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1. WO1996003131 - PERCUTANEOUSLY ABSORBABLE PREPARATION

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[ JA ]
明釉嘗

経皮吸収製剤

技術分野

本発明は、経皮吸収性に侵れ、皮膚刺激性が低い経皮吸収製剤に関す な

背景技術

ノルェチステロン、エストラジオール及びこれらのエステルは女性ホ ルモンとして知られている。エストラジオール及びそのエステルの投与 は、更年期女性に特有の稱神症状及び堪量の低下に伴う骨粗鬆 ffiの予 防に非常に有効な治麋法として確立している。また、ノルェチステロン 及びそのエステルは、エストラジオール等のエストロゲンの副作用を防 止する目的で、その投与が必須となっている。

このような女性ホルモンの投与方法としては、肝臓障害などの副作用 を避けることができ、一定の血中濃度を維持し易いところから経皮投与 が望ま しい。この目的のための製剤としては、例えば、米国特許 第 1 9 1 6 2号明細 $には吸収促逸割としてシュクロースモノラウレー ト、グリセロールモノォレート、グリセロールモノラウレート等の豳肪 酸エステルを用いた柽皮吸収製剤が開示されている。 また、特開平 4 - 3 4 2 5 3 1兮公報には、ォキシカルボン酸及び N—ァシルサルコ シンの少なくとも 1 «を吸収促進剤として含有する《皮吸収製剤が開示 されており、特開平 2 - 1 0 2 6 5 6号公報には、ァミド化合物及び脂 肪酸エステルを吸収促 ϋ剤として含有す S経皮吸収製剤が開示されてい る。さらにまた、ニトログリセリンのように、比較的経皮吸収され易い 化合物に関しては、特開平 3 - 2 9 1 2 1 7号公報には、極性官能基を 有しない、ァクリル系粘着剤に大 Sの脂肪酸エステルを添加することに より、著しい吸収促進効果が得られ、さらに、この粘着剤届の凝集力を 高めるため、親水性無水けい酸及び疎水性無水けい酸を併用する技術が 開示されている。

し力、し、エストラジオール又はノルェチステロン及びこれらのエステ ルに対しては、脂肪 ¾エステルは一般に吸収促進効果が充分でなく、一 方ォキシカルボン黢、 N—ァシルサルコシン等の界面活性剤はこれらス テロイドホルモンに対する柽皮吸収促進効果は強いが、促進効果に応じ て皮/ 1刺激性も高くなる。また、胀肪酸エステルと併用した場合、その 童に応じた吸収促進効果が芘められるが、粘着剤眉の凝集力が低下し、 糊残りが生じる。また、特開平 3— 2 9 1 2 1 7号公報に開示されてい るような、アクリル系粘着剤では、これらのステロイドホルモンの溶解 度が低いため、充分な薬物量を添加することができないため、持統時間 が短くなり、 1 日数回の貼付が必要になるという問理点を含んでいる。 したがって、従来開示されている技術により提供される製剤は、吸収促 進剤を用いない場合には充分な透 «量が得らないので貼付面種が大きく なり、 時 ¾の貼付に際して違和感が大きくなる、持挠時胡が短い等、 コンプライアンスが悪いものとなっていた。また、吸収促透剤を用い透 過量を大きくした製剤では、透過量が確保できるものの、皮膚に対する 刺激性、剝離時の糊残り等の欠点を有し、長期聞の投与は困難であった C

発明の要約

本発明は、上記に慮み、ノルェチステロン、エストラジオール及びこ れらのエステルの皮膚吸収性が高く、良好な貼付性及び低皮膚刺激性を 有する経皮吸収製剤を提供することを目的とする。

すなわち本発明は、支持体の片面に、粘着剤及び薬物からなる粘着剤 眉を積 ®してなる経皮吸収製剤を、 前記粘着剤が、ビニルピロリ ドン 2 0〜 5 5モル%及びアルキル基の炭紫數 4〜 1 8の(メタ:)ァク リル酸エステル 8 0〜 4 5モル%からなる共直合体であり、前記薬物が、 ノルェチステロン、エストラジオール及び薬理学上許容されるこれらの エステルから選択される少なくとも 1種であり、前記粘着剤眉が吸収促 進剤として、ジカルボン酸、ォキシカルボン酸、ボリォキシエチレンァ ルキルアルコールエーテル及びァミド化合物から ¾択される少なくとも 1種を、粘着剤眉に対して 0, 1〜 1 0重量%含有し、可塑剤として、 炭素数 1 0〜 1 8の脂肪酸と炭素数 1〜 2 0のアルコールからなる高級 脂肪酸エステルを、粘着剤層に対して 5〜4 0 量%含有し、さらに、 凝集力改答剤を含有するものとするものである。

図面の簡単な説明

図 1は、菜物皮膚透過性試驗器セルを表す斜視図である。

1 拡散セル

2 レセブター槽

3 ドナー植

6 フランジ

7 サンブリングロ

Θ 皮膚片

9 マグネッ卜 «拌子

1 0 桂皮吸収製剤試驗片

発明の詳細な開示

以下に本発明を詳述する

O 9 0 1

本発明においては、粘着剤層が楽物、吸収促進剤、凝集力改善剤及び 粘着剤からなる。

上記薬物は、ノルェチステロン、エストラジオール及び薬理学上許容 されるこらのエステルから ¾択される少なくとも 1種である。

上記薬物の含有量は、多すぎると経時的に結晶が粘着剤眉中に析出し 菜物の放出性能、貼付性が低下し、少ないと充分な透過量が得られず、 治療効果が期待できないので、粘着剤中 0 . 5〜 2 0重量%が好まし い。より好ましくは 0 . 5〜 1 5重量¾でぁる。

上記粘着剤は、ビニルピロリドン及びアルキル基の炭素数 4〜 1 8の (メタ)アクリル酸エステルを構成成分とする共重合体である。上 Kァ ルキル基の戍素数 4〜 1 8の(メタ)アクリル酸エステルとしては、特 に限定されず、例えば、アクリル酸一 2—ェチルへキシル等が亊げられ、 これらの 1種又は 2種以上が使用される。

上記粘着剤中のビニルピロリドンの含有割合は 2 0〜 5 5モル%であ り、アルキル基の炭素数 4〜 1 8の(メタ)アタリル酸エステルの含有 割合は 8 0〜 4 5モル%である。アルキル基の崁素数 4〜 1 8の(メタ) アクリル酸エステルが多すぎ、ビニルビロリドンが少ないと、エストラ ジオール及びそのエステルの溶解度が低下し、(メタ)アクリル酸エス テルが少なく、ビニルピロリ.ドンが多すぎると粘着物性が悪くなり、貼 付性が低下するので、上記範囲に限定される。好ましくはビニルビ口リ ドン 3 0 - 5モル%、アルキル基の炭素数 4〜 1 8の(メタ)アタリ ル酸エステル 7 0〜5 5モル%である。上杞配合の粘着剤は、菜物の溶 解性が良好であるため長時間にわたり楽物の高い放出性が持続できる。 本発明においては、粘着剤眉は、吸収促進剤及び凝集力改善剤を含有 する。

上記吸収促進剤は、ジカルボン酸、ォキシカルボン酸、ポリオキシェ チレンアルキルアルコールエーテル及びァミド化合物から選択される少 なくとも 1種である。上記ジカルボン酸としては特に限定されず、例え ば、フマル酸、マレイン酸等が举げられ、これらのうち、特にフマル酸 が好適に用いられる。上記ォキシカルボン酸としては特に限定されず、 例えば、乳酸、りんご酸等が挙げられ、これらのうち、特に乳酸が好適 に用いられる。上記アミド化合物としては、アミド基を含有するもので あれば特に限定されず、例えば、脂肪酸エタノールアミド、 N—ァシル サルコシン等が挙げられ、これらのうち、特にラウリン酸ジエタノール アミ ドが好適に用いられる。上 3Hポリオキシエチレンアルキルアルコー ルエーテルとしては待に陌定されず、例えば、ボリォキシエチレンラウ リルアルコールエーテル等が举げられる。

上記ジカルボン B、ォキシカルボン酸、ポリオキシエチレンアルキル アルコールエーテル及びアミド化合物は単独で用いられてもよく、併用 されてもよい。

上記ジカルボン酸、ォキシカルボン酸、ポリオキシエチレンアルキル アルコールエーテル及びアミド化合物から通択される少なくとも 1種の 含有 Sは、粘着剤 JBに対して 0 . 1〜 1 0重量%でぁる。 0 . 1重量% 未满であると充分な促進効果が得られず、 1 0重量を超えると皮膚透 過性は高くなるが皮膚刺激性が rasとなるため、上記 is囲に限 *される《 好ましくは 1〜 6重量%である。

さらに別の吸収促進剤は、 ¾級脂肪酸エステルである。上記高級脂肪 酸エステルは、菜物及び吸収促進剤の皮膚への分を促進して薬物の薛 皮吸収性を商めるために、(ォクタノール Z水分配係数) = Pが l o g Pの値として 4〜 1 6であることが好ましい。上記高級胨肪酸エステル は、特に限定されないが、 3 0 以上で液状のものが好ましい。

上記高級脂肪酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸イソプロビ ル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オタチルドデシル、セバ シン酸ジェチル等が挙げられ、これらのうち、特にミリスチン酸イソブ 口ピル、パルミチン酸ィソブロピルが好速に用いられる。

上記高級脂肪酸エステルの含有量は、粘着剤層に対して 5〜 4 0 重量%である。 5重量%未满であると吸収促進効果が充分得られ ず、 4 0重量%を超えると粘着剤層の凝集力が得られなくなり糊残りが 生じ、粘着力が低下するので、上記範囲に限定される。好ましくは 8〜3 0重量%である。

本発明においては、粘着剤層は凝集力改兽剤を含有する。

本発明 2においては、上記接集力改善剤は親水性無水けい酸である。 さらに親水性無水けい酸としては、粒子径(一次粒子怪)が 1 # m以下 のものが好ま しく、さらに好ましくは、粒子径(一次粒子径)が 0 . 5 // m以下のものである。

上記親水性無水けい酸の含有量は、粘着剂眉に対して 3〜 2 0重量% である。 3重量 未满であると、充分な凝集力の向上が期待でき ず、 2 0重量%を超えると粘着性が著しく低下するので、上記範囲に頃 定される。薬物、脂肪酸エステル等の量、粘着剤の組成等によるが、好 ましくは、 5 ~ 1 5重量%である。

本発明 3においては、上記 »集力改善剤は親水性無水けい敷及び無水 マレイン酸を含有する共重合体である。

上記無水マレイン酸を含有する共重合体は、上記高級脂肪酸エステル の添加により低下した »集力を、上 E親水性無水けい酸とともに改善す る。また、適当量の疎水性無水けい酸が加えられてもよい。

上記無水マレイン酸を含有する共重合体の含有量は、この共重合体の 分子量等にもよるが、 粘着剤層に対して 0 . 1 〜 1 0重量%であ る。 0 . 1重量%未满であると、充分な »集力の改魯効果が得られず、 また、 1 0重 g %を超えると、逆に粘着性が低下するので、上記範囲に 限定される。

本発明 4においては、上記凝集力改善剤は粒径 5 0 m以下のポリエ チレン粒子又は長さ 1 m m以下のポリエチレン雄椎及び無水マレイン酸 を含有する共重合体である。

上記ポリエチレン粒子の粒径は 5 0 m以下であり、ポリエチレン繊 維の長さは 1 m m以下である。ポリエチレン粒子又はポリエチレン縑維 がこれより大きいと凝集力を充分あげることができないため、上記範囲 に限定される。

上纪ボリェチレン粒子又はボリェチレン襪維の含有量は、粘着剤眉に 対して 5 〜 2 5重量%である。 5重量未碓であると凝集力を充分あげ ることができず、 2 5重 S %を粗えると粘着性が不充分となるので、上 記範囲に限定される。脂肪酸エステル等の量により異なるが、好ましく は、 8〜 2 0重量である。

本発明 5においては、凝集力改善剤は親水性無水けい酸及び多価アル コールである。

上記多価アルコールとしては、特に限定されず、例えば、ポリビニル アルコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等が举げられ、これ らのうち、待にボリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びグ リセリンの 1種又は 2種以上の組み合わせが好適に用いられる。

上記多価アルコールの含有量は、粘着剤届に対して 0重量%で ある。 1 重 S ¾未满であると充分な凝集力の向上が期待できず、 4 0重; を超えると粘着性が低下するため、上記範囲に限定される。 粘着剤の組成、薬物、高級脂肪酸エステル、親水性無水けい酸の量等に より異なるが、好ましくは、 1 〜 3 0重量%であり、より好ましく は 3 〜 1 0重量%である。

本発明 6においては、凝集力改軎剤は親水性無水けい酸及び多価カル ボン酸である。

上記多価カルボン酸としては、特に限定されず、例えば、フマル酸、 クェン酸、ポリアクリル酸等が挙げられ、これらのうち、特にポリアク リル酸及びクェン酸の 1種又は 2種の組み合わせが好適に用いられる。

上記多価カルボン酸の含有量は、粘着剤眉に対して 0 . 5〜 2 0 重量%である。 0 . 5重量%未满であると充分な凝集力の向上が期待で きず、 2 0重量%を超えると粘着性が低下するため、上記範囲に限定さ れる。粘着剤の組成、薬物、脂肪酸エステル、親水性無水けい酸の量等 により異なるが、好ましくは、 1〜 1 0重 S である。

本発明に使用される支持体としては、柔軟性及び薬剤移行防止性を有 するものであれば特に限定されず、例えば、ポリエチレン、ボリウレタ ン、ポリエチレンテレフ夕レート、酢酸ビニルーエチレン共重合体等の フィル厶又はこれらに薬物移行防止処理を施したもの等が挙げられる。 支持体の厚みは通常 5 0 0 以下であり、 2〜 1 5 0 /z mが好ましい。 本発明の経皮吸収製剤は、粘着テープ製造の常法に従い ¾3整すること ができ、例えば、溶剤 g工法、ホットメルト塗工法、電子線硬化工マル ジョン塗工法等を用いることができ、なかでも溶剤 ¾工法が好適に用い られる€>

粘着剤層の塗工は、使用目的により異なるが、通常 2 0〜2 0 0 m の厚みとなるように行う。

本発明の辁皮吸収製剤に使用される剝離紙としては特に限定されず、 例えば、ポリエチレンテレフタレー卜のフィルムをシリコン処理したも の等が挙げられる。

薬物の皮膚透過量は、粘着剤層中での薬物の拡散及び皮膚に対する分 配により左右されるが、本発明における大; Bの高級脂肪酸エステルは粘 着剤眉中での薬物の拡散を改善し、さらに薬物及び少量の吸収促進剤の 皮膚への分配を改善し、薬物の皮廣透過性を Kめる。また、必要な透過 量を得るのに要する吸収促進剤の配合量を少量化し、皮膚剌澉を低くす

O 0

—方、このような髙极脂肪酸エステルの大量の配合により、粘着剤眉 の凝集力が著しく低下し、糊残り現象が発生するが、親水性無水けい酸 の使用若しくはこれと無水マレイン酸を含有する共重合体、若しくは、 無水マレイン酸を含有する共重合体とボリエチレン粒子若しくはポリエ チレン繳維との併用、又は、親水性無水けい酸と多価アルコール若しく は多価カルボン酸との併用は、羝集力の低下を改巷し、糊残りを改菩す る。

発明を実施するための ft良の形態

以下に実施例及び比較例を掲げて本発明を更に詳しく鋭明するが、本 発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。

実施例 1

アクリル酸一 2 —ェチルへキシル(以下「 E H A J ともいう)

6 5モル% ( 3 0 2 . 0 g ) 、ビュルピロリドン(以下「V P」ともい う) 3 5モル% ( 9 8 . 0 g ) 及びへキサメチレングリコールジメタク リレート 0 . 0 2重量% ( 4 0 . 0 m g ) をセバラブルフラスコに仕込 み、重合初期のモノマー濃度が 8 5 ffi量%となるように舴酸ェチル

7 0 . 6 gを加えた。この溶 ttを室索雰囲気下、 6 0てに加熱し、重合 開始剤である過酸化ラウ口ィル及び酢酸ェチルを逐次、少量ずつ添加し、 3 2時間重合した。重合物を取り出し、酢酸ノルェチステロン、ミリス チン酸イソプロピル、ラウリン酸ジエタノールアミド、親水性無水けい

酸のアルコールの分 ft波を、固形分(齚酸ェチル、アルコールを乾燥さ せた後の重合物と酢酸ノルェチステロン等の重量和)が 2 0重量%とな るよう、また、酢酸ノルェチステロン、ミリスチン酸イソプロピル、ラ ゥリン酸ジエタノールアミド及び親水性無水けい酸の固形分中の濃度が それぞれ、 3重量%、 2 5重量%、 3重量%及び 1 0重量%となるよう に加え、报拌混合した。

この溶液をシリコン処理した厚さ 3 5 / mのポリエチレンテレフ タレート (以下「P E T」という)フィルム上に乾燥後の厚みが約 6 0 となるように塗布、乾燥させ、厚さ約 3 5 mのボリエチレンテレ フタレート一エチレン ビニル(以下 Γ Ρ Ε Τ— E V A」という)接 眉フィルムを貼り合わせて経皮吸収製割を W製した。

得られた柽皮吸収製剤について、下記の項目を評価した。桔果を表 1 に示した。

皮膚透通性

類推脱臼により雇殺したヘアレスマウス( 6通黼、雄)より剝離後、 皮下脂肪組織を除去せしめた皮膚を、速やかに栗物皮 #透過性試接器セ ルにセッ卜した。この試験に用いた装置の態様は図 1に示したようなも のである。この装 IBの上部には直径 2 0 m mの円形に打ち抜いた製剤を 貼付し、下部のレセプター槽に緩衝液を入れ、試験開始後より 3 7てに 保たれた恒滠槽中に装置を設 fiした。試験開始後 3、 2 0、 2 4時間後 に下部のレセブター槽より槽中の波のうち 1 m 1を採取し、直後に同じ 組成の波を 1 m 1捕充した。これらについて各 *のレセプター槽中への ヘアレスマウス皮膚における菜物の透過量を測定し、皮膚透過性を評価 した。轼驗サンプル数は 3個ずつであった。

凝集力

J I S Z 0 2 3 7— 1 9 8 0に準拠し、各製剤の保持力を測 定し、凝集力を抨価した。ただし、絰皮吸収製剤に 1 0 0 0 gものす , 荷重がかかることは現実的ではないため、本測定では荷重を 5 0 0 gと した。

実施例 2

酢酸ノルェチステロ ンにくわえて 1 7 一 ^一エストラジオール 5重量%を加え、ラウリン酸ジエタノールアミドの代わりに乳酸を用い た以外は、実施例 1 と同様にして柽皮吸収製剤を得た。

得られた経皮吸収製剤について、実施例 1 と同様に評価し、さらに下 記の項自を評価した。桔巣を表 1に示した。

皮膚刺激性

ゥサギ (曰本白色種)の背部を、電気バリカン及びシヱーバーで剃毛 した。このゥサギ背部に 1 2 c m 2 ( 3 0 m m x 4 1 m m) に打ち抜い た轾皮吸収製剤を 4 8時間貼付した。 4 8時聞後にそれぞれの経皮吸収 製剤を剝離し、剁雕 1時間後及び 2 4時間後の紅斑の強度を判定した。 試験サンプル数は各種 6とし、測定値の平均値を示した。

(舡斑判定基準)

0 :紅斑なし

1 :かろうじて識別できる、ごく軽度の紅斑

2 :明らかな紅斑

3 :中 S度の紅斑

4 :深紅色の毪ぃ紅斑

実施例 3

ラウリン酸ジエタノールアミドの代わりにフマル酸を用いた以外は、 実施例 1 と同様にして経皮吸収製剤を得、表 1中の項目を評価した。桔 果を表 1に示した。

実施例 4

メトキシエチレン無水マレイン酸共!:合体を 2重量%加え、親水性無 水けい酸を 5重量%とし、ミリスチン酸ィソブロピルの代わりにパルミ チン酸ィソプロビルを用いた以外は、実施例 2と同様にして柽皮吸収製 剤を得、評価した。結果を表 1に示した。

実施例 5

ミリスチン酸ィソブロビルの代わりにセパシン酸ジェチルを用いた以 外は、実施例 1 と同棣にして柽皮吸収製剤を得、表 1中の項目を評価し た。桔果を表 1 に示した。

実施例 6

ミリスチン酸ィソプロビルの代わりにミリスチン酸オタチルドデシル を用いた以外は、実施例 1 と同様にして轻皮吸収製剤を得、評価した。 結果を表 1に示した。

実施例 7

ミリスチン酸ィソブロビルの量を 1 0重 S %とした以外は、実施例 1 と同様にして柽皮吸収製剤を得、評価した。枯果を表 1に示した。

実施例 8

パルミチン酸イソプロピルの量を 3 5盧量%とした以外は、実施例 4 と同様にして経皮吸収製剤を得、表 1中の項目を評価した。結果を表 1 に示した。

実施例 9

乳酸の代わりにラウリン酸ジエタノールァミド 1重量%を用いた以外 は、実施例 2 と同様にして経皮吸収製剤を得、表 1 中の項目を抨価 した。結果をま · 1 に示した。

実施例 1 0

E H A 6 0モル% ( 2 3 4. 8 、 V P 4 0モル% ( 1 1 5 , 3 g) 及びへキサメ チレングリコールジメタクリレート 0 . 0 2重量% ( 7 0. 0 m g ) をセパラブルフラスコに仕込み、重合初期のモノマー 濃度が 8 5重 S%となるように齚酸ェチル 6 1. 8 gを加えた。この溶 故を窒索雰囲気下、 6 0てに加熱し、重合開始剤である過酸化ラウロイ ル及び酵酸ェチルを逐次、少量ずつ添加し、 3 2時間遨合した。重合物 を取り出し、酢酸ノルェチステロン、ミリスチン酸イソプロピル、ラウ リン酸ジエタノールアミド、メトキシェチレン無水マレィン酸共重 合体、親水性無水けい酸のアルコールの分散液を、固形分(酢酸ェチル、 アルコールをお させた後の重合物と酢酸ノルェチステロン等の璽量和) が 2 0重量%となるように、また、酢酸ノルェチステロン、ミリスチン 酸イソブロピル、ラウリン酸ジエタノールアミド、メトキシエチレン無 水マレイン酸共重合体及び親水性無水けい酸の固形分中の濃度がそれぞ れ 7重量%、 2 0 ¾S¾、 1. 5¾量%、 1重 S%及び 3重 となる ように加え、授拌港合した。

この溶液をシリコン処理した厚さ 3 5 mの F ETフィルム上に、乾 燦後の厚みが約 6 0 となるよう塗布、乾燥させ、厚さ約 3 5 zimの P E T- E V A積眉フィルムを貼り合わせて経皮吸収製剤を得た。

得られた経皮吸収製剤について実施例 1 と同様に轷価した。結果 を表 1 に示した。

表 1〜表 5中、 MEMAはメトキシエチレン無水マレイン酸共重合体 を、 N Aは酢酸ノルェチステロンを、 E 2はエストラジオールを、 LD はラウリン酸ジエタノールアミドを、 POEはポリオキシエチレンラウ リルアルコールエーテルを、 I P Mはミリスチン酸イソブロピル を、 I P Pはパルミチン酸イソプロピルを、 DE Sはセバシン酸ジェチ ルを、 ODMはミ リスチン酸オタチルドデシルを、それぞれ示す。

実施例 1 1

E H A 8 0モル( 3 7 1 , 7 g ) 、 V P 2 0モル% ( 5 6. 0 g) 及びへキサメチレングリ コールジメタクリレート 0. 0 2重量% ( 8 5. 5 mg) をセパラブルフラスコに仕込み、重合初期のモノマー 濃度が 8 5重量%となるように醉酸ェチル 7 5. 5 gを加えた。この溶 液を窒索雰囲気下、 6 0 eCに加熱し、重合開始剤である過酸化ラウロイ ル及び酢酸ェチルを逐次、少量ずつ添加し、 3 2時間重合した。重合物 を取り出し、酢酸ノルェチステロン、ミリスチン酸イソプロビル、ラウ リン酸ジエタノールアミド、親水性無水けい酸のアルコールの分散液を、 固形分 (酢酸ェチル、アルコールを乾烽させた後の重合物と醉酸ノルェ チステロン等の重量和)が 205量%となるように、また、 ft酸ノルヱ チスチロン、ミリスチン酸イソプロピル、乳黢及び親水性無水けい酸の 固形分中の濃度がそれぞれ 5ffi量%、 2 0重量%、 2重量%及び 1 5重 S%となるように加え、 «拌混合した。

この溶液をシリコン処理した厚さ 3 5 /imの P E Tフィルム上に、乾 燥後の厚みが約 6 0 /imとなるよう ί布、乾燥させ、厚さ約 3 5 ; mの P ET-E V A積眉フィルムを貼り合わせて経皮吸収製剤を得た。

得られた柽皮吸収製剤について実施例 1 と同様に評価した。結果 を表 2に示した。

实施例 1 2

乳酸の代わりにボリ才キシエチレン(9) ラウリルアルコールエーテ ル 2重量%を用いた以外は、実施例 2と同様にして絰皮吸収製剤を得、 評価した。桔果を表 2に示した。

比較例 1

ラウリン酸ジェ夕ノールァミド及びミリスチン酸ィソプロビルを用い なかった以外は、実施例 1 と同様にして経皮吸収製剤を得、表 2中の項 目を評価した。結果を表 2に示した。

比較例 2

ミリスチン酸イソプロピルの量を 3重暈%とした以外は、実施例 2 と 同様にして経皮吸収製剤を得、評価した。結果を表 2に示した。

比較例 3

親水性鈑氷けい酸を用いなかった以外は、実施例 1 と同様にして経皮 吸収製剤を得、表 2中の項目を評価した。桔果を表 2に示した。

比較例 4

親水性無水けい酸の量を 0 . 量%とした以外は、実施例 1 と同様 にして経皮吸収製剤を得、評価した。結果を表 2に示した。

比較例 5

ラウリン酸ジエタノールアミドの量を 6重量%とし、 1 7 — 0 -エス トラジオール 5重量%を加えた以外は、実施例 1 と同様にして経皮吸収 製剤を港、表 2中の項目を評価した。桔果を表 2に示した。

比較例 6

ミリスチン酸ィソプロピルを用いなかった以外は、実施例 1 3と问様 にして経皮吸収製剤を得、表 2中の項目を評価した。桔果を表 2に示し た。

比較例 7

ラウリン酸ジェタノールァミドを加えなかった以外は、実施例 1 と同 様にして経皮吸収製剤を得、表 2中の項目を評価した。桔果を表 2に示 した。

実施例 1 3

E HA 6 5モル% ( 3 0 2. 0 g) 、 V P 3 5モル% ( 9 8. 0 g) 及びへキサメ チレングリコールジメタクリレート 0. 0 2重量% ( 4 0. 0 m g) をセパラブルフラスコに仕込み、重合初期のモノマー 濃度が 8 5重量%となるように酢酸ェチル 7 0 , 6 gを加えた。この溶 液を窒素雰囲気下、 6 0 eCに加熱し、重合開始剤である過酸化ラウロイ ル及び齚酸ェチルを逐次、少量ずつ添加し、 3 2時間重合した。道合物 を取り出し、酔酸ノルェチステロン、ミリスチン酸イソプロビル、ラウ リン酸ジェタノ一ルァミド、ポリエチレン粒子のテトラヒドロフランの 分散液を、固形分(舴»ェチル、テトラヒドロフランを乾燥させた後の 重合物と酢酸ノルェチステロン等の重量和〉が 2 0重量%となるよう、 また、酢酸ノルェチステロン、ミリスチン酸ィソプロビル、ラウリン酸 ジェタノールァミド及びポリェチレン粒子の固形分中の濃度がそれぞれ 3重量%、 2 0重量%、 3重量%及び 1 5重量%となるように加え、攆 拌混合した。

この溶液をシリコン処理した厚さ 3 5 /zmの P E Tフィルム上に乾燥 後の厚みが約 6 0 /zmとなるように塗布、乾燥させ、厚さ約 3 5 /zmの P E T- E V A積眉フィルムを貼り合わせて経皮吸収製剤を調製した。

得られた轾皮吸収製剤について実施例 1 と同様に評価した。結果を表 3に示した。

実施例 1 4

1 7— ーエストラジオール 5重量%を加え、ラウリン酸ジエタノー ルアミドの代わりに乳酸を用いた以外は、実施例 1 4と同様にして経皮 吸収製剤を得、表 3中の項目を評価した。結果を表 3に示した。

実施例 1 5

ラウリン酸ジエタノールアミドの代わりにフマル酸を用いた以外は、 実施例 1 4 と同様にして経皮吸収製剤を得、去 3中の項目を抨価した。 結果を表 3に示した。

実施例 1 6

ミリスチン酸ィソプロピルの代わりにパルミチン酸ィソプロビルを用 いた以外は、実施例 1 5と同様にして経皮吸収製剤を得、評価した。桔 果を表 3に示した。

矣施例 1 7

ボリエチレン粒子の代わりに長さ約 0 . 5 m mのボリエチレン艤 維 1 0重量%を用いた以外は、実施例 1 6と同様にして経皮吸収製剤を 得、評価した。桔果を表 3に示した。

比較例 8

ラウリン酸ジェタノールァミド及びミリスチン酸ィソプロピルを用い なかった以外は、実施例 1 4と同様にして経皮吸収製剤を得、表 3中の 項目を評価した。桔果を表 3に示した。

比較例 9

ミリスチン酸ィソプロビルの量を 3重 jt %とした以外は、実施例 1 5 と同様にして経皮吸収製剤を得、評価した。結果を表 3に示した。

比較例 1 0

ポリエチレン粒子を用いなかった以外は、実施例 1 4と同様にして絰 皮吸収製剤を得、表 3中の項目を評価した。桔果を表 3に示した。

比較例 1 1

メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体を用いなかった以外は、実 施例 1 4と同様にして経皮吸収製剤を得、表 3中の項目を評価した。桔 果を表 3に示した。

比較例 1 2

乳酸に代えてラウリン酸ジエタノールァミド 6重量も用いた以外は、 実施例 1 5と同様にして絰皮吸収製剤を得、表 3中の項目を肝価した。 結果を表 3に示した。

CO


実施例 1 8

E H A 6 5モル% ( 3 0 2 . 0 g ) 、 V P 3 5モル% ( 9 8 . 0 g ) 及びへキサメ チレングリコールジメタクリレ一ト 0 . 0 2重量% ( 4 0 . 0 m g ) をセパラブルフラスコに仕込み、箧合初期のモノマー 度が 8 5重量%となるように舴酸ェチル 7 0 . 6 gを加えた。この溶 液を窒素雰囲気下、 6 0てに加熱し、重合開始剤である過酸化ラウロイ ル及び酢酸ェチルを逐次、少量ずつ添加し、 3 2時間重合した。重合物 を取り出し、酢酸ノルェチステロン、ミリスチン酸イソプロピル、ラウ リン酸ジエタノールアミド、ポリビニルアルコール、親水性無水けい酸 のアルコールの分傚液を、固形分(齚黢ェチル、アルコールを乾垛させ た後の重合物と齚酸ノルェチステロン等の重量和)が 2 0重¾ となる よう、また、酔酸ノルェチステロン、ミリスチン酸イソプロピル、ラウ リン酸ジエタノールアミド、ボリビニルアルコール及び親水性無水けい 酸の固形分中の ¾度がそれぞれ 3重量 、 2 5重¾ %、 3重量%、 5重量%及び 5重量 となるように加え、攪拌混合した。

この溶液をシリコン処理した厚さ 3 5 の Ρ Ε Τフィルム上に乾燥 後の厚みが約 6 0 mとなるように塗布、乾燥させ、厚さ約 3 5 の P E T— E V A積眉フィルムを貼り合わせて g皮吸収製剤を調製した。

得られた柽皮吸収製剤について実施例 2 と同様に評価した。結果 を表 4に示し。

実施例 1 9

ボリビニルアルコールの代わりにポリエチレングリコール(分子 S 4 0 0 ) を用いた以外は、実施例 1 9と同様にして経皮吸収製剤を得、 評価した。桔果を表 4に示した。

実施例 2 0

1 7— ーエストラジオール 5重 S %を加え、ボリビニルアルコール の代わりにグリセリンを用いた以外は、実施例 1 9と同様にして経皮吸 収製剤を得、評価した。結果を表 4に示した。

実施例 2 1

ポリビュルアルコールの量を 3重量%とした以外は、実施例 1 9と同 様にして経皮吸収製剤を得、評価した。桔果を表 4に示した。

実施例 2 2

ポリビニルアルコールの量を 1 0重量%とした以外は、実施例】 9 と 同様にして経皮吸収製剤を得、評価した。桔果を ¾ 4に示した。

比較例 1 3

ラウリン酸ジエタノールアミド及びミリスチン酸ィソプロビルを用い ず、 1 7— ^一エストラジオール 5重量%を加えた以外は、実施例 1 9 と同様にして経皮吸収製剤を得、評価した。結果を表 4に示した。

比較例 1 4

親水性無水けい酸を用いなかった以外は、実施例 1 9と同様にして柽 皮吸収製剤を得、評価した。結果を表 4 に示した。

比較例 1 5

ポリビニルアルコールを用いなかった以外は、実施例 1 9と同様にして 経皮吸収製剤を得、評価した。桔果を表 4に示した。

比較例 1 6

ラウリン酸ジエタノールアミドの量を 6重量%とし、 1 7 — 3—エス トラジオール 8重量%を加え、ミリスチン酸ィソプロビルを用いなかつ た以外は、実施例 1 9と同様にして経皮吸収製剤を得、評価した。結果 を表 4に示した。

表 4中、 P V Aはポリビニルアルコール(商品名ポバール)を、 P E Gはボリエレングリコールを、 G LYはグリセリンをそれぞれ示す <


実施例 2 3

E HA 6 5モル% ( 3 0 2. 0 g) 、 V P 3 5モル% ( 9 8. 0 g) 及びへキサメチレングリ コールジメタクリレート 0. 0 2重量% ( 4 0. O mg) をセパラブルフラスコに仕込み、重合初期のモノマー 濃度が 8 5重量 となるように齚酸ェチル 7 0. 6 gを加えた。この溶 液を窒素雰囲気下、 6 0 eCに加熱し、重合開始剤である過酸化ラウロイ ル及び齚酸ェチルを逐次、少量ずつ添加し、 3 2時間重合した。重合物 を取り出し、酢酸ノルェチステロン、ミリスチン酸イソプロピル、ラウ リン酸ジエタノールアミド、ポリアクリル酸、親水性無水けい酸のアル コールの分散液を、固形分(«F酸ェチル、アルコールを乾 *させた後の 重合物と齚酸ノルェチステロン等の重量和)が 2 0重 S となるよう、 また、酢酸ノルェチステロン、ミリスチン Kィソプロピル、ラウリン酸 ジエタノールアミド、ボリアクリル酸及び親水性無水けい酸の固形分中 の濃度がそれぞれ 3道量%、 3 0重量%、 3重量%、 3重量 5¾及び 1 0 重 S%となるように加え、搜拌混合した。

この溶液をシリコン処理した厚さ 3 5 mの P E Tフィルム上に乾燥 後の厚みが約 6 0 //mとなるように塗布、乾燥させ、厚さ約 3 5 mの P ET— E VA積 JSフィルムを貼り合わせて柽皮吸収製剤を ¾製した。

得られた柽皮吸収製剤について実施例 2 と同様に抨価した。桔果 を衷 5に示し。

关 ¾例 2 4

ポリアクリル酸の代わりにクェン酸を用いた以外は、実施例 2 と同 様にして経皮吸収製剤を得、抨価した。結果を表 5に示した。

2 0

実施例 2 5

1 7一;3 —エストラジオール 5重量%を加えた以外は、実施例 2 4と 同様にして絰皮吸収製剤を得、評価した。結果を表 5に示した。

実施例 2 6

ポリアクリル酸の量を 1重量%とした以外は、実施例 2 4と同様にし て経皮吸収製剤を得、評価した。結果を表 5に示した。

実施例 2 7

親氷性無水けい酸の量を 5重量%とした以外は、実施例 2 4と同様に して経皮吸収製剤を得、抨価した。枯果を表 5に示した。

比皎例 1 7

ラウリン酸ジエタノールアミド及びミリスチン酸イソプロピルを用い なかった以外は、実施例 2 4と同様にして経皮吸収製剤を得、抨価した《 結果を表 5に示した。

比較例 1 8

親水性無水けい酸を用いなかった以外は、実施例 2 4と同様にして経 皮吸収製剤を得、評価した。桔果を表 5に示した。

比較例 1 9

ボリアタリル酸を用いなかった以外は、実施例 2 4と同様にして轾皮 吸収製剤を得、評価した。結果を表 5に示した。

比較例 2 0

ラウリン酸ジエタノールアミドの量を 6重量%とし、 1 7 — 5—エス トラジオール 5璽量%を加えた以外は、実施例 2 4と同様にして経皮吸 収製剤を得、評価した。桔果を表 5に示した。

表 5中、 P A Aはボリアクリル酸を示す。

Jl

実施例の結果から、本 ¾明の製剤はノルヱチステロン及びエス卜ラジ オールの皮膚透過性が高く、かつ、皮 #刺激性が低く、また、良好な粘 着物性を示すことが明らかとなった。

産槳上の利用可能性

本発明は上述の構成としたので、ノルェチステロン、エス卜ラジオ一 ル及びこれらのエステルの皮膚吸収性が商く、凝集力に優れた良好な貼 付性及び低皮膚剌瀲性を有する経皮吸収製剤を提供することができる。