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1. (WO1998050037) ANXIOLYTICS
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明細書

抗不安薬

技術分野

本発明は全般性不安障害に代表される神経症性障害、ストレス関連障害及び 身体表現性障害の予防及び Z又は治療に有用な抗不安薬に関するものである。

背景技術

神経症性障害は状況にそぐわない病的な不安を特徴とする精神疾患であり、 緊張、焦燥感などの症状、振顫、筋緊張、発汗、動悸、心窩部の不快などの訴 えを伴うことが多い。本疾患の治療薬としてはべンゾジァゼピン系の薬物が主 として用いられているが、副作用としてその薬理作用である筋弛緩作用や鎮静 催眠作用に基づく眠気、ふらつき、脱力、倦怠感などが知られており、記憶障 害が生じることもある。また、薬物依存が生じた例が報告されている。近年、 これらの副作用を改善した新しい抗不安薬としてセロトニン 1 A受容体刺激薬 が開発されているが、抗不安作用が弱いことが報告されている。

一方、下記の式:


〔式中、 R 1及び R2は水素原子、ハロゲン原子又は ^〜 6のアルキル基を表わ し、 R3及び R4は水素原子又は C 1〜C 6のアルキル基を表わす。 R5 は①水素原 子若しくは C i Ce のアルキル基、


若しくは


(mは 1〜3の整数を表わし、 Xはハロゲン原子を表わす。)、又は

③ー C〇一 NH— R6

(R6は Csのアルキル基を表わす。)を表わす。 A rは置換基を有してい てもよいフエニル基又は 2—チェニル基若しくは 3—チェ二ル基を表わす。 n は 2又は 3の整数を表わす。〕で示される〔2, 3 -d] チェノビリミジン誘 導体が知られている(特公平 3— 6 707 1号公報、特公平 5— 48208号 公報)。

これらの刊行物には、上記一般式で示される〔2, 3 -d] チェノビリミジ ン誘導体がレセルピンによる体温下降作用に対する拮抗作用を有し、心身症、 躁うつ病をはじめとする種々の抑うつ症状に対する改善薬として有用であるこ とが開示されている。具体的には、 R1 =CH ; R2 =H ; R3 =H ; R4 = H; R5 =H ; A r =フエニル; n = 2の化合物(No. 1) 、 R1 =CH3 ; R2 =CH3 ; R3 =H ; R4 =H ; R5 =H ; A r =フエニル; n = 2の化合 物(N o . 4) 、 R1 =H; R2 =CH3 ; R3 = H ; R4 = H ; R5 =H ; A r =フエニル; n = 2の化合物(No. 5) 、 R1 =C 1 ; R2 =H ; R3 =H ; R4 =H ; R5 =H ; A r =フエニル; n = 2の化合物(No. 7) 、 R' =C H3 ; R2 =H ; R:i =H ; R4 =H ; R5 =H ; A r = 2—フルオロフェニル; n = 2の化合物(No. 14) 、 R1 =CH3 ; R2 =H; R3 =H; R4 =H;

R5 =H ; A r = 2—ブロモフエニル; n = 2の化合物(No. 1 5) 、 R1 = CH3 ; R2 =H; R3 =H; R4 =H; R5 =H ; A r = 2—メチルフエニル; n = 2の化合物(No. 1 6) , R1 =CH3 ; R2 =H ; R3 =H; R4 =H ; R5 =H; A r = 2—シァノフエニル; n = 2の化合物(No. 20) について、 マウスを用いてのレセルピンによる体温下降作用に対する 50 %拮抗作用用量 (ED50) が開示されている。

また、同公報には上記の No. 1の化合物、 No. 1 4の化合物、 No. 1 6の化合物がラットの電気ショックによる受動的回避反応障害モデル(記憶障 害モデル)に対して活性を有し、初老期痴呆、脳障害後遺症による記憶障害な どの脳の高次機能障害の改善剤として有用であることが開示されている。

しかしながら、これらの刊行物には、上記化合物が抗不安薬として有用であ ることは何ら示唆ないし教示されていない。

発明の開示

本発明は、抗不安作用を有する医薬を提供することを課題としている。また 本発明の別の課題は、上記の作用を有し、かつ眠気、健忘、依存性などの副作 用が実質的に軽減された医薬を提供することにある。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、抗うつ作用を有す ることが知られている特定の〔2, 3 -d) チェノビリミジン誘導体が優れた 抗不安作用を有しており、神経症性障害、ストレス関連障害及び身体表現性障 害の予防や治療に有用であることを見い出した。本発明は上記の知見を基にし て完成されたものである。

すなわち本発明は、下記式(I ) :

(I)


〔式中、 R1及び R2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、又は Ci Csの アルキル基を表わし; R3 及び R4 はそれぞれ独立に水素原子又は C, 〜C6 の アルキル基を表わし; R5 は①水素原子若しくは〜C6 のアルキル基、


若しくは


(式中、 mは 1〜3の整数を表わし、 Xはハロゲン原子を表わす。)、又は ③ー CO— NH— R6

(式中、 R6は C1〜C6のアルキル基を表わす。)を表わし; A rは置換基を有 していてもよいフエニル基、 2—チェニル基、又は 3—チェ二ル基を表わし; nは 2又は 3の整数を表わす。〕で示される〔2, 3 -d] チェノビリミジン 誘導体及び薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶 媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む抗不安薬を提供する ものである。

この発明の好ましい態様として、 A rがハロゲン原子、 C1〜C6 のアルキル 基、 C,〜C6のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、及び アルキル置換ァミノ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基、好 ましくは 1個の置換基を有していてもよいフエニル基、 2—チェニル基、又は 3一チェニル基である上記抗不安薬が提供される。

さらに好ましい態様として、〔2, 3— d〕チェノビリ '誘導体が下記 式 (II) :


で示される化合物である上記の抗不安薬が提供される。また、上記発明の好ま しい態様として、神経症性障害、ストレス関連障害及び身体表現性障害の予防 及び z又は治療に用レ、る上記の抗不安薬が提供される。

また本発明の別の態様により、有効成分である上記式(I ) で表される〔2, 3 -d] チェノビリミジン誘導体及び薬学的に許容されるその塩、並びにそれ らの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質と製剤用添加物 とを含む医薬組成物の形態の上記抗不安薬;上記抗不安薬の製造のための上記 式 ( I ) で表される〔2, 3 -d] チェノビリミジン誘導体及び薬学的に許容 されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選 ばれる物質の使用;並びに、上記式( I ) で表される〔2, 3- d] チェノビ リミジン誘導体及び薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそ れらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の予防及び Z又は治療有効量を哺 乳類動物に投与する工程を含む、病的な不安を伴う疾患、例えば全般性不安障 害、混合性不安抑うつ障害などの不安障害又は不安に起因する身体症状を予防 及び/又は治療する方法が提供される。

図面の簡単な説明

第 1図は、式( I ) で表される化合物をラットに投与した時の被ショック回 数を測定した結果を表わす図である。

第 2図は、式( I ) で表される化合物をラットに投与した時の高架式十字 迷路における o p e n a r m 侵入割合(%) を測定した結果を表す図であ る。

発明を実施するための最良の形態

本発明の上記予防,治療剤は、前記式( I ) で示される〔2, 3 - d ] チェ ノビリミジン誘導体及び薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及 びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むことを 特徴としている。

前記の定義中、〜〇6のアルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n —ブチル基、 n—ペンチル基、 n —へキ シル基等を挙げることができ、 d 〜C 6 のアルコキシ基としては、例えばメト キシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 n —ペンチルォキシ基、 n —へキシルォキシ基等を挙げることができる。ハロ ゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等のいずれ を用いてもよく、アルキル置換アミノ基としては、例えばメチルァミノ基、ェ チルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等を挙げることができる。 一般式( I ) で示される〔2, 3 - d ] チェノビリミジン誘導体の薬学的に 許容される塩として酸付加塩等を用いることも本発明の範囲に含まれる。該酸 付加塩としては、塩酸、リン酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、ギ酸、クェン 酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸等との塩、又はアミノ酸との塩などが 挙げられる。塩や遊離形態の化合物の他、これらの任意の水和物あるいは溶媒 和物を本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。上記化合物と溶媒和物を 形成し得る溶媒として、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、 アセトン、酢酸ェチル等を挙げることができるが,本発明の医薬には生理学上 許容される溶媒和物であるエタノール溶媒和物等を用いることが好ましい。 上記一般式( I ) に包含される化合物は、それ自体が特公平 3— 6 7 0 7 1 号公報に開示された公知の化合物であるか、あるいは同公報に記載された方法 により容易に合成することができ、当業者が容易に入手することができる化合 物である。上記一般式に包含される化合物のうち、 R 1が水素原子、ハロゲン原 子又は ^〜06のアルキル基である化合物、 R2が水素原子又は ^〜じ^のアルキ ル基である化合物、 R3及び R4がそれぞれ独立に水素原子若しくは C ,〜C 6のァ ルキル基である化合物、 R5が水素原子、


若しくは


である化合物、 A rがハロゲン原子、 C i C sのアルキル基、
アルコ キシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、及びシァノ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上、好ましくは 1個の置換基を有していてもよいフエ二ル基又 は 2—チェニル基である化合物は本発明の医薬の有効成分として好ましい化合 物である。

本発明の医薬の有効成分として好適な化合物を以下に例示するが、本発明の 医薬の有効成分は下記の化合物に限定されることはない。




例えば、上記表一 1に例示された化合物のうち、特に好ましい化合物として、 N o . 1 4の化合物を例示することができるが、この化合物は特公平 3 _ 6 7 0 7 1号公報及び特公平 5— 4 8 2 0 8号公報に具体的に示されている。なお、 特公平 3— 6 7 0 7 1号公報及び特公平 5— 4 8 2 0 8号公報には、本発明の 有効成分である前記化合物がレセルピンによる体温下降作用に対する拮抗作用 を有すること、並びにラッ卜の電気ショックによる受動的回避反応障害モデル に対して活性を有していることより、これらの化合物が心身症、躁うつ病をは じめとする種々の抑うつ症状に対する改善薬として有用であり、また初老期痴 呆、脳障害後遺症による記憶障害などの脳の高次機能障害の改善剤としても有 用であることが示されているが、これらの化合物が抗不安作用を有することは 具体的に何ら説明されていない。

本発明の医薬は抗不安作用を有しており、抗不安作用を有する。従って、本 発明の医薬品は、病的な不安が特徴となる神経症性障害、例えば全般性不安障 害などの治療及び Z又は予防を目的とする抗不安薬として用いることができる。 また従来、抗不安薬はストレス関連障害及び身体表現性障害などの不安が関 与する疾患の治療に用いられており、本発明の医薬はこれらに対して適用可能 である。

本発明の医薬の有効成分である上記化合物及び薬学的に許容されるその塩、 並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質は、 それ自体を医薬として患者に投与してもよいが、一般的には、これらの有効成 分の 1種又は 2種以上を含む医薬組成物を製造して患者に投与することが好適 である。このような医薬組成物として、錠剤、カプセル剤、細粒剤、散剤、丸 剤、トローチ、舌下剤、又は液剤などの経口投与用の製剤、あるいは、注射剤、 座剤、軟膏、貼付剤などの非経口投与用の製剤を例示することができる。

経口投与用の錠剤又はカプセル剤は、通常は単位投与物として提供され、結 合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤及び湿潤剤 のような通常の製剤用担体を添加して製造することができる。錠剤は、この当 業界で周知の方法に従って、例えば、腸溶性コーティング剤を用いてコ一ティ ングすることができ、例えば、セルロース、マンニトール、又はラクト一スな どの充填剤;澱粉、ポリビニルポリピロリドン、澱粉誘導体、又はナトリウム 澱粉ダリコラートなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;ラ ゥリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を用レ、て製造してもよレ、。

経口投与用の液剤は、例えば水性又は油性懸濁液、溶液、ェマルジヨン、シ 口ップ剤又はェリキシル剤などの他、使用前に水又は適当な媒体により再溶解 されうる乾燥製剤として提供される。このような液剤には、通常の添加剤、例 えばソノレビトーノレ、シロップ、メチノレセノレロース、ゼラチン、ヒドロキシェチ ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ァノレミニゥムゲノレ 又は水素化食用脂肪のような沈澱防止剤、レシチン、ソルビタンモノォレート、 アラビアゴムのような乳化剤、ァ一モンド油、精留ココナッツ油、油状エステ ノレ(例えばグリセリンのエステル)、プロピレングリコール、ェチルアルコー ルのような(食用油も包含しうる)非水性媒体、 p —ヒドロキシ安息香酸のメ

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チルエステル、ェチルエステル、若しくはプロピルエステル、又はソルビン酸 のような保存剤、及び必要に応じて通常の香味剤又は着色剤を配合することが できる。

経口投与用の製剤は、混合、充填、又は打錠などの当業界で周知の方法によ り製造することができる。また反復配合操作を用いて、多量の充填剤などを使 用した製剤中に有効成分を分布させてもよい。非経口投与用の製剤は、一般に は、有効成分である化合物と滅菌媒体とを含有する液体単位投与量製剤として 提供される。非経口投与用の溶液は、通常、化合物を媒体に溶解させて滅菌濾 過し、次に適当なバイアル又はアンプルに充填して密封することにより製造さ れる。安定性を高めるために、組成物を凍結させた後にバイアル中に充填し、 水を真空下で除去してもよい。非経口懸濁液は、実質的に非経口溶液の場合と 同じ方法で製造されるが、有効成分を媒体に懸濁させてエチレンォキシドなど により滅菌することにより好適に製造できる。また、有効成分が均一分布とな るように、必要に応じて界面活性剤、湿潤剤等を添加してもよレ、。

有効成分である上記化合物の投与量は、治療や予防の目的、治療又は予防す べき疾患の種類、患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定すれば よいが、通常の場合、成人 1 日あたり経口投与により 0 . 0 1 m g〜l, 0 0 O m g程度を投与することができ、好ましくは 1〜 1 0 O m gである。このよ うな投与量を 1日あたり 1〜数回に分けて投与するのが望ましい。

実施例

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下 記の実施例に限定されることはない。本発明の医薬の有効成分として、上記表 一 1に例示された N 0 . 1 4化合物(R 1 = C H3 ; R2 = R3 = R4 = R5 = H ; A r = 2—フルオロフヱニル; n = 2 :以下、実施例において「本発明化合物」 と略記する。)の 1塩酸塩 · 1水和物を用い、以下の試験を行った。

実施例 1

不安モデルとして、 V o g e 1型コンフリクト法(V o g e 1, J . R. 他, P s y c h o p h a r ma c o 1 o g i a , 2 1 : 1— 7, 1 9 7 1 ) を用レヽ た。本法では飲水量を制限し渴水状態にしたラットを実験装置(室町機械 MC V— 0 0 5) に入れ、吸い口から水を飲むと床のグリッドから電撃ショックを 与えることにより実験的葛藤(コンフリクト)状況を設定し、指標として被シ ョック回数を測定する。電撃ショックの負荷により飲水回数は減少する(コン フリクト行動)力ベンゾジァゼピン系の抗不安薬の投与により、飲水回数が 増加することが報告されている。

実験には予め実験装置に慣らした W i s t a r系雄性ラッ卜に 4 0時間の絶 水を負荷し、電撃ショックを負荷しない条件で動物を 1 0分間実験装置に入れ た時に 1 0 0回以上飲水した個体のみを用いた。プレテストとして更に 2 8時 間の絶水後、ラッ卜を再ぴ実験装置に入れ、ラットが 2 0回の飲水した時点か ら電撃ショック(240VAC、內部抵抗 2 30 k Q、 2秒)の負荷を開始し た。ショックはラットが 2 0回飲水する毎、あるいは 2秒間連続して飲水する 毎に負荷し、 3分間のプレテストで被ショック回数が 2 0回未満の動物のみを 本実験に用いた。プレテスト 3 0分後に被験化合物を経口投与し、更に 1時間 後にプレテストと同条件で本実験を行い、被ショック回数を測定した。結果を 第 1図に示す。本発明化合物を投与した群ではコントロール(溶媒投与群)に 比べて有意に飲水回数が増加しており、本発明化合物が抗コンフリクト作用を 有することが示された。

実施例 2

不安モデルとして、高架式十字迷路法(P e l l o w, S. e t a 1 . , J o u r n a l o f N e u r o s c i e n c e Me t h o d s , 1 4, 1 4 9一 1 6 7, 1 9 8 5) を用いた。本法では、壁のある走行路(e n c 1 o s e d a r m) と壁のない走行路( o p e n a r m) が十字に直交した

JP9 /01954

高架の迷路を用いる。通常、ラットを迷路上に置くと、ラットは o p e n a r m 上で不安を感じること力ら、 o p e n a r m に比べて e n c l o s e d a r m に滞在する割合が長くなる。抗不安薬の投与により o p e n a r m に滞在する割合が増加し、逆に不安惹起が報告されている薬物の投与によ りその割合が減少することが報告されている。

実験には W i s t a r系雄性ラットを用いた。ラットに被検化合物を経口投 与し、 1時間後に迷路中央にラットを置き、 5分間行動を観察して o p e n a r m に f受入し/こ著リ合 (o p e n a r m fe入回数 z (o p e n a r m 侵入 回数 + e n c l o s e d a r m侵入回数) X 1 00 [%] ) を算出した。結 果を第 2図に示す(* : p < 0. 0 5, D u n n e t t t e s t) 。本発明 の抗不安薬を投与した群ではコントロール群(溶媒投与群)に比べて有意に o p e n a r m に侵入した割合が增加していた。

産業上の利用可能性

本発明の医薬は抗不安作用を有しており、全般性不安障害、パニック障害、 強迫性障害、急性ストレス反応、外傷後ストレス障害、適応障害、身体表現性 自律神経機能不全などの神経症性障害、ストレス関連障害及び身体表現性障害 の予防及び Z又は治療に有用である。