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1. WO1999028338 - INHIBITION OF NUCLEAR IMPORT BY BACKBONE CYCLIC PEPTIDE ANALOGS

Publication Number WO/1999/028338
Publication Date 10.06.1999
International Application No. PCT/IL1998/000577
International Filing Date 26.11.1998
Chapter 2 Demand Filed 24.06.1999
IPC
C07K 14/16 2006.1
CCHEMISTRY; METALLURGY
07ORGANIC CHEMISTRY
KPEPTIDES
14Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
005from viruses
08RNA viruses
15Retroviridae, e.g. bovine leukaemia virus, feline leukaemia virus, human T-cell leukaemia-lymphoma virus
155Lentiviridae, e.g. human immunodeficiency virus (HIV), visna-maedi virus, equine infectious anaemia virus
16HIV-1
CPC
A61P 31/12
AHUMAN NECESSITIES
61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
31Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
12Antivirals
C07K 14/005
CCHEMISTRY; METALLURGY
07ORGANIC CHEMISTRY
KPEPTIDES
14Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
005from viruses
C12N 2740/16322
CCHEMISTRY; METALLURGY
12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
2740Reverse Transcribing RNA Viruses
00011Reverse Transcribing RNA Viruses
10011Retroviridae
16011Human Immunodeficiency Virus, HIV
16311concerning HIV regulatory proteins
16322New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
Applicants
  • YISSUM RESEARCH DEVELOPMENT CO. OF THE HEBREW UNIVERSITY OF JERUSALEM [IL]/[IL] (AllExceptUS)
  • PEPTOR LTD. [IL]/[IL] (AllExceptUS)
  • FRIEDLER, Assaf [IL]/[IL] (UsOnly)
  • LOYTER, Abraham [IL]/[IL] (UsOnly)
  • GILON, Chaim [IL]/[IL] (UsOnly)
  • WOLF, AMNON [IL]/[IL] (UsOnly)
Inventors
  • FRIEDLER, Assaf
  • LOYTER, Abraham
  • GILON, Chaim
  • WOLF, AMNON
Agents
  • FANUCCI, Allan, A.
Priority Data
12234327.11.1997IL
Publication Language English (en)
Filing Language English (EN)
Designated States
Title
(EN) INHIBITION OF NUCLEAR IMPORT BY BACKBONE CYCLIC PEPTIDE ANALOGS
(FR) INHIBITION DU TRANSFERT NUCLEAIRE PAR DES ANALOGUES PEPTIDIQUES CYCLIQUES DE SQUELETTE
Abstract
(EN) The design and the synthesis of backbone cyclic peptide analogs which functionally mimic the nuclear localization signal (NLS) region of macromolecules is disclosed. The principles of the invention are exemplified for the NLS sequences of the human immunodeficiency virus type 1 proteins MA, Vpr, Tat and NLS-like sequences of HIV-1 protein Vif. We disclose the discovery of a novel, highly potent backbone cyclic peptide, designated BCvir, which inhibits nuclear import with an IC50 value of 35 nM. This inhibitory potency is to be compared to 12$g(m)M exhibited by the linear parent HIV-1 MA NLS peptide. BCvir also reduced HIV-1 production by 75 % in infected non-dividing cultured human T-cells and was relatively resistant to tryptic digestion. These properties render backbone cyclic peptide analogs of NLS or NLS-like sequences as candidates for novel drugs based on blocking nuclear import of viral genomes.
(FR) L'invention porte sur la conception et la synthèse d'analogues peptidiques cycliques de squelette qui imitent de manière fonctionnelle la région du signal de localisation (RSL) nucléaire des macromolécules. Les principes de cette invention sont illustrés par des séquences RSL des protéines MA du virus de l'immunodéficience humaine de type 1, des séquences de type Vpr, Tat, RSL de la protéine Vif du VIH-1. L'invention porte également sur la découverte d'un nouveau peptide cyclique de squelette, extrêmement puissant, appelé BCvir, qui inhibe le transfert nucléaire avec une valeur IC50 de 35 nM. Cette capacité inhibitrice est à comparer à 12 $g(m)M présenté par le peptide RSL MA VIH-1 parent linéaire. Il s'est avéré que BCvir réduisait également la propagation du VIH-1 de 75 % dans des lymphocytes T de culture, ne présentant pas de division, infectés, et qu'il était relativement résistant à la digestion trypsique. Ces propriétés permettent d'utiliser ces analogues peptidiques cycliques de squelette de RSL ou ces séquences de type RSL comme candidats pour de nouveaux médicaments à partir du transfert nucléaire bloquant des génomes viraux.
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