塩;

(45) 上記(41) 記載の化合物またはその塩をスマイルス転位反応に付すこ とを特徴とする上記(40) 記載の化合物またはその塩の製造法;

(46) 上記(42) 記載の化合物またはその塩と式(VIII)

R 1

Q Z ヽ H

[式中、 Qは脱離基を、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R1は水素原 子または置換基を示す。 ] で表されるアルキルィヒ剤またはその塩とを反応させる ことを特徴とする、上記(41) 記載の化合物またはその塩の製造法;

(47) 上記(43) 記載の化合物またはその塩を N—才キシド反応に付すこと を特徴とする上記(41) 記載の化合物またはその塩の製造法;

(48) 式(XVIII)


[式中、 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R2 c および R2 d は、同一または異なって、水素 原子または置換基を、 R 36アルキル基を示す] で表される化合物またはそ の塩を Ν—ォキシド反応に付すことを特徴とする上記(42) 記載の化合物また

は Qその塩の製造法;

49 ) 式(XVIII)

[式中、 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R2 c および R2 d は、同一または異なって、水素 原子または置換基を、 R3は— 6アルキル基を示す] で表される化合物またはそ の塩を N—ォキシド反応に付して、上記(42) 記載の化合物またはその塩を得、 該化合物またはその塩を式(VIII)


[式中、 Qは脱離基を、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R1は水素原 子または置換基を示す。 ] で表されるアルキル化剤またはその塩と反応させて、 上記(41) 記載の化合物またはその塩を得、該化合物またはその塩をスマイル ス転位反応に付すことを特徴とする上記(40) 記載の化合物またはその塩の製 造法;

(50) 上記(42) 記載の化合物またはその塩を単離しないことを特徴とする 上記(49) 記載の製造法;

(51) 上記(41) 記載の化合物またはその塩を単離しないことを特徴とする 上記 (49) 記載の製造法;

(52) 上記(42) 記載の化合物またはその塩および上記(41) 記載の化合 物またはその塩を単離しないことを特徴とする上記(49) 記載の製造法;

(53) 上記(43) 記載の化合物またはその塩を N—才キシド反応に付して、 上記 (41) 記載の化合物またはその塩を得、該化合物またはその塩をスマイル

ス転位反応に付すことを特徴とする上記(40) 記載の化合物またはその塩の製 造法;

(54) 上記(41) 記載の化合物またはその塩を単離しないことを特徴とする 上記 (53) 記載の製造法;

(55) 式(XVIII)


[式中、 R2、 R2 a 、 R2 b 、 R2 c および R2 d は、同一または異なって、水素 原子または置換基を、 R3は— 6アルキル基を示す] で表される化合物またはそ の塩と式 (VIII)


[式中、 Qは脱離基を、 Zは置換されていてもよいメチレン基を、 R1は水素原 子または置換基を示す。 ] で表されるアルキル化剤またはその塩とを反応させる ことを特徵とする上記(43) 記載の化合物またはその塩の製造法;

(56) 上記(43) 記載の化合物またはその塩をスマイルス転位反応に付すこ とを特徴とする上記(44) 記載の化合物またはその塩の製造法;など を提供するものである。

発明の詳細な説明

本発明の反応に使用する「塩基性の水酸ィヒ物」としては、アルカリ金属または アル力リ土類金属の水酸化物が挙げられる。アル力リ金属の水酸化物としては、 例えば水酸ィ匕リチウム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム等;アル力リ土類金 属の水酸化物としては、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等が挙げ

られる。本発明の反応に使用する「塩基性の水酸化物」としては、アルカリ金属 の水酸ィヒ物が好ましく、なかでも水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥムが好ましく、 特に水酸化ナトリウムがより好ましい。

本発明の反応に使用する「アミド系溶媒」としては、鎖状または環状のアミド 系溶媒が挙げられる。「鎖状アミド系溶媒」としては、例えば N, N—ジメチル ホルムアミド、 N, N—ジメチルァセタミド等;「環状アミド系溶媒」としては、 例えば 1—メチルー 2—ピロリドン、 1 , 3—ジメチルー 2 _イミダゾリジノン 等が挙げられる。本発明の反応に使用する「アミド系溶媒」としては、「鎖状ァ ミド系溶媒」が好ましく、なかでも N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジ メチルァセタミドが好ましく、特に N, N—ジメチルァセタミドがより好ましい。

上記式 (I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (VII) および(K) 中、 A環で示 される「置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環」における「芳香族 同素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フエナント レン、ピレン、ナフタセン、クリセン、トリフエ二レン、インデン、インダン、 テトラヒドロナフタレン、 1, 2—ジヒドロナフタレン、 1, 4—ジヒドロナフタ レン、ステロイド骨格などの炭素数 6〜1 8の芳香族環(フエニル基に非芳香族 炭化水素環が縮合したものも含む。)などが挙げられる。

なお、上記ステロイド骨格は、式:


[式中、 I、 J、 K、 L環は、四環性の縮合炭化水素の環を構成し、さらには、 I、 J、 K環のうち 1個ないしは 3個が芳香族環である。芳香族環でない環について は、環を形成する結合に二重結合を含んでもよレ、。 ]で示される。

上記式(I) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) 、 (VII) および(IX) 中、 A環で示 される「置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環」における「芳香族 複素環」としては、芳香族単環式複素環(例、フラン、チォフェン、ピロール、 ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、 ピラゾール、 1, 2, 3—ォキサジァゾール、 1, 2, 4—ォキサジァゾール、 1, 3, 4—ォキサジァゾール、フラザン、 1, 2, 3—チアジアゾール、 1, 2, 4— チアジアゾール、 1, 3, 4ーチアジアゾール、 1, 2, 3—トリアゾール、 1 , 2,

4—トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジ ン、トリアジンなど)、および芳香族縮合複素環(例、ベンゾフラン、イソベン ゾフラン、ベンゾ [b]チォフェン、インドーノレ、イソインドーノレ、 1 H—インダ ゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾォキサゾーノレ、 1, 2—ベンゾイソチアゾ ール、 1 H—べンゾトリァゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナ ゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カル バゾール、ひ一カルボリン、 ]3—カルボリン、一カルボリン、アタリジン、フ エノキサジン、フエノチアジン、フエナジン、フエノキサチイン、チアントレン、 フエナントレジン、フヱナント口リン、インドリジン、ピロ口 [ 1, 2— b]ピリダ ジン、ピラゾ口 [ 1 , 5— a]ピリジン、イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン、ィミダゾ [ 1 , 5— a]ピリジン、ィミダゾ [ 1, 2— b]ピリダジン、ィミダゾ [ 1 , 2—a]ピリ ジン、イミダゾ [ 1 , 5— a]ピリジン、イミダゾ [ 1, 2— b]ピリダジン、ィミダゾ [1, 2_a]ピリミジン、 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a]ピリジン、 1, 2, 4— トリァゾロ [ 4, 3— b]ピリダジン等)などが挙げられる。

A環で示される「置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環」は、好 ましくは「置換基を有していてもよい芳香族同素環」である。

A環で示される「置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環」におけ る 「芳香族同素または複素環」は上記の通り「縮合環」であってもよい。

A環で示される「置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環」におけ る 「置換基」としては、例えば、低級 (Cl→) アルキル基(例、メチル、ェチ ル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチノレ、 s e c—プチル、 t e r t 一プチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなど)、低級(C ,—6) アルケニル基 [例、ビエル、ァリル (allyl)、 1一プロぺニル、 2—メチ

ノレ一 1—プロぺニル、 1—プテニル、 2—ブテュル、 3—ブテニル、 3—メチル —2—ブテニノレ、 1一ペンテ二ノレ、 2—ペンテ二ノレ、 3—ペンテェノレ、 4一ペン テニノレ、 4—メチノレ一 3—ペンテ二ノレ、 1—へキセニノレ、 2—へキセニノレ、 3一 へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニルなど]、低級 (C2_6) アルキニル 基 (例、ェチュル、 1一プロビュル、 2—プロピエル、 1—ブチュル、 2—ブチ 二ノレ、 3—ブチ二ノレ、 1—ペンチ二ノレ、 2—ペンチ二ノレ、 3—ペンチ二ノレ、 4一 ペンチニル、 1一へキシニノレ、 2 _へキシニノレ、 3 _へキシニノレ、 4一へキシュ ル、 5—へキシニルなど)、 C37シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シク 口プチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど)、。ァ リール基(例、フエニル、 α—ナフチル、一ナフチルなど)、芳香族複素環基 [例、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ ル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1, 3, 4一ォキサジァゾリル、フラザニル、 1, 2, 3—チアジアゾリル、 1, 2, 4—チアジアゾリル、 1, 3, 4ーチアジアゾリ ル、 1, 2, 3—トリァゾリル、 1, 2, 4_トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジ ノレ、ピリダジニル、ピリミジェル、ピラジニル、トリアジ二ノレ、ベンゾフラエル、 イソベンゾフラ二ノレ、ベンゾ [b] チェニル、インドリノレ、イソインドリノレ、 1 H—ィンダゾリル、ベンズィミダゾリル、ベンゾキサゾリル、 1, 2—ベンズィ ソキサゾリノレ、ベンゾチアゾリノレ、 1, 2—ベンズイソチアゾリノレ、 1H—ベン ゾトリァゾリル、キノリル、ィソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノ キサリエル、フタラジュル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、力ルバ ゾリル、ひ一力ルポリニル、 β—力ルポリニル、ー力ルポリニル、アタリジェ ル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル、 チアントレニル、フヱナトリジニル、フエナトロリニル、インドリジニル、ピロ 口 [l, 2— b] ピリダジ -ル、ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジノレ、イミダゾ [1,

2— a ] ピリジル、イミダゾ [ 1 , 5— a ] ピリジル、イミダゾ [ 1, 2 _ b ] ピ リダジ-ル、イミダゾ [l, 2— a] ピリミジニル、 1, 2, 4一トリァゾロ [4, 3-a] ピリジル、 1, 2, 4一トリァゾロ [4, 3— b] ピリダジニルなどの、 ( i) 窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有する

芳香族 5員もしくは 6員複素環基、( i i ) 窒素原子、酸素原子、硫黄原子から 選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個有する芳香族 5員もしくは 6員複素環とベンゼン 環または窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜3個有す る芳香族 5員もしくは 6員複素環とが縮合して形成する縮合 2環式複素環基、 ( i i i ) ①窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個 有する芳香族 5員もしくは 6員複素環、②ベンゼン環おょぴ③窒素原子、酸素原 子、硫黄原子から選ばれるへテ口原子を 1〜 3個有する芳香族 5員もしくは 6員 複素環またはベンゼン環が縮合して形成する縮合 3環式複素環基] 、非芳香族複 素環基(例、ォキシラニル、ァゼチジニル、ォキセタニル、チエタ-ル、ピロリ ジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロビラ二 ノレ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの窒素原子、酸素原子、 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個有する 4〜 7員の非芳香族複素環基 など)、 C71 4ァラルキル基(例、ベンジル、フエネチル、 1—フエ-ルェチル、 1—フエ二ノレプロピル、 2—フエニルプロピノレ、 3 _フエニルプロピル、ひーナ フチルメチル、 α—ナフチルェチル、 β 一ナフチルメチル、 β 一ナフチノレエチノレ などの 。ァリール一 アルキル基など)、アミノ基、 N—モノ置換アミノ 基 [例、メチルァミノ、ェチルァミノ、ァリル(allyl) ァミノ、シクロへキシ ルァミノ、フエ-ルァミノなどの N— (C ^ 6アルキル)アミノ基、 N_ (C2 _ 6 ァルケニル)アミノ基、 N—(C37シクロアルキル)アミノ基、 N— (C61 0 ァリール)アミノ基など] 、 N, N—ジ置換アミノ基 [例、ジメチルァミノ、ジ ェチルァミノ、ジブチルァ 'ミノ、ジァリル(allyl) ァミノ、 N—メチルー N— フエニルァミノなどの、 アルキル基、 C26アルケニル基、 C37シクロア ルキル基および ^。ァリール基から選ばれる 2個の置換基で置換されたァミノ 基など]、アミジノ基、ァシル基(例、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブ チリル、イソブチリノレ、ノレリ Λ\ イソパレリ Λ^、ビバロイノレ、へキサノィノレ、 ヘプタノイズレ、才クタノィノレ、シクロプロパン力/レポ二ノレ、シクロブタン力/レポ 二ノレ、シクロペンタンカノレポ二ノレ、シクロへキサンカノレポ二ノレ、クロトノィノレ、 2—シクロへキセンカルボエル、ベンゾィル、ニコチノィルなどの C。— 8アル力 ノィル基、 C38アルケノィル基、 C3 _ 7シクロアルキル一カルボニル基、 C3 _ 7

シクロアルケニル—カルボ-ル基、。ァリール一力ルポニル基、窒素原子、 酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個有する 5員もしくは 6員 の芳香族もしくは非芳香族複素環とカルボニル基が結合して形成する複素璟一力 ルポニル基など)、力ルバモイル基、 N—モノ置換力ルバモイル基 [例、メチル 力ルバモイノレ、ェチルカルバモイノレ、シクロへキシノレカノレバモイル、フエ-ノレ力 ルバモイルなどの N— ( アルキル)力ルバモイル基、 N— (C26アルケニ ノレ)力ルバモイル基、 N— (C3 _ 7シクロアルキル)力ルバモイル基、 N— ( C 6 4。ァリール)力/レバモイル基など] 、 N, N—ジ置換力ルバモイノレ基 [例、ジ メチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジァリル (allyl) 力ルバモイル、 N—メチルー N—フエ二ルカルバモイルなどの、 アルキル基、 C2 _ 6ァルケ-ル基、 C3 _ 7シクロアルキル基および C61 0ァリール 基から選ばれる 2個の置換基で置換された力ルバモイル基など]、スルファモイ ル基、 N—モノ置換スルファモイル基 [例、メチルスルファモイル、ェチルスル ファモイル、シク口へキシルスルファモイル、フエニルスルファモイルなどの N 一 (〇ト6アルキル)スルファモイル基、 N— (C26アルケニル) スルファモイ ル基、 N— (C37シクロアルキル)スルファモイル基、 N— (C6 _ 1 0 7リー ル)スルファモイ/レ基など] 、 N, N—ジ置換スルファモイル基 [例、ジメチル スノレファモイノレ、ジェチルスルファモイル、ジブチノ

(allyl) スルファモイル、 N—メチル一N—フエニノ

6アルキル基、 C26アルケニル基、 C37シクロアルキル基および C6— i。ァリ ール基から選ばれる 2個の置換基で置換されたスルファモイル基など]、カルボ キシル基、低級(。ぃ6 ) アルコキシ一カルボエル基(例、メトキシカルボニル、 エトキシカノレボニノレ、プロポキシカノレボニノレ、イソプロポキシカルボ二ノレ、ブト キシカノレボニノレ、イソブトキシカノレポ二ノレ、 s e c—ブトキシカノレボニノレ、 t e r t—ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキシカノレポ ニルなど)、ォキソ、水酸基、低級(C^ ) アルコキシ基(例、メトキシ、エト キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c—ブトキ シ、 t e r t—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシなど)、低級(C26 ) アルケニルォキシ基 [例、ァリル(allyl) ォキシ、 2—ブテニルォキシ、 2

—ペンテニル才キシ、 3—へキセニノレ才キシなど]、 C3_7シクロアノレキ /レオキシ 基 (例、シクロプロピルォキシ、シクロブチルォキシ、シクロペンチルォキシ、 シク口へキシルォキシ、シク口へプチルォキシなど)、 C6 _ i。ァリールォキシ基 (例、フエノキシ、ナフチルォキシなど)、 C714ァラルキルォキシ基(例、フ ェニル一〇ト4アルキルォキシ、ナフチル一 Ci-4アルキルォキシなどの C6-i。ァ リール一 -4アルキルォキシ基など)、メルカプト基、低級(C^ 6) アルキル チォ基(例、メチルチオ、ェチチォ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチ ノレチォ、イソプチルチオ、 s e cーブチノレチォ、 t e r t—ブチルチオ、ペンチ ノレチォ、イソペンチノレチォ、ネオペンチノレチォ、へキシノレチォなど)、 C7_14ァ ラルキルチオ基(例、フエニル—C 4アルキルチオ、ナフチルー C1-4アルキル チォなどの 。ァリール一 C卜 4アルキルチオ基など)、。ァリールチオ 基 (例、フエ二ルチオ、ナフチルチオなど) 、低級 (Cト 6) アルキルスルフィ 二ノレ基(例、メチルスルフィ二ノレ、ェチノレスノレフィニル、プロピルスルフィニル、 ィソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィ -ル、ィソブチルスルフィニル、 s e c—プチノレスノレフイエノレ、 t e r tーブチノレスノレフィニノレ、ペンチノレスノレフィ 二ノレ、イソペンチノレスノレフィニノレ、ネオペンチノレスノレフィ二ノレ、へキシノレスノレフ ィニルなど)、 C714ァラルキルスルフィエル基(例、フエニル一〇ぃ 4アルキル スルフィエル、ナフチル一 C i _ 4アルキルスルフィエルなどの C 6— i。ァリ一ルー

Cl -4アルキルスルフィエル基など)、 C61Qァリルスルフィ -ル基(例、フ ェニルスルフィエル、ナフチルスルフィニルなど) 、低級 (〇卜6) アルキルス ノレホニル基(例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホ -ル、 イソプロピルスノレホニル、プチノレスルホニル、イソブチノレスルホニル、 s e c— ブチノレスノレホニノレ、 t e r t—ブチノレスノレホニノレ、ペンチノレスノレホニノレ、イソぺ ンチルスノレホニノレ、ネオペンチノレスルホニノレ、へキシルスルホニルなど)、 Cト ぃァラルキルスルホニル基(例、フエ二ルーじト4アルキルスルホニル、ナフチ ノレ一 C , 4アルキルスルホ -ルなどの C6 _ i。ァリ一ルー C i _ 4アルキルスルホェノレ 基など)、 C6_1Qァリールスルホニル基(例、フエ-ルスルホ -ル、ナフチルス ルホニルなど)、スルホ基、シァノ基、アジド基、ハロゲン原子(例、フッ素、 塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、ニトロソ基、エステル化されていてもよ

いホスホノ基 [例、ホスホノ基、エトキシホスホリルなどの(Cト 6アルコキ シ)ホスホリル基、ジエトキシホスホリルなどのジ(。卜6アルコキシ)ホスホ リル基など] 、エステルイ匕されていてもよいホスホノ基で置換された低級 ( Cj . 6 ) アルキル基(例、ホスホノ一 Ci _ 6アルキル基、 6アルコキシホスホリル

_〇ト6アルキル基、ジエトキシホスホリルメチルなどのジ(〇ト6アルコキシ) ホスホリル一 _ 6アルキル基など)などが挙げられる。上記置換基は、「芳香 族同素または複素環」の置換可能な位置に置換していればよく、該置換基の数は、 例えば 1ないし 3個である。

なお、上記置換基のうち、水酸基および低級アルコキシ基が「芳香 族同素または複素環」上の置換基として隣接する場合には、両者でメチレンジォ キシぉよぴェチレンジォキシなどの C i _ 6アルキレンジォキシを形成していても よい。

さらに、上記ァシル基は、「芳香族同素または複素環」の一部と共に 5ないし 7員環を形成していてもよく、例えば、式:


[式中、。…じ… Cは置換基を有してもよい炭素鎖を示し、 c〜c〜cの炭素鎖 の結合は、単結合もしくはどちらかが二重結合であってもよレ、。 A' 環は芳香族 同素または複素環を示す。 ] で示される 6員環を形成していてもよい。

ここで、 A' 環で示される「芳香族同素または複素環 j は、上記 A環で示され る 「置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環」における「芳香族同素 または複素環」と同意義を示す。

A環は、好ましくは「電子吸引基を有し、さらに置換基を有していてもよい芳 香族同素または複素環」である。該電子吸引基としては、例えばァシル基(例、 ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、パレリル、イソ バレリ Λ^、ビバロイル、へキサノィル、ヘプタノィル、ォクタノィル、シクロプ 口パンカルボニル、シクロブタンカノレボニノレ、シクロペンタンカノレボニノレ、シク 口へキサンカノレポニノレ、クロトノィノレ、 2—シクロへキセンカノレボニノレ、ベンゾ ィル、ニコチノィルなどの、 C2_8アルカノィル基、 C3_8アルケノィル基、 C3_ 7シクロアルキル—カルポニル基、 C3_7シクロアルケ二ルーカルボニル基、 C6t。ァリール—カルボニル基;窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ 原子を 1〜 3個有する 5員もしくは 6員の芳香族もしくは非芳香族複素環とカル ボニル基が結合して形成する複素環—カルポニル基など)力ルバモイル基; N— モノ置換力ルバモイル基 [例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、シク 口へキシルカルバモイル、フエ二ルカルバモイルなどの N—— 6アルキル) 力ルバモイル基、 N— (C。— 6アルケニル)力ルバモイル基、 N- (C37シクロ アルキル)力ルバモイル基、 N—(C6— i。ァリール)力ルバモイル基など] ; N, N—ジ置換力ルバモイル基 [例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、 ジブチルカルバモイル、ジァリル(allyl) カノレバモイル、 N—メチル一N—フ ェニルカルバモイルなどの、。ト6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C37シク 口アルキル基および ^。ァリール基から選ばれる 2個の置換基で置換された力 ルバモイル基など]スルファモイル基; N—モノ置換スルファモイル基 [例、メ チルスノレファモイル、ェチルスルファモイノレ、シク口へキシルスルファモイノレ、 フエニルスルファモイルなどの N— (〇卜6アルキル) スルファモイル基、 N— (C26アルケニル)スルファモイル基、 N— (C3_7シクロアルキル)スルファ モイル基、 N_ (Ce— i。ァリール)スルファモイル基など] ; Ν, Ν—ジ置換ス

チルスルファモイル、ジァリル (allyl) スルファモイル、 N—メチルー N—フ ェニルスルファモイルなどの、 6アルキル基、 C26アルケニル基、 C3_7シ クロアルキル基および C6_i。ァリール基から選ばれる 2個の置換基で置換された スルファモイル基など] ;カルポキシル基;低級 {Cl→) アルコキシ一カルボ-ノレ基(例、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ-ル、 イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 s e c一ブトキシカノレポ二ノレ、 t e r t一ブトキシカノレボュノレ、ペンチルォキシカ ルポニル、へキシルォキシカルボニルなど); -トロ基などが挙げられる。

電子吸引基は、好ましくは、ァシル基(例、ホルミル、ァセチル、プロピオ二 ル、ブチリル、イソブチリル、ノレリル、イソバレリル、ピバロィル、へキサノ ィル、ヘプタノィル、オタタノィル、シクロプロパンカルボニル、シクロブタン カノレボニノレ、シクロペンタンカノレボニノレ、シクロへキサン力ルポ-ノレ、クロトノ ィル、 2—シクロへキセン力ルポニル、ベンゾィノレ、ニコチノィルなどの C2 _ 8 アルカノィル基、 C3 8アルケノィル基、 C3 7シクロアルキル一カルボニル基、 c3 _ 7シクロアルケ-ルーカルボニル基、 C6— i。ァリール—カルボニル基、窒素 原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜3個有する 5員もしく は 6員の芳香族もしくは非芳香族複素環とカルボニル基が結合して形成する複素 環一カルボニル基など)である。該ァシル基は、環 Aと共に 5ないし 7員環を形 成していてもよく、例えば、式:


[式中の記号は上記と同意義を示す。 ] で示される 6員環を形成していてもょレ' また、式


で示される基の好適な例としては、式


[式中の記号は上記と同意義を示す] で示される基なども挙げられる r .で、


[式中の記号は上記と同意義を示す] で示される環は、「電子吸引基を有し、置 換基を有していてもよい複素環」である。

上記式 (I) および(II) 中、 Xは、一O—;一 S—; _S (O) -; -S (O) 2—;— P+RlxR2x—(Rlxおよび R2xはそれぞれ水素原子または置換 基を示す);一 Γ—または一 NR1— (R1は水素原子または置換基を示す)を 示す。なかでも一 O—;— S—;— S (O) -; -S (O) 2—が好ましく、特 に一 O—が好ましい。

上記式(I) および(II) 中、 Yは、一 o_;— S—; _s (o) 一;一 s

(o) p+ Rlxx R2xx (R1 xおよぴ R2 はそれぞれ水素原子または 置換基を示す); _Γ—;一 NRla—(R1 aは水素原子または置換基を示す) または一 CR^'R2''— (R1", R2"は水素原子または置換基を示す)を示す。 なかでも一 NR1— (R1は水素原子または置換基を示す)が好ましい。

特に、式(I) において Xが一0—;一S—; _S (O) 一または一 S (O) 2 ― (とりわけ、一0—)で、 Yがー NR1—(R1は水素原子または置換基を示 す)である場合が好ましい。

上記 R Rlx、 R2x、 Rlxx、 R2xx、 Rla、 R1' 'および R2''で示される「置 換基」としては、例えば、メチル、ェチル、ァリル(allyl) 、シクロへキシル、 フエニルなどの d_ 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C37シクロアルキル基、 Cs-i。ァリール基;ァシル基(例、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリ ル、イソブチリル、ノレリノレ、イソバレリル、ピノくロイル、へキサノィル、ヘプ タノィル、ォクタノィル、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボ-ル、 シクロペンタンカノレポ二ノレ、シク口へキサン力/レポエグレ、クロトノィノレ、 2—シ クロへキセンカノレポ-ノレ、ベンゾィノレ、ニコチノィノレなどの C28ァノレカノィノレ 基、 C3_8アルケノィル基、 c3_7シクロアルキル一カルボニル基、 c3_7シクロ アルケニルーカルボニル基、 C6_1Q7リール—カルボ-ル基、窒素原子、酸素原 子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個有する 5員もしくは 6員の芳香 族もしくは非芳香族複素環とカルボ-ル基が結合して形成する複素環—カルボ-ル基など)などが挙げられる。 I 1、 Rlx、 R2x、 Rlxx、 R2xx、 Rla、 R1''お ょぴ R2''は、好ましくは水素原子またはアルキル基である。

なお、上記式(I) および(Π) 中、 Bが「置換基を有していてもよい芳香族 同素または複素環」である場合、 Xおよび Yは、該芳香族同素または複素環上の 隣接する環構成原子にそれぞれ結合するものとする。

また、上記式(I) および(II) 中、 Bが「置換されていてもよいエチレン 基」である場合、 Xおよび Yは、該エチレン基の異なる炭素原子にそれぞれ結合 するものとする。

また、式(I) および(II) 中、 Xがー P+RlxR2x—(記号は前記と同意義 を示す)または一Γ—である場合、および Zまたは Yがー P+RlxxR2xx— (記号は前記と同意義を示す)または—Γ—である場合、化合物 (I) および (II) は、分子内にカウンターイオンを有するか、有機酸や無機酸などとの塩を 形成しているものとする。

上記式(I) および(II) 中、 Bで示される「置換基を有していてもよい芳香 族同素または複素環」としては、上記 A環として例示したものが挙げられる。 B で示される「置換されていてもよいエチレン基」における「置換基」としては、 例えば、上記 A環で示される「置換基を有していてもよい芳香族同素または複素 環」における置換基として例示したものが挙げられる。該置換基は、好ましくは、 ァノレキノレ基、水酸基、ォキソなどである。

Bは、好ましくは置換されていてもよいエチレン基であり、特に好ましくは 2 個の _4アルキル基とォキソを有するエチレン基である。

上記式(III) 、 (IV) および(VII) 中、 Wは酸素原子あるいは硫黄原子を示

す。なかでも、酸素原子が好ましい。

上記式 (III) 、 (IV) 、 (VIII) 、(X) 、 (XI) 、 (XV) 、 (XVI) 、 (XIX) および(XX) 中、 Zで示される「置換されていてもよいメチレン基」に おける置換基としては、例えば、上記 A環で示される「置換基を有していてもよ い芳香族同素または複素環」基における置換基として例示したものが挙げられる。 該置換基は、好ましくは _4アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基で ある。 Zは、特に好ましくは 2個のメチル基で置換されたメチレン基である。 上記式 (III) 、 (IV) 、 (VIII) 、 (IX) 、 (X) 、 (XI) 、 (XIV) 、 (XV) 、 (XVI) 、 (XIX) および(XX) 中、 R1で示される「置換基」としては、 例えば、メチル、ェチル、ァリル(allyl) 、シクロへキシル、フエニルなどの

C^ eアルキル基、 C2 _ 6アルケニル基、 C3 _ 7シクロアルキル基、 C6— i。ァリー ル基;ァシル基(例、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ リル、ノレリノレ、イソバレリル、ビバロイノレ、へキサノィル、ヘプタノィノレ、ォ クタノィル、シクロプロパンカノレボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペン タンカノレボニノレ、シクロへキサンカノレポ二ノレ、クロトノィノレ、 2—シク口へキセ ンカノレポ二ノレ、ベンゾィ /レ、ニコチノィノレなどの C2 _ 8ァノレカノィル基、 C3 _ 8ァ ルケノィル基、 C37シクロアルキル—カルボ-ル基、 C3 _ 7シクロアルケエルー カルボ二ル基、 c6 ^。ァリール—カルボニル基;窒素原子、酸素原子、硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個有する 5員もしくは 6員の芳香族もしくは非 芳香族複素環とカルボニル基が結合して形成する複素環一カルボニル基など)な どが挙げられる。 R1は、特に好ましくは水素原子である。

式 (III) およぴ式 (IV) で表される化合物またはその塩は、各々、 Bが置換 されていてもよいエチレン基である式(I) および式 (II) で表される化合物ま たはその塩に相当する。

なお、式(I) において Xと結合していた Bの結合手はスマイルス転位反応後 における式 (II) においても Xと結合し、式(I) において Yと結合していた B の結合手はスマイルス転位反応後における式(Π) においても Yと結合する。 上記 上記式 (VIII) 中、 Qで示される脱離としては、例えば、ハロゲン原子 (例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、スルホン酸の反応性残基(例、メタ

ンスルホ-ノレオキシ、ベンゼンスルホニルォキシ、トルエンスノレホニルォキシな ど)が挙げられ、なかでもハロゲン原子が好ましく、特に臭素原子がより好まし レ、。

また、上記式(X) 、 (XI) 、 (XII) および(XIV) 中、さらには上記し た式: '


[式中の記号は上記と同意義を示す。 ] で示される 6員環中、 C— C— Cは置換 基を有していてもよい炭素鎖を示す。該置換基としては、 A環で示される「置換 基を有していてもよい芳香族同素または複素環」における置換基と同様の置換基 などが挙げられる。 C〜C〜Cの炭素鎖の結合は、単結合もしくはどちらかが 2 重結合であってもよい。

上記式 (X) 、 (XI) 、 (XII) および(XIV) 中、 R2、 R2 aおよび R2 b は、同一または異なって、水素原子または置換基を示す。該置換基としては、例 えば、 A環で示される「置換基を有していてもよい芳香族同素または複素環」に おける置換基と同様の置換基などが挙げられる。

R2、 R2 aおよび R2 bは、好ましくは水素原子である。

上記式 (XV) 、 (XVI) 、 (XVII) 、 (XVIII) 、 (XIX) および(XX) 中、 R2、 R2 a、 R2 b、 R2 eおよび R2 dは、同一または異なって、水素原子または置換基を 示す。該置換基としては、例えば、 A環で示される「置換基を有していてもよい 芳香族同素または複素環」における置換基と同様の置換基などが挙げられる。

R2、 R2 a、 R2 b、 R2 cおよび R2 dは、好ましくは水素原子である。

上記式 (XV) 、 (XVI) 、 (XVII) 、 (XVIII) 、 (XIX) および(XX) 中、 R3 で示される— 6アルキル基としては、例えばメチノレ、ェチル、プロピル、イソ プロピノレ、プチノレ、イソプチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r t —ブチル、ペンチノレ、 ィソペンチノレ、ネオペンチル、へキシノレなどが挙げられる。なかでもメチルが好 ましい。

本発明において用いる化合物の塩としては、特に限定するものではないが、薬 学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機 酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。 無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリゥム塩、力リゥム塩などのァ ルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならび にアルミニウム塩、アンモユウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な 例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシク口へキ シルァミン、 N, N '—ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が举げられる。無 機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸 などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、 トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コ ノヽク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスル ホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例 えばアルギニン、リジン、オル-チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との 塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げ られる。

本発明の製造法において、式(I) で表される化合物またはその塩(以下、ィ匕 合物 (I) と略する)をスマイルス転位反応に付すことによって、式(II) で表 される置換芳香族化合物またはその塩(以下、化合物(Π) と略する)を製造す ることができる。スマイルス転位反応は、例えば化合物(I) をアミド系溶媒に 溶かした溶液に、塩基性の水酸ィ匕物を添加し、反応液を攪拌することによって行 われる。

該スマイルス転位反応における塩基性の水酸ィ匕物の使用量は、ィ匕合物 (I) 1 モルに対し、通常 1〜5 0モル、好ましくは 2〜 2 5モルである。該スマイルス 反応における反応温度は、通常一 2 0〜1 5 0 °C、好ましくは 0〜7 5 °C、特に 好ましくは 1 5〜5 0 °Cである。該スマイルス反応における反応時間は、通常 0 . 5〜 5時間である。

化合物 (II) は、自体公知の方法にしたがって、単離精製することができる。 化合物(Π) を単離する方法は、化合物 (II) が非結晶である場合と化合物

(II) が結晶である場合とでは異なる。

ィ匕合物(Π) が非結晶である場合、化合物 (II) を含む反応液を水と有機溶媒 にて分液し、有機相を濃縮することによって、化合物 (II) を単離することがで きる。また、必要に応じて蒸留などの精製操作を実施してもよい。

化合物 (Π) が結晶である場合、化合物 (II) を含む反応液に水を加えて析出 する結晶を濾取することによって、化合物(II) を単離することができる。また、 化合物(Π) が非結晶である場合と同様の操作により、化合物(II) を単離する こともできる。また、必要に応じて再結晶などの精製操作を実施してもよい。 また、化合物(II) を単離せずに、化合物 (II) を含む反応溶液をそのまま次 の反応に供してもよい。

上記した化合物 (I) のうち、式 (III) で表される化合物またはその塩(以下、 化合物(III) と略する)は、例えば式 (VII) で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (VII) と略する)と式(VIII) で表されるアルキル化剤または その塩(以下、化合物 (VIII) と略する)とを反応させることによって製造する ことができる。

本反応に用いる溶媒としては、反応原料との反応に関与しないものであればい かなるものでもよく、例えばノヽロゲン化炭化水素類(例、クロ口ホルム、ジクロ ロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、四塩化炭化水素など)、エーテル類(例、 ジィソプロピエーテル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4ージ ォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなど)、二トリル類(例、ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなど)、芳香族炭化水素類(トルエン、ベンゼン、クロ口ベン ゼンなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、ィソプロパノール、 tert—ブタノールなど)、上記「アミド系溶媒」などが挙げられる。これらの溶 媒は単独で用いても、また混合物で用いても、もしくは水溶液として用いてもよ レ、。溶媒は、好ましくは上記アミド系溶媒である。

本反応は、塩基の存在下で行なうことが好ましく、該塩基としては、例えば金 属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウム メトキシドなど)、有機塩基(例、トリェチルァミン、ジァザビシクロウンデセ ンなど)、アルカリ金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウムなど)、上記「塩基性の水 酸化物」などが挙げられる。これらの塩基は単独で用いても、また混合物として 用いてもよい。塩基は、好ましくは上記「塩基性の水酸ィ匕物」である。

本反応は、とりわけ、上記「塩基性の水酸ィヒ物」の存在下、上記「アミド系溶 媒」中で行うことが好ましい。

本反応における塩基(好ましくは塩基性の水酸ィ匕物)の使用量は、化合物 (VII) 1モルに対し、通常 1〜6モル、好ましくは 1 . 5〜4モル、より好ま しくは 2〜 3モルであり、化合物(VIII) の使用量は、化合物(VII) 1モルに 対し、通常 1〜6モル、好ましくは 1 . 5〜4モル、より好ましくは 2〜3モル である。本反応における反応温度は、通常一 2 0〜1 5 0 °C、好ましくは 0〜5 0 °C、特に好ましくは 1 5〜3 0 °Cである。本反応における反応時間は、使用原 料により異なるが、通常 1〜2 4時間である。

このようにして得られる化合物(III) は、上記した化合物(II) の場合と同 様に、自体公知の方法にしたがって、単離精製することができる。

また、化合物(III) を単離せずに、ィ匕合物(III) を含む反応溶液をそのまま 次のスマイルス転位反応に供してもよレ、。

上記した化合物(VII) および化合物 (VIII) は、自体公知の方法にしたがつ て製造することができる。

上記した化合物 (II) に含まれる式(IV) で表される化合物またはその塩(以 下、化合物 (IV) と略する)を、加水分解反応に付することによって、式(I X) で表されるァニリン誘導体またはその塩(以下、化合物(IX) と略する) を製造することができる。該加水分解反応は、例えば、化合物 (IV) の溶液に水 を添加した後、加熱することによって行われる。必要ならば、上記塩基性の水酸 化物の存在下に加水分解反応を行ってもよい。化合物 (IV) の溶液(上記した化 合物(Π) を含む反応溶液と同様)としては、化合物(IV) を含む反応溶液をそ のまま用いてもよいし、単離した化合物(IV) を上記「アミド系溶媒」に溶解し て得られる溶液を用いてもよい。

該加水分解反応における反応温度は、通常 1 0 0〜1 5 0 °Cである。該加水分 解反応における反応時間は、通常 0. 5〜5時間である。

このようにして得られる化合物(IX) は、上記した化合物 (II) の^と同様 に、自体公知の方法にしたがって、単離精製することができる。

また、このようにして得られる化合物(IX) は、高純度である。また、「化 合物(VII) と化合物 (VIII) との反応による化合物 (III) の製造」、「化合物 (III) をスマイルス転位反応に付すことによる化合物 (IV) の製造」および 「化合物(IV) を加水分解反応に付すことによる化合物(IX) の製造」の工程を 連続して行うことにより、化合物(VII) から化合物(IX) を一貫して収率よく 得ることができる。

式 (XII) で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XII) と略する) は、容易に市販品として入手でき、また、自体公知の方法、例えば、ケミストリ 一 'アンド 'ィンダストリー(Chem. Ind. ) ,第 158頁, 1970年または、ジャーナ ル ·ォブ 'ジ'アメリカン ·ケミカル ·ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc. ) , 第 99卷,第 5810頁, 1977年またはテトラへドロン ' レタース(Tetrahedron

Lett. ) , 第 28卷,第 4163頁, 1987年の方法にしたがって製造することもできる。 化合物 (XII) を化合物 (VIII) と反応させることによって、新規な製造中間 体である式(X) で表される 2—ァリールォキシァセタミド誘導体またはその塩 (以下、化合物 (X) と略する)を製造することができる。本反応は、上記した 化合物(VII) と化合物(VIII) との反応と同様にして行われる。具体的には、 本反応は、水酸ィ匕ナトリウムなどの塩基性の水酸ィ匕物の存在下、ジメチノレアセタ ミドなどのアミド系溶媒中で行われる。

化合物 (X) は、反応混合物のまま、あるいは β物として次反応に用いるこ ともできる力常法にしたがって反応混合物からも単離することができ、再結晶

等の通常の分離手段で容易に精製することもできる。

次に、化合物(X) をスマイルス転位反応に付すことによって、新規な製造中 間体である式 (XI) で表される 2—ヒドロキシー N—ァリールァセタミド誘導 体またはその塩(以下、化合物 (XI) と略する)を製造することができる。 本反応は、上記した化合物 (I) のスマイルス転位反応と同様にして行われる。 具体的には、本反応は、化合物(X) を含む反応混合物に水酸ィヒナトリウムなど の塩基性の水酸ィ匕物を添加することによって行われる。

化合物 (XI) は、反応混合物のまま、あるいは ¾ 物として次反応に用いるこ ともできるが、常法にしたがって反応混合物からも単離することができ、再結晶 等の通常の分離手段で容易に精製することもできる。

さらに、化合物(XI) を加水分解反応に付すことによって、式(XIV) で表 される化合物またはその塩(以下、化合物 (XIV) と略する)を製造すること ができる。本反応は、上記した化合物 (IV) の加水分解反応と同様にして行われ る。具体的には、本反応は、化合物(XI) を含む反応混合物に水を添カ卩した後、 加熱することによって行われる。本加水分解反応において、必要ならば、水酸ィ匕 ナトリゥムなどの塩基性の水酸ィ匕物を添カ卩してもよい。

このように、「化合物(XII) と化合物(VIII) との反応による化合物(X) の 製造」、「化合物 (X) をスマイルス転位反応に付すことによる化合物(XI) の 製造」および「化合物(XI) を加水分解反応に付すことによる化合物 (XIV) の 製造」の工程を連続して行うことにより、化合物 (XII) から化合物(XIV) を簡 便にかつ収率よく得ることができる。

本発明によれば、新規な製造中間体である式(XV) で表される化合物またはそ の塩(以下、化合物(XV) と略する)を提供できる。

ィ匕合物(XV) は、例えば式 (XVI) で表される化合物またはその塩(以下、ィ匕 合物 (XVI) と略する)をスマイルス転位反応に付すことによって製造できる。 本反応は、上記した化合物(I) のスマイルス転位反応と同様にして行われる。 このようにして得られる化合物 (XV) は、自体公知の方法にしたがって単離精 製することができる。

上記化合物(XVI) は、例えば式 (XVII) で表される化合物またはその塩(以 下、化合物 (XVII) と略する)と化合物 (VIII) とを反応させることによって製 造することができる。

本反応は、上記した化合物(VII) と化合物(VIII) との反応と同様にして行 われる。

このようにして得られる化合物(XVI) は、反応混合物のまま、あるいは ¾ 物として次反応に用いてもよく、自体公知の方法にしたがって単離精製してもよ レ、。

上記化合物(XVII) は、例えば式 (XVIII) で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (XVIII) と略する)を Ν—ォキシド反応に付すことによって製 造することができる。本反応は、自体公知の酸ィヒ反応にしたがって行うことがで さる。

このようにして得られる化合物 (XVII) は、反応混合物のまま、あるいは 物として次反応に用いてもよく、自体公知の方法にしたがって単離精製してもよ い。

上記化合物(XVIII) は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

また、化合物(XVI) は、例えば式 (XIX) で表される化合物またはその塩(以 下、化合物(XIX) と略する)を N—ォキシド化反応に付すことによつても製造 することができる。本反応は、自体公知の酸ィ匕反応にしたがって行うことができ る。

このようにして得られる化合物 (XVI) は、反応混合物のまま、あるいは粗製 物として次反応に用いてもよく、自体公知の方法にしたがって単離精製してもよ レ、。

上記化合物(XIX) は、例えば式(XVIII) で表される化合物またはその塩(以 下、化合物(XVIII) と略する)と化合物(VI II) とを反応させることによって 製造することができる。

本反応は、上記した化合物 (VII) と化合物(VIII) との反応と同様にして行 われる。

このようにして得られる化合物 (XIX) は、反応混合物のまま、あるいは fi 物として次反応に用いてもよく、自体公知の方法にしたがって単離精製してもよ レ、。

また、化合物 (XV) は、例えば式 (XX) で表される化合物またはその塩(以下、 化合物(XX) と略する)を N—ォキシド化反応に付すことによって製造すること もできる。本反応は、自体公知の酸ィ匕反応にしたがって行うことができる。

化合物 (XX) は、化合物 (XIX) をスマイルス転位反応に付すことによって製 造できる。

本反応は、上記した化合物(I) のスマイルス転位反応と同様にして行われる。 このようにして得られる化合物 (XX) は、自体公知の方法にしたがって単離精 製することができる。

このように、 1 ) 「化合物 (XVIII) を N—ォキシド化反応に付すことによる 化合物 (XVII) の製造」、「化合物(XVII) と化合物(VIII) との反応によるィ匕 合物(XVI) の製造」および「化合物 (XVI) をスマイルス転位反応に付すことに よる化合物(XV) の製造」の工程、または 2 ) 「化合物 (XVIII) と化合物

(VIII) との反応による化合物(XIX) の製造」、「化合物 (XIX) を N—ォキシ ド化反応に付すことによる化合物(XVI) の製造」および「化合物(XVI) をスマ ィルス転位反応に付すことによる化合物(XV) の製造」の工程、または 3 ) 「化 合物 (XVIII) と化合物(VIII) との反応による化合物(XIX) の製造」、「化合 物 (XIX) をスマイルス転位反応に付すことによる化合物(XX) の製造」および 「化合物(XX) を N—ォキシド化反応に付すことによる化合物(XV) の製造」の 工程を連続して行うことにより、化合物(XVIII) から化合物(XV) を簡便にか つ収率よく得ることができる。とりわけ、 1 ) の方法がより好ましい。

本発明の製造法で得られる化合物またはその塩(例、化合物(IX) 、ィ匕合物

(XIV) 、化合物 (XV) など)は、例えば代謝性疾患の治療'予防に用いられる 化合物またはその塩の製造原料として有用である。

本発明の製造法で得られる化合物(XIV) は、例えば WO01ノ 21577に記載され たメラユン凝集ホルモン拮抗剤などの原料としても有用である。

本発明の製造法で得られる化合物(XV) のうち R3がメチルである化合物は、 例えば、特開昭 63-201 167に記載の方法あるいはこれに準ずる方法にし たがって該メチルに所望の置換基を導入し、前記化合物(IV) の加水分解反応と 同様の加水分解反応に付した後に、特開昭 63-201 167に記載された抗不 整脈薬などの原料として用いることができる。

以下に試験例、実施例および参考例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する 1 本発明はこれらに限定されるものではない。

なお、本明細書中、室温とは、 1°Cないし 30°Cの温度を意味する。

試験例 1

2—メチル一2— [ (5—ォキソ一5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2—ナフ タレニル)ォキシ] プロパナミド(247mg) を基質として、室温 2時間反応 させて転位体への変換率を HP LC (ODSカラム,移動相:リン酸バッファ Z ァセトニトリル =8/2,流速: 1 ral/min, 検出: UV254 nm) により測定 した。

水酸化ナトリウム(3当量)一ジメチルァセタミド(2. 5mL) の系におけ る変換率: 100%

水酸化ナトリウム(3当量)一メタノール(2. 5mL) の系における変換 率: 0. 3 %

ナトリウムメトキシド(3当量)一メタノーノレ (2. 5mL) の系における変 換率: 0. 1 %

炭酸ナトリウム(3当量)一ジメチルァセタミド(2. 5mL) の系における 変換率: 0.01%

参考例 1

6—ヒドロキシー 1—テトラロンの合成

6—メトキシー 1—テトラロン 8. 81 g (5 Ommo 1 ) に、 47%臭化水 素酸 30mLを加え、 6時間還流した。反応液に、水 2 OmLおよび種晶を加え て室温まで徐冷した。析出結晶を濾取し、水 20 mLで 3回洗浄した。減圧下乾 燥して燈色結晶の 6—ヒドロキシ一 1—テトラロン 7. 68 gを得た。

実施例 1 6—ヒドロキシ一 1—テトラロン 81 lmg (5mmo 1 ) をジメ チノレアセタミド 8 mLに溶角军した。水酸化ナトリウム 600mg (15 mm o

1 ) を加えて、室温で 1時間撹拌した。 2_プロモ一 2—メチルプロパナミド 2. 490 g (15mmo 1 ) を加え、 3時間撹拌した。反応液に、水 16mLおよ び種晶を加えて室温まで徐冷した。析出結晶を濾取し、水 8 mLで 3回洗浄した。 減圧下乾燥して白色結晶の 2 _メチル一2— [ (5—ォキソ一 5, 6, 7, 8— テトラヒドロー 2—ナフタレニル)ォキシ] プロパナミド 576m gを得た。 元素分析値: C14HN N03

実測値 C, 6 7. 7 1 H, 6. 7 6 N, 5. 7 1

計算値 C, 6 8. 00 H, 6. 9 3 N, 5. 6 6

'H-NMR (300MHz, CDC 13中) : δ 1. 61 (s, 6 H) , 2. 1 2 (quint, 2H) , 2. 61 (t, 2 H) , 2. 91 (t, 2H) , 5. 65

(b r s , 1H) , 6. 41 (b r s , 1H) , 6. 75 (d, 1H) , 6. 8 4 (d d, 1H) , 7. 98 (d, 1 H) .

実施例 2

2—メチル一2— [ (5—ォキソ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2—ナフ タレニル)才キシ] プロパナミド 247mg (lmmo 1 ) をジメチルァセタミ ド 2. 5mLに溶解した。水酸化ナトリウム 12 Omg (3mmo 1 ) を加えて、 室温で 2. 5時間撹拌した。反応液に、水 5 mLおよぴ種晶を加えて室温まで徐 冷した。析出結晶を濾取し、水 2. 5 mLで 3回洗浄した。減圧下乾燥して類白 色結晶の 2—ヒドロキシ一 2—メチル一N— (5—ォキソー5, 6, 7, 8—テ トラヒドロー 2 _ナフタレニノレ)プロパナミド 20 Omgを得た。

元素分析値:

実測値 C, 6 8. 1 9 H, 7. 0 6 N, 5. 64

計算値 C, 6 8. 00 H, 6. 9 3 N, 5. 6 6

^-NMR (300MHz, CDC 中) : δ 1. 58 (s, 6 H) , 2. 1 4 (quint, 2H) , 2. 65 (t, 2H) , 2. 73 (s, 1 H) , 2. 96 (t, 2H) , 7. 31 (d d, 1H) , 7. 78 (d, 1H) , 8. 01 (d, 1H) , 8. 90 (b r s , 1 H) .

実施例 3

6—ヒドロキシー 1ーテトラロン 4.87 g (3 Ommo 1 ) をジメチノレアセ タミド 45mLに溶解した。水酸ィ匕ナトリウム 3.60 g (9 Ommo 1 ) を加 えて、室温で 1時間撹拌した。 2 _プロモ— 2 _メチルプロパナミド 14.94 g (9 Ommo 1 ) を加え、 6時間撹拌した。水酸ィヒナトリウム 3. 60 g (9

Ommo l) を加え、 50°Cで 3時間撹拌した。反応液に、水 90mLおよぴ種 晶を加えて室温まで徐冷した。析出結晶を濾取し、水 45 mLで 3回洗浄した。 減圧下乾燥して類白色結晶の 2—ヒドロキシー 2—メチル一N— (5—ォキソ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2—ナフタレニノレ)プロパナミド 5. 60 gを 得た。

実施例 4

6—ヒドロキシ一 1ーテトラロン 487m g (3mmo 1 ) をジメチノレホノレム アミド 4. 5mLに溶解した。水酸ィ匕カリウム 594mg (9mmo 1 ) を加え て、室温で 1時間撹拌した。 2—プロモー 2—メチルプロパナミド 1. 494 g

(9mmo 1 ) を加え、 2時間撹拌した。水酸ィ匕カリウム 594 m g (9mmo 1 ) を加え、 50 で 2. 5時間撹拌した。さらに水酸化力リウム 396mg ( 6 mm o 1 ) を加え、 50。Cで 2時間撹拌した。反応液に、水 9 mLおよぴ種 晶を加えて室温まで徐冷した。析出結晶を濾取し、水 4. 5 mLで 3回洗浄した。 減圧下乾燥して淡褐色結晶の 2—ヒドロキシー 2—メチル一 N—( 5—ォキソ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2—ナフタレ-ル)プロパナミド 567mgを 得た。

実施例 5

6—ヒドロキシー 1—テトラロン 487m g (3mmo 1 ) をジメチノレアセタ ミド 4. 5mLに溶角军した。水酸化ナトリウム 36 Omg (9mmo 1 ) を加え て、室温で 1時間撹拌した。 2—プロモー 2—メチルプロパナミド 1. 494 g ( 9 mm o 1 ) を加え、 5時間撹拌した。水酸化ナトリウム 1. 080 g (27 mmo l) を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。水 4. 5mLを加え、 1時間還流 させた。反応液に、水 9 mLおよび種晶を加えて室温まで徐冷した。析出結晶を 濾取し、水 4. 5 mLで 3回洗浄した。減圧下乾燥して類白色結晶の 6 _アミノー 1ーテトラロン 287mgを得た。

実施例 6

6—ヒドロキシー 1ーテトラロン 81 lmg (5 mmo l) をジメチルァセタ ミド 8 m Lに溶解した。水酸化ナトリウム 400mg (10 mm o 1 ) を加えて、 室温で 1時間撹拌した。 2—ブロモアセタミド 69 Omg (5 mmo l) を加え、 1. 5時間撹拌した。水酸ィ匕ナトリウム 40 Omg (1 Ommo 1 ) を加え、 1 00 °Cで 3. 5時間撹拌した。反応液に、水 24 mL、種晶および水酸化ナトリ ゥム 3. 200 g (8 Ommo 1 ) を加えて室温まで徐冷した。析出結晶を濾取 し、水 8 mLで 3回洗浄した。減圧下乾燥して類白色結晶の 6 _アミノー 1ーテト ラロン 262mgを得た。

実施例 7

p—ヒドロキシプロピオフエノン 45 lmg (3mmo 1 ) をジメチノレアセタ ミド 4. 5mLに溶解した。水酸ィ匕ナトリウム 36 Omg (9mrno 1 ) を加え て、室温で 1時間撹拌した。 2—ブロモー 2—メチルプロパナミド 1. 494 g Ommo 1 ) を加え、 3時間撹拌した。水酸ィ匕ナトリウム 1. 800 g (45 mmo l) を加え、 50°Cで 4時間撹拌した。水 4. 5mLを加え、 1時間還流 させた。反応液に、水 9 mLを加えて室温まで徐冷した。析出結晶を濾取し、水 4. 5mLで 3回洗浄した。減圧下乾燥して類白色結晶の p—アミノプロピオフエ ノン 387 m gを得た。

実施例 8

p_-トロフエノール 417mg (3mmo 1 ) をジメチルァセタミド 4. 5 m Lに溶解した。水酸化ナトリウム 360 m g (9 mm o 1 ) を加えて、室温で 1時間撹拌した。 2—ブロモー 2—メチルプロパナミド 1. 494 g (9mmo 1) をカ卩え、 3日間撹拌した。水酸化ナトリウム:!. 440 g (36mmo 1 ) を加え、 100°Cで 4時間撹拌した。水 4. 5mLを加え、 1時間還流させた。 反応液に、水 9 mLを加えて室温まで徐冷した。析出結晶を濾取し、水 4. 5mL で 3回洗浄した。減圧下乾燥して黄褐色結晶の p—二トロア二リン 156mgを 得た。

実施例 9

2—ヒドロキシベンゾフエノン 595m g (3mmo 1 ) をジメチルァセタミ ド 6mLに溶角した。水酸化ナトリウム 36 Omg (9mmo 1 ) を加えて、室 温で 1時間撹拌した。 2—ブロモー 2—メチルプロパナミド 1. 494 g (9m mo 1 ) を加え、 1日間撹拌した。水酸化ナトリウム 1. 080 g (27mmo 1) を加え、 5 OeCで 5時間撹拌した。水 4. 5mLを加え、 1. 5時間還流さ せた。さらに水酸ィ匕ナトリウム 1. 440 g (36mmo 1 ) を加え、 1時間還 流させた。反応液に、水 12mLを加えて室温まで徐冷した。析出結晶を濾取し、 水 6 mLで 3回洗浄した。減圧下乾燥して黄色結晶の 2—ァミノべンゾフエノン 4 53 m gを得た。

実施例 10

2— (2, 3—ジヒドロ一 1H ンデン一 5—ィルォキシ)—2—メチルプ ロパナミド 219mg (lmmo 1 ) をジメチルァセタミド 2 mLに溶解した。 水酸ィ匕ナトリウム 12 Omg (3mmo 1 ) を加えて、 150°Cで 3時間撹拌し た。反応液に水 6 mLを加え、析出結晶を濾去して、濾液を酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水洗後、減圧下濃縮した。濃縮残渣に水 2mL及ぴ種晶を加えた。 析出結晶を濾取し、水 1 mLで 3回洗浄した。減圧下乾燥して類橙色結晶の N— (2, 3—ジヒドロー 1 H—インデン _ 5—ィノレ)一 2—ヒドロキシ一 2—メチ ルプロパナミド 7 0 m gを得た。

実施例 1 1

2-メチル- 2 - [ (4-ニトロフエニル)スルファニル]プロパナミド 240mg (lmmol)を ジメチルァセタミド 2. 5mLに溶解した。得られる溶液に水酸ィ匕ナトリウム 120mg (3mmol)を加えて外浴 50°Cで 1時間撹拌した。得られる反応液に水酸化ナト リウム 600mg (15腿 ol)および水 2. 5mLを加え,外浴 150°Cで 1時間還流した。反応 液を冷却後,水 5raLおよび種晶を加えた。析出する結晶を濾取し,水 2. 5mLで 3 回洗浄後、減圧下乾燥して、 4-二トロア-リン 105mg (収率 76. 1%)を黄色結晶と して得た。

J H-NMR (300MHz, CDC13 ) : δ 4. 39 (brs, 2Η), 6. 62 (d, 2Η), 8. 07 (d, 2Η) .

実施例 1 2

4 --ト口チォフエノール 776mg (5mmol)をジメチルァセタミド 5mLに溶解した。 得られる溶液に水酸化ナトリウム 600mg (15腿 ol)を加えて室温で 1時間撹拌した。 得られる反応液に 2-ブロモ -2 -メチルプロパナミド 2. 490§ (15讓01)を加ぇ,室温 で 30.分,外浴 100°Cで 1時間撹拌した。得られる反応液に水酸ィ匕ナトリウム 600mg (15mmol)を加え,外浴 100°Cで 1時間撹拌した。得られる反応液に水酸化ナ トリウム 2. 4g (60mmol)および水 5mLを加え,外浴 150°Cで 1時間還流した。反応 液を冷却後,水 lOraLおよび種晶を加えた。析出する結晶を濾取し,水 5mLで 3回 洗浄後、減圧下乾燥して、 4 -二トロア二リン 338mg (収率 48. 9%)を黄色結晶とし て得た。

6 -メトキシ- 2-メチルキノリン 10g (57. 7mmol)を 48%臭化水素酸 35mLに懸濁し た。得られる懸濁液を外浴 150°Cで 17時間還流した。反応液に水 lOmLおよぴ種晶 を加えて室温まで徐冷した。析出する結晶を濾取し,水 10mLで 2回洗浄後、減圧 下乾燥して、 2-メチル- 6-キノリノ一ル臭化水素酸塩 13. 65g (収率 98. 5%)を淡緑 色結晶として得た。

J H-NMR (300MHz, DMS0—も): δ 2. 88 (s, 3H) , 7. 48 (d, 1H), 7. 66 (dd, 1H), 7.85 (d, IH), 8. ll(d, 1H), 8.86 (d, IH), 10.80(brs, IH).

実施例 13

2-メチル _6-キノリノール臭化水素酸塩 2.40g(10mmol)をジメチルァセタミド 20mLに溶解した。得られる溶液に水酸ィ匕ナトリウム 2.40g(60mmol)を加えて室温 で 30分間撹拌した。得られる反応液に 2 -プロモ- 2-メチルプロパナミド

6.64g(40mmol)を加え, 10時間撹拌した。反応液に水 60mLを加え,酢酸ェチル 60mLで 3回抽出した。有機層を水 40mLで 2回洗浄後、減圧下濃縮して白色結晶の 残渣を得た。残渣に水 10mLを加え,結晶を濾取した。得られる結晶を水 10mLで 3回洗浄後、減圧下乾燥して、 2-メチル -2- [(2 -メチル -6-キノリ-ル)ォキシ]プ ロパナミド 1.65g (収率 67.6%)を白色結晶として得た。

元素分析値: C14H16N202

実測値 C, 68.72 H, 6.62 N, 11.67

計算値 C, 68.83 H, 6.60 N, 11.47

^-NMR (300MHz, CDC13 ): δ 1.62(s, 6H), 2.72 (s, 3H), 5.67 (brs, IH),

6.67(brs, IH), 7.21 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.3 (dd, J=9.1Hz, 2.7Hz, 1H), 7.93 (s, IH), 7.96(s, IH).

実施例 14

2 -メチル- 6 -キノリノール臭化水素酸塩 159rag(0.7ramol)をジメチルァセタミド 1.5raLに溶解した。得られる溶液に水酸化ナトリウム 120mg(4mmol)を加えて室温 で 30分間撹拌した。得られる反応液に 2-ブ口モ- 2 -メチルプ口パナミド

498mg(3mmol)を加え, 1.5時間撹拌した。得られる反応液に水酸化ナトリウム 360mg(9mmol), ジメチルァセタミド 1.5mLを加え, 100でで8.5時間撹拌した。反 応液に水 6mLを加え,酢酸ェチル 6mLで 3回抽出した。有機層を水 6mLで 2回洗浄 後、減圧下 ¾縮して残渣を得た。残渣にクロ口ホルム lmLを加え、結晶を濾取し た。得られる結晶を減圧下乾燥して、 2-ヒドロキシ- 2-メチル -N- (2 -メチル- 6 -キ ノリエル)プロパナミド 2½g (収率 14.8%)を淡緑色結晶として得た。

1 H - NMR (300MHz, DMSO— d6): δ 1.38(s, 6H), 2.61 (s, 3H), 5.79 (s, IH),

7.35 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.41 (d, IH), 9.82 (s, 1H).

実施例 15

2-メチル- 2- [ (2 -メチル- 6-キノリ -ノレ)ォキシ]プロパナミド 244mg (lramol)を ジメチルァセタミド 2mLに溶解した。得られる溶液にメタク口口過安息香酸

(70%)
を加ぇて50°〇で3.5時間撹拌した。得られる反応液に、氷 冷下, 1N水酸化ナトリウム 6mLを加えた。析出する結晶を濾取し,水 2mLで 3回 洗浄後、減圧下乾燥して、 2 -メチル -2- [ (2-メチル- 1-ォキシド- 6-キノリニル)ォ キシ]プロパナミド I9½g (収率 74.6%)を白色結晶として得た。

元素分析値: C14H16N203

実測値 C, 64.39 H, 6.12 N, 10.88

計算値 C, 64.60 H, 6.20 N, 10.76

^-NMR (300MHz, DMS0—d6): δ 1.53(s, 6Η), 2.52 (s, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).

実施例 16

2 -メチル- 2- [(2-メチル -6-キノリ -ル)ォキシ]プロパナミド 24¼g(lmmol)を ジメチルァセタミド 2mLに溶解した。得られる溶液にメタク口口過安息香酸 (70%) 296mg(1.2mmol)を加えて 50°Cで 2時間撹拌した。得られる反応液に水酸化 ナトリウム 240mg(6瞧 ol)を加え, 50°Cで 3時間撹拌した。反応液に水 6mLを加え, 酢酸ェチル 4mLを加えた。析出する結晶を濾取し,水 2raLで 3回洗浄後、減圧下 乾燥して、 2-ヒドロキシ- 2 -メチル -N- (2-メチル- 1 -ォキシド -6-キノリニル)プ口 パナミド 14½g (収率 55.4%)を淡黄色結晶として得た。

元素分析値:。141116 03'1 0

実測値 C, 60.27 H, 6.45 N, 10.19

計算値 C, 60. 2 H, 6.52 N, 10.07

XH-NMR (300MHz, DMSO- d6): δ 1.40(s, 6H), 2.54 (s, 3H), 5.83(brs, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), lO.OKbrs, 1H).

実施例 17

2 -メチル- 6-キノリノール 159mg(lramol)をジメチルァセタミド 2mLに溶解した。 得られる溶液に、氷冷下,メタクロ口過安息香酸 (70%) 296mg(1.2匪 ol)を加えて 室温で 3時間撹拌した。得られる反応液に水酸化ナトリウム 168mg(4.2匪 ol)を加 え,室温で 30分間撹拌した。得られる反応液に 2 -プロモ- 2-メチルプロパナミド 498mg (3mmol)を加え, 2時間撹拌した。得られる反応液に水酸化ナトリウム 240mg(6mmol)を加え, 50。Cで 5時間撹拌した。冷却後,反応液に飽和食塩水 6mL 及び種晶を加えた。析出する結晶を濾取し,水 2mLで 3回洗浄後、減圧下乾燥し て、 2-ヒドロキシ- 2 -メチル- N-(2-メチル -1-ォキシド -6 -キノリニル)プロパンァ ミド 113mg (収率 43.5%)を白色結晶として得た。

元素分析値:(:141{16 03'1 0

実測値 C, 60.27 H, 6.45 N, 10.19

計算値(:, 60.42 H, 6.52 N, 10.07

^-NMR (300MHz, DMS0_d6): δ 1.40(s, 6Η), 2.54 (s, 3H), 5.83(brs, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.46(d, 1H), 8.54 (d, 1H),

10.01 (brs, 1H)

産業上の利用可能性

以上記載したごとく、本発明によれば、スマイルス転位反応を穏和な条件下で 実施するため、熱に不安定な化合物においても、安全な試薬を用いて芳香環に結 合している原子を簡単に交換することができる。

また、本発明によれば、一般的に入手が容易なフエノール誘導体を原料として、 安価で安全でしかも毒性のなレヽ試薬を用いて、さらにワンポットで高純度のァニ リン誘導体を高収率で製造できる。

さらに、本発明によれば、 6—ヒドロキシ _ 1—テトラロン誘導体を原料とし て、新規な 2種類の製造中間体を経由するのみで、 6—アミノー 1ーテトラロン 誘導体を容易に合成することができる。

さらに、本発明によれば、 6—ヒドロキシキナルジン誘導体を原料として、新 規な製造中間体を経由して 3工程をワンポットで実施して、 6—アミノキナ /レジ

ン N_ォキシド誘導体を容易に合成することができる。