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1. (WO1991017766) REMEDY FOR ASTHMA
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発明の名称

喘息治麵

技術分野

本発明は、肺表面 SttlM (以下 P S Fという)を « とする喘肩、治, に関する。

背景技術

気管 息は非常に謹な症難であり、原因が多様で、主たる症状が一 定していないと"^に認められている。

ところで、 P S Fは、現在、死亡率の高い窮舰麟の治翻として格別 の讓を受けている。 P S Fの主な機能は気-液界面の表力の機能(即ち、 単位 当りの表面自由エネルギー)を低下させることにより、肺 f¾ 位を安定 化することにある。 P S Fは肺胞だけでなくにも存在し気管支を安定化して いることから、肺 ^fiに伴った径の変化から気管支を雜している。また、 P S Fは、呼 ¾ϋ¾の減少及び肺浮腫の ¾J£から肺をする液出のコントロー ルを含めて、肺機能に対して重要な翻を果たしている。事実、肺 «面張力を 人為的に高めることにより誘発させた浮腫に対して、外因性 P S Fを投与すると 未熟子羊の肺胞の蛋白 ¾ig性を減少させることができる。喘息発作によって « 分泌が増大し、粘難毛クリアランスカ損なわれる。職分泌と蛋白性液体の浸 出が増加すると、細 ^^1¾び肺胞内で P S Fのを抑制することがある。表面 張力が増し、力つ液体の浸出が增すと、肺胞に最も近い Milで呼気中に浸出した 液体により閉塞を引き起こす。喘息、発作において、表面 ¾½カ末梢 Milと関係が あるならば、 P S Fの投与は、喘息発作に何らかの治療効果があるのだろうと考 えられる。しかしな力ら、鎌には気管奮、における P S Fの^については、 未だ知られていない。

本発明者は、喘肩、治 «0として有用な薬剤を½¾研究してきたところ、気管支 喘息モデルである抗源誘 ¾ 管支 JK¾Iモルモットにおいて、またに喘 ma者 に対し P S Fが βな治療効果を有することを知り、本発明に至 I健した。

発明の開示

本発明によれば、 PSFを摘 β¾9·とする喘息治删か獵される。

本発明喘息治翻に^ fflする P S Fは、全体としてリン B§Kを 40重量%以上 含有し、その主要がホスファチジルコリン又はコリンホスホダリセリドでぁ る種々の の鍾が鹏できる。具体的には、 物の肺 lMに存在す るリン 8贈、中 ttfl體、総コレステロール、化物及び蛋白質を含有し、かつ した^ mの総 fi*に るこれら各^^の重量の百分率が、リン flg®は 75.0〜95.5%、 中性脂質は 1.8〜14.0%、総コレステロールは 3.0 %以下、炭水化物は 0.1〜 1.5%およびタンパク質は 5.0%以下である表面 Ί物質 (^BS61— 9925号ノ^¾) 、②主としてジパルミトイルホスファ チジルコリン及び脂肪アルコールからなる肺表面'? ¾^&5¾物(特開昭 57-9 9524号ノ^ fg)、(Pi¾®i物の肺 ¾Mに; Mするリン ¾»、中倒讚、総コ レステロール、■旨肪酸、 化物及び蛋白質を含有する表面 であつ て、当該物質の乾燥総重量に对する各 β ^の ma百分率が、リン脂質は 68.6 〜90.7%、 中性脂質は 0.3〜13.0%、総コレステロールは 0.0〜8.0 %、删旨肪酸は、 1.0〜 27.7 %、駄化物は 0.1〜 2.0 %及び蛋白質は 0.0〜3.5%でぁる表面¾¾!|¾« (以下サーファクタント TAという;昭 61-9924号^ IB)、④リン Bg¾ホスファチジルコリンと不飽和脂肪酸また はそのエステルを主成分とし、該ホスファチジルコリンが全体の 55〜 80重量 %を占める合«表面活性物質(特開昭 58-135813号公報)、体の 80重量%以上がリン脂質からなり、実質的に蛋白質を含まない肺表面

(特開昭 58-164513号^ |g)、( i¾J¾物の肺臓から抽出されたリン脂 質、中倒腹、コレステロール及び^ K化物を含有し、かつ ¾ ^後の繊がリン 脂質 70〜95重量%、中性 8&«1〜10重量%、総コレステロール 3.0重量 %以下及び炭水化物 0.3重量%以下であって、蛋白質を実質的に含まない肺表 m^m (特開昭 58— 183620号^) 、⑦リン) ii¾ホスファチジルコ リンとカルジオリビンを ^とし、該ホスファチジルコリンカ全体の 55〜8 0重量%を占める合 表面活性物質 平卜 29171号公報)、⑧ジパルミト ィルホスファチジルコリン 40〜 45重量%、ジバルミトイルホスファ千ジルグ リセリン 5〜 1 os*%及ひ 5 oa*%の を有する肺用界面' a : 平 1一 13690号^) 、⑨リン flg¾であるホスファチジルコリンとカルジォ リビン及び z又はホスフマチジルグリセローノレが全体の 80〜 95 中性 が全体の 5〜20m*%、かつ脂肪酸が全体の 0〜10重量%を占めるとこ ろの合 表面 (以下サーファクタント CLという;特開昭 59-95 219号公報、 日本界面医学会 ¾Ιϋ 14巻 1号 59頁 1983年)、⑩コリンホ スホグリセリド、 «リン JJ&«、脂肪^ 1¾ひ物の肺魔由来のリポ蛋白質 を主に含有し、 こ ¾ί"Τるこれらの^ *が、コリンホスホグリセリドは 50. 6〜85.0%議 、 »リン fl¾®は 4.5〜37.6%(W/ )、脂肪酸類は 4. 6〜24.6% (W/ff)、リポ蛋白質は 0.1〜: L 0.0% (W/W)であるサーファ クタント(以下合成サーファクタント XIという;特開昭 59— 164724号 公報)、 OtSDの直纖§肪 を 2個有するホスファチジルコリンカ全体の 5 5〜80重量%、飽和の直 III旨肪»¾を 2個有するホスファチジルグリセ口一 ルカ全体の 10-35重量%、中 ¾JJ旨質力全体の 5〜 20 含まれるところ の合 «表面' Stt (特開昭 59-181216 )、⑫リ

0〜70%、 タンパク量含量 1.5%未満、コレステロ一ノ l^ftl 0〜40%、 中 ffii§«^»5〜30%である作用霞混^! (特開昭 60— 237023号公 報)、⑬コリンホスホグリセリド、難リン) ¾S及び脂肪顏を主に含有し、総 重量に対するこれらの含量がコリンホスホグリセリドは 53.9〜87.8% ( W/W)、 リン flg®は 4.8〜38.2% (W/W)、駕旨肪は 7.0〜26.2% (W/W) である合成サーファクタント(以下合成サーファクタント X2という; 平 2 -8768号 、⑭ブタの肺胞洗浄液から抽出した 8體に塩化カル シゥムを添加した (以下サーファクタント CKという;日^面医学^^ 12巻 1号 1頁 198H同 14巻 2号 212頁 1983年)、⑮ジパルミトイ ルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン及び大豆レシチ ンの Hfi ^系混^を含有する合 β¾Φ表 4一 9292号公 報)、 ©¾flgK画分と蛋白質画分とからなる動物源の ΙΦ¾脈界面' Stt剤におい て、該極性脂質画分を少なくとも 98.5龍%の割合でさせると共に、主 に少なくとも 95 %の割合のリン] 3§«混^ I 構成した脈界面 ¾¾¾ (特開 昭 64— 63526号公報)、■鋼 62— 501122号、特飆 62 - 5 01792号、特鋼 63— 503222号、特表平 1— 501282号、特開 平 2-424号 特開平 2— 6405号ノ 特開平 2— 53798 酔 2 - 279628号、特靜 2 - 502917号、特開平 3— 44332号、 特開平 3-90033号ノ^言 2¾の肺表面 蛋白質若しくはその iftitfei 組替えにより製造した肺表面活性物 IS蛋白質を含有した合«表面活性物質又は ® 肺から得ら リン ^fi、コレステロール、 ¾Ktt¾®¾tt蛋白質、 β旨 肪酸、トリグリセリド及びカルシウムからなるアルビォファクト(Alveofact; 商品名、 Eur J Pediatr(1990) 149 :280-283; LIPIDS 及び Vol .18, No.8(1983)522-529 参照)、インファサーフ(Iniasurf ;商品名)、キュー口 サ一フ (Curosuri;商品名)、ヒト羊水から得られるヒューマンサ一フ( Humansurf ;商品名)などの天然 P S F又はその品、⑲サ一ファクタント C K,ジパルミ卜ィルホスファチジルコリン、へキサデカノ一ル、チロキサポール ( Tyloxapol: formaldehyde polymer with oxirane and 4-(l , 1 ,3 ,3-tetramethylbutyl) phenol)及び塩化ナトリウムからなるェキソサーフ(Exosurf ;商品名)、ジパルミトイルホスファチジルコリン 7部、ホスファジルグリセ ロール 3部からなるァレック(ALEC ;商品名)、ドライサ一ファクタント(Dry Surfactant) 若しくはリポゾ一マルフォーム(Liposomalfora) などの合成 P S Fなどか'挙げられる。

なお、 P S Fの分散濃直としては、 0 . 1〜; L 0 0nig/nil、好ましくは 1〜5 0 mg/ml 更に好ましくは 2〜4 Omg/mlが適当である。

麵の簡単な説明

図 1は、モルモットのボディ ·ブレシスモグラフ(body plethysraograph) の ために用いられた装置の略図である。

図 2は C d y nおよび R Lの計算を示す図である。

図 3は、サーファクタント TAに関する、 3群の実物における乍の 後の気道開口時圧力 (P a o) のベースラインからのバーセント変化を示す図で あ 。

図 4は、サ一ファクタント TAに関する、肺の動的コンプライアンス(C d y n) のベースラインからのパーセント変化を示す図である。

図 5は、サーファクタント TAに関する、肺 ffi!it (R L) のベースラインから のパーセント変化を示す図である。

図 6は、ヒスタミン誘^管支«に対するサーファクタント T Aの 9 0秒間

吸入の景^を示す図である。

図 7は、ァレックに関する、 3群の実^ ¾物における ί¾Ι ^の後の気道開口 時圧力(Pao)のベースラインからのパーセント変化を示す図である。

図 8は、ァレックに関する、肺の動的コンプライアンス(Cdyn)のベース ラインからのパーセント変化を示す図である。

図 9は、ァレックに関する、肺 (RL)のベースラインからのバーセント 変化を示す図である。

図 10は、ェキソサ一フに関する、 3群の実物におけるの後の気 道開口時圧力 (Pao)のベースラインからのパーセント変化を示す図である。 図 11は、ェキソサ一フに関する、肺の動的コンプライアンス(Cdyn)の ベースラインからのパーセント変化を示す図である。

図 12は、ェキソサーフに関する、 flf^: (RL)のベースラインからのパー セント変化を示す図である。

図 13は、アルビォファクトに関する、 3群のにおける の後 の 開口時圧力 (Pao)のベースラインからのバ一セント変化を示す図である。 図 14は、アルビオファクトに ίΤる、肺の 1½¾コンプライアンス(Cdyn) のベースラインからのパーセント変化を示す図である。

図 15は、アルビオファク卜に関する、肺^ it (RL)のベースラインからの バ一セント変化を示す図である。

図 16は、サーファクタント CKに関する、 3群の実物における の後の Mil開口時圧力 (Pao)のべ一スラインからのパーセント変化を示す図 である。

図 17は、サーファクタント CKに関する、肺の動的コンプライアンス(Cd V n)のべ一スラインからのパーセント変ィ匕を示す図である。

図 18は、サーファクタント CKに関する、肺^: (RL) のベースラインか らのバーセント変化を示す図である。

図 19は、ヒューマンサーフに関する、 3群の実 ¾®J物におけるの後 の 開口時圧力 (Pao)のベースラインからのパーセント変化を示す図であ る。

図 20は、ヒューマンサーフにる、肺の勤コンプライアンス(Cdyn) のベースラインからのバーセント変化を示す図である。

図 21は、ヒューマンサーフに関する、肺 « (RL)のベースラインからの パーセント変化を示す図である。

cm管^¾モデノレに る作用〕

喘息モデルの準備

高力価抗ー卵白アルブミン i¾a清の «

モルモットの同種細胞親和性抗血清を、サンタイブズら(Santives T, Roska AK, Henly G, Moore VL, Fink JN, Abramoff P: Immunologically induced lung disease in guinea pig; J Allergy Clin Immunol 1976:57:582-594) の方法の変法により調製した。用量 500 zgの卵白アルブミン(OA) をフロイントの完全アジュヴァント中に乳化させ、モルモット每に 5力所の異な る雕、即ち、両仰雕窩、両側鼠簡及ひ部、に皮内投与した。同じ方法で、 2週間後に ϋ¾0¾与を行った。 ϋ¾投与から 2週間後に血清を採取しブールした 後、 時まで^保存した。

実験喘息の誘発

上述の抗血清 lmskgを腹腔内投与して、モルモットに ¾¾ 乍を起こした。

乍の 12-24時間後、モルモットをベントバルビタールナトリウム 75 mg kgの腹腔内注入で麻酔した。モルモットを仰臥させ、気管にポリエレンチュ

—ブの力ニューレを揷入し(外径 2.5nm、内径 2.1醒)、一方の頸静脈に薬与 のための力ニューレを揷入した。 1回換^ *1 Oml/kg、 P?¾率 6 0回/分に調 節した小動物用換気装置(1680型、 Harvard, Apparatus, South Natik, NA) で 人工換気を行なった。この装置のデッドスベースは、 0 . 5 mであった。上記の 全処置を完了した時、ヒスタミン作用を完全に »するためにジフェンヒドラミ ン塩酸塩 6 0 mg kgを腹腔内投与した後、 ^装置の出口をクランビングし、 2 回の について、 1回^ ftの 2倍で翻脈させた。 1 0分後、 ΛΊ^ を 中断させずに、生理的食塩水 (lmg/ml) に溶解した i ^ 白アルブミン(抗 原)で した。卵白アルブミン吸入剤を、実觀物用に開発した超音波ネブラ ィザー付 ϋ¾で、 3 0秒間放出させた。

サーファクタント TA (ザ一ファクテン、 ¾¾田¾ ^;会社、 ¾¾、 1バ ィアル当り、 ¾^Ι^Ρ表面 ¾t^fl§Kl 2 Om g) を、加温 (3 7°C)生理的 ^水に懸濁し、 fl¾® を 1 0及び 2 0mg ml とした。

使用した他の薬物は、次の通りである:卵白アルブミン(Sigma, St. Louis, MO) 、フロイントの完全アジュバント(Dif co Laboratories, Detroit, MI)、 ジフェンヒドラミン塩酸塩 (Sigma, St. Louis, M0) 、ベントバノレビタールナト リウム灘 (Abbott Laboratories, North Chicago, IL) 、ヒスタミン 2塩酸塩 m m.服 日本)。

測定

図 1に示すように、開口時圧力(P a o) 、気管チューブの外俱狂力を、
(τρ-603型、日本光電、、日本)つて測定した。さらに、 食道圧 (P e s o ) を、食道に挿入し、 ^m (MPU-O. 日本光電)に接 続した水 ポリエチレンカテーテル(外径: 1.4mm、内径: 1.0mm) によつ

て測定した。その後、モルモッ卜を小さな気密ブラスチックボックス内に入れ、 空気の速度 (V) をリリー型(Lilly- type)呼吸気流計(TV241T型、日本光電) と、ボックスの小窓に配した^ «器(TP-602T、日本光電)で測定した。流 速をコンピュータで積分し、換^ S (V) を測定した。これらのパラメータ、 V、 V、 P a o、 P e s oを連続的にマルチチャンネルレコーダ(P-0770c、日本光 電) に記録した。アムダ一とミード(Aradur MO, Mead J: Mechanics of respiration in unanesthetized guinea pigs; Am J Physiol 1958; 192: 364- 368)が述べた方法によって、肺の動的コンプライアンス(Cdyn)及び肺抵 抗 (RL) は、図 2に示について計算した。

Cdynは、 « (kg)で除し、また、した RLは、體を掛けた数値で あった。末 i itの変化と管支の変化を]^するため、ベースライン値に対 する Cdyn及び RLの:^ (1/RL)を計算した。

Pac^i、^SMSL、 Cdynと RLは、 ί¾ ¾λのすぐ前(ベースライン)

、ビーク時、 8、 23分後に測定した。これらの ^間の数値の変ィ匕 は、ベースライン値のバーセント変化として表した。即ち、それぞ %P a o、

%Cdyn、 である。回復率は、 18分の数値に対する 23分の数値 のパーセント変化として^した。

プロトコ一ル

以下のブロトコールに従って、合計 27匹のモルモットを検討した。ジフェン ヒドラミン塩酸塩の投^^、 機能を測定した(ベースライン)。次に、モル モッ ¾·«ϋβΡ白アルブミンで^ Ρした。 P a 0力値に;^ Tる約 14分後、 2回目の呼吸機 定を行なった。気管支嫌が持繊に入った(Paoの減少 «が遅くなつた) 18分目に、 3回目の呼吸機能測定を行なった(PSF投与 前) 20分後、サーファクタント TA の lOrog/ml (PSF 1 Omg/ml投与

群、 n = 9) .、 2 Omg/ml (P S F投与群、 n = 9)、又は、生理的:^ ? (対 照群、 n = 9)のいずれ力、の吸入を 90分間難した。吸入剤は、 ±έΕの超音波 ネブライザ一装置で触させた。ネブライザ一が生じる生理的:^水、 PSF1 Omg/m P S F 2 Omgmlの粒子の空気力学的直径の中央値は、それぞォ 3. 59± 1.96 m (平均値土 W<差)、 3.64±1.87 m及び 3.63 ±1.98 //mであった。 4回目の呼吸機能の測定は、卵白アルブミン感作の 2 3分後に した(P S Fもしくは: ^7Κ®ΛίΤΓ後 1.5分後)。

ヒスタミン 管支∞

別のモルモッ卜を、の通りに、離し、 Λ 観した後、 を中断させ ずに 5分間隔で、ヒスタミンを増量しな力ら静脈内投与した。 5匹のモルモット では、サーファクタント ΤΑ 2 Omg/mlの ¾ ^を、ヒスタミン^ ¾の 10分前 に 90秒間吸入させた。他の 5匹には、対照として生理的^ 7の吸収剤を同じ 方法で投与した。


データは、平均値士標準誤差で示す。統計的な差は、マンーホイツトニ一( Mann-Whitney)の で^し、 Pく 0.05を有意と見なした。

端,宿、モデルにおける P S F吸入の効果

全実験動物の Pa o、 Cdyn、 RLのベースライン値は、それぞれ、 10. 5±0.27cmH20、 1.33±0.07ml/cmH20'kg、 6.91 ±0.27cmH20'秒- kgl0_2/mlであった。群間で、これらの数値に有意差は認められなかった。 図 3に示すように、 Paoii¾D%は、対 (n = 9)で、吸入後 13分目に、 267± 39%の最大値に対して、これらは、その後 18分目に 245 ±32%

まで、 23分目に 222±25%まで減少した。 PSF 1 Onig/ml投与群では、 Paoi#¾D%は、 15分目に 269±23%の^値に達し、 その後 18分目に 253±23%、 23分目に 210±22%まで減少した。 PSF 2 Omg/ml投 与群では、 Paoの ii¾D%は、 14分目に272±32%の¾^値に達し、その 後、 18分目に252±29%まで、 23分目に 196 ± 31 %まで i ^した。 P a 0の回復率 (18分目から 23分目への数値の変化%) は、対照群が 5.9 ±2.4%、 PSF 10111¾½1投与群が20.7±2.2% (pく 0.01)、 PS F 201^1投与群が23.4±4.7% (pく 0.01)であった。

験の%C d y nの変化を図 4に示す。全モルモットにおける%C d y nの 最 / fiは、 10.3±0.3%で、 ¾¾1^後14.3±0.5分目に見られた。 3 群間で、最/ Iと発鹏間に有緩がなかった。一方、 Cdynの回復率は、対 照群力《14.6±1.9%、 PSF 10mgml投与群か' 43.5±10.3% (p< 0.02)、 PSF 20mgml投与群が 52.0±9.5% (pく 0.01)であつ た。従って、 PSF投与群では、 Cdynが、より速やかに回復した。

%1/RLの変化を図 5に示す。全実 ¾a¾物の% 1 ZR
13.7 ±0.9%であった。 これらの群間で、最/ ilに有意差は認められなかった。 1 /RLの は対麟か、 34.5±15.7%、 PSF 10mg/ml投与群か、 39. 5±5.5% (NS)、 PSF 201^1投与群が102.4±15.7%でぁっ た (pく 0.01) 。従って、 1ZRL変化に関しては、対照群と PSF 10 msml投与群の間には有意差は見られなかった力回復率は、 PSF 20 rag/ml 投与群が他の群よりも有意に高かった。

ヒスタミン誘 ^管支 Φ¾Ιに対する P S F吸入の

図 6はヒス夕ミン誘発気管支に対する P S F 2 Orag/mlの 90秒間吸入の 影響を示す。この実験では、 PSFの g¾的な気管用は認められなかつ

た。

この実験に^ fflしたモルモットは、明確な難のある気管 ¾¾窗実験モデル の 1種である。モルモットを同翻 BSli和 ¾ί¾ύι清で魏離し、内在ヒスタミ ンの介在する気管支麵を に麟するため、高用量ジフェンヒドラミン塩酸 塩で前処理した。ヒスタミンの作用を «することによって、用量一と再現 性が得ら エアゾール化した ί¾ で離した時、過敏 ft^i&^起こる。発明者 の以前の研究では、この種のアレルギー ttM管支 TOは、大部分が、ァナフイラ キシ一の (S R S -A) の選択的阻豁ある F P L 5 5 7 1 2の持 続注入や、ロイコトリェンレセプター ί¾¾¾の A S— 3 5の吸入による前処理に よって抑制された。これらのこと力、ら、:に見られる卵白アルブミン吸入後 の気管支 JRIiは、主として S R S— Aが介在するアレルギー性のものであろう。

P S Fのエアゾール化の問題点は、肺の中に限られた量の液体しかできな いことである。ゥサギ(2 . 5mg/gSi、又は、 1 0mg kgi¾) の肺洗浄で回収し た総リン脂質に関するオヤ一ザンとクレメンッ(Oyarzun MJ, Clements JA: Control of lung surfactant by ventilation, adrenergic mediators , and prostaglandins in the rabbit; Am Rev Respir Dis 1978; 117: 879-91) の デー夕に基づ、て、正常な 4 0 0 gのモルモットの肺に存在する P S Fの量が 4 m gであると推定した。 *H験で吸入させたエアゾール型サ一ファクタント T A の合 |«は、およそ 1— 2 m gで、肺及び肺気管支へのサ一ファクタント T A の沈着量は、約 4 6 %であるから、肺及び肺気管支への'^*¾¾は、肺に正常 に存在する量のおよそ 1/8— 1/4である。暖器内に吸入したエアゾ一ノレ粒子 の沈着は、慣性の法則、ブラウン拡散、重カ講のメカニズムに起因し、その粒 子径から気管支および肺胞への ¾«fiをできる。閉塞舰患の齢には、街

突による沈着量が増加する。 PSF溶液の平均粒子怪は、約 3.6 mで、 PS F、生理的:^水、及びアルブミン灘の間で、粒子径に差がなかったので、こ れらの の沈 «¾5位は等しくなり、気管支 «後に、主として、上部気道に沈 着する、と it¾できる。

^験では、 エアゾール型外因性 PSF (ザ一ファクタント TA) の投与に よって、内因性 S R S— A介在の気管支収縮に伴う異常動的コンブラィアンス (Cdyn) と肺 Mi (RL)が回復した。 fiffi量では、 PSFは、 Cdynの 回復に対してのみ、 ^/であつたが、高用量では、 C d y nと R Lの両方の回復 に«であった。 〇01711と1^1^は、それぞれ、下部と上部 ilを応答させ るパラメータであるので、吸入した PSF力上部よりも末;^!に対して 力なことが結果から示唆される。一方、 P S Fの前投与は、注入ヒスタミン誘 発の気管支∞に を与えておらず、これは、 PSFが eg的な気管 用も、非特異的気管支權能も持たないことを表している。

—方、表面張力が肺胞に最も近いで高いと、肺胞の液体か気開 »に、 に移動する、と考えることもできる。液体は、の纏を狭め、さらに多 くの液体を Milに移動させ、肺胞の籠が発生する。 PSFを投与することによ り、この Μ½を防止することができる。

上述の結果から、アレルギー管支備に対して外因性 PSF (ザ一ファク タント ΤΑ)投与か¾¾であるということができる。

サーファクタント ΤΑ は、主に、性アポ蛋白からなる蛋白質を 1%含有 する。これらの蛋白質は、構造、表面 «、表面^ Μ形成のために重要であるこ と力、ら、 PSFは蛋白質を含有していることカましい。し力、しな力ら、アポ蛋 白を持たないェキソサーフのような合成 PSFでも弱いながらを有している。 ァレック、ェキソサ一フ、アルビォファクト、サーファクタント CK及びヒュ 一マンサーフについて、サーファクタント TAと同様の方法で^を行なつた結 果を図 7〜図 21に示す。

〔喘患者に対する作用〕

呼吸機能試験を、 FVC (努力肺活量)、 FEV1.0 (1秒量)、 MMF (中間呼気'^) 、 ΔΝ2、 TLC (全肺 S) 、 RV O S)、 Pa02 (動 脈血酸素分圧)及び PaC02 (動脈血二酸化炭素分圧)の項目(Sim^¾技術 全書、第 9巻、生理機能検査 367— 393ページ、医 について行 なった。測^置は、ドライスバイ口メータ(FUDAC— 60、福田電子、東 京、日本)及び血液ガスシステム 278 (Ciba Corning Diagnostic Co., Medfield, USA) を {^fflした。

FVC、 FEV1.0、 MMFは呼気を最大まで行なわせ、できるだけ速やか に放出させて得る最大呼気流量により得た。 ΔΝ2を示す肺胞ブラト—( alveolar plateau) の傾きは、一回肺窒^ fe出し法により窒素 ^¾曲線から得ら れる。 TLCはヘリウム希釈閉鎖回路法により得た。 RVZTLC値は残^を 表す。 は 90分以内に するようにし、 は PSF投与前と PSF投与 20分後に ί亍なった。

喘息発作を持つアレルギー性息患者 11人を P S F投与群 6人と対照群 5人 とに分け、 PSF投与群には、 10mgのサ一ファクタント ΤΑを懸濁した lm l^S½^7jをジエツトネブライザ一(タイブ 95— Bネブライザ一システム、 日立、 .) で 100%02を用い吸入した。ネブライザ一は、 3.5 kgf/cm2に 圧縮された 51 1/minジェットフローで操作した。

測雜果を表 1及び表 2に示す。

oz

SI


01


雜漏聽

d St 99" 1/16 OM 表 2

血液ガス^ s


«機^®X>'血液ガス^ Sにおいて、 PSF投与の効果を のパ一セン テージとして表し、その結果を表 3に示す。

RF (後) -RF (前)

RF (前) X 100

(RFは、 «機能のデータを表す)

表 3


対照群では FVC FEV1.0 MMF, P a 02の値はほとんど変化しな 力、つたか'、 ΔΝ2値は有意に i#¾Dした。投与群では全患者のじ、 FE VI.0, MMF Pa02及び ΔΝ2値か著明に改善された。

また、丁しじ及び!^ の平均値は、対照群では有意の変化はなかった力 PS F群では吸入後有意に減少した。 RVZTLCもまた、 PSF群では減少した。

このことは、 PSF力細気管支を安定化し、末梢肺胞での最大換気を引き起こ し、 ^とらえこみ(air trapping)を防御するという作用により、謹した細 気管支に対し気管 張作用を示し、喘肩状を抑えるということを意味する。 血液ガス分析 中 PaC02値は、両者で有意の相違がなかった。また、 P 3 群の?302 は処置後有意に増加した力対照群では変化がなかった。これ は、 PSF力肺胞での の取り込みを改善していることを示す。

PSF群の全患者は、吸入作及び喘息の症状が軽減した。一方、対照群と された 5人の患者は発作及ひ息鳴か変わらな、力匕した。

以上のように、 P S Fを ¾ί力とする薬剤は有用な喘息治であるという こと力 <できる。

〔急性離翻

5週令の雄性 I C Rマウス及び 5週令の雄性ウィスター系ラッ卜に、サ一ファ クタント T Aを経口及び JIK内の 2形^投与し L D5e値を求めた。 L D5e値は マウスでは経口で 3 g kg以上、内で 2g/kg¾±であった。同じくラッ卜で は経口で 4g/kgJ LL、腹腔内で 2 . 5g kg以上であった。

[¾急性離

熟したウィスター系ラットに、 1月間サーファクタント T Aを 5 0 0mgAg ,内投与した。 1月後のラットの ί«増びに肺脑及び他の主要臓器におけ る肉眼的鶴及び 的麟には何ら異常が認められなかった。また、難蛋 白に起因する生 ί«常もなかった。

Cffl法 ·用量〕

本発明により される喘息治 »Jは、 fiL こ対しては lmg〜5 Omg D P S F を 1回投与量として含有する。用法は、 ± ^の用量を水又は生理的^水のよう な驢質碰に翻し、 0 . 1〜1 0 Omg/mlのに譲し、嗤息の発現前 道内に注 ΛΧは鴨させる。投与回数は 1〜 0回が適当である。患者の症状又 は併用療法に応じて、の用量、用法及ひ Ή数を更してもよい。

本発明喘息治^ jは必に応じて安、 . u緩街剤若しくは懸 濁化解の 添加物又は殺菌剤を含有してもよい。細は翻又は用時に懸 濁して用いる粉末剤が適当であり、バイアル) f!Xはアンブル瓶等の密封容器内に 充填され、無菌製剤として保存される。