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1. (WO1997038009) CYCLIC ADHESION INHIBITORS
Latest bibliographic data on file with the International Bureau   

Pub. No.:    WO/1997/038009    International Application No.:    PCT/EP1997/001657
Publication Date: 16.10.1997 International Filing Date: 02.04.1997
Chapter 2 Demand Filed:    19.09.1997    
IPC:
A61K 38/00 (2006.01), C07K 7/64 (2006.01), C07K 14/75 (2006.01)
Applicants: MERCK PATENT GMBH [DE/DE]; Frankfurter Strasse 250, D-64293 Darmstadt (DE) (For All Designated States Except US).
JONCZYK, Alfred [DE/DE]; (DE) (For US Only).
GOODMAN, Simon [DE/DE]; (DE) (For US Only).
DIEFENBACH, Beate [DE/DE]; (DE) (For US Only).
KESSLER, Horst [DE/DE]; (DE) (For US Only).
KOPPITZ, Marcus [DE/DE]; (DE) (For US Only)
Inventors: JONCZYK, Alfred; (DE).
GOODMAN, Simon; (DE).
DIEFENBACH, Beate; (DE).
KESSLER, Horst; (DE).
KOPPITZ, Marcus; (DE)
Common
Representative:
MERCK PATENT GMBH; Frankfurter Strasse 250, D-64293 Darmstadt (DE)
Priority Data:
196 13 933.3 06.04.1996 DE
Title (DE) CYCLISCHE ADHÄSIONSINHIBITOREN
(EN) CYCLIC ADHESION INHIBITORS
(FR) INHIBITEURS D'ADHERENCE CYCLIQUES
Abstract: front page image
(DE)Die Erfindung betrifft neue Cyclopeptide der Formel (I): Cyclo-(Arg-Gly-Asp-X-Y), worin X Cha, Nal, Phe, 2-R?1¿-Phe, 3-R?1¿-Phe, 4-R?1¿-Phe, homo-Phe, Phg, Thi, Trp, Tyr oder Derivate von Tyr, wobei die OH-Gruppe durch Alkylreste mit 1-18 C-Atomen verethert sein kann, und wobei die genannten Aminosäurereste auch zusätzlich derivatisiert sein können; R?1¿ NH¿2?, NO¿2?, I, Br, Cl, F, Alkyl mit 1-18 C-Atomen, Ar, Ar-O oder ?3¿H; Y Gly, wobei das $g(a)-N-Atom durch R?2¿ und/oder das $g(a)-C-Atom durch R?3¿ und/oder R?4¿ substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß Gly mindestens einfach in der angegebenen Weise substituiert ist; Ar Phenyl, welches gegebenenfalls ein- oder zweifach durch NH¿2?, NO¿2?, I, Br, Cl, F, Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder ?3¿H substituiert sein kann; R?2¿, R?3¿ oder R?4¿ jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-18 C-Atomen, oder aber R?2¿ und R?3¿ oder R?3¿ und R?4¿ jeweils zusammen auch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylenkette mit 3 bis 18 C-Atomen, so daß dabei entweder das $g(a)-N-Atom und das $g(a)-C-Atom zusammen mit der Alkylenkette oder das $g(a)-C-Atom allein mit der Alkylenkette einen Ring bildet, bedeuten, wobei, sofern es sich um Reste optisch aktiver Aminosäuren und Aminosäurederivate handelt, sowohl die D- als auch die L-Formen eingeschlossen sind, und Derivate, insbesondere Asparaginsäure-$g(b)-ester oder N-Guanidin-acyl-Derivate des Arginins, Prodrugs, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze. Diese Verbindungen wirken als Integrin-Inhibitoren und können insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Kreislaufs, angiogenen Erkrankungen, mikrobiellen Infektionen und in der Tumortherapie verwendet werden.
(EN)The invention concerns cyclopeptides of formula (I): Cyclo-(Arg-Gly-Asp-X-Y) in which X is Cha, Nal, Phe, 2-R?1¿-Phe, 3-R?1¿-Phe, 4-R?1¿-Phe, homo-Phe, Phg, Thi, Trp, Tyr or derivatives of Tyr, whereby the OH group can be etherified by alkyl groups containing 1-18 C-atoms and the amino-acid groups given can also be derivatives, R?1¿ is NH¿2?, NO¿2?, I, Br, Cl, F, alkyl with 1-18 C-atoms, Ar, Ar-O or ?3¿H, Y is Gly in which the $g(a) N-atom may be substituted by R?2¿ and/or the $g(a) C-atom may be substituted by R?3¿ and/or R?4¿, with the provision that Gly has at least one of the substituents specified, Ar is phenyl which may be substituted by one or two of the groups NH¿2?, NO¿2?, I, Br, Cl, F, alkyl with 1-6 C-atoms or ?3¿H, R?2¿, R?3¿ or R?4¿, independently of each other, are alkyl with 1-18 C-atoms or R?2¿ and R?3¿ or R?3¿ and R?4¿ together in each case are a branched or unbranched alkylene chain with 3 to 18 C-atoms so that either the $g(a) N-atom and the $g(a) C-atom together with the alkylene chain, or the $g(a) C-atom alone, forms a ring with the alkylene chain, whereby, when optically active amino-acid or amino-acid-derivative groups are involved, both the D- and the L-form are included, plus derivatives, in particular the $g(b)-ester of aspartic acid or N-guanidine acyl derivatives of arginine or prodrug as well as their physiologically acceptable salts. These compounds act as integrin inhibitors and may be used particularly for the prophylaxis and treatment of circulatory and angiogenic conditions and microbial infections as well as in tumor therapy.
(FR)L'invention concerne de nouveaux cyclopeptides de formule (I): Cyclo-(Arg-Gly-Asp-X-Y), dans laquelle X désigne Cha, Nal, Phe, 2-R?1¿-Phe, 3-R?1¿-Phe, 4-R?1¿-Phe, homo-Phe, Phg, Thi, Trp, Tyr ou des dérivés de Tyr, où le groupe OH peut être éthérifié par des restes alkyle de 1 à 18 atomes de C, y compris les dérivés des restes aminoacides précités, R?1¿ désigne NH¿2?, NO¿2?, I, Br, Cl, F, alkyle de 1 à 18 atomes de C, Ar, Ar-O ou ?3¿H, Y désigne Gly, où l'atome $g(a)-N peut être substitué par R?2¿ et/ou l'atome $g(a)-C peut être substitué par R?3¿ et/ou R?4¿, à condition que Gly soit substitué au moins une fois de la manière indiquée, Ar est un phényle pouvant être éventuellement monosubstitué ou bisubstitué par NH¿2?, NO¿2?, I, Br, Cl, F, un alkyle de 1 à 6 atomes de C ou ?3¿H, R?2¿, R?3¿ ou R?4¿ désignent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un alkyle de 1 à 18 C, ou bien encore, R?2¿ et R?3¿ ou R?3¿ et R?4¿ forment respectivement une chaîne alkylène ramifiée ou non ramifiée de 3 à 18 atomes de C, de manière que, ou bien l'atome $g(a)-N et l'atome $g(a)-C forment un cycle, conjointement avec la chaîne alkylène, ou bien l'atome $g(a)-C seul forme un cycle avec la chaîne alkylène et que, dans la mesure où il s'agit de restes aminoacides et dérivés d'aminoacides optiquement actifs, aussi bien la forme D que la forme L sont incluses, ainsi que leurs dérivés, en particulier des $g(b)-esters d'acide asparagine ou des dérivés N-guanidine-acyles de l'arginine, des précurseurs de médicaments, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables. Ces composés agissent comme inhibiteurs de l'intégrine et peuvent être utilisés en particulier pour la prophylaxie et le traitement d'affections circulatoires, d'affections angiogéniques, d'infections microbiennes et pour la thérapie des tumeurs.
Designated States: AU, BR, CA, CN, CZ, HU, JP, KR, MX, NO, PL, RU, SK, UA, US.
European Patent Office (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE).
Publication Language: German (DE)
Filing Language: German (DE)