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1. WO1997024329 - PROCESS FOR PRODUCING PYRIDINECARBOXAMIDES OR THIOCARBOXAMIDES

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[ JA ]
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明 細 書

ピリジンカルボキサミド又はチォカルボキサミドの製造方法

技術分野

本発明は、 N—置換ピリジンカルボキサミド又はチォカルボキサミドの製造方 法に関し、詳しくは、工業的に有利な N—置換ピリジンカルボキサミド又はチォ カルボキサミドの製造方法に関する。

背景技術

N—置換一 6—ピリジンカルボキサミド又はチォカルボキサミドは、例えば、 特開平 4 - 2 9 0 8 0 5号公報や米国特許第 4 2 7 0 9 4 6号明細香などに除草 活性を有するものとして開示されている。上記化合物の最も一般的な製造方法と しては、カルボン酸を合成した後、前記カルボン酸をハロゲン化してアミンを反 応させる方法が挙げられる。前記の特開平 4一 2 9 0 8 0 5号公報においては、 J. Pharm. Belg. (1980) , 35, 1, 5-11に記載のメチルピリジンの酸化反応によりピリ ジンカルボン酸を得ている。

しかしながら、メチル基の酸化の様な酸化反応により、酸化反応を受け易いァ ルキル基、アミノ基、チォエーテル結合を有する基等の置換基がピリジン環に結 合しているピリジンカルボン酸を収率よく得ることは困難であった。

さらに、 Ν' -置換ピリジンチォカルボキサミドを Ν—置換ピリジンカルボキサ ミドの硫化を経ないで製造する方法も、本発明者らによるこの提案までも知られ ていなかった。

本発明は、上記の実情に鑑みなされたものであり、本発明の目的は、上記の様 な合成上における制限を少なくした N—匱換ピリジンカルボキサミド又はチォカ ルポキサミドの工業的に有利な製造方法を提供することにある。

本発明者等は、 N—置換ピリジンカルボキサミド又はチォカルボキサミドの新 規な製造方法について種々の検討を行ったところ、ピリジン金属化合物と置換ィ ソシアナート(又はイソチオシアナート)とを反応させることにより、酸化を受 け易い置換基を有する N—置換ピリジンカルボキサミドであっても、目的物を収 率よく得られること及び、 N—置換ピリジンカルボキサミドを経ないで N—置換 ピリジンチォカルボキサミドを収率よく得られること見い出し、本発明を完成す るに至った。

発明の開示

すなわち、本発明の要旨は、ピリジン金属化合物を置換イソシアナ一ト(又は チオイソンアナート)に付加反応させ、次いで、前記金属をプロトン匱換するこ とを特徴とする N—置換ピリジンカルボキサミド又はピリジンチォカルボキサミ ドの製造方法に存する。

以下、本発明を詳細に説明する。本発明において、 N—置換ピリジンカルボキ サミド又はピリジンチォカルボキサミドは、通常、ピリジン金属化合物を置換ィ ソシアナート又はチォイソシアナ一卜 [本明細書において、「匱換イソシアナ一 卜又はチォイソシアナート」なる用語、特に化学式で示した化合物の他に、有機 化合物中に、少なくとも 1 個のイソシアナ一卜基もしくは、チオイソンアナ一ト 基の結合している化合物を意味する] に付加反応させ、次いで、前記金属をプロ トン置換することにより得られる。前記のピリジン金属化合物、置換イソシアナ一 ト及び、チオイソシアナ一トは、本発明の製造方法で N—置換ピリジンカルボキ 97/24329

サミド又はピリジンチォカルボキサミドが得られるものであれば、特に制限はな い。

上記のピリジン金属化合物において、置換基としては、通常、ハロゲン原子、 アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ 基、ハロアルキルチオ基、ジアルキルアミノ基、(無置換または置換)フヱノキ シ基、(無置換または置換)フユ二ルチオ基、ジ(無置換または置換フニル) アミノ基、アルキル [ (無置換または置換)フ Xニル] アミノ基、アルキル [ (無 置換または置換)フ Lニルアルキル] アミノ基、 [ (無置換または置換)フヱニ ノレ] または、 [ [ (無置換または置換)フヱニル] アルキル] アミノ基などが使 用される。

上記のピリジン金属化合物において、金属としては、通常、リチウム、ナトリ ゥム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アル カリ土類金属ハロゲン、銅アルカリ金属、銅アルカリ土類金属ハロゲンなど等が 使用される。

本発明の製造方法を反応式で示せば、下記の反応式 1の様になる。

式 (I ) の N—置換ピリジンカルボキサミド又はピリジンチォカルボキサミド は、式(I I) のピリジン金属化合物を、式(I I I ) の置換イソシアナ一ト(又は イソチオシアナート)に付加反応させ、ピリジン環の炭素原子と、置換イソシァ ナート(又はイソチオシアナート)の炭素原子との炭素一炭素結合を生成させて、 付加物の金属をプロトン置換することにより得られる。

前記金属のプロトン置換は、得られた付加反応溶液を酸水溶液で処理すること により行なわれる。この反応を示したものが、下記の反応式 1である。

反応式 1

Rm M (II)

ZCN-A-Xn (HI


(り

[式中、各記号を次のように定義する。

R は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、 ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ジアルキルアミノ基、 (無置換または置換)フエノキシ基、(無置換または置換)フユ二ルチオ基、ジ

[ (無置換または置換)フ Xニル] アミノ基、アルキル [ (無置換または置換) フヱニル] アミノ基、アルキル [ (無置換または置換)フユニルアルキル] アミ ノ基、 [ (無置換または置換)フユニル] または、 [ [ (無置換または置換)フ ェニル] アルキル] アミノ基を示す。

m は、 0〜 4の整数を示し、 m 力 2 以上の場合、 R は、同一又は異なっていて もよい。

A は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロ アルキルアルキル基、フユニル基またはァラルキル基を示す。

X は、ハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、ァ ルキル基、ハロアルキル基、ジ(アルキル)アミノ基を示す。

n は、 0 〜(炭化水素基の置換し得る水素の個数)力、ら選ばれる整数を示し、 n が 2 以上の場合、 X は、同一でも相異なっていてもよい。

Z は、酸素原子または硫黄原子を示す。

M は、アルカリ金属、アルカリ土類金属 Q (Q はハロゲンを示す)又は l/2 (Cu アル力リ金属)を示す。 ]

次に、本明細書における Aの定義内容について説明する。

Aの鎖状炭化水素部分は最も長い炭素鎖を主鎖とし、側鎖として結合している アルキル基を含めずに Aとし、アルキル基は Xとする。

すなわち、アルキル基は最も長い炭素数を Aとして、それに結合している基を 10 置換基としている。したがって、イソプロピル基は、 Aがェチル基であり、その

1位にメチル基が匱換基として結合していることになる。同様に、 t一ブチル基 は、 Aがェチル基であり、その 1位に、 2個のメチル基が置換基として結合して いることになる。

アルケニル基は、ピリジンの 2-C0N の窒素原子に結合した炭素原子から最も離 i s れた二重結合までの炭素数を Aとし、側鎖として結合しているアルキル基はとす る。

アルキニル基は、ピリジンの 2-C0N の窒素原子に結合した炭素原子から最も離 れた三重結合までの炭素数を Aとし、側鎖として結合しているアルキル基は Xと する。

20 二重結合と三重結合とが A中に混在している場合、 1 位から最も離れた多重結 合までの炭素数を Aとし、側鎖として結合しているアルキル基は Xとする。

Xは、のアルキル基は、 Aが、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、 ジアルキルァミノ基で有る場合、末端には結合しないものとする。

R には、次に示す具体的な置換基が含まれている。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素。

アルキル基としては、通常、 C 1〜C10アルキル基、例えば、メチル基、ェチル基、 1 -メチルェチル基、プロピル基等の C1〜C4アルキル基、

ハロアルキル基としては、通常、 C1〜(: 10ハロアルキル基、例えば、トリフルォ ロメチル基、 1 , 1, 2, 2, 2-ペンタフルォロェチル基等の C 1〜C4ハロアルキル基。 アルコキシ基としては、通常、 C 1〜(: 10アルコキシ基、例えば、メトキシ基、ェ トキシ基、プロボキシ基等の C 1〜C4アルコキシ基。

ハロアルコキシ基としては、通常、 C 1〜C10ハロアルコキシ基、例えば、 2, 2, 2 - トリフルォロエトキン基等の C 1〜C4ハロアルコキシ基。

アルキルチオ基としては、通常、 C1〜(; 10アルキルチオ基、例えば、メチルチオ 基、ェチルチオ基等の〜 C4アルキルチオ基。

ハロアルキルチオ基としては、通常、 C1〜(: 10ハロアルキルチオ基、例えば、 2, 2, 2-トリフルォロェチルチオ基等の C 1~C4ハロアルキルチオ基。

ジアルキルアミノ基としては、通常、ジ(Π〜(; 10アルキル)アミノ基、例えば、 ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基等のジ(C1〜C4ァ ルキル)アミノ基。

フェノキシ基。

フエ二ルチオ基。

(アルキル)(フヱニル)アミノ基としては、通常、(C 1 ~C10アルキル)(フ ェニル)アミノ基、例えば、ジフヱニルァミノ基。

(アルキル)(フユニルアルキル)アミノ基としては、通常、(〜 C10アルキ ル)(フヱニル C1〜C5アルキル基)アミノ基、例えば、メチル(フエニルメチル) アミノ甚、メチル(フヱニルェチル)アミノ基、ェチル(フヱニルメチル)アミ

ノ基等の(C 1〜C4アルキル)(フユニル C 1〜C3アルキル)アミノ基。

アルキル(フヱニル)アミノ基としては、(C 1〜C4アルキル)(フヱニル)ァ ミノ基、例えば、メチル(フヱニル)アミノ基、ェチル(フエニル)アミノ基、 プロピル(フエニル)アミノ基。

(フヱニル)(フヱニルアルキル)アミノ基としては、通常、(フユニル)(フ ェニル C 1〜C5アルキル基)アミノ基、例えば、フエニル(フヱニルメチル)アミ ノ基、フヱニル(フヱニルェチル)アミノ基等のフエニル(フユニル C 1〜C3アル キル)アミノ基。

R のフユニル環上の置換基としては次の置換基が挙げられる。ハロゲン原子、 アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ 基、ハロアルキルチオ基、ジアルキルアミノ基、フエノキシ基、フエ二ルチオ基、 ジフヱニルァミノ基、アルキル(フエニル)アミノ基、アルキル(フエニルアル キル)アミノ基またはフエニル [ [ (無置換または置換)フヱニル] アルキル] アミノ基。

R のフュニル環上の置換基としては以下に示す置換基が挙げられる。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アルキル基としては通 常 C 1 ~C 10アルキル基、ハロアルキル基としては通常 C 1〜(: 10ハロアルキル基、ァ ルコキシ基としては通常^〜 C10アルコキシ基、ハロアルコキシ基としては通常 C 1

〜C 10ハロアルコキシ基、アルキルチオ基としては通常 C 1〜(: 10アルキルチオ基、 ハロアルキルチオ基としては通常 C1〜(: 10ハロアルキルチオ基、ジアルキルアミノ 基としては、通常ジ(C 1〜C10アルキル)アミノ基を示す。

フエノキシ基、フユ二ルチオ基、ジフユニルァミノ基、(アルキル)(フエ二

ル)アミノ基としては、通常(C1〜(; 10アルキル)(フヱニル)アミノ基、(アル キル) (フヱニルアルキル)アミノ基としては、通常(C 1〜(; 10アルキル)(フヱ ニル C 1〜C5アルキル)アミノ基、(フユニル)(フエニルアルキル)ァミノ基と しては通常(フヱニル)(フヱニル C 1〜C5アルキル)アミノ基を示す。

5 好ましくは、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子、アルキル基と しては C 1〜C4アルキル基、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、ハロアル キル基としては C 1〜C4ハロアルキル基、例えば、トリフルォロメチル基、 1 , 1 , 2, 2, 2-ペンタフルォロェチル基、アルコキシ基としては C 1〜C4アルコキシ基、例え ばメ卜キン基、エトキシ基、プロポキシ基、ハロアルコキシ基としては C 1 ~C4ハ

10 口アルコキシ基、例えばトリフルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、 2, 2, 2-トリフルォロエトキン基、 2, 2, 3, 3, 3-ペンタフルォロプロポキシ基、アルキル チォ基としては C1〜C4アルキルチオ基、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、 ハロアルキルチオ基としては C 1〜C4ハロアルキルチオ基、例えば、トリフルォロ メチルチオ基、ジアルキルアミノ基としてはジ(C 1〜(; 4アルキル)アミノ基、例 i s えば、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチルメチルアミノ基を示す。ま た、フヱニル基、フエノキシ基、フエ二ルチオ基、ジフヱニルァミノ基、(アル キル)(フユニル)アミノ基としては、(C 1〜C4アルキル)(フエニル)ァミノ 基、例えば、メチルフヱニルァミノ基、ェチルフエニルァミノ基、プロピルフエ ニルァミノ基、(アルキル)(フエニルアルキル)アミノ基としては、(C 1〜C4

20 アルキル)(フヱニル C 1〜C3アルキル基)アミノ基、例えぱ、メチル(フヱニル メチル)ァミノ基、メチル(フ Iニルェチル)ァミノ基、ェチル(フヱニルメチ ル)アミノ基、(フヱニル)(フヱニルアルキル)アミノ基としては(フヱニル) (フエニル C 1 ~C3アルキル)アミノ基、例えばフヱニル(フヱニルメチル)アミ ノ基、フ^ニル(フユニルェチル)アミノ基などが挙げられる。

特に好ましくは、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、アルキル基としては

C 1〜C4アルキル基、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、ハロアルキル基 としては C 1〜C4ハロアルキル基は、例えば、トリフルォロメチル基、アルコキシ 基としては C 1〜C4アルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキン基、ハロアルコキ 5 シ基としては C 1〜C4ハロアルコキシ基、例えばトリフルォロメトキシ基、ジフル ォロメトキシ基、アルキルチオ基としては C 1〜(: 4アルキルチオ基、例えば、メチ ルチオ基、ェチルチオ基、ハロアルキルチオ基としては C 1 ~C4ハロアルキルチオ 基、例えば、トリフルォロメチルチオ基、ジアルキルアミノ基としてはジ(Π〜 C4アルキル)アミノ基、例えば、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基などが挙 10 げられる。

Α は、アルキル基としては、通常 C1〜C10アルキル基、アルケニル基としては、 C3〜(: 10ァルケ二ル基、アルキニル基としては、 C3〜(: 10アルキニル基、シクロア ルキル基としては、 C3〜(: 12シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基として i s は、 C3〜(; 12シクロアルキル C1〜C5アルキル基、フヱニル基またはフユニルアルキ ル基としては、フヱニル C 1〜(: 5アルキル基を示す。

特に、好ましくは、アルキル基としては C 1〜C8アルキル基、例えば、メチル基、 ェチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、アルケニル基としては C3〜C6ァ ルケニル基、例えば、 2 -プロぺニル基、アルキニル基としては C3〜(: 6アルキニ 0 ル基、例えば、 2—プロピニル基、シクロアルキル基としては C3〜C6シクロアル キル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク 口へキシル基、シクロアルキルアルキル基としては C3〜C8シクロアルキル C 1〜C3 アルキル基、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロへキシルメチル基、フエ ニル基また、フエニルアルキル基としてはフヱニル C 1〜C3アルキル基、例えば、

フエニルメチル基、フヱニルェチル基が挙げられる。

X は、ハロゲン原子、通常 C1〜C6アルコキシ基、 C1〜C6ハロアルコキシ基、 C1 〜C6アルキルチオ基、 C1〜C6アルキル基、 C1〜C6ハロアルキル基、ジ(C1〜C6ァ ルキル)ァミノ基を示す。

好ましくは、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、 Cl~ C4アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 C1〜C4ハロ アルコキシ基としては、トリフルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、 2, 2, 2-トリフルォロエトキシ基、 C1〜C4アルキルチオ基としては、メチルチオ基、ェ チルチオ基、 ~C4アルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、 C1 〜C4ハロアルキル基としては、トリフルォロメチル基、ジ(C1〜C4アルキル)ァ ミノ基としては、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等が挙げられる。

特に好ましくは、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、 C1〜C4アル コキシ基としては、メトキシ基、エトキン基、プロポキシ基、 C 1〜C4ハロアルコ キン基としては、トリフルォロメ卜キシ基、 C1〜C4アルキルチオ基としては、メ チルチオ基、ェチルチオ基、 C1〜C4アルキル基としては、メチル基、ェチル基、 プロピル基、 C1〜C4ハロアルキル基としては、トリフルォロメチル基等が挙げら れる。

n は、 0 〜(炭化水素基の置換し得る水素の個数)から選ばれる整数を示し、 好ましくは 0 (無置換) ~ 7の整数を示し、 n 力 <2 以上の場合、 X は、同一でも相 異なっていてもよい。

上記の化合物(Π ) は、後述の方法により容易に得られる。

また、本発明で用いられる置換イソシアナ一ト及び、イソチオシアナ一ト(Π Ι ) は市販品をもちいたり、以下の様にして製造することができる。

例えば、第一ァミン類(例えば、メチルァミン、ェチルァミン等のアルキルァ ミン、ァリルァミン等のアルケニルァミン、プロパルギルァミン等のアルキニル ァミン、シクロプロピルァミン、シクロブチルァミン、シクロへキシルァミン等 のシクロアルキルァミン、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチルァミン、 2 , 2 , 3 , 3 , 3—ペンタフルォロプロピルアミン、 2—クロロェチルァミン、 2—ブロモ ェチルァミン、 3—クロロブ口ピルアミン等のハロアルキルァミン、 2—(エト キシ)ェチルァミン、 3— (メトキシ)プロピルアミン等のアルコキシアルキル ァミン、 2— (ェチルチオ)ェチルァミン、 3—(メチルチオ)プロピルアミン 等のアルキルチオアルキルァミン、ァニリン、 2—クロロア二リン、 4一ブロモ ァニリン等のハロ置換ァニリン、 4ーメチルァニリン、 4ーェチルァニリン等の アルキル置換ァニリン、 4ーメトキシァニリン、 3—エトキシァ二リン等のアル コキシ置換ァニリン、 4一(メチルチオ)ァニリン、 3—(メチルチオ)ァニリ ン等のアルキルチオ置換ァニリン、 3— (トリフルォロメチル)ァニリン、 4一 (トリフルォロメチル)ァニリン等のハロアルキル置換ァニリン、 3— (卜リフ ルォロメトキシ)ァニリン、 4一(トリフルォロメトキシ)ァニリン等のハロア ルコキシ置換ァニリン、ベンジルァミン等のフエニルアルキルァミン)とホスゲ ンゃニ塩化ォキサリルとの反応により製造できる置換ィソシアナ一ト類ゃチォホ スゲンや二硫化炭素との反応により製造できる置換チオイソシアナ一ト類。

また、ハロゲン化物(例えば、沃化メチル、沃化プロピル等のハロゲン化アル キル、沃化ァリル、 2 - (メチル)ァリルクロリド等のハロゲン化ァルケニル、 臭化ブロパルギル等のハロゲン化アルキニル、 2—(エトキシ)ェチルクロリド 等の(ハロゲン化アルコキシ)アルキル、(メチルチオ)メチルクロリド等の(ハ ロゲン化アルキルチオ)アルキル)等)とシアン酸塩の反応により生成できる置 換ィソシアナ一ト類ゃチオシアン酸塩等の反応等により生成できる置換チオイソ シアナ一ト類を示す。その 1例を表 1に示す。

表 1 ( 1ノ2 )

フエ二ルイソシアナ一ト

フヱ二ルイソチオシアナ一卜

ベンジルイソシアナ一ト

シクロへキシルイソシアナート

4一クロ口フエ二ルイソシアナ一ト

3—クロロフエ二ルイソシアナ一ト

2—クロ口フエ二ルイソシアナ一ト

4ーメチルフェニルイソシアナ一ト

3—メチルフエ二ルイソシアナート

2—メチルフエ二ルイソシアナ一卜

4ーメ トキシフエ二ルイソシアナート

2—ェトキシフエ二ルイソシアナ一ト

4ーェトキシフエ二ルイソシアナ一卜

4一ブロモフエ二ルイソシアナート

4 - (メチルチオ)フエ二ルイソシアナート

3— (トリフルォロメチル)フエ二ルイソシアナート

4—フルオロフェニルイソシアナート

3—フルオロフヱ二ルイソシアナ一ト

2—フルオロフェニルイソシアナ一卜

2 , 4ージフルオロフヱ二ルイソシアナート ァリルイソシアナ一卜

表 1 ( 2 Z 2 )

メチルイソシアナ一ト

ェチルイソチオシアナ一ト

2—クロロェチルイソシアナ一ト

n—プロピルイソシアナ一ト

n—プロピルイソチオシアナ一ト

i 一プロピルイソシアナート

t 一ブチルイソシアナ一ト

n—ブチルイソシアナ一ト

n—ブチルイソチオシアナ一卜

本化合物( I ) を得るための付加反応において、化合物(I I I ) の使用量は、 化合物(Π) に対し、通常 0. 5〜5. 0 倍モル、好ましくは 1. 0〜2. 5 倍モルの割 合とされる。また、反応温度は、通常一 1 0 0〜 1 5 0 °Cの範囲、好ましくは一 8 0〜8 0 °Cの範囲とされる。

上記の付加反応で使用する溶媒としては、ィソシアナ一トの反応に好適な溶媒 が使用される。通常、石油エーテル、ペンタン、へキサン、ヘプタン、メチルシ クロへキサン等の脂肪族炭化水素類、ジェチルエーテル、ジメ卜キシェタン、ジ イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグリム、ジォキサン等のエーテ ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メチルナフタレン等の芳香族炭化水素類 が示される。これらの溶媒は、 2種類以上を混合して使用してもよい。

上記金属のプロトン置換に使用する酸としては、通常、塩酸、臭化水素酸、ョ ゥ化水素酸、過塩素酸、硫酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、酪酸、 P - トルエンスル ホン酸などの有機酸が示される。これらの酸は、 2 種類以上を混台して使用して

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15

もよい。

上記の反応で得られた本化合物(I ) は、通常の分離方法で分離することが出 来る。例えば、反応混合物を有機溶媒で抽出し、溶媒を留去し、残渣を得る。こ の残渣をカラムクロマトグラフィーで分離し、得られた分離液を'濃縮し、へキサ ン等の貧溶媒で沈殿させる。必要ならば、さらに、再結晶により精製することが 出来る。

上記の分離工程において使用する溶媒としては、通常、ベンゼン、トルエン、 キシレン、メチルナフタレン等の芳香族炭化水素類、石油エーテル、ペンタン、 へキサン、ヘプタン、メチルシクロへキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレ ン、クロ口ホルム、四塩化炭素、クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジ メチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチル一 2—ピロリジノン等 のアミド類、ジェチルエーテル、ジメトキシェタン、ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、ジグリム、ジォキサン等のエーテル類が挙げられる。その 他、水、二硫化炭素、ァセトニトリル、蚱酸ェチル、ジメチルスルホキシド、へ キサメチルホスホリックアミド等が示される。これらの溶媒は、 2種類以上を混 合して使用してもよい。

前記の化合物(Π) は、下記の反応式において示される様に、化合物(I V)を メタレ一ションすることにより得られる。メタレーションを実施するための金属 化試薬としては、メタレーシヨンに好適な金属化試薬が使用される。通常、プチ ノレリチウム、 s e c—ブチルリチウム、 t e r t —ブチルリチウム、メチルリチ ゥム、フヱニルリチウム等のアルカリ金属の有機金属化合物、リチウムジイソプ 口ピルァミド等のアル力リ金属ァミド類、リチウム、ナトリウム、力リウム等の アルカリ金属、マグネシウム等のアルカリ土類金属、銅アルカリ金属、銅アル力 リ土類金属ハロゲン等が示される。

ピリジン金属化合物(I I) は、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムの様 なアルカリ金属、好ましくは、リチウムの化合物 [化合物(I I) において、 M が アルカリ金属、好ましくは、リチウムを示す] やグリニャール試薬型の化合物 [化 合物(Π) において、 M がアルカリ土類金属ハロゲンを示す] に、ヨウ化銅(Cul ) の様な 1 価の銅塩を反応させて、銅を含む化合物 [化合物(I I) において、 M が l/2 (Cuアルカリ金属)や l/2 (Cuアルカリ土類金属ハロゲン)を示す] を調製し て使用することが出来る。この反応を示したものが、反応式 2である。

ZX応式 2

A、 (IV)

メタレーション


[式中、各記号を次のように定義する。

R、 M 、 HI は、反応式 1の定義内容に同じである。

Tは置換する原子、ハロゲン原子または、水素原子を示し、ピリジン環上のい ずれの位置にあっても良い。 ]

金厲化試薬の使用量は、化合物(IV) に対し、通常 0. 5 〜5. 0 倍モル、好まし くは 0. 8〜2. 0 倍モルの割合とされる。また、反応温度は、通常一 1 0 0 ~ 1 5 0 °Cの範囲、好ましくは一 80〜 80°Cの範囲とされる。

上記の反応で使用する溶媒としては、有機金属化合物の調製に好適な溶媒が使 用できる。通常、石油エーテル、ペンタン、へキサン、ヘプタン、メチルシクロ へキサン等の脂肪族炭化水素類、ジェチルェ-テル、ジメトキシェタン、ジイソ プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグリム、ジォキサン等のエーテル類、 ベンゼン、トルエン、キンレン、メチルナフタレン等の芳香族炭化水素類が示さ れる。これらの溶媒は、 2種類以上を混合して使用してもよい。

通常、化合物(Π) は、分離せずに次の付加反応を実施する。したがって、メ 夕レーションで使用した溶媒は、そのまま次の付加反応の溶媒として使用できる。 ここで、例えば、 M がリチウムの場合には、メタレ一シヨンを受ける化合物 (IV) 及び、金属化試薬を使い分けることにより、異なった位置が金属化された ピリジン金属化合物(II) が得られる。以下、その一部を記載する。

モノハロゲノビリジン化合物の場合:

2—プロモピリジンは、 THF (テトラヒドロフラン)中、一 78°Cで LDA (リチウムジイソプロピルアミド)を作用させると、 3位の水素原子がリチウム で置換される。他方、 n—ブチルリチウムを作用させると 2位の臭素原子がリチ ゥムで置換される(Synthesis 235, 237(1982)) 。

2—フルォロピリジンは、 THF中、一 70°Cで LD Aを作用させると 3位の 水素原子がリチウムで置換される (J. Org. Chem.47, 2633(1982))。

他方、 n—ブチルリチウムを作用させると付加体が得られる(Tetrahedron 39, 2009(1983))。

3—フルォロピリジンの場合には、 THF-TMEDA (テトラメチレンェチレ ンジァミン)中一 4 0°Cで n—プチルリチウムを作用させると 4位の水素原子が 置換されるが、 THFの代わりにジェチルエーテルを用いれば、 2位の水素原子

が置換される(Tetrahedron, 39, 2009(1983))。

3 -クロ口ピリジンの場合には、 THF中一 60。Cで LD Aを作用させると、 4位の水素原子が置換される(J. Org. Chem.47, 2633(1982))。

4一クロ口ピリジンは、 THF中、一 4 0。Cで LDAを作用させると、 3位の 水素原子がリチウムで置換される(J. Org. Chem. £[,2633(1982)) 。

ジハロゲノピリジンの場合:

2, 4—ジブロモピリジンは、 THF中、 n—ブチルリチウムを作用させると 4位の臭素原子がリチウムで置換される(Thesis, Univ, Antwerp (1988)) 。

2, 5—ジブロモピリジンに THF中 n—ブチルリチウムを作用させると 5位 の臭素原子が置換される(Thesis, Univ,Antwei"p (1988)。

2, 6—ジブロモピリジンは、ジェチルエーテル中、 n—ブチルリチウムを作 用させると片方の臭素原子がリチゥムで置換される(Chem. PharmBull.36, 634 (1988))。

3, 5—ジブロモピリジンにジェチルエーテル中 n—ブチルリチウムを作用さ せると片方の臭素原子が置換される (J.Org. Chem.16, 1485(1951))。

アルコキシピリジンの場合:

2—メトキシピリジンは LDAを用いると、 3位の水素原子がリチウムで置換 される(J. Org. Chem.53, 1367(1988) )。

3—エトキシピリジンはジェチルエーテル- TMED A中 n—ブチルリチウムを 作用させると 4位の水素原子が置換される(Synthesis 235, 237 (1982)) 0

化合物(IV) において、上記の位置選択的なリチォ化の製造条件を用いること により、ピリジン環上の所望する位置をリチォ化した化合物(11、 M=Lij を製造 することができる。したがって、この化合物(11、 M=Li) と化合物(III ) を反 応させれば、所望する位置に、 N—置換力ルバモイル基及び、 N—置換チォカル バモイル基の結合した化合物(I ) を製造することができる。

M がマグネシウムの場合には、ピリジン環上のハロゲン原子の Grignard試薬化 により調製される。

有機銅化合物は上記で生成させたピリジン環上の有機リチウム化合物及び、有 機マグネシウム化合物と銅塩との金属一金属交換反応によって調製される。

また、本製造法で用いられる化合物(IV)は以下の様にして製造できる。

まず、ハロゲノ置換ピリジンにおいて、ハロゲン原子として、フッ素原子、塩 素原子、臭素原子及び、沃素原子を好ましく使用できる。これらの内、例えば、 また、モノハロゲノビリジン(2 -フルォロピリジン、 3—フルォロピリジン、 2—クロ口ピリジン、 3—クロ口ピリジン、 4—クロ口ピリジン、 2—ブロモピ リジン、 3—ブロモピリジン、 4一ブロモピリジン、 2—クロロー 6—トリフル ォロメチルピリジン、 6 -クロロー 2 -ピコリン等)及び、ジハロゲノピリジン ( 2 , 3—ジクロ口ピリジン、 2 , 5—ジクロ口ピリジン、 2 . 6—ジクロロピ リジン、 3 , 5—ジクロロピリジン、 2 , 5—ジブロモピリジン、 2 , 6—ジブ ロモピリジン、 3 , 5—ジブロモピリジン、 2, 6—ジクロロー 3—二トロピリ ジン、 2 , 6—ジクロ口一 3—トリフルォロメチルピリジン、 2 , 6—ジクロ口 一 4一トリフルォロメチルピリジン等)は、市販品を用いることができる。また、 2 , 6—ジブ口モー 4—メチルピリジンについては、特開平 6- 40813 号公報に記 載されている様に 2—プロモー 6—ヒドロキシー 4—メチルピリジンの水酸基の ハロゲン置換によって得られる。同様に、例えば、 2—ブロモ _ 4一メチルピリ ジンや 2—ブロモー 6—メチルピリジン等も 2—ヒドロキシー 4 一メチルピリジ ンゃ 2—ヒドロキシ— 6—メチルピリジンの水酸基のハロゲン置換によって得ら れる。また、これらの内、ピリジン環上 2位もしくは、 4位にハロゲン原子を有 する化合物については、(置換または無置換)アルコール、(置換または無置換) アルキルチオール、(置換または無置換)アルキルァミン、ジ(置換または無置 換)アルキルァミン、(置換または無置換)フノール、(置換または無置換) チォフエノール、(置換または無置換)ァニリン、ジ(置換または無置換)フユ ニルァミン、(置換または無置換)フヱニルアルキルアミンを用いて、ハロゲン 原子を塩基性条件下で求核置換することによって、対応する、アルコキシ、アル キルチオ、アルキルァミノ、ジアルキルァミノ、(置換または無置換)フエノキ シ、(置換または無置換)フエ二ルチオ、(置換または無置換)フエニルァミノ、 ジ (置換または無置換)フユニルァミノ、(置換または無置換)フヱニルアルキ ルァミノ化合物を得ることができる。また、同様に、ピリジン環上 2位もしくは、 4位にニトロ基を有する化合物(これらの内、例えば、 2 —二トロピリジンは、 Ber.,64, 767 ( 1931)、 2 , 6 —ジクロ口— 4 一二トロピリジンは特開昭 57- 126474 に記載されている。また、同様に、 2 , 6 -ジブ口モー 4 —ニトロピリジン等も 調製される。)においても、(置換または無置換)アルコール、(置換または無 置換)アルキルチオール、(置換または無置換)アルキルァミン、ジ(置換また は無置換)アルキルァミン、(置換または無置換)フユノール、(置換または無 置換)チオフ Xノール、(置換または無置換)ァニリン、ジ(置換または無置換) フエニルァミン、(置換または無置換)フヱニルアルキルアミンを用いて、ニト 口基を塩基性条件下で求核置換することによって、対応する、(置換または無置 換)アルコキシ、(置換または無置換)アルキルチオ、(置換または無置換)ァ ルキルァミノ、ジ(置換または無置換)アルキルァミノ、(置換または無置換) フエノキシ、(置換または無置換)フ二ルチオ、(置換または無置換)フユ二 ルァミノ、ジ(置換または無置換)フニルァミノ、(置換または無置換)フユ

ニルアルキルアミノ化合物を得ることができる。これらの内、また、ピリジノー ル化合物(2—ピリジノール、 3—ピリジノール、 4一ピリジノール、 2—ブロ モー 3—ピリジノール、 5—クロロー 2—ピリジノール、 2—クロロー 3—ピリ ジノ一ル、 5—クロロー 2—ピリジノール、 6—クロ口一 2—ピリジノール等の 市販品を用いたり、ニトロ化合物の加水分解、ハロゲン化合物の加水分解、アミ ノ化合物のジァゾ化後の加水分解等によって得ることができる。)、ピリジンチ オール化合物(ニトロ化合物やハロゲン化合物のチオール置換等によって得るこ とができる。)、アミノビリジン化合物( 2—アミノビリジン、 3—アミノビリ ジン、 4一アミノビリジン等の市販品を用いたり、 2—クロロー 3—二トロピリ ジン、 2 , 6—ジクロロ- 3—二トロピリジン等のニトロ化合物の還元、上述し たハロゲン原子や、ニトロ化合物のァミノ化合物による置換反応等によって得る ことができる)等のピリジン環上に水酸基、チオール基、アミノ基を有する化合 物を用いて、塩基性条件下でハロゲン化(置換または無置換)アルキルやハロゲ ン化(無置換または置換)フニルアルキルに求核置換させることによって、対 応する、(置換または無置換)アルコキシ、(置換または無置換)アルキルチオ、 (置換または無置換)アルキルァミノ、ジ(置換または無置換)アルキルァミノ、 (置換または無置換)アルキル((無置換または置換)フユニル)アミノ基、(置 換または無置換)アルキル((無置換または置換)フユニルアルキル)アミノ基 または((無置換または置換)フエニル)((無置換または置換)フユニルアル キル)アミノ基化合物を得ることができる。

上記の化合物(IV) の内、化合物(IV、 2 位、 4 位、 6 位の各々に置換基を有 する)の製造工程を反応式で示せば、下記の反応式 3の様になる。

反応式 3


[式中、各記号の定義は次のようである。

R 1 アルコキシ基、アルキルチオ基、(置換または無匱換)フエノキシ基を示 し、 R 1 は同一でも異なっていてもよい。 R2 はアルキル基、 R3 はアルキル基、 フエニルアルキル基を示す、 T 1 T2 Τυ はハロゲン原子を示し、同一でも 異なっていても良い。また、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ 素原子を示す。 ]

反応式 3に示される様に、化合物(V ) のニトロ基を、 R2-NH2 [ (置換または 無置換)アルキルァミン] を用いて、塩基性条件下(アルキルァミンなどは、そ れ自身が高い求核性を有するので塩基を用いなくても良い場合がある)求核置

換することにより、化合物(VI I I) を得ることができる。

化合物(VI I I) を塩基性条件下、 -Χ [ハロゲン化アルキル、(無置換または 置換)フヱニルアルキルハロゲン化物] に求核置換させることにより、化合物 (IX) が得られる。

化合物(V ) や化合物(IX) に対し、塩基性条件下、 R1-!! [アル力ノール、ァ ルキルチオール、(置換または無置換)フエノール] を用いて求核置換すること により、化合物(VI) 、化合物(VI I ) 、化合物(X ) を製造することができる。

これら、ハロゲン化アルキル、(無置換または置換)フ Xニルアルキルハロゲ ン化物、アル力ノール、アルキルチオール、アルキルァミン、(置換または無置 換)フエノ一ル等は市販品や既存の技術で製造される化合物を使用することがで きる。例えば、(置換または無置換)フユノールは次の化合物が例示される。 フエノール

2—クロ口フエノール、 3—クロ口フエノール、 4—クロ口フエノーノレ等のハロ ゲン置換フヱノール

3—メチルフェノール等のアルキル置換フヱノール

3—メトキシフエノール等のアルコキシ置換フエノール

3— (メチルチオ)フ Xノール等のアルキルチオ置換フヱノール

3— (トリフルォロメチル)フユノール等のハロアルキル置換フユノール 3— (トリフルォロメ卜キシ)フヱノール

3— (ジフルォロメトキシ)フエノール等のハロアルコキシ置換フエノール 3 - (トリフルォロメチルチオ)フエノール等のハロアルキルチオ置換フヱノー ル

3— (ジメチルァミノ)フヱノール等のジアルキル置換フヱノール等。

本発明の N—置換ピリジンカルボキサミド又はチォカルボキサミド化合物の製 造方法は、酸化を受けやすい置換基を有する化合物にも適用でき、また、本製造 法において、 N—置換ピリジンチォカルボキサミドは、対応する N—置換ピリジ ンカルボキサミドの硫化を経ること無しに合成できるので工業的に有利な方法で る 0

発明を実施するための最良の形態

以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明は、その要旨を超え ない限り、以下の実施例に限定されない。

製造例 1

N- ( i —プロピル)一 4—ピリジンカルボキサミド(化合物番号 I - 1 ) の合 成

4一プロモピリジン塩酸塩(1. O g, 0. 005 1 mo l ) を約 30m lの ジェチルエーテルに懸濁し、アルゴン雰囲気下、ドライアイス—アセトンバスで 冷却しながら、 n—ブチルリチウム(以下 Bu L iと略す)(6. 6m 1 (C a.

1. 65M へキサン溶液), 0. 005 1 x 2. lmo l ) を加え、約 1 0 分間攪拌した。反応液に、約 1 Om lのジェチルエーテルに溶解したイソプロピ ノレイソシァネー卜(1. 1 3 g, 0. 0067 x 2. 0 m o 1 ) を加え、ノくスを 除き、室温下で約 1時間攢拌した。反応液に 1 N塩酸水溶液約 1 0m lを加えた 後、反応液を酢酸ェチル-飽和重曹水で分配し、飽和食塩水で洗浄した。有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 離液:酢酸ェチル /へキサン)を使用して精製し、目的物を得た。

収量 0. 23 g 収率 27 % 固体 m. p. 1 05 - 1 07 °C ½ -扉 R (60MHz, CDC ", δ) :

1. 23 (6 H, d, J = 6. 4H z) , 3. 7-4. 6 ( 1 H, mu l t. ) , 6. 7 - 7. 4 ( 1 H, b r) . 7. 4- 7. 8 (2 H, c omp l e ) , 8. 4 - 8. 8 (2 H, c omp l e x) .

製造例 2

N— (i一プロピル)一 4ーメチルー 2—ピリジンカルボキサミド(化合物番号 (1 - 3) の合成)

( 1 ) <中間体、 2—プロモー 4一メチルピリジンの合成 >

2—ヒドロキシ一 4—メチルピリジン(4. 93 g, 0. 0 1 3mo l ) に 50m 1のブロモホルムを加えた後、三臭化リン( 1 4. 2 g, 0. 045 x 1. 5mo 1 ) 加え、約 3時間還流した。反応液を濃縮し、水を加えて、しばらく授 拌したのち、酢酸ェチル -水で分配後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー

(溶離液:酢酸ェチル /へキサン)を用いて精製して目的物を得た。

収量 1. 1 7 g 収率 15 % 油状物

^ -NMR (60MH z, CDC , δ) :

2. 27 (3 H, s) , 7. 00 ( 1 H, d, J = 6 H z ) , 7. 23 ( 1 H, s) , 8. 1 7 (1 H. d, J = 6 H z) .

(2) <N- (i一プロピル)一 4—メチルー 2—ピリジンカルボキサミド(ィヒ 合物番号 I一 3) の合成〉

2—ブロモ— 4一メチルピリジン( 1. O g, 0. 0058mo l ) を約 3 Om 1のジェチルエーテルに溶解し、アルゴン棼囲気下、ドライアイスーァセ トンバスで冷却しながら、 Bu L i (3. 9 m 1 (C a. 1. 65M へキサ ン溶液), 0. 0058 x 1. 1 mo 1 ) を加え、約 1 0分間攪拌した。反応液 に、約 1 Om 1のジェチルェ一テルに溶解したィソプロピルイソシァネート( 1. 0 g, 0. 0 05 8 x 2. Omo I ) を加え、バスを除き、室温下で約 1時間攢 拌した。反応液に 1 N塩酸水溶液約 1 Om lを加えた後、反応液を酢酸ェチル-飽和重曹水で分配し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸ェチルノへキ サン)を用いて精製して目的物を得た。

収量 0. 7 8 g 収率 8 2 % 油状物

½- NMR (6 OMH z, C D C 1。, δ) :

1. 2 5 ( 6 Η, d, J = 6. 4 H z ) , 2. 3 6 (3 H, s ) , 3 · 7 - 4. 6 ( 1 H, mu l t . ) , 7. 1 ( 1 H, d, J = 6 H z ) , 7. δ - 8. 2 ( 1 H, b r ) , 7. 9 4 ( 1 H, s ) , 8. 3 1 ( 1 H, d, J = 6 H z ) . 製造例 3

N- ( i —プロピル)— 4一クロロー 3—ピリジンカルボキサミド(化合物番号

1 - 4) の合成

4一クロ口ピリジン塩酸塩( 1. 0 g, 0. 0 0 6 7mo 1 ) を約 3 Om】の テトラヒドロフランに懸濁し、アルゴン雰囲気下、ドライアイス一アセトンバス で冷却しながら、リチウムジイソプロピルアミド(7. Om l (C a. 2. OM ヘプタン/テトラヒドロフランノエチルベンゼン溶液), 0. 0 0 6 7 x 2. l mo 1 ) を加え、約 1 0分間搜拌した。反応液に、約 1 Om lのテトラヒドロ フランに溶解したイソプロピルイソシァネート(1. 1 3 g, 0. 006 7 x 2. Omo 1 ) を加え、バスを除き、室温下で約 1場合間攪拌した。反応液に 1 N塩 酸水溶液約 1 Om lを加えた後、反応液を酢酸ェチル-飽和重曹水で分配し、飽 和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲル カラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸ェチル /へキサン)を使用して精製し て目的物を得た。

収量 0. 5 2 g 収率 3 9% 固体 m. p . 9 6 9 8°C

H-NMR (6 OMH z, C DC 13> δ) :

1. 1 7 (6H, d, J = 7 H z) , 4. 1 4 (1 H, o c t. J = 7H z) , 6. 4 - 7. 1 ( 1 H, b r) , 7. 1 8 ( 1 H, d, J = 5 6H z ) , 8. 3 1 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z ) , 8. 4 9 ( 1 H, s) .

製造例 4

N- (4一メチルフエニル)一 6—プロモー 4ーメトキシー 2—ピリジンカルボ キサミド(化合物番号 I一 7) の合成

( 1 ) <中間体、 2. 6—ジブロモ— 4 —メトキシピリジンの合成〉 水素化ナトリウム( 1 . 4 9 g (C a . 6 0 % i n m i n e r a l o i l ) , 0. 0 3 55 x 1. 0 5mo 1 ) をへキサンで洗浄し、テトラヒド 口フラン中に懸濁して、メタノール(1. 70 g, 0. 03 55 x 1. 5 m o 1 ) を加えた後、 2, 6—ジブ口モー 4 一二トロピリジン( 1 0. 0 0 g, 0.

0 3 5 5mo 1 ) を加え、室温で約 1時間攪拌した。更に、水素化ナトリウム ( 0 . 2 g ( C a . 6 0 % i n m i n e r a l o i l ) , 0.

0 3 5 5 x 0. 1 4mo 1 ) を加えて約 1時間搜拌した。ついで、メタノール ( 1. 0 g, 0. 03 5 5 x 0. 9mo 1 ) を加えて発砲がないことを確認し、 反応液を酢酸ェチル -飽和重曹水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 '濃縮して目的物を得た。

収量 9. 2 7 g 収率 9 8% 固体 1 3 1 — 1 3 3 °C

1 H-NMR (6 OMH z, C D C 13, δ) :

3. 7 9 (3 H, s) , 6. 8 9 (2 H. s) .

(2 ) く N—(4ーメチルフヱニル)一 6—ブロモー 4ーメトキシー 2—ピリ ジンカルボキサミド(化合物番号 I一 7) の合成 >

2, 6 -ジブロモ一 4ーメトキシピリジン(2. 0 g, 0. 0075 mo 1 ) を約 3 Om 1のジェチルエーテルに加えて、アルゴン雰囲気下、ドライアイス— アセトンバスで冷却しながら、 Bu L i (6. Om l (C a. 1 , 6M へキサ ン溶液), 0. 0075 x 1. 3mo 1 ) を加え、約 1 0分間攪拌した。反応液 に、約 5mlのジェチルエーテルに溶解した 4一メチルフエ二ルイソシアナ一卜 (2. 0 g, 0. 0075 x 2. Omo 1 ) を加え、バスを除き、室温下で約 40 分間攪拌した。反応液に 1. 2 N塩酸水溶液約 1 0m lを加えた後、反応液を酢 酸ェチル-飽和重曹水で分配後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸ェ チル/へキサン)で主要画分を取り出し、濃縮後、へキサンで沈殿させて目的物

収量 1. 38 g 収率 57% 固体 m. p. 1 53 - 1 57。C ½ - NMR (6 OMH z, C D C 13> δ) :

2. 28 ( 3 Η, s) , 3. 82 ( 3 Η, s ) , 7. 0 2 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 7. 0 9 (2 H, d, J = 8 H z ) , 7. 5 6 ( 2 H, d , J = 8Hz) , 7. 68 ( 1 H, d, J = 2H z) , 9. 53 ( 1 H, s) .

製造例 5

N-ベンジルー 6—プロモー 4ーメトキシー 2—ピリジンカルボキサミド(化合 物番号 I一 9) の合成

2, 6—ジブ口モー 4 -メ卜キシピリジン( 1. O g, 0. 0037 mo 1 ) を約 1 5 m 1のジェチルエーテルに懸濁し、アルゴン雰囲気下、ドライアイス -アセトンバスで冷却しながら、 Bu L i (2. 6m 1 (C a. 1. 6 λΐ へキ サン溶液), 0. 0037 x 1. 1 mo 1 ) を加え、約 1 0分間攪拌した。反 応液に、約 5m 1のジェチルエーテルに溶解したベンジルイソシアナ一卜(0. 75 g, 0. 0037 x 1. 5mo 1 ) を加え、バスを除き、室温下で約 40分 間攪拌した。反応液に 1 N塩酸水溶液約 5 mlを加えた後、反応液を酢酸ェチル -飽和重曹水で分配後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸ェチル Zへ キサン)で精製して目的物を得た。

収量 1. 04 g 収率 86% 固体 m. p. 1 07 - 1 1 1 °C ^-NMR (6 OMH z, C D C , <5) :

3. 75 (3 H, s) , 4. 52 (2H, d, J = 6 H z ) , 6. 94 ( 1 H. d. J = 2 H z ) . 7. 20 (5H, s) , 7. 59 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 7. 8- 8. 4 ( 1 H, b r) .

製造例 6

N— ( i—プロピル)一 6—ブロモー 4—メ卜キシー 2—ピリジンカルボキサミ ド(化合物番号 I— 10) の合成

2, 6—ジブ口モー 4ーメトキシピリジン( 1. 0 g, 0. 0037 mo 1 ) を約 1 5m 1のジェチルエーテルに懸濁し、アルゴン雰囲気下、ドライアイス一 アセトンバスで冷却しながら、 B u L i (2. 6m 1 (C a. 1. 6M へキ サン溶液), 0. 0037 x 1. lmo 1 ) を加え、約 1 0分間攪拌した。反応 液に、約 5m 1のジェチルエーテルに溶解した i一プロピルイソシアナ一ト(0. 64 g, 0. 0037 x 2. 0 m o I ) を加え、バスを除き、室温下で約 40分 間攪拌した。反応液に 1 N塩酸水溶液約 5m Iを加えた後、反応液を酢酸ェチル -飽和重曹水で分配後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸ェチルズへ キサン)で精製して目的物を得た。

収量 0. 76 g 収率 74% 固体 m. p. 70— 76°C

JH-NMR (6 OMH z , C DC , 6) :

1. 2 5 (6 H, d, J = 6. 4 H z ) , 3. 82 (3H, s) , 3. 8 - 4. 6 ( 1 H, mu l t . ) , 6. 9 8 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 7. 0 - 7. 9 1 H, b r) , 7. 6 1 ( 1 H, d, J = 2 H z) .

製造例 7

N—フエ二ルー 4ーメ卜キシー 6— [3—(トリフルォロメチル)フエノキン] 一 2—ピリジンカルボキサミド(化合物番号 I 一 1 4 ) の合成

( 1 ) く中間体、 2—ブロモ— 4ーメトキシー 6— [3—(卜リフルォロメチ ル)フエノキシ] ピリジンの合成〉

3 — ( トリフルォロメチル)フエノール( 3. 3 4 g, 0. 1 8 7 x 1 . 1 mo 1 ) をジメチルホルムァミド(約 3 Om 1 ) に溶解し、更に、水素化ナト リウム(0. 7 8 g (C a. 6 0 % i n m i n e r a l o i l ) , 0. 0 1 8 7 x 1. 0 4 mo 1 ) を加えた後、 2, 6—ジブ口モー 4 ーメトキシピリ ジン(5. 0 0 g, 0. 0 1 8 7mo I ) を加えた。約 2時間約 1 2 0°Cで攪拌 した後、室温まで放冷した。反応液をへキサン -飽和重曹水で分配後、有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を澳縮後、シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸ェチルズへキサン)で精製し、へキ サンより再結晶して目的物を得た。

収量 3. 2 3 g 収率 5 0% 固体 m. p. 5 7 - 6 0 で

½ - NMR (6 OMH z, C D C 13, 6) :

3. 7 5 (3 H, s) . 6. 2 6 ( 1 H, d, J = 2 H ζ ) , 6. 7 5 ( 1 Η, d. J = 2 Η ζ ) , 7. 0— 7. 6 ( 4 Η, c omp l e x) .

(2) く Ν—フエニル— 4ーメトキシー 6— [3 - (トリフルォロメチル)フ エノキシ] 一 2—ピリジンカルボキサミド(化合物番号 I — 1 4) の合成 >

2—プロモー 4ーメトキシー 6— [3 - (トリフルォロメチル)フエノキシ] ピリジン(1. 0 g. 0. 0029mo I ) を約 1 5m 1のジェチルエーテルに 溶解し、アルゴン雰囲気下、ドライアイス一アセトンバスで冷却しながら、 B u L i ( 1 . 9 m l ( C a . 1. 6 9 へキサン溶液), 0. 0029 x 1. 1 mo 1 ) を加え、約 10分間攪拌した。反応液に、約 5m 1の ジェチルエーテルに溶解したフエ二ルイソシアナート(0. 86 g, 0. 0029 x 2. 5mo 1 ) を加え、バスを除き、室温下で約 30分間攪拌した。 反応液に 1. 2N塩酸水溶液約 5m 1を加えた後、反応液を酢酸ェチル -水で 分配後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸ェチル Zへキ サン)で主要画分を取り出し、濃縮後、へキサンで沈殿させて目的物を得た。 収量 0· 57 g 収率 5 1 % 固体 m. p. 1 40 - 1 42°C ½-NMR (6 OMH z, CDC , δ) :

3. 83 (3 H, s) , 6. 48 ( 1 H, d, J = 2 H z) , 6. 8 - 7. 7 ( 9 H, c omp l e x) , 7. 52 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 9. 2 3 ( 1 H, s) .

製造例 8

N—フエ二ルー 4ーメトキシ一 6— [3—(トリフルォロメトキシ)フエノキン] — 2—ピリジンカルボキサミド(化合物番号 I一 23) の合成

( 1 ) <中間体、 2—ブロモー 4ーメトキシー 6— [3—(トリフルォロメト キシ)フヱノキシ] ピリジンの合成 >

3—(トリフルォロメトキシ)フエノール(2. 00 g, 0. 00937 x 1. 2mo 1 ) をジメチルホルムァミド(約 2 Om 1 ) に溶解し、更に、水素化ナト リウム(0. 39 g (C a. 60% i n m i n e r a l o i l ) , 0.

00937 x 1. 04m o 1 ) を加えた後、 2, 6 -ジブ口モー 4ーメトキシピ リジン(2. 50 g, 0. 00937mo 1 ) を加えた。約 4時間約 1 1 0°Cで 攪拌した後、室温まで放冷した。反応液をへキサン -飽和重曹水で分配後、有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮後、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸ェチル Zへキサン)で精製し、 へキサンより再結晶して目的物を得た。

収量 1. 40 g 収率 4 1 % 油状物

]H-NMR (6 OMH z. C D C 13, δ) :

3. 73 (3 Η, s) , 6. 25 ( 1 Η, d, J = 2 H ζ ) ,

6. 69 ( 1 Η, d, J = 2 Η ζ) , 6. 7- 7. 5 (4 Η, c omp l e x) .

(2) く Ν—フエ二ルー 4—メトキシー 6— [3 - (トリフルォロメ卜キシ) フエノキシ] 一 2—ピリジンカルボキサミド(化合物番号 I一 23) の合成〉 2—プロモー 4ーメトキシー 6— [3 - (トリフルォロメトキシ)フエノキシ] ピリジン(1. 0 g, 0. 0027m 0 1 ) を約 1 5m Iのジェチルエーテルに 溶解し、アルゴン雰囲気下、ドライアイス—アセトンバスで冷却しながら、

BuL i (2. 6ml (C a. 1. 6M へキサン溶液), 0. 0027 x 1. 5mo 1 ) を加え、約 1 0分間攪拌した。反応液に、約 5 m 1のジェチルエーテ ルに溶解したフエ二ルイソシアナート(0. 7 4 g, 0. 0 0 2 7 x 2. 3mo 1 ) を加え、バスを除き、室温下で約 45分間攪拌した。反応液に 1. 2N 塩酸水溶液約 5 m Iを加えた後、反応液を酢酸ェチルー飽和重曹水で分配後、飽 和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮し、シリ力ゲル カラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸ェチル /へキサン)で主要画分を取り 出し、 '港縮後、へキサンで沈殿させて目的物を得た。

収量 0. 74 g 収率 67% 固体 m. ρ· 95 - 98°C

1 H-NMR (6 OMH z . CDC 13' 5) :

3. 8 2 (3 H, s) , 6 3 9 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 6. 6 - 7. 6 ( 9 H , c o mp l e x) 7. 4 4 ( 1 H. d, J = 2 H z ) , 9. 1 9 ( 1 H, s) .

製造例 9

N—フヱニルー 4ーメチルメルカブトー 6— [3—(トリフルォロメチル)フエ ノキン] 一 2—ピリジンカルボキサミド(化合物番号 I 一 2 4) の合成

( 1 ) く中間体、 2, 6—ジブ口モー 4ーメチルメルカプトピリジンの合成 > 2, 6—ジブロモ— 4—ニトロピリジン(3. 0 0 g, 0. 0 1 0 6mo 1 ) の TH F溶液にメチルメルカブタンナトリウム溶液(5. 2 2 g ( 1 5 %水溶 液), 0. 0 1 06 x 1. 05 mo 1 ) を加え、室温で約 1時間授拌した。更に、 メチルメルカブタンナトリウム溶液(0. 5 g ( 1 5 % 水溶液), 0. 0 1 0 6 x 0. l mo 1 ) を加え、室温で約 1時間攬拌した。反応液を酢酸ェチ ル-水で分配後、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ卜リウ ムで乾燥後、濃縮し、へキサンを加えて沈殿させて目的物を得た。

収量 2. 6 4 g 収率 88 % 固体 1 1 5 - 1 1 9 C

½ - NMR (6 OMH z, CDC , δ) :

2. 4 2 (3 H, s) , 7. 0 4 (2 H, s) .

(2) く中間体、 2—ブロモー 4ーメチルメルカプト一 6— [3—(トリフル ォロメチル)フエノキシ] ピリジンの合成〉

3— (トリフルォロメチル)フエノール(2. 0 6 g, 0. 0 1 0 6 x 1. 2mo 1 ) をジメチルホルムァミド(約 2 Om 1 ) に溶解し、更に、水素化ナト リウム(0. 4 5 g (C a. 6 0 % i n m i n e r a l o i l ) , 0. 0 1 0 6 x 1. 06mo 1 ) を加えた後、 2, 6—ジブロモ— 4—メチルメル力 ブトピリジン(3. 00 g, 0. 0 1 06mo 1 ) を加えた。約 2時間約 1 1 0 °Cで攪拌した後、室温まで放冷した。反応液をへキサン一飽和重曹水で分配後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸ェチルズへキサン)で精製 し、へキサンより再結晶して目的物を得た。

収量 2. 49 g 収率 64% 固体 m. p. 54 _ 57 °C

!H-N R (6 OMH z, CDC 13> δ) :

2. 37 (3 H, s) , 6. 50 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 6. 89 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 7. 0 - 7. 5 (4H, c omp l e x) .

(3) く N-フエ二ルー 4—メチルメルカプト一 6— [3 - (トリフルォロメ チル)フエノキシ] 一 2 -ピリジンカルボキサミド(化合物番号 1 - 24) の合 成 >

2—ブロモー 4ーメチルメルカプト一 6— [3—(トリフルォロメチル)フエ ノキシ] ピリジン(0. 8 g, 0. 0022mo 1 ) を約 15m Iのジェチルエー テルに溶解し、アルゴン雰囲気下、ドライアイス—アセトンバスで冷却しつつ、

Bu L i ( 1. 5ml (C a. 1. 6M へキサン溶液), 0. 0022 x 1. lmo 1 ) を加え、約 1 0分間攪拌した。反応液に、約 5m lのジェチルエーテ ルに溶解したフエ二ルイソシアナート(0. 5 2 g, 0. 0 0 2 2 x 2. Omo 1) を加え、バスを除き、室温下で約 30分間攪拌した。反応液に 1. 2N 塩酸水溶液約 5 m 1を加えた後、反応液を醉酸ェチル-水で分配後、飽和重曹水、 飽和食塩水で洗'净した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(溶離液:齚酸ェチルノへキサン)で主要画分を取 り出し、濃縮後、へキサンで沈殿させて目的物を得た。

収量 0. 52 g 収率 59% 固体 m. p. 1 3 1 - 1 33°C

1 H-NMR (6 O H z , CDC 13. δ) :

2. 44 (3 H, s) , 6 76 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 6. 8— 7. 6 ( 9 H, c omp l e x) 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 9. 1 1 (1 H, s) .

製造例 10

N—フエ二ルー 4ージメチルアミノー 6— [3 - (トリフルォロメチル)フエノ キシ] _ 2—ピリジンカルボキサミド(化合物番号 I一 25) の合成

( 1 ) <中間体、 2, 6—ジブロモ _ 4一メチルアミノビリジンの合成〉

2, 6—ジブ口モー 4一二トロピリジン( 1. 00 g. 0. 00355mo 1 ) をァセトニトリル(約 I 0ml ) 溶液にメチルァミン溶液( 1. 1 0 g (40 % 水溶液), 0. 00355 x 4. Omo 1 ) を加え、室温で約 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル-水で分配後、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、へキサンを加えて沈殿させて目的物を得 ナ:。

収量 0. 82 g 収率 87% 固体 1 89— 1 93 eC

^-N R (60MHz, C DC 13+ D S O- dg. δ) :

2. 70 (3 H, d, J = 5 H z ) , 6. 49 (2 H, s) , 6. 4 - 7. 0 ( 1 H, mu l t. ) .

(2) く中間体、 2, 6—ジブロモ— 4ージメチルァミノピリジンの合成〉 2 , 6 —ジブ口モー 4 一メチルアミノビリジン( 2. 4 g , 0.

009 Omo 1 ) をジメチルホルムァミド /ジェチルエーテル(約 3 Om 1 Z 4 Om 1 ) に加え、更に、水素化ナトリウム(0. 38 g (C a. 60% i n m i n e r a l o i l ) , 0. 090 x 1. 06 m o 1 ) を加えた。この溶 液にヨウ化メチル( 1· 54 g, 0. 0090 x 1. 2mo I ) を加え、室温で 約 I時間攪拌した。更に、約 1時間還流した後、反応液をへキサン -飽和重曹水 で分配後、有機眉を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、 得られた固体をへキサンで洗い出して目的物を得た。

収量 2. 39 g 収率 95% 固体 1 4 1一 1 44 °C

½- NMR (6 OMH z, CDC 13. δ) :

2. 9 1 (6 H, s) , 6. 43 (2 H, s) .

(3) <中間体、 2—ブロモー 4ージメチルアミノー 6— [3— (トリフルォ ロメチル)フエノキン] ピリジンの合成〉

3— ( トリフルォロメチル)フエノール( 1. 4 g, 0. 0 0 7 1 x 1. 2mo 1 ) をジメチルホルムァミド(約 20m 1 ) に溶解し、更に、水素化ナト リウ厶(0. 30 g (C a. 60% i n m i n e r a l o i l ) , 0. 007 1 x 1. 06 mo 1 ) を加えた後、 2, 6—ジブロモ— 4ージメチルアミ ノビリジン(2. 00 g, 0. 007 lmo 1 ) を加えた。約 6時間還流した後、 室温まで放冷した。反応液をへキサン一飽和重曹水で分配後、有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮後、シリカゲルカラム クロマトグラフィー(溶離液:酢酸ェチルズへキサン)で精製し、へキサンより 再結晶して目的物を得た。

収量 1. 67 g 収率 65 % 固体 m. p . 6 1 - 66 °C

!H-NMR (60MHz, CDC ", δ) :

2. 86 (6 H, s) , 6. 88 ( 1 H, d, J = 2 H z ) ,

6. 38 (1 H, d, J = 2 H z ) , 6. 9— 7. 5 (4H, c omp l e x) .

(4) <N—フエニル— 4ージメチルアミノー 6— [3—(トリフルォロメチ ル)フエノキシ] 一 2—ピリジンカルポキサミド(化合物番号 I一 25 ) の合成 >

2—ブロモー 4 -ジメチルアミノー 6— [3—(トリフルォロメチル)フエノ キシ] ピリジン(0. 8 g, 0. 0 0 2 2 mo 1 ) を約 1 5m l のジェチルエー テルに溶解し、アルゴン雰囲気下、ドライアイス一アセトンバスで冷却しながら、 Bu L i ( 1. 5 m 1 (C a. 1. 6M へキサン溶液), 0. 00 2 2 x 1. 1 mo 1 ) を加え、約 1 0分間攒拌した。反応液に、約 5m 1 のジェチルエー テルに溶解したフエ二ルイソシアナート(0. 6 0 g, 0. 0 0 2 2 x 2. 3mo 1 ) を加え、バスを除き、室温下で約 30分間攪拌した。反応液に 1. 2 塩酸水溶液約 5 m lを加えた後、反応液を酢酸ェチル -水で分配後、飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(溶雠液:酢酸ェチルノへキサン)で主要画分を取 り出し、 '港縮後、へキサンで沈殿させて目的物を得た。

収量 0. 5 5 g 収率 6 2% 固体 m. p. 1 3 5 - 1 3 8°C ½ - NMR (6 OMH z, C D C 13, <5) :

2. 9 6 (6 H, s ) , 6. 0 5 ( 1 H, d, J = 2 H ζ ) , 6. 7 - 7. 6 ( 1 OH, c omp l e x) , 9. 3 3 ( 1 H, s) .

製造例 1 1

N—フエ二ルー 4ーメトキシー 6— [3—(トリフルォロメチル)フエノキシ] 一 2—ピリジンチォカルボキサミド(化合物番号 I — 26) の合成

2—ブロモー 4ーメトキシー 6— [3— (トリフルォロメチル)フエノキシ] ピリジン(0. 8 g, 0. 0 0 2 3mo 1 ) を約 1 5m 1 のジェチルェ一テルに 溶解し、アルゴン棼囲気下、ドライアイス一アセトンバスで冷却しながら、 B u L i ( 1 . 5 m 1 ( C a . 1 . 6 9 M へキサン溶液), 0 . 0 0 2 3 x 1. 1 mo 1 ) を加え、約 1 0分間攒拌した。反応液に、約 5 m I の ジェチルエーテルに溶解したフエ二ルイソチオシアナート(0. 6 2 g, 0.

0023 x 2. Omo 1 ) を加え、バスを除き、室温下で約 30分間攪拌した。 反応液に 1. 2 N塩酸水溶液約 5 m 1を加えた後、反応液を酢酸ェチル-飽和重 曹水で分配後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃 縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸ェチルノへキサン) で主要画分を取り出し、濃縮後、へキサンで沈殿させて目的物を得た。

収量 0. 53 g 収率 57% 固体 m. p. 1 26— 1 28。C ½-NMR (6 OMH z, C D C 13, δ) :

3. 79 (3 H, s) , 6. 4 3 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 6. 8 - 7. 7 ( 9 H, c omp l e x) , 7. 92 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 1 1. 32 ( 1 H, s ) .

製造例 12

N—フエ二ルー 4一 [メチル(フエニルメチル)ァミノ] 一 6— [3—(トリフ ルォロメチル)フエノキシ] 一 2—ピリジンカルボキサミド(化合物番号 I一 27) の合成)

( 1 ) <中間体、 4一 [メチル(フエニルメチル)ァミノ] 一 2. 6 _ジブロモ ピリジンの合成 >

2 , 6 —ジブ口モー 4 一メチルアミノビリジン( 3. 0 g , 0. 0 1 1 mo 1 ) をジメチルホルムァミドテトラヒドロフラン(約 30m】 / 50ml ) に加え、更に、水素化ナトリウム(0. 47 g (C a. 60% i n m i n e r a l o i l ) , 0. 0 1 1 x 1. 07mo l ) を加えた。この 溶液に臭化べンジル(2. 32 g, 0. 0 1 1 x 1. 2 mo 1 ) を加え、室温で 約 3時間攪拌した。反応液をへキサン -飽和重曹水で分配後、有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた固体をへキサンで 洗い出して目的物を得た。

収量 3. 0 g 収率 75% 固体 125 - 1 29 eC

"H-NMR (6 OMH 2 , C D C 13, δ) :

2. 92 (3 H, s) , 4. 45 (2 H, s) , 6. 53 (2 H, s) , 6. 7 一 7. 4 ( 5 H, c omp l e x) .

(2) く中間体、 2—プロモー 4一 [メチル(フヱニルメチル)ァミノ] 一 6

- [3 - (トリフルォロメチル)フエノキシ] ピリジンの合成〉

3— (トリフルォロメチル)フエノール( 1. 56 g, 0. 0080 x 1. 2mo 1 ) をジメチルホルムァミド(約 20m l ) に溶解し、更に、水素化ナ トリウム(0. 34 g (C a. 60% i n m i n e r a l o i l ) , 0. 0080 x 1. 06mo 1 ) を加えた後、 4一 [ (フエニルメチル)ァミノ] 一 2, 6 -ジブロモピリジン(2. 85 g, 0. 008 Omo 1 ) を加えた。約 6 時間還流した後、室温まで放冷した。反応液をへキサン一飽和重曹水で分配後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸ェチルノへキサン)で精製 し、へキサンより再結晶して目的物を得た。

収量 2. 15 収率 6 1 % 固体 m. p. 84 - 87 °C

^-NMR (6 OMH z, CDC , δ) :

2. 92 (3 H, s) , 4. 38 (2 H, s) ,

5. 95 ( 1 H, d, J = 2 H z) , 6. 48 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 6. 7 - 7. 6 ( 9 H, c omp l e x) .

(3) く N—フエ二ルー 4— [メチル(フエニルメチル)ァミノ] 一 6— [3 一 (トリフルォロメチル)フヱノキシ] 一 2—ピリジンカルボキサミド(化合物 番号 I一 27 ) の合成〉

2—プロモー 4一 [メチル(フエニルメチル)ァミノ] 一 6— [3 - ( トリフ ルォロメチル)フエノキシ〗ピリジン(1. 0 0 g. 0. 0 0 2 3mo 1 ) を 約 2 0m 1のジェチルエーテルに溶解し、アルゴン雰囲気下、ドライアイスーァ セトンバスで冷却しつつ、 B u L i (2. 2 m 1 (C a. 1. 6 へキサン 溶液) . 0. 0023 x 1. 5mo 1 ) を加え、約 1 0分間攪拌した。反応液に、 約 5m 1のジェチルエーテルに溶解したフユ二ルイソンアナート(0. 6 2 g, 0. 002 3 x 2. 3 mo 1 ) を加え、バスを除き、室温下で約 1時間攪拌した。 反応液に 1. 2 N塩酸水溶液約 5m 1を加えた後、反応液を酢酸ェチル-水で分 配後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗净した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸ェチル /へキサ ン)で主要画分を取り出し、濃縮後、へキサンで沈殿させて目的物を得た。収量 0. 5 0 g 収率 4 7 % 固体 m. p. 1 1 1 - 1 1 4 。C

^-NMR (6 OMH z, CDC 13, δ) :

3. 0 3 ( 3 H, s ) , 4. 3 2 ( 2 H, s ) , 6. 0 9 ( 1 H, d, J = 2H z) , 6. 7 - 7. 6 ( 1 5H, c om l e x) , 9. 28 ( 1 H, s) . 製造例 1 3

N— (n—プロピル)一 4—メトキシー 6— [3—(トリフルォロメチル)フエ ノキシ] 一 2—ピリジンカルボキサミド(化合物番号 I一 3 0) の合成

2一プロモー 4ーメトキシー 6— [3 - (トリフルォロメチル)フエノキシ] ピリジン(0. 8 g, 0. 00 2 3mo 1 ) を約 1 5m 1のジェチルエーテルに 溶解し、アルゴン棼囲気下、ドライアイス一アセトンバスで冷却しながら、

Bu L i ( 1. 6m l (C a. 1. 6M へキサン溶液), 0. 0023 x 1. 1 mo 1 ) を加え、約 1 0分間攪拌した。反応液に、約 5 m 1のジェチルエーテ ルに溶解した n—プロピルイソシアナ一卜(0. 3 9 g, 0. 0 0 2 3 x 2. Omo 1 ) を加え、バスを除き、室温下で約 1場合間攪拌した。反応液に 1. O N 塩酸水溶液約 5mlを加えた後、反応液を酢酸ェチル-飽和重曹水で分配後、飽 和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後澳縮し、シリカゲル カラムクロマトグラフィー(溶離液: ^酸ェチルズへキサン)で精製し目的物を 得た。

収量 0. 65 g 収率 80% 固体 m. p. 60 - 64 °C

^-NMR (6 O H z, CDC , δ) :

0. 81 (3 H, t , J = 7H z) , 1. 46 (2H, s e x t, J = 7H z) , 2. 9-3. 6 (2H, q, J = 6. 4 H z) , 3. 81 (3 H, s) , 6. 4 】 ( 1 H, d. J = 2 H z ) , 7. 0— 7. 8 (6H, c om l e x) .

製造例 14

N— ( i一プロピル)— 4—メチルメルカプト一 6— [3—(トリフルォロメチ ノレ)フヱノキシ] 一 2—ピリジンカルボキサミド(化合物番号 I一 37) の合成 2—ブロモー 4ーメチルメルカブトー 6— [3—(トリフルォロメチル)フエ ノキン] ピリジン( 0. 75 g, 0. 0021 m o 1 ) を約 1 5 m】のジェチル エーテルに懸濁し、アルゴン雰囲気下、ドライアイス一アセトンバスで冷却しつ つ、 B u L i ( 1. 4m l (C a. 1. 6 5 M へキサン溶液) ' 0. 00206 x 1. lmo l) を加え、約 10分間攪拌した。反応液に、約 1 Om 1 のジェチルエーテルに溶解したイソプロピルイソシァネート(0. 35 g, 0. 00206 x 2. Omo l ) を加え、バスを除き、室温下で約 1時間攢拌した。 反応液に 1 N塩酸水溶液約 5m 1を加えた後、反応液を酢酸ェチル -飽和重曹水 で分配し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸ェチル /へキサン)と逆相 カラム(Lo b a r L i Ch r o p r e p RP— 1 8) (溶離液:ァセトニ トリルノ水)で精製して目的物を得た。

収量 0. 36 g 収率 47% 固体 m. p. 66 - 69 °C

½ - NMR (6 OMH z, CDC δ) :

1. 09 (6 H, d, J = 6. 4 H z ) , 2. 50 (3 H, s) , 3. 6 - 4. 4 ( 1 H, mu l t. ) , 6. 78 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 6. 8 - 7. 7 (5 H, c omp l e x) , 7. 72 ( 1 H, d, J = 2 H z ) .

製造例 1 5

N— ( i一プロピル)一 4ージメチルアミノー 6— [3— (トリフルォロメチル) フエノキシ] — 2—ピリジンカルボキサミド(化合物番号 I一 38) の合成 2—プロモー 4—ジメチルァミノ一 6— (3—トリフルォロメチルフエノキン) ピリジン(0. 75 g, 0. 002 1 mo 1 ) を約 1 5m 1のジェチルエーテル に懸濁し、アルゴン雰囲気下、ドライアイス—アセトンバスで冷却しつつ、 B u L i ( 1. 4 m l ( C a . 1 . 6 5 M へキサン溶液), 0. 00206 x 1. 1 mo 1 ) を加え、約 10分間攪拌した。反応液に、約 1 0 m 1 のジェチルエーテルに溶解したイソプロピルイソシァネート(0. 35 g, 0. 00206 x 2. Omo 1 ) を加え、バスを除き、室温下で約 1時間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸水溶液約 5 m 1を加えた後、反応液を酢酸ェチル-飽和重曹水 で分配し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後'濃縮 し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸ェチル /へキサン)と 逆相カラム(Lob a r L i Ch r op r e p RP - 18) (溶離液:ァセ トニ卜リル水)で精製して目的物を得た。

収量 0. 22 g 収率 29% 固体 m. p. 1 08 - 1 1 0 °C ^-NMR (60 H z, C D C 13, δ) :

1. 1 0 (6 H, d, J = 6. 4 H z ) , 3. 00 (6 H, s) , 3. 6 - 4. 4 ( 1 H, mu l t. ) , 6. 06 ( 1 H, d, J = 2 H z) , 6. 9- 7. 7

( 6 H, c omp l e x) .

製造例 1 6

N— ( i —プロピル)一 4一 [メチル(フェニルメチル)ァミノ] — 6— [3— (トリフルォロメチル)フユノキシ] 一 2—ピリジンカルボキサミド(化合物番 号 I一 3 9) の合成

2一プロモー 4 - [メチル(フエニルメチル)ァミノ〕一 6— [3—(トリフ ルォロメチル)フエノキン)ピリジン(2. 2 2 g, 0. 0 0 5 1 mo 1 ) を 約 3 Οτη 1のジェチルエーテルに懸濁し、アルゴン雰囲気下、ドライアイスーァ セトンバスで冷却しつつ、 B u L i (3. 4m l (C a. 1. 6 5M へキサン 溶液), 0. 005 1 x 1. 1 mo 1 ) を加え、約 1 0分間攪拌した。反応液に、 約 I 0m 1 のジェチルエーテルに溶解したィソプロピルイソシァネー卜(0. 8 6 g, 0. 0 05 1 x 2. 0mo 1 ) を加え、バスを除き、室温下で約 1時間 攪拌した。反応液に 1 N塩酸水溶液約 1 0m lを加えた後、反応液を酢酸ェチル 一飽和重曹水で分配し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸ェチル /へ キサン)で精製して目的物を得た。

収量 1. 2 4 g 収率 5 5 % 油状物

^- MR ( 6 O H z , CDC 13, δ) :

1. 0 9 (6 Η, d, J = 6. 4 H z) , 3. 0 6 (6 H, s) , 3. 6 - 4. 4 ( 1 H, mu l t . ) , 4. 5 2 (2 H, s ) , 6. 0 9 ( 1 H, d, J = 2 H z) . 6. 8 - 7. 6 ( 1 1 H, c omp l e x) .

上記製造例 1 ~ 1 6に準じた。操作で本化合物( I ) を製造した。得られた本 化合物を下記の表 2〜 7に示す。

i/ 6d一

ヰ サ


o


o


97/24329

49

表 7


a) :各数字はピリジン環上のカルボキサミド又は、チォカルボキサミドの結合位置 を示す。

b) : Phはフユ二ル基を示す。 A 中に置換基を有する場合には、半角のハイフン(- ) の前の数字で結合位置を示し、後ろの数字で、同種の置換基の結合位置が 2 箇 所以上あるときの個数を示す。

化合物 U - 15) の 4-C1は、 4 位 1 箇所に C1 (クロ口)が結合していることを示 す。化合物(1-21) の 2, 4- F2は、 2 位と 4 位の 2 箇所に F (フルォロ)が結合し ていることを示す。

化合物 (1-32) の CH2CH2は、一方の結合数の不足した炭素原子でピリジンの 2-C0NHの窒素原子に結合し、他方の炭素原子で、 Xnに結合していることを示してい る。 2-C1は、 CH2CH2のピリジンの 2-C0NHの窒素原子に結合した炭素原子を 1 位と して、 2 位の炭素原子に C1が結合していることを示す。

化合物(1-33) の CCH3は、結合数の不足した炭素原子でピリジンの 2- CON'H の窒 素原子に結合し、同じ炭素原子で、 Xnに結合している。 1, 1- (CH3) 2は、 2 個の CH3 がその炭素原子に結合していることを示す。このように、 A を炭素原子と水素原 子で示す場合には、ピリジンの 2-C0NHの窒素原子や Xnに結合している炭素原子の 結合数を不足させたままで記載している。

全角のハイフン(一)は、未置換(n-0 ) であることを意味する。

c) :Rにおいても半角のハイフン(- ) の前の数字で結合位置を示す。

d): Ypは Rがフノキシ基の場合のフュノキシ環上の置換基を示す。 Υρの記載の規 則性も、 b)で、 A = Phの場合の Xnの規則性と同じである。

産業上の利用可能性

以上、説明した本発明の N—置換一無匱換または置換ピリジンカルボキサミド 又はチォカルボキサミドの製造方法は、酸化を受けやすい置換基を有する化合物 においても適用ができ、また、無置換または置換ピリジンカルボキサミドは、対 応する無置換または置換ピリジンカルボキサミドから合成する必要がないのでェ 業的に有利である。