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1. WO1991007956 - USE OF ANIPAMIL FOR TREATING CHRONIC RENAL INSUFFICIENCY

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Verwendung von Anipamil zur Behandlung von chronischer Niereninsuffizienz

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung von 1,7-Bis-(3- methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-nonadecan (Anipamil).

Aus der EP-Al-64 158 und der EP-Al-276 369 sind verschiedene Indikationen für Anipamil bekannt. Im Zusammenhang mit Nierenleiden wurde Verapamil und Gallopamil (DE-Al-1 154810 bzw. Transplantation, Seite 928, Band 43,

(1987)), welche eine ähnliche Struktur wie Anipamil besitzen, beschrieben. Beide Verbindungen wurde jedoch nur auf ihre Eigenschaften zur Behandlung von akutem Nierenversagen untersucht.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zur Behandlung von chronischer Niereninsuffizienz zu finden.

Demgemäß wurde gefunden, daß man mit Anipamil und dessen physiologisch verträglichen Salzen chronische Niereninsuffizienz behandeln kann.

Die Herstellung von Anipamil ist in der EP-Al-64 158 bereits beschrieben.

Anipamil kann in freier Form angewendet werden. Zweckmäßigerweise wird es in Form eines Salzes mit einer physiologisch verträglichen Säure eingesetzt. Als physiologisch verträgliche Säuren kommen z.B. Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure oder Amidosulfonsäure in Betracht.

Die chronische Niereninsuffizienz ist eine häufig auftretende Erkrankung der Niere, in deren Folge es zu einer Anreicherung von harnpflichtigen Substanzen im Blut und durch Veränderung der Filterfunktion der Niere zur Ausscheidung von wichtigen Blutbestandteilen kommt.

Die erfindungsgemäße Verwendung von Anipamil führt zu einer Abnahme der Retention von harnpflichtigen Substanzen wie Kreatinin oder Harnstoff in das Serum. Weiterhin kommt es zu einer deutlich verbesserten Kreatinin-Clearance. Eine Folge davon ist, daß das Fortschreiten der Funktionsstörung der Niere aufgehalten wird.

Anipamil bzw. dessen Salze können in üblicher Weise oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosierung hängt von Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen 0,01 und 1,0 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.

Anipamil und dessen Salze kann man in gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig anwenden, z.B. in Form von Tabletten,
Pulvern, Kapseln, Granulaten, Dragees, Suppositorien, Lösungen oder
Dosieraerosolen. Diese können in üblicher Weise hergestellt werden.

Das Anipamil kann dabei mit den gebräuchlichen galenischen Hilfsmitteln, wie Tablettenbinder, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Fließregulierungsmitteln, Weichmachern, Emulgatoren, Lösungen, Retardierungsmitteln oder Antioxidantien verarbeitet werden. Die so erhaltenen Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in der Regel in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.-%.

Der Nachweis der positiven wirkung von Anipamil bei chronischer Niereninsuffizienz wurde an jeweils 20 Ratten, bei denen eine chronische
Niereninsuffizienz durch 5/6 Nephrektomie experimentell ausgelöst wurde, geführt. Die Ratten erhielten Anipamil täglich in oralen Dosen von 2 mg/kg Körpergewicht über einen Zeitraum von maximal 17 Wochen oder bis zum Tode. Den Tieren wurde nach 4, 8, 12 und gegebenenfalls 17 Wochen bzw. direkt vor dem erkennbaren Exitus Blut entnommen. Hiermit wurde der Gehalt an Serumkreatinin und Blut-Harnstoff-Stickstoff bestimmt. Außerdem wurde bei den Tieren der systolische Blutdruck gemessen.

Das Ausmaß der nierenprotektiven Wirkung wurde im Vergleich mit einem Antihypertonikum (Hydralazin) und mit Placebo behandelten Kontrolltieren ermittelt (siehe Tabelle). In diesem Test zeigen die mit Anipamil behandelten Tiere eine deutlich erhöhte Exkretionsfunktion der Niere, was an der niedrigeren Konzentration an Serum-Kreatinin und Blut-Harnstoff-Stickstoff sowie an der wesentlich verbesserten Kreatinin-Clearance erkennbar ist. Außerdem ist die Lebensdauer der mit Anipamil behandelten Tieren ge-genüber den mit Hydralazin und Placebo behandelten Tiere deutlich erhöht.

Das Hydralazin wurde mit dem Trinkwasser appliziert, welches 80 mg
Hydralazin pro Liter enthielt.