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1. (WO2001000665) INHIBITORS OF MEMAPSIN 2 AND USE THEREOF
Latest bibliographic data on file with the International Bureau   

Pub. No.: WO/2001/000665 International Application No.: PCT/US2000/017742
Publication Date: 04.01.2001 International Filing Date: 27.06.2000
Chapter 2 Demand Filed: 24.01.2001
IPC:
A61K 38/00 (2006.01) ,A61K 39/00 (2006.01) ,C07K 1/113 (2006.01) ,C07K 5/113 (2006.01) ,C12N 9/64 (2006.01)
A HUMAN NECESSITIES
61
MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
K
PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
38
Medicinal preparations containing peptides
A HUMAN NECESSITIES
61
MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
K
PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
39
Medicinal preparations containing antigens or antibodies
C CHEMISTRY; METALLURGY
07
ORGANIC CHEMISTRY
K
PEPTIDES
1
General processes for the preparation of peptides
107
by chemical modification of precursor peptides
113
without change of the primary structure
C CHEMISTRY; METALLURGY
07
ORGANIC CHEMISTRY
K
PEPTIDES
5
Peptides having up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
04
containing only normal peptide links
10
Tetrapeptides
113
the side chain of the first amino acid containing more carboxyl groups than amino groups, or derivatives thereof, e.g. Asp, Glu, Asn
C CHEMISTRY; METALLURGY
12
BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
N
MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
9
Enzymes, e.g. ligases (6.); Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating, or purifying enzymes
14
Hydrolases (3.)
48
acting on peptide bonds, e.g. thromboplastin, leucine aminopeptidase (3.4)
50
Proteinases
64
derived from animal tissue, e.g. rennin
Applicants:
OKLAHOMA MEDICAL RESEARCH FOUNDATION [US/US]; 825 N.E. Thirteenth Street Oklahoma City, OK 73104, US
THE BOARD OF TRUSTEES OF THE UNIVERSITY OF ILLINOIS [US/US]; 352 Henry Administration Building 201 S. Wright Street Urbana, IL 61801, US
Inventors:
TANG, Jordan, J., N.; US
HONG, Lin; US
GHOSH, Arun, K.; US
Agent:
PABST, Patrea, L.; Arnall Golden & Gregory, LLP 2800 One Atlantic Center 1201 West Peachtree Street Atlanta, GA 30309-3450, US
Priority Data:
60/141,36328.06.1999US
60/168,06030.11.1999US
60/177,83625.01.2000US
60/178,36827.01.2000US
60/210,29208.06.2000US
Title (EN) INHIBITORS OF MEMAPSIN 2 AND USE THEREOF
(FR) INHIBITEURS DE MEMAPSINE 2 ET SON UTILISATION
Abstract:
(EN) Methods for the production of purified, catalytically active, recombinant memapsin 2 have been developed. The substrate and subsite specificity of the catalytically active enzyme have been determined. The substrate and subsite specificity information was used to design substrate analogs of the natural memapsin 2 substrate that can inhibit the function of memapsin 2. The substrate analogs are based on peptide sequences, shown to be related to the natural peptide substrates for memapsin 2. The substrate analogs contain at least one analog of an amide bond which is not capable of being cleaved by memapsin 2. Processes for the synthesis of two substrate analogues including isosteres at the sites of the critical amino acid residues were developed and the substrate analogues, OMR99-1 and OM99-2, were synthesized. OM99-2 is based on an octapeptide Glu-Val-Asn-Leu-Ala-Ala-Glu-Phe (SEQ ID NO:28) with the Leu-Ala peptide bond substituted by a transition-state isostere hydroxyethylene group (Figure 1). The inhibition constant of OM99-2 is 1.6 x 10-9 M against recombinant pro-memapsin 2. Crystallography of memapsin 2 bound to this inhibitor was used to determine the three dimensional structure of the protein, as well as the importance of the various residues in binding. This information can be used by those skilled in the art to design new inhibitors, using commercially available software programs and techniques familiar to those in organic chemistry and enzymology, to design new inhibitors to memapsin 2, useful in diagnostics and for the treatment and/or prevention of Alzheimer's disease.
(FR) Des procédés de production de memapsine 2 de recombinaison purifiée, catalytiquement active, ont été développés. Les spécificités du substrat et du sous-site de l'enzyme catalytiquement active ont été déterminées. Les spécificités d'information du substrat et du sous-site ont été utilisées pour concevoir des analogues de substrat d'un substrat de memapsine 2 naturelle pouvant inhiber la fonction de la memapsine 2. Les analogues du substrat à base de séquences peptidiques, ont été prouvés comme correspondant à des substrats peptidiques naturels pour la memapsine 2. Les analogues du substrat contiennent au moins un analogue de liaison d'amide ne pouvant pas être clivé par la memapsine 2. Des procédés de synthèse des deux analogues de substrat comprennent des isosthères au niveau des sites des résidus critiques d'aminoacide ont été développés et les analogues du substrat, OMR99-1 et OM99-2, ont été synthétisés. OM99-2 est à base d'octapeptide Glu-Val-Asn-Leu-Ala-Ala-Glu-Phe (SEQ ID NO:28) avec une liaison de peptide Leu-Ala substituée par un groupe hydroxyéthylène isosthère en état de transition (figure 1). L'inhibition constante d'OM99-2 représente 1.6 x 10-9 M contre la pro-memapsine 2 de recombinaison. Une cristallographie de la memapsine 2 liée à cet inhibiteur a été utilisée pour déterminer la structure tridensionnelle de la protéine, ainsi que l'importance des divers résidus de liaison. Cette information peut être utilisée par les personnes qualifiées pour concevoir de nouveaux inhibiteurs, utilisant des programmes logiciels disponibles sur le marché et des techniques familères à ceux qui travaillent dans la chimie organique et l'enzymologie, pour créer de nouveaux inhibiteurs de memapsine 2, utilisés dans les diagnostiques et pour le traitement et/ou la prévention de la maladie d'Alzheimer.
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Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)