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1. (WO1997035991) SOLUBLE DIVALENT AND MULTIVALENT HETERODIMERIC ANALOGS OF PROTEINS
Latest bibliographic data on file with the International Bureau   

Pub. No.:    WO/1997/035991    International Application No.:    PCT/US1997/004694
Publication Date: 02.10.1997 International Filing Date: 28.03.1997
Chapter 2 Demand Filed:    24.10.1997    
IPC:
A61K 38/00 (2006.01), A61K 39/00 (2006.01), C07K 14/725 (2006.01), C07K 14/74 (2006.01)
Applicants: THE JOHNS HOPKINS UNIVERSITY [US/US]; 720 Rutland Avenue, Baltimore, MD 21205 (US) (For All Designated States Except US).
SCHNECK, Jonathan, P. [US/US]; (US) (For US Only).
O'HERRIN, Sean [US/US]; (US) (For US Only)
Inventors: SCHNECK, Jonathan, P.; (US).
O'HERRIN, Sean; (US)
Agent: BANNER & WITCOFF, LTD.; Eleventh Floor, 1001 G Street, NW, Washington, DC 20001 (US)
Priority Data:
60/014,367 28.03.1996 US
Title (EN) SOLUBLE DIVALENT AND MULTIVALENT HETERODIMERIC ANALOGS OF PROTEINS
(FR) ANALOGUES SOLUBLES HETERODIMERES DIVALENTS ET MULTIVALENTS DE PROTEINES
Abstract: front page image
(EN)Specificity in immune responses is in part controlled by the selective interaction of T cell receptors with their cognate ligands, peptide/MHC molecules. The discriminating nature of this interaction makes these molecules, in soluble form, good candidates for selectively regulating immune responses. Attempts to exploit soluble analogs of these proteins has been hampered by the intrinsic low avidity of these molecules for their ligands. To increase the avidity of soluble analogs for their cognates to biologically relevant levels, divalent peptide/MHC complexes or T cell receptors (superdimers) were constructed. Using a recombinant DNA strategy, DNA encoding either the MHC class II/peptide or TCR heterodimers was ligated to DNA coding for murine Ig heavy and light chains. These constructs were subsequently expressed in a baculovirus expression system. Enzyme-linked immunosorbant assays (ELISA) specific for the Ig and polymorphic determinants of either the TCR or MHC fraction of the molecule indicated that infected insect cells secreted approximately 1 $g(m)g/ml of soluble, conformationally intact chimeric superdimers. SDS PAGE gel analysis of purified protein showed that expected molecular weight species. The results of flow cytometry demonstrated that the TCR and class II chimeras bound specifically with high avidity to cells bearing their cognate receptors. These superdimers will be useful for studying TCR/MHC interactions, lymphocyte tracking, identifying new antigens, and have possible uses as specific regulators of immune responses.
(FR)La spécificité des réactions immunes est en partie commandée par l'interaction sélective de récepteurs de lymphocytes T avec leurs ligands parents, des molécules de peptides et de MHC. La nature sélective de cette interaction fait de ces molécules, sous forme soluble, des candidates appropriées à la régulation sélective de réactions immunitaires. Les tentatives d'exploitation d'analogues solubles de ces protéines ont été empêchées par l'avidité intrinsèque faible de ces molécules pour leurs ligands. Afin d'augmenter l'avidité d'analogues solubles pour leurs parents à des niveaux acceptables sur le plan biologique, on a créé des complexes divalents de peptides et de MHC ou des récepteurs de lymphocytes T (superdimères). Au moyen d'une stratégie de recombinaison d'ADN, l'ADN codant soit le peptide/MHC de classe II, soit les hétérodimères de TCR, a été lié à l'ADN codant pour des chaînes lourdes et légères d'Ig de murine. Ces produits de recombinaison ont été ensuite exprimés dans un système d'expression de baculovirus. Des techniques de titrage avec immuno-adsorbant lié à une enzyme (ELISA) spécifique des déterminants polymorphes et de Ig de soit la fraction de TCR, soit de MHC de la molécule ont indiqué que les cellules d'insecte infectées ont sécrété environ 1$g(m)g/ml de superdimères solubles chimères de conformation intacte. L'analyse de gel SDS PAGE de protéines purifiées a montré cette espèce présentant un poids moléculaire attendu. Les résultats obtenus par cytométrie de flux ont démontré que le TCR et les chimères de classe II présentaient une liaison spécifique de haute avidité à des cellules portant leurs récepteurs parents. Ces superdimères seront utiles pour étudier les interactions TCR/MHC, pour rechercher les lymphocytes, pour identifier de nouveaux antigènes et présentent des utilisations éventuelles en tant que régulateurs spécifiques de réactions immunes.
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Publication Language: English (EN)
Filing Language: English (EN)