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1. CR20190433 - PYRIMIDINYL-PYRIDYLOXY-NAPHTHYL COMPOUNDS AND METHODS OF TREATING IRE1-RELATED DISEASES AND DISORDERS

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[ ES ]
COMPUESTOS DE PIRIMIDINIL-PYRIDILOXI-NAFTIL Y MÉTODOS PARA TRATAR
ENFERMEDADES Y TRASTORNOS RELACIONADOS CON IRE1
REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de patente internacional n.° PCT/CN2017/077059, presentada el 17 de marzo de 2017, cuyo contenido se incorpora a la presente en su totalidad mediante referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
En la presente descripción, se describen compuestos que se dirigen a la enzima requirente de inositol 1 (IRE1 alfa,α), incluidas sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, metabolitos, profármacos de los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos para usar dichos compuestos para tratar, prevenir o diagnosticar enfermedades.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La enzima requirente de inositol 1 cinasa/endorribonucleasa (IRE1 a, alfa,α), uno de los sensores clave de la acumulación de proteínas mal plegadas en el retículo endoplasmático que desencadena la respuesta de proteínas mal plegadas (UPR), es una potencial diana terapéutica para diversas enfermedades que incluyen el cáncer, para inhibidores que se unen al sitio de unión de ATP en el resto cinasa de IRE1α y bloquea su actividad endorribonucleasa. IRE1α es una proteína bifuncional transmembrana con un dominio luminal que se une a proteínas mal plegadas, un segmento transmembrana y una porción citoplasmática que consiste en un resto cinasa y un dominio en tándem de endorribonucleasa. Los estudios de la relación estructura-actividad (SAR) conducen a compuestos selectivos en las detecciones de IRE1α cinasa y potentes contra la actividad endorribonucleasa de IRE1α recombinante, así como también de IRE1α celular. La actividad de IRE1α media ciertas funciones citoprotectoras y prosupervivencia de la UPR, aumenta la viabilidad y el crecimiento en ciertas líneas celulares tumorales, y puede ser una diana terapéutica efectiva para inhibidores específicos de mólecula pequeña que bloquean el crecimiento tumoral maligno, contrariamente a lo establecido en un informe anterior (Harrington , P.E. et ál. (2015) ACS Med. Chem. Lett. 6:68-72). Además, los inhibidores de IRE1α pueden ser terapéuticamente útiles para otros tipos de enfermedades además del cáncer, incluidos ciertos trastornos autoinmunes, neurodegenerativos, fibróticos y metabólicos (Wang M. y Kaufman, R.J. (2016) Nature 529:326-335). La regulación homeostática de la proteína que se pliega en el retículo endoplasmático (ER) está bajo el control de tres vías de señalización intracelular claves: IRE1α, PERK y ATF6, que conjuntamente orquestan la respuesta a las proteínas mal plegadas (UPR) (Schroder, et ál. (2005) Mutat Res-Fund Mol Mech Metagenesis 569:29 – 63). Un aumento en la demanda del plegamiento de proteínas en el ER o ciertos tipos de daño o estrés celular llevan a la acumulación de proteínas mal plegadas en el ER, una afección llamada estrés del ER. Las células responden al estrés del ER activando la UPR para ayudar a ajustar o mantener su capacidad de síntesis de proteínas de alta fidelidad (Walter, P. y Ron, D. (2011) Science, 334:1081-1086). IRE1α es la más conservada evolutivamente de las tres ramas de la UPR. De manera importante, la UPR toma decisiones de vida/muerte sobre la células, en función de la gravedad y la duración del estrés del ER, y el resultado final es o bien la supervivencia y la recuperación de la célula o la muerte celular programada (apoptosis) (Sovolyova et ál., (2014) Biol Chem 395: 1-13). Las tres vías de la UPR forman una reacción coordinada a la acumulación de proteínas mal plegadas; y varios estudios han demostrado que hay una conversación cruzada entre las diferentes vías (Yamamoto et ál., J. Biochem. (2004) 136:343-350); Arai et ál, FEBS Letts. (2006) 580:184-190; Adachi et ál, Cell Struct. Func. (2008) 33:75-89). El estrés del ER y la activación de la UPR pueden ser causados por una lesión mecánica, inflamación, mutaciones genéticas, infecciones, estrés oxidativo, estrés metabólico y otros tipos de estrés celular asociados con el tumor maligno. El estrés del ER también ha sido implicado en enfermedades que producen la remodelación fibrótica de órganos internos, como enfermedades hepáticas crónicas (Galligan et ál, J. Toxicol. (2012) Vol.2012, Article ID 207594, 12 pgs.; Shin et ál, Cell Reports (2013) 5:654-665; Ji, Int. J. Hepatol. (2014) Vol. 2014, ID del artículo 513787, 11 páginas), fibrosis pulmonar (Baek et ál, Am. J. Resp. Cell Mol. Bio. (2012) 46:731-739); Tanjore et ál, Biochim Biophys Acta (2012, en línea), (2013) 1832:940-947), fibrosis renal (Chiang et ál, Mol. Med. (2011) 17:1295-1305), enfermedad cardiovascular (Spitler & Webb, Hypertension (2014) 63:e40-e45), y enfermedad inflamatoria intestinal (Bogaert et ál, PLoS One (2011) 6(10) e25589; Cao et ál, Gastroent (2013) 144:989-1000).
IRE1α (alpha) es una proteína bifuncional transmembrana, con cinasa citoplásmica y actividad endorribonucleasa. Se propone que el dominio de extremo N de IRE1α detecta la presencia de proteínas mal plegadas en el lumen del ER, desencadenando la activación del dominio cinasa citoplasmático, el que, a su vez, activa la endorribonucleasa de extremo C. IRE1α transmite información en toda la bicapa lipídica del ER (Tirasophon et ál, Genes & Develop. (2000) 14:2725-2736). La carga aumentada de proteínas del ER y la presencia de proteínas mal plegadas conduce a la disociación de la chaperona GRP78/BiP del ER de las moléculas de IRE1α, que se unen a las proteínas mal plegadas y luego se someten a dimerización y transautofosforilación en el dominio cinasa citoplasmático. Esto conduce a la activación del resto endorribonucleasa de IRE1α en el citosol. La endorribonucleasa IRE1α tiene la capacidad de escindir el ARNm que codifica la proteína 1 de unión a la caja X no cortada ni empalmada (XBP1u); esto escinde un intrón de 26 nucleótidos y conduce a la formación de ARNm de XBP1 cortado y empalmado (XBP1s), que codifica un potente factor de transcripción. Después de su transporte al núcleo, la proteína XBP1s se une a elementos promotores de UPR para iniciar la transcripción de los genes que aumentan la capacidad de la ER de hacer frente a las proteínas mal plegadas, por ejemplo, a través de una degradación asociada con ER mejorada de proteínas mal plegadas, y a través de niveles elevados de chaperonas y disulfuro isomerasas que sostienen el plegamiento de proteínas en el ER. La activación de IRE1α también se asocia con el agrandamiento del volumen del ER, que se ha interpretado como un mecanismo adaptativo para aumentar la capacidad de plegamiento de las proteínas (Sriburi et ál, J. Cell. Bio. (2004) 167:35-41); (Chen, Y. (2013) Trends Cell Biol., 23,547−555). Además, la endorribonucleasa de la IRE1α escinde varios ARNm en un proceso llamado degradación dependiente de IRE1α regulada de ARNm (RIDD), que reduce tanto la traducción de proteínas como la importación de proteínas en el ER para ayudar a restablecer la homeostasis (Hollien y Weissman, Science (2006) 313:104-107). En células cancerosas, la IRE1α suprime la apoptosis inducida por estrés del ER al reducir los niveles de ARNm del receptor de muerte 5 (DR5) a través de RIDD (Lu et ál., Science (2014) 345:98-101).
Además de degradar el ARNm (Binet et ál, Cell Metabol. (2013) 17:353-371), recientemente se ha demostrado que la IRE1α también tiene la capacidad de degradar microARN (miR) (Upton et ál, Science (2012) 338:818-822). Los miR son oligonucleótidos de ARN no codificantes cortos que consisten en 17-25 nucleótidos que generalmente actúan para inhibir la expresión génica a través de la unión a secuencias complementarias en la región no traducida 30 de ARNm diana, ya sea para reprimir la traducción de ARNm o para inducir la escisión de ARNm. Una cantidad de funciones celulares, como la proliferación, la diferenciación y la apoptosis son reguladas por miRs, y se observa una expresión de miR aberrante en una variedad de enfermedades humanas incluida la fibrosis (Bowen et ál, J. Pathol (2013) 229:274-285). Recientemente, se han descrito inhibidores que se dirigen específicamente a componentes individuales de la UPR. Se ha demostrado que el inhibidor 4µ8C que se une establemente a la lisina 907 en el dominio endorribonucleasa de IRE1a inhibe tanto la actividad de la RIDD como el corte y empalme de XBP-1 (Cross et ál, Proc Natl. Acad. Sci. (2012) 109:E869-E878). Los altos niveles de 4µ8C no causan una toxicidad medible en células y concentraciones que van de 80 a 128 lM de 4µ8C bloquean completamente el corte y empalme de XBP1 sin afectar la actividad cinasa de la IRE1α (alfa) (Cross et ál., 2012). El inhibidor 4µ8C representa entonces una herramienta importante para delinear las funciones de IRE1α in vivo a medida que ratones con inactivación de IRE1α mueren durante el desarrollo embrionario. La inhibición de la IRE1α evita la activación de miofibroblastos y reduce la fibrosis en modelos animales de fibrosis hepática y de piel. La inhibición farmacológica de IRE1α podría revertir el fenotipo profibrótico de los miofibroblastos activados aislados de pacientes con esclerodermia e indica que los inhibidores de estrés del ER deberían ser tomados en consideración al desarrollar nuevas estrategias para el tratamiento de enfermedades fibróticas (Heindryckx, F. et ál. (2016) EMBO Molecular Medicine Vol 8(7):729-744).
Se ha demostrado que la activación de la UPR es una importante vía de supervivencia para tumores de origen celular secretor, como el mieloma múltiple, que tienen una carga de síntesis proteica muy alta. Por lo tanto, los esfuerzos para alterar la UPR mediante el bloqueo de la escisión de la endorribonucleasa de la IRE1α y la activación de XBP1 han sido un área activa de investigación sobre el cáncer. Como un producto específico de la RNasa de la IRE1α, XBP1s es un indicador directo de la inhibición de IRE1 funcional. Un inhibidor de IRE1α potente y selectivo serviría como una herramienta importante para someter a prueba la hipótesis de que, sin la activación plena de la UPR, las células tumorales serían conducidas a apoptosis. Se han informado inhibidores de la IRE1α y compuestos activadores (Harrington, P.E. et ál (2015) ACS Med. Chem. Lett.6:68-72; Volkmann, K., et ál (2011) J. Biol. Chem., 286:12743−12755; Cross, B.C.S., et ál (2012) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 109:E869−E878; Wang, L., et ál (2012) Nat. Chem. Biol., 8:982−989; Ghosh, R., et ál (2014) Cell, 158:534−548; Ranatunga, S., et ál (2014) J. Med. Chem., 57, 4289−4301; US 9382230; US 8815885).
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere en general a compuestos de heteroarilo con actividad o función de modulación de la IRE1 que tienen la estructura de Fórmula I:
I
o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de estos, y con los sustituyentes y las características estructurales que se describen en la presente.
Un aspecto de la invención es una composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula I y un portador, deslizante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.
Un aspecto de la invención es un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I.
Un aspecto de la invención es un método para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la IRE1 en un paciente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica a un paciente con una enfermedad o un trastorno relacionado con la IRE1. Un aspecto de la invención es un kit para tratar una afección mediada por un receptor de la IRE1 que comprende:
a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I; y
b) instrucciones de uso.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES ILUSTRATIVAS
A continuación se hará referencia de forma detallada a determinadas modalidades de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. Si bien la invención se describirá junto con las modalidades enumeradas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a tales modalidades. Por el contrario, se pretende que la invención abarque todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que se puedan incluir dentro del alcance de la presente invención según se define en las reivindicaciones. Un experto en la técnica reconocerá diversos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente que se podrían utilizar en la práctica de la presente invención. La presente invención no se encuentra de ningún modo limitada a los métodos y los materiales descritos. En el caso de que uno o más de las patentes, los materiales similares y la biografía incorporada difieran o contradigan la presente solicitud, que incluye, de modo no taxativo, los términos definidos, el uso de los términos, las técnicas descritas, o similares, regirá la presente solicitud. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que entiende normalmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Si bien se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente en la práctica o en la prueba de la descripción, a continuación se describen métodos y materiales adecuados. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente se incorporan mediante esta referencia en su totalidad. La nomenclatura utilizada en la presente solicitud se basa en la nomenclatura sistemática IUPAC, a menos que se indique lo contrario.
Definiciones
El término “sustituyente” significa un átomo o un grupo de átomos que reemplaza un átomo de hidrógeno en la molécula original. El término “sustituido” significa que un grupo especificado no tiene presenta uno o más sustituyentes. Si bien cualquier grupo puede presentar múltiples sustituyentes y se proporciona una variedad de sustituyentes posibles, los sustituyentes se seleccionan independientemente y no es necesario que sean los mismos. El término “no sustituido” significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes. El término “opcionalmente sustituido” significa que el grupo especificado no se sustituye o se sustituye con uno o más sustituyentes, que se seleccionan independientemente del grupo de sustituyentes posibles. Cuando se indica la cantidad de sustituyentes, la expresión “uno o más” significa el intervalo de un sustituyente a la mayor cantidad posible de sustitución, es decir, sustitución de un hidrógeno hasta la sustitución de todos los hidrógenos por los sustituyentes.
El término “alquilo”, como se usa en la presente descripción, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado de uno a doce átomos de carbono (C 1-C 12), en donde el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más de los sustituyentes descritos más adelante. En otra modalidad, un radical alquilo tiene de uno a ocho átomos de carbono (C 1-C 8), o de uno a seis átomos de carbono (C 1-C 6). Los ejemplos de grupos aquilo incluyen, sin limitación, metilo (Me, -CH 3), etilo (Et, -CH 2CH 3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH 2CH 2CH 3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH 3) 2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH 2CH 2CH 2CH 3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH 2CH(CH 3) 2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH 3)CH 2CH 3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH 3) 3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3), 2-pentilo (-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3), 3-pentilo (-CH(CH 2CH 3) 2), 2-metil-2-butilo (-C(CH 3) 2CH 2CH 3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH 3)CH(CH 3) 2), 3-metil-1-butilo (-CH 2CH 2CH(CH 3) 2), 2-metil-1-butilo (-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3), 1-hexilo (-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3), 2-hexilo (-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3), 3-hexilo (-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH 3)C(CH 3) 3, 1-heptilo, 1-octilo y similares.
El término “alquildiilo”, como se usa en la presente, se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada saturado de alrededor de uno a doce átomos de carbono (C 1-C 12), en donde el radical alquildiilo puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más de los sustituyentes descritos más adelante. En otra modalidad, un radical alquildiilo tiene de uno a ocho átomos de carbono (C 1-C 8), uno a seis átomos de carbono (C 1-C 6). Los ejemplos de grupos alquildiilo incluyen, pero sin limitación, metileno (-CH 2-), etileno (-CH 2CH 2-), propileno (-CH 2CH 2CH 2-) y similares. También se puede hacer referencia a un grupo alquildiilo como un grupo “alquileno”.
El término “alquenilo” se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a ocho átomos de carbono (C 2-C 8) con al menos un sitio de insaturación, es decir, un carbonocarbono, un enlace doble sp 2, en donde el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente, e incluye radicales que tienen orientaciones “cis” y “trans”, o alternativamente, orientaciones “E” y “Z”. Los ejemplos incluyen, a modo no taxativo, etenilo o vinilo (-CH=CH 2), alilo (-CH 2CH=CH 2) y similares.
Los términos “alquenileno” o “alquenildiilo” se refieren a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada de dos a ocho átomos de carbono (C 2-C 8) con al menos un sitio de insaturación, es decir un carbono-carbono, enlace doble sp 2, en donde el radical alquenileno puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente, e incluye radicales que tienen orientaciones “cis” y “trans”, o alternativamente, orientaciones “E” y “Z”. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, etenileno o vinileno (-CH=CH-), alilo (-CH 2CH=CH-), y similares.
El término “alquinilo” se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a ocho átomos de carbono (C 2-C 8) con al menos un sitio de insaturación, es decir, un carbono-carbono, enlace triple sp, en donde el radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Los ejemplo sincluyen, de modo no taxativo, etinilo (-CCH), 1-propinilo (-CCCH 3), propargilo (-CH 2CCH), y similares.
El término “alquinileno” o “alquinildiilo” se refieren a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada de dos a ocho átomos de carbono (C 2-C 8) con al menos un sitio de insaturación, es decir, un carbono-carbono, enlace triple sp, en donde el radical alquinileno puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, etinileno (-CC-), propinileno (propargileno, -CH 2CC-), y similares.
Los términos “carbociclo”, “carbociclilo”, “anillo carbocíclico” y “cicloalquilo” se refieren a un anillo monovalente no aromático, saturado o parcialmente insaturado, que tiene de 3 a 12 átomos de carbono (C 3-C 12) como un anillo monocíclico o de 7 a 12 átomos de carbono como un anillo bicíclico. Los carbociclos bicíclicos con 7 a 12 átomos se pueden disponer, por ejemplo, como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6] y los carbociclos bicíclicos con 9 o 10 átomos de anillo se pueden disponer como un sistema biciclo [5,6] o [6,6] o como sistemas puenteados como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano y biciclo[3.2.2]nonano. Los restos espiro carbociclilo también se incluyen dentro del alcance de esta definición. Los ejemplos de restos espiro carbociclilo incluyen [2.2]pentanilo, [2.3]hexanilo y [2.4]heptanilo. Los ejemplos de carbociclos monocíclicos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y similares. Los grupos carbociclilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente.
El término “carbociclildiilo” se refiere a un anillo divalente no aromático, saturado o parcialmente insaturado, que tiene de 3 a 12 átomos de carbono (C 3-C 12) como un anillo monocíclico o de 7 a 12 átomos de carbono como un anillo bicíclico.
“Arilo” significa un radical hidrocarburo monovalente aromático de 6-20 átomos de carbono (C 6-C 20) derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillos aromáticos originales. Algunos grupos arilo están representados en las estructuras ejemplares como “Ar”. Arilo incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático fusionado a un anillo saturado, parcialmente insaturado, o anillo carbocíclico aromático. Los grupos arilo típicos incluyen, sin limitación, radicales derivados de benzeno (fenilo), benzenos sustituidos, naftaleno, antraceno, bifenilo, indenilo, indanilo, 1,2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares. Los grupos arilo están opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente.
Los términos “arileno” o “aridiilo” significan un radical hidrocarburo divalente aromático de 6-20 átomos de carbono (C 6-C 20) derivado mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de dos átomos de carbono de un sistema de anillos aromáticos originales. Algunos grupos arildiilo están representados en los ejemplos de estructuras como “Ar”. Arildiilo incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático fusionado a un anillo saturado, parcialmente insaturado, o anillo carbocíclico aromático. Los grupos arildiilo típicos incluyen, sin limitación, radicales derivados de benzeno (fenildiilo), benzenos sustituidos, naftaleno, antraceno, bifenileno, indenileno, indanileno, 1,2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares. Los grupos arildiilo también se denominan “arileno” y están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Las expresiones “heterociclo”, “heterociclilo” y “anillo heterocíclico” se utilizan de manera intercambiable en la presente y hacen referencia a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, con uno o más enlaces dobles y/o triples dentro del anillo) de 3 a aproximadamente 20 átomos en el anillo, en el que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre y los átomos restantes del anillo son C, donde uno o más átomos del anillo se sustituyen opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos a continuación. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene 3 a 7 miembros del anillo (de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de N, O, P, y S) o un biciclo que tiene 7 a 10 miembros del anillo (4 a 9 átomos de carbono y 1 a 6 heteroátomos que se seleccionan de N, O, P, y S), por ejemplo: un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6], o [6,6]. Se describen heterociclos, por ejemplo, en Paquette, Leo A., “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, Nueva York, 1968), en particular en los capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 al presente), en particular Tomos 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. “Heterociclilo” también incluye radicales en los que los radicales heterociclo se fusionan con un anillo saturado, particularmente insaturado o un anillo heterocíclico o carbocíclico aromático. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, de modo no taxativo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazinilo, piperazin-4-il-2-ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-dioxotiomorfolin-4-ilo, azocan-1-ilo, azetidin-1-ilo, octahidropirido[1,2-a]pirazin-2-ilo, [1,4]diazepan1-ilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabicico[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolil quinolizinilo y N-piridil ureas. Los restos espiro heterociclilo también se incluyen dentro del alcance de esta definición. Los ejemplos de restos espiro heterociclilo incluyen azaespiro[2.5]octanilo y azaespiro[2.4]heptanilo. Los ejemplos de un grupo heterocíclico donde 2 átomos de anillo se sustituyen con restos de oxo (=O) son pirimidinonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo de la presente se encuentran opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes descritos en la presente.
El término “heterociclildiilo” hace referencia a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado divalente (es decir, con uno o más enlaces dobles y/o triples dentro del anillo) de 3 a aproximadamente 20 átomos en el anillo, en el que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre y los átomos restantes del anillo son C, donde uno o más átomos del anillo se sustituyen opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes que se describen.
El término “heteroarilo” se refiere a un radical aromático monovalente de anillos de 5, 6 o 7 miembros, e incluye sistemas de anillo fusionados (al menos uno de los cuales es aromático) de 5-20 átomos, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo (que incluyen, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (que incluyen, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo), pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente.
El término “heteroarildiilo” se refiere a un radical aromático divalente de anillos de 5, 6 o 7 miembros, e incluye sistemas de anillo fusionados (al menos uno de los cuales es aromático) de 5-20 átomos, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los grupos heterociclo o heteroarilo pueden estar unidos por carbono (enlazados por carbono) o nitrógeno (enlazados por nitrógeno), cuando sea posible. A modo de ejemplo no taxativo, los heteroarilos o heterociclos enlazados con carbono están enlazados en la posición 2, 3, 4, 5, o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5, o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5, o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5, o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4, o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrolo o tetrahidropirrolo, posición 2, 4, o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4, o 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3, o 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina. A modo de ejemplo no taxativo, los heterociclos o heteroarilos unidos por nitrógeno están unidos en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, la posición 2 de un isoindol o isoindolina, la posición 4 de una morfolina y la posición 9 de un carbazol u β-carbolina.
Los términos “tratar” y “tratamiento” hacen referencia al tratamiento terapéutico en el que el objetivo es ralentizar (reducir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, tal como el desarrollo o la propagación de la artritis o el cáncer. A los efectos de la presente invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, de modo no taxativo, el alivio de los síntomas, la disminución del alcance de la enfermedad, la estabilización (es decir, no empeora) del estado de la enfermedad, el retraso o desaceleración del avance de la enfermedad, la mejora o paliación del estado de la enfermedad y la remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable. El “tratamiento” también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada de no recibirse el tratamiento. Las personas que necesitan el tratamiento incluyen las personas con la afección o el trastorno.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en la presente. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco puede reducir la cantidad de células cancerosas, reducir el tamaño del tumor, inhibir (es decir, disminuir en cierta medida y preferentemente, detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos, inhibir (es decir, disminuir en cierta medida y preferentemente, detener) la metástasis tumoral, inhibir en cierta medida el crecimiento tumoral y/o aliviar en cierta medida uno o más síntomas asociados con el cáncer. En la medida en que el fármaco pueda prevenir el crecimiento y/o destruir las células cancerosas existentes, éste puede ser citoestático y/o citotóxico. Es posible medir la eficacia de la terapia contra el cáncer, por ejemplo, mediante la determinación del tiempo de evolución de la enfermedad (TTP) y/o la determinación de la velocidad de respuesta (RR).
El término “cáncer” se refiere a o describe la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por crecimiento celular no regulado. Un “tumor” comprende una o más células cancerosas. Los ejemplos de cánceres incluyen, de modo taxativo, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o neoplasias malignas linfoides. Los ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen cáncer de célula escamosa (por ejemplo, cáncer de célula escamosa epitelial), cáncer de pulmón incluyendo cáncer microcítico de pulmón, cáncer no microcítico de pulmón (“NSCLC”), adenocarcinoma de pulmón y carcinoma escamoso de pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o de estómago incluyendo cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer del cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándula salival, cáncer renal o de riñón, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, así como también cáncer de cabeza y cuello.
Las “neoplasias malignas hematológicas” son los tipos de cáncer que afectan la sangre, la médula ósea y los ganglios linfáticos. Como los tres están íntimamente conectados a través del sistema inmunitario, una enfermedad que afecte a uno de los tres a menudo también afectará a los demás: aunque el linfoma es una enfermedad de los ganglios linfáticos, a menudo se disemina a la médula ósea y afecta la sangre. Las neoplasias malignas hematológicas son las neoplasias malignas (“cáncer”), y generalmente son tratadas por especialistas en hematología y/u oncología. En algunos centros la “hematología/oncología” es una única subespecialidad de medicina interna mientras que en otros se consideran divisiones separadas (también hay oncólogos cirujanos y radioncólogos). No todos los trastornos hematológicos son malignos (“cancerosos”); existen otras afecciones de la sangre que también pueden ser tratadas por un hematólogo. Las neoplasias malignas hematológicas pueden derivar de cualquiera de los dos linajes principales de las células sanguíneas: líneas celulares mieloides y linfoides. La línea celular mieloide produce normalmente granulocitos, eritrocitos, trombocitos, macrófagos y mastocitos; la línea celular linfoide produce células B, T, NK y plasmáticas. Los linfomas, las leucemias linfocíticas y el mieloma proceden de la línea linfática, mientras que la leucemia mielógena aguda y crónica, los síndromes mielodisplásicos y las enfermedades mieloproliferativas son de origen mieloide. Las leucemias incluyen leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia monocítica aguda (AMOL) y linfoma linfocítico pequeño (SLL). Los linfomas incluyen linfomas de Hodgkin (los cuatro subtipos) y linfomas no Hodgkin (NHL, todos los subtipos).
Un “agente quimioterapéutico” es un compuesto químico útil en el tratamiento de cáncer independientemente del mecanismo de acción. Las clases de agentes quimioterapéuticos incluyen, de modo no taxativo: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides antimitóticos de origen vegetal, antibióticos citotóxicos/antitumorales, inhibidores de la topoisomerasa, anticuerpos, fotosensibilizantes e inhibidores de cinasa. Los agentes quimioterapéuticos incluyen compuestos usados en “terapia dirigida” y quimioterapia convencional. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen inhibidores de proteasoma como bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm., n.º de registro CAS 179324-69-7), carfilzomib (KYPROLIS®, Amgen, n.º de registro CAS 868540-17-4) e ixazomib (NINLARO®, Takeda, n.º de registro CAS 1072833-77-2); lenalidomida (REVLIMID®, Celgene, n.º de registro CAS 191732-72-6); pomalidomida (POMALYST®, Celgene, n.º de registro CAS 19171-19-8); venetoclax (VENCLEXTA®, GDC-0199, ABT-199, AbbVie/Genentech, n.º de registro CAS 1257044-40-8); ibrutinib (IMBRUVICA™, APCI-32765, Pharmacyclics Inc./Janssen Biotech Inc.; n.º de registro CAS 936563-96-1, US 7514444), idelalisib (ZYDELIG®, CAL-101, GS 1101, GS-1101, Gilead Sciences Inc.; n.º de registro CAS 1146702-54-6), erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, n.º de registro CAS 51-21-8), gemcitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (n.º CAS 391210-10-9, Pfizer), cisplatina (Platinol®, (SP-4-2)-diaminadicloroplatino(II), cisdiamina, dicloroplatino(II), n.º CAS 15663-27-1), carboplatina (n.º CAS 41575-94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4.3.0] nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida, n.º CAS 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) y doxorubicina (ADRIAMYCIN®, n.º CAS 23214-92-8), Akti-1/2, HPPD y rapamicina.
Los agentes quimioterapéuticos incluyen inhibidores de dianas del receptor de células B como inhibidores de BTK, Bcl-2 y JAK.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos adicionales incluyen: oxaliplatina (ELOXATIN®, Sanofi), sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), palbociclib, (IBRANCE®, Pfizer), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), cobimetinib (COTELLIC™, GDC-0973, XL-518, Exelixis, WO 2007/044515, n.º de registro CAS 934660-93-2), ARRY-886 (inhibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inhibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inhibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido folínico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecano (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (Cremophor-free), formulaciones de nanopartículas diseñadas con albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), clorambucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®); sulfonatos de alquilo tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (en especial bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (que incluye topotecán análogo sintético); briostatina; calistatina; CC-1065 (que incluye sus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (en particular criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (que incluye los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos enediina (por ejemplo, caliqueamicina, caliqueamicina gamma1I, caliqueamicina omegaI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; así como también cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos de cromoproteína de antibióticos de enedina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y deoxidoxorrubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, nemorubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antisuprarrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repositor de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazonico; triazicuona; 2,2',2”-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinoico y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores.
La definición de “agente quimioterapéutico” incluye también: (i) agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre tumores tales como antiestrógenos y moduladores de receptores de estrógeno selectivos (SERM), lo que incluye, por ejemplo, tamoxifeno (lo que incluye NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® (citrato de toremifina) y moduladores selectivos de receptor estrogénico (SERD) como brilanestrant (GDC-0810, AR810, Genentech, Seragon), GDC-0927 (Genentech, Seragon), fulvestrant (FASLODEX®, Astra Zeneca); (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, lo que regula la producción de estrógeno en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazol, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestano, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina, así como troxacitabina (un análogo de nucleósido de 1,3-dioxolano de citosina); (iv) inhibidores de proteína cinasa como inhibidores de MEK, como cobimetinib (WO 2007/044515); (v) inhibidores de cinasa lipídica, como taselisib (GDC-0032, Genentech Inc.); (vi) oligonucleótidos antisentido, particularmente los que inhiben la expresión de genes en las vías de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante, por ejemplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras, como oblimersen (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas tales como inhibidores de expresión de VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de expresión de HER2; (viii) vacunas tales como vacunas de terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; inhibidores de topoisomerasa 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogénicos como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); y derivados, ácidos y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
La definición de “agente quimioterapéutico” también incluye anticuerpos terapéuticos como atezolizumab (TECENTRIQ®, anti-PDL-1, Genentech, n.º de registro CAS 1380723-44-3), nivolumab (OPDIVO®, Bristol-Myers Squib, n.º de registro CAS 946414-94-4), daratumumab (DARZALEX®, anti-CD38, Janssen Biotech, n.º de registro CAS 945721-28-8), pembrolizumab (KEYTRUDA®, MK-3475, lambrolizumab, Merck, anti-PD1, n.º de registro CAS 1374853-91-4), alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), pertuzumab (PERJETA™, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), emtansina de trastuzumab (KADCYLA®, Genentech Inc.) y tositumomab (BEXXAR, Corixia).
Un “metabolito” es un producto producido mediante el metabolismo en el cuerpo de un compuesto específico o una sal de este. Los metabolitos de un compuesto se pueden identificar usando métodos de rutina conocidos en la técnica y sus actividades se pueden determinar usando pruebas como las descritas en la presente. Tales productos pueden ser el resultado, por ejemplo, de oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, escisión enzimática y similares del compuesto administrado. Por consiguiente, la invención incluye metabolitos de compuestos de la invención, incluidos los compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula I de la presente invención con un mamífero durante un período suficiente para proporcionar un producto metabólico de este. El término “prospecto” hace referencia a las instrucciones que se suelen incluir en envases comerciales de productos terapéuticos y que contienen información acerca de las indicaciones, uso, dosis, administración, contraindicaciones o advertencias referentes al uso de dichos productos terapéuticos.
El término “quiral” se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse al compañero de imagen especular, mientra que el término “aquiral” hace referencia a moléculas que son suporponibles a su compañero de imagen especular.
El término “estereoisómeros” hace referencia a los compuestos que tienen idéntica constitución química, pero que difieren con respecto a la disposición de los átomos o de los grupos en el espacio. “Diastereómero” se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ej., puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros se pueden separar en procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.
“Enantiómeros” se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas que se utilizan en la presente siguen en general a S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que formen parte de la presente invención todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, los que incluyen de modo no taxativo diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de estos, tales como mezclas racémicas. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada en un plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro o centros quirales. Los prefijos d y l o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de luz polarizada plana por el compuesto, donde (-) o 1 significa que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrorrotatorio. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos, salvo porque son imágenes especulares entre sí. También se puede hacer referencia a un estereoisómero específico como un enantiómero y una mezcla de tales isómeros a menudo se denomina mezcla enantiomérica. Se hace referencia a una mezcla de enantiómeros 50:50 como una mezcla racémica o un racemato, lo cual puede ocurrir donde no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos “mezcla racémica” y “racemato” se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, sin actividad óptica. Los enantiómeros se pueden separar de una mezcla racémica mediante un método de separación quiral, como la cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). La asignación de la configuración en los centros quirales en estereoisómeros separados puede ser provisional y se describe en las estructuras de la Tabla 1 con fines ilustrativos, antes de que se establezca definitivamente la estereoquímica, por ejemplo a partir de los datos cristalográficos de rayos X.
El término “tautómero” o “forma tautomérica” se refiere a isómeros estructurales de distintas energías que son interconvertibles a través de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros por transferencia de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, tal como isomerizaciones cetoenólicas e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de unión.
La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” significa sales que no son no deseables desde el punto de vista biológico u otro. “Sales farmacéuticamente aceptables” incluye tanto sales de adición de ácido como de base. La frase “farmacéuticamente aceptable” indica que la sustancia o composición debe ser química y/o toxicológicamente compatible con los otros ingredientes comprendidos en una formulación y/o el mamífero que se trata con estos.
La expresión “sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable” significa aquellas sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, y los ácidos orgánicos seleccionados de las clases alifática, cicloalifática, aromática, aril-alifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, “mesilato” de ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico y ácido salicílico.
La expresión “sal de adición de base farmacéuticamente aceptable” significa aquellas sales farmacéuticamente aceptables formadas con una base orgánica o inorgánica. Los ejemplos de bases inorgánicas aceptables incluyen sales de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso y aluminio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, que incluye aminas sustituidasde origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperizina, piperidina, N-etilpiperidina y resinas de poliamina.
El término “solvato” hace referencia a una asociación o complejo de una o más moléculas de solvente y un compuesto de la invención. Los ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen, de modo no taxativo, agua (es decir, “hidrato”), isopropanol, etanol, metanol, DMSO, etilacetato (EtOAc), ácido acético (AcOH) y etanolamina.
El término “EC 50” es el “valor de concentración eficaz máxima media” e indica la concentración en plasma de un compuesto específico necesaria para obtener el 50 % del máximo de un efecto particular in vivo.
El término “Ki” es la constante de inhibición e indica la afinidad de unión absoluta de un inhibidor específico hacia un receptor. Se mide mediante el uso de ensayos de unión de competencia y es igual a la concentración donde el inhibidor específico ocuparía el 50 % de los receptores si no estuviera presente ningún ligando competidor (p. ej., un radioligando). Los valores de Ki se pueden convertir de forma logarítmica en valores de pKi (-log Ki), en donde los valores más altos indican una potencia exponencialmente mayor.
El término es la concentración inhibitoria media máxima e indica la concentración de un compuesto específico necesaria para obtener el 50 % de inhibición de un proceso biológico in vitro. Los valores de IC 50 se pueden convertir de forma logarítmica en valores de IC 50 (-log IC 50), en donde los valores más altos indican una potencia exponencialmente mayor. El valor de IC 50 no es un valor absoluto, sino que depende de las condiciones experimentales, p. ej., las concentraciones empleadas, y se puede convertir en una constante de inhibición absoluta (Ki) mediante el uso de la ecuación de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). Se pueden calcular otros parámetros de inhibición porcentual, como IC 70, IC 90, etc.
Las expresiones “compuesto de la presente invención” y “compuestos de la presente invención” y “compuestos de Fórmula I” incluyen compuestos de Fórmula I y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de estos.
También se pretende que cualquier fórmula o estructura proporcionada en la presente, incluidos los compuestos de Fórmula I, represente hidratos, solvatos y polimorfos de dichos compuestos, y mezclas de estos.
También se pretende que cualquier fórmula o estructura proporcionada en la presente, incluidos los compuestos de Fórmula I, represente formas no etiquetadas así como formas con etiquetas isotópicas de los compuestos. Los compuestos con etiquetas isotópicas tienen estructuras representadas por las fórmulas proporcionadas en la presente con la excepción de que uno o más átomos se remplazan por un átomo con una masa atómica o un número másico seleccionados. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, fluoro y cloro, como, entre otros, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Se incorporan diversos compuestos con etiquetas isotópicas de la presente invención, por ejemplo, aquellos que incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y 14C. Esos compuestos con etiquetas isotópicas pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) o la tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT, por sus siglas en inglés), lo cual incluye ensayos de distribución en los tejidos del sustrato o fármaco o en el tratamiento radiactivo de pacientes. Los compuestos terapéuticos sustituidos o etiquetados con deuterio de la invención pueden tener propiedades de DMPK (farmacocinética y metabolismo del fármaco) mejoradas, con respecto a la distribución, el metabolismo y la excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o menos requisitos de dosificación. Un compuesto marcado con 18F pueden ser útiles para estudios PET o SPECT. Los compuestos con etiquetas isotópicas de la presente invención y sus profármacos pueden prepararse por lo general mediante la realización de los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y las preparaciones que se describirán más adelante mediante la sustitución de un reactivo con etiqueta isotópica fácilmente disponible por un reactivo sin etiqueta isotópica. Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente con deuterio (es decir, 2H o D), puede generar determinadas ventajas terapéuticas debido a mayor estabilidad, por ejemplo, mayor semivida in vivo, menores requisitos de dosis o mejor índice terapéutico. Se comprende que, en este contexto, el deuterio se considera un sustituyente en el compuesto de la fórmula (I). Un factor de enriquecimiento isotópico puede definir la concentración de un isótopo más pesado de ese tipo, específicamente el deuterio. En los compuestos de la presente invención, se pretende que cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular represente cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designe específicamente “H” o “hidrógeno”, se comprende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de la presente invención, se pretende que cualquier átomo designado específicamente como deuterio (D) represente el deuterio. Ensayos de IRE1
Se determinó la inhibición de la actividad RNasa de IRE1α en un ensayo enzimático que midió la escisión del tallo bucle de XBP1 mediante IRE1α autofosforilada. Se eligió este formato de ensayo para garantizar que se identificaran los inhibidores de la cinasa de IRE1α o los dominios RNasa. La unión a la cavidad de ATP y la inhibición de la actividad cinasa de IRE1α no se requieren necesariamente para inhibir la actividad RNasa. Los compuestos también se perfilaron en ensayos celulares mediante la medición directa de XBP1s (ensayo B-DNA) o mediante cuantificación de la señal de luciferasa en HT1080 XBP1-Luc, que posee una fusión de luciferasa que solo se encuentra enmarcada y se expresa a partir de la trascripción de XBP1 cortado y empalmado. En los ensayos de la enzima IRE1α y XPB1-Luc, los compuestos de pirimidinil-piridiloxi-naftilo descritos en la presente (por ejemplo, los compuestos en las Tablas 1 y 2) demostraron actividad.
Compuestos de pirimidinil-piridiloxi-naftilo
La presente invención proporciona compuestos de pirimidinil-piridiloxi-naftil de Fórmula I que incluyen fórmulas subgenéricas y formulaciones farmacéuticas de estos, que son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por la enzima requirente de inositol 1 (IRE1).
Los compuestos de la invención incluyen las formas de sales de los compuestos de Fórmula I. En un esfuerzo por investigar esta vía e identificar los compuestos terapéuticos adecuados, se diseñaron y se prepararon los inhibidores de IRE1α.
Los compuestos de Fórmula I tienen la estructura: I
o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde:
R 1 se selecciona de cicloalquilo C 3-C 12, heterociclilo C 3-C 12, heteroarilo C 1-C 12, arilo C 6-C 20, -(alquildiilo C 1-C 6)-(cicloalquilo C 3-C 12), y -(alquildiilo C 1-C 6)-(heterociclilo C 3-C 12);
R 2 se selecciona de H, F, Cl, -CN, -OCH 3, -OCH 2CH 3, y alquilo C 1-C 6;
R 3 y R 4 se seleccionan de manera independiente de H, -CN, cicloalquilo C 3-C 12, heterociclilo C 3-C 12, heteroarilo C 1-C 12, arilo C 6-C 20, -O-(heteroarilo C 1-C 12), -O-(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20), -NR 8R 9, -NR 8C(O)R 9, -NR 8C(O)OR 9, -NR 8C(O)NHR 9, -NR 8SO 2-(alquilo C 1-C 6), -NR 8SO 2-(alquenilo C 1-C 6), -NR 8SO 2-(heteroarilo C 1-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(cicloalquilo C 3-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(heterociclilo C 3-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(heteroarilo C 1-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20), -NR 8SO 2NR 8R 9, y -SO 2NR 8R 9;
R 5 y R 7 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, -CN, -CH 2OH, -C(O)NH 2, -OH, -OCH 3, -OCH 2CH 3, y alquilo C 1-C 6;
R 6 se selecciona de manera independiente de H, F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2, y alquilo C 1-C 6;
R 8 se selecciona de manera independiente de H, y alquilo C 1-C 6;
R 9 se selecciona independientemente de alquilo C 1-C 6, alquenilo C 2-C 6, cicloalquilo C 3-C 12, heterociclilo C 3-C 12, heteroarilo C 1-C 12, arilo C 6-C 20; -(alquildiilo C 1-C 6)-(cicloalquilo C 3-C 12), -(alquildiilo C 1-C 6)-(heterociclilo C 3-C 12), -(alquildiilo C 1-C 6)-(heteroarilo C 1-C 6), -(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20), and -(alquildiilo C 1-C 6)-O-(arilo C 6-C 20); y
n es 0, 1, 2 o 3;
en donde cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, alquilo, alquildiilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más grupos seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH(CH 3) 2, -CH 2CH(CH 3) 2, -CH(CH 3)CH 2CH 3, -CH 2C(CH 3) 3, -CH 2OH, -CH 2OCH 3, -CH 2CH 2OH, -C(CH 3) 2OH, -CH(OH)CH(CH 3) 2, -C(CH 3) 2CH 2OH, -CH 2CH 2CH 2OH, -CH 2CH 2C(CH 3) 2OH, -CH 2CH 2OCH 3, -CH 2CH(CH 3)OCH 3, -CH 2CH 2CH 2OCH 3, -CH 2CH 2C(CH 3) 2OCH 3, -CH 2CH 2SO 2CH 3, -CH 2OP(O)(OH) 2, -CH 2F, -CHF 2, -CH 2NH 2, -CH 2NHSO 2CH 3, -CH 2NHCH 3, -CH 2N(CH 3) 2, -CF 3, -CH 2CF 3, -CH 2CHF 2, -CH 2CH 2CHF 2, -CH 2CH 2CF 3,-CH(CH 3)CN, -C(CH 3) 2CN, -CH 2CN, -CO 2H, -COCH 3, -CO 2CH 3, -CO 2C(CH 3) 3, COCH(OH)CH 3, -CONH 2, -CONHCH 3, -CONHCH 2CH 3, -CONHCH(CH 3) 2, -CON(CH 3) 2, -C(CH 3) 2CONH 2, -NH 2, -NHCH 3, -N(CH 3) 2, -N(CH 3)CH 2CH 3, -NHCOCH 3, -N(CH 3)COCH 3, -NHS(O) 2CH 3, -N(CH 3)C(CH 3) 2CONH 2, -N(CH 3)CH 2CH 2S(O) 2CH 3, -NO 2, =O, -OH, -OCH 3, -OCH 2CH 3, -OCH 2CH 2OCH 3, -OCH 2CH 2OH, -OCH 2CH 2N(CH 3) 2, -OP(O)(OH) 2, -S(O) 2N(CH 3) 2, -SCH 3, -S(O) 2CH 3, -S(O) 3H, ciclopropilo, ciclopropilamida, ciclobutilo, oxetanilo, azetidinilo, 1-metilazetidin-3-il)oxi, N-metil-N-oxetan-3-ilamino, azetidin-1-ilmetil, benciloxifenilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetanona, fenilo, piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolinometilo, morfolino-metanona, y morfolino. En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula I, o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de estos, el compuesto es otro distinto a los Compuestos n.º 1x-17x de la Tabla 1X. En algunas modalidades de Fórmula I, o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde R 3 es distinto a –NH-(heteroarilo).
Tabla 1X
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de Fórmula I’:
I′
o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde:
R 1 es cicloalquilo C 3-C 12, heterociclilo C 3-C 12, heteroarilo C 1-C 12, arilo C 6-C 20, -(alquildiilo C 1-C 6)-(cicloalquilo C 3-C 12), o -(alquildiilo C 1-C 6)-(heterociclilo C 3-C 12);
R 2 es H, F, Cl, -CN, -OCH 3, -OCH 2CH 3, o alquilo C 1-C 6;
R 3 es H, -CN, cicloalquilo C 3-C 12, heterociclilo C 3-C 12, heteroarilo C 1-C 12, arilo C 6-C 20, -O-(heteroarilo C 1-C 12), -O-(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20), -N(R 8)(alquilo C 1 -C 6), -NR 8C(O- )R 9, -NR 8C(O)OR 9, -NR 8C(O)NHR 9, -NR 8SO 2-(alquilo C 1-C 6), -NR 8SO 2-(alquenilo C 1-C 6), -NR 8SO 2-(cicloalquilo C 3-C 12), -NR 8SO 2-(heteroarilo C 1-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(cicloalquilo C 3-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(heterociclilo C 3-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(heteroarilo C 1-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20), -NR 8SO 2NR 8R 9, o -SO 2NR 8R 9;
R 4 es H, -CN, cicloalquilo C 3-C 12, heterociclilo C 3-C 12, heteroarilo C 1-C 12, arilo C 6-C 20, -O-(heteroarilo C 1-C 12), -O-(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20), -NR 8R 9, -NR 8C(O)R 9, -NR 8C(O)OR 9, -NR 8C(O)NHR 9, -NR 8SO 2-(alquilo C 1-C 6), -NR 8SO 2-(alquenilo C 1-C 6), -NR 8SO 2-(heteroarilo C 1-C 12), -NR 8SO 2-(cicloalquilo C 3-C 12), -NR 8SO 2-(heterociclilo C 3-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(cicloalquilo C 3-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(heterociclilo C 3-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(heteroarilo C 1-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20), -NR 8SO 2NR 8R 9, o -SO 2NR 8R 9;
cada R 5 y R 7 son independientemente H, F, Cl, -CN, -CH 2OH, -C(O)NH 2, -OH, -OCH 3, -OCH 2CH 3, o alquilo C 1-C 6;
n es 0, 1, 2 o 3;
cada R 6 es independientemente H, F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2, -O-(alquilo C 1-C 6) o alquilo C 1-C 6; cada R 8 es independientemente H o alquilo C 1-C 6;
cada R 9 es independientemente alquilo C 1-C 6, alquenilo C 2-C 6, cicloalquilo C 3-C 12, heterociclilo C 3-C 12, heteroarilo C 1-C 12, arilo C 6-C 20; -(alquildiilo C 1-C 6)-(cicloalquilo C 3-C 12), -(alquildiilo C 1-C 6)-(heterociclilo C 3-C 12), -(alquildiilo C 1-C 6)-(heteroarilo C 1-C 6), -(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20), o -(alquildiilo C 1-C 6)-O-(arilo C 6-C 20); y
en donde cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, alquilo, alquildiilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más (por ejemplo, 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, o 1 a 5) sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH(CH 3) 2, -CH 2CH(CH 3) 2, -CH(CH 3)CH 2CH 3, -CH 2C(CH 3) 3, -CH 2OH, -CH 2OCH 3, -CH 2CH 2OH, -C(CH 3) 2OH, -CH(OH)CH(CH 3) 2, -C(CH 3) 2CH 2OH, -CH 2CH 2CH 2OH, -CH 2CH 2C(CH 3) 2OH, -CH 2CH 2OCH 3, -CH 2CH(CH 3)OCH 3, -CH 2CH 2CH 2OCH 3, -CH 2CH 2C(CH 3) 2OCH 3, -CH 2CH 2SO 2CH 3, -CH 2OP(O)(OH) 2, -CH 2F, -CHF 2, -CH 2NH 2, -CH 2NHSO 2CH 3, -CH 2NHCH 3, -CH 2N(CH 3) 2, -CF 3, -CH 2CF 3, -CH 2CHF 2, -CH 2CH 2CHF 2, -CH 2CH 2CF 3, -CH(CH 3)CN, -C(CH 3) 2CN, -CH 2CN, -CO 2H, -COCH 3, -CO 2CH 3, -CO 2C(CH 3) 3, -COCH(OH)CH 3, -CONH 2, -CONHCH 3, -CONHCH 2CH 3, -CONHCH(CH 3) 2, -CON(CH 3) 2, -C(CH 3) 2CONH 2, -NH 2, -NHCH 3, -N(CH 3) 2, -N(CH 3)CH 2CH 3, -NHCOCH 3, -N(CH 3)COCH 3, -NHS(O) 2CH 3, -N(CH 3)C(CH 3) 2CONH 2, -N(CH 3)CH 2CH 2S(O) 2CH 3, -NO 2, =O, -OH, -OCH 3, -OCH 2CH 3, -OCH 2CH 2OCH 3, -OCH 2CH 2OH, -OCH 2CH 2N(CH 3) 2, -OP(O)(OH) 2, -S(O) 2N(CH 3) 2, -SCH 3, -S(O) 2CH 3, -S(O) 3H, ciclopropilo, ciclopropilamida, ciclobutilo, oxetanilo, azetidinilo, 1-metilazetidin-3-il)oxi, N-metil-N-oxetan-3-ilamino, azetidin-1-ilmetil, benciloxifenilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-1-il-metanona, fenilo, piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolinometilo, morfolino-metanona, y morfolino.
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula I′, o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde R 1 es cicloalquilo C 3 -C 12 - opcionalmente sustituido o heterociclilo C 3-C 12 opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R 1 es ciclohexilo o piperidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, o 1 a 5) sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, -CH 3, y -NH 2. En algunas modalidades, R 1 es piperidinilo (por ejemplo, 3-piperidinilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, -CH 3 y -OCH 3. En algunas modalidades, R 1 es piperidinilo (por ejemplo, 3-piperidinilo) opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, -CH 3 y -OCH 3. En algunas modalidades, R 1 se selecciona del grupo que consiste en piperidin-3-ilo, 5-fluoropiperidin-3-ilo, 5-metilpiperidin-3-ilo y 5-fluro-5-metilpiperidin-3-ilo. En algunas modalidades, R 2 es H, F, Cl o alquilo C 1C 6. En algunas modalidades, R 2 es alquilo C 1-C 6 (por ejemplo, metilo). En algunas modalidades, R 3 es H, heterociclilo C 3-C 12, -N R 8) alquilo C 1 -C 6), -NR 8C O)R 9, -NR 8SO 2 - alquilo C 1 C 6), -NR 8SO 2 alquenilo C 1-C 6), -NR 8SO 2- cicloalquilo C 3-C 12), -NR 8SO 2 heteroarilo C 1-C 12), -NR 8SO 2 alquildiilo C 1-C 6)- cicloalquilo C 3-C 12), -NR 8SO 2 alquildiilo C 1-C 6) hetero- ciclilo C 3-C 12), -NR 8SO 2 alquildiilo C 1-C 6-) heteroarilo C 1-C 12), -NR 8SO 2 alquildiilo C 1-C 6) ar-ilo C 6-C 20), -NR 8SO 2NR 8R 9, o -SO 2NR 8R 9. En algunas modalidades, R 3 es H y R 4 es cicloalquilo C 3-C 12, heterociclilo C 3-C 12, heteroarilo C 1-C 12, arilo C 6-C 20, -O- heteroarilo C 1-C 12), -O- alquildiilo C 1-C 6)-arilo C 6-C 20), -NR 8R 9, -NR 8C O)R 9, -NR 8C O)OR 9, -NR 8C O)NHR 9, -NR 8SO 2- alquilo C 1-C 6), -NR 8SO 2- alquenilo C 1-C 6), -NR 8SO 2- heteroarilo C 1-C 12), -NR 8SO 2- cicloalquilo C 3-C 12), -NR 8SO 2-heterociclilo C 3-C 12), -NR 8SO 2- alquildiilo C 1-C 6)- cicloalquilo C 3-C 12), -NR 8SO 2- alquildiilo C 1-C 6)-heterociclilo C 3-C 12), -NR 8SO 2- alquildiilo C 1-C 6)- heteroarilo C 1-C 12), -NR 8SO 2- alquildiilo C 1-C 6)-arilo C 6-C 20), -NR 8SO 2NR 8R 9, o -SO 2NR 8R 9; En algunas modalidades, R 5 es H, F, Cl o CH 3. En algunas modalidades, R 5 es H. En algunas modalidades, R 7 es hidrógeno o fluoro. En algunas modalidades, R 5 y R 7 son hidrógeno. En cualquiera de estas modalidades, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, alquilo, alquildiilo y alquenilo se sustituyen opcionalmente e independientemente tal como se define para la Fórmula I’.
Las modalidades ilustrativas de los compuestos de Fórmula I o I’ incluyen la Fórmula Ia:
Ia
en donde R 10 se selecciona de H, F, -CH 3, and -NH 2.
Las modalidades ilustrativas de los compuestos de Fórmula Ia incluyen la Fórmula Ib:
Ib
Las modalidades ilustrativas de los compuestos de Fórmula I o I’ incluyen la Fórmula Ic: Ic
en donde R 11 se selecciona de alquilo C 1-C 6, alquenilo C 1-C 6, heteroarilo C 1-C 12, (alquildiilo C 1-C 6)-(heterociclilo C 3-C 12), (alquildiilo C 1-C 6)-(heteroarilo C 1-C 12), (alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20), (alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20), NR 7-(heteroarilo C 1-C 12), NR 7-(alquilo C 1-C 6), y NR 7-(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20).
Los compuestos de Fórmula Ic incluyen en donde R 11 se selecciona de bencilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentanilo, ciclopentanilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piridilo, piridilmetilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilmetilo, tiazolilo y tiazolilmetilo, opcional e independientemente sustituido con un grupo seleccionado de fluoro, cloro, bromo, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2OH, y -CN.
Los compuestos de Fórmula Ic incluyen en donde R 11 se selecciona de -CH 3, -CH 2CH 3, -CH =CH 2, -CH 2CH 2CH 3, -CH(CH 3) 2, -CH 2CH(CH 3) 2, -CH(CH 3)CH 2CH 3, -CH 2C(CH 3) 3, -CH 2CHF 2, -CH 2CH 2CHF 2, -CH 2CF 3, -CH 2CH 2CF 3, -CH 2CH 2OCH 3, -CH 2CH 2CH 2OCH 3, -CH 2CH (CH 3)OCH 3, -CH 2F, -CH 2Cl, -CH 2Br, -CH 2CN, -NH 2, -NHCH 3, -N(CH 3) 2, y -N(CH 3)CH 2CH 3.
Las modalidades ilustrativas de los compuestos de Fórmula Ic tienen la Fórmula Id:
Id .
Las modalidades ilustrativas de los compuestos de Fórmula Id tienen la Fórmula Ie:
Las modalidades ilustrativas de los compuestos de Fórmula Ie tienen la Fórmula If:
If .
Los compuestos de Fórmula If incluyen en donde R 5 es F, que tienen la Fórmula Ig:
Ig .
En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula I o I’, o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde R 1 es piperidin-3-ilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula Ih:
Ih ,
en donde R 10a y R 10b son independientemente H, F, -CH 3 o -NH 2; y R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 y R 7 son tal como se describen en la Fórmula I o I′. En algunas modalidades, R 2 es H, F, Cl o alquilo C 1C 6. En algunas modalidades, R 2 es alquilo C 1-C 6 (por ejemplo, metilo). En algunas modalidades, R 5 es H, F, Cl o CH 3. En algunas modalidades, R 7 es hidrógeno o fluoro. En algunas modalidades, R 5 y R 7 son hidrógeno. En algunas modalidades, R 6 es H, F, Cl, Br, -OCH 3, o alquilo C 1 -C 6 (por ejemplo, metilo y etilo). En algunas modalidades, R 6 es H. En algunas modalidades, R 10a y R 10b son independientemente H, F o -CH 3.
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Ih, o una variación de este, el compuesto tiene la Formula Ii:
Ii .
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula I’, o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de estos, n es 0 y el compuesto tiene la Fórmula Ij:
Ij ,
en donde R 11 es alquilo C 1-C 6, alquenilo C 1-C 6, heteroarilo C 1 C 12, cicloalquilo C 3-C 12, heterociclilo C 3-C 12, -(alquildiilo C 1 C 6) (cicloalquilo C 3-C 12), -(alquildiilo C 1-C 6) (heterociclilo C 3-C 12), -(alquildiilo C 1 C 6) (heteroarilo C 1-C 12), -(alquildiilo C 1-C 6) (arilo C 6-C 20), -NR 8-(heteroarilo C 1-C 12), -NR 8-(alquilo C 1-C 6), o -NR 8-(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20); y R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 y R 8 son tal como se describen para la Fórmula I′. En algunas modalidades, R 11 es alquilo C 1-C 6, alquenilo C 1-C 6, heteroarilo C 1-C 12, cicloalquilo C 3-C 12, heterociclilo C 3-C 12, -(alquildiilo C 1 C 6) (cicloalquilo C 3 C 12), -(alquildiilo C 1-C 6)-(heterociclilo C 3-C 12), -(alquildiilo C 1-C 6)-(heteroarilo C 1-C 12), o -(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20). En algunas modalidades, R 11 es -NR 8-(heteroarilo C 1-C 12), -NR 8-(alquilo C 1-C 6), o -NR 8-(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20); y R 8 es H o CH 3. En algunas modalidades, R 11 se selecciona del grupo que consiste en bencilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentanilo, ciclopentanilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piridilo, piridilmetilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilmetilo, tiazolilo y tiazolilmetilo, cada uno de los cuales está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, o 1 a 5) sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, -CH 3, CH 2CH 3, -CH 2OH, y CN. En algunas modalidades, R 11 se selecciona del grupo que consiste en -CH 3, -CH 2CH 3, -CH =CH 2, -CH 2CH 2CH 3, -CH(CH 3) 2, -CH 2CH(CH 3) 2, -CH(CH 3)CH 2CH 3, -CH 2C(CH 3) 3, -CH 2CHF 2, -CH 2CH 2CHF 2, -CH 2CF 3, -CH 2CH 2CF 3, -CH 2CH 2OCH 3, -CH 2CH 2CH 2OCH 3, -CH 2CH (CH 3)OCH 3, -CH 2F, -CH 2Cl, -CH 2Br, -CH 2CN, -NH 2, -NHCH 3, -N(CH 3) 2, y -N(CH 3)CH 2CH 3. En algunas modalidades, R 2 es H, F, Cl o alquilo C 1 -C 6. En algunas modalidades, R 2 es alquilo C 1-C 6 (por ejemplo, metilo). En algunas modalidades, R 3 es H. En algunas modalidades, R 5 es H, F, Cl o CH 3. En algunas modalidades, R 7 es hidrógeno o fluoro. En algunas modalidades, R 5 y R 7 son hidrógeno. En algunas modalidades, R 6 es H, F, Cl, Br, -OCH 3, o alqui-o C 1 -C 6 (por ejemplo, metilo y etilo). En algunas modalidades, R 6 es H.
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Ij, o una variación de este, el compuesto tiene la Formula Ik:
Ik ,
en donde R 10a y R 10b son independientemente H, F o -CH 3. En algunas modalidades, R 10a y R 10b son H. En algunas modalidades, uno de R 10a y R 10b es F y el otro de R 10a y R 10b es H. En algunas modalidades, uno de R 10a y R 10b es H y el otro de R 10a y R 10b es -CH 3. En algunas modalidades, uno de R 10a y R 10b es F y el otro de R 10a y R 10b es -CH 3.
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Ik, o una variación de este, R 2 es -CH 3, R 3, R 6 y R 7 son H, R 5 es F; y el compuesto tiene la Fórmula Il:
Il .
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Il, o una variación de este, R 10a y R 10b son H; y el compuesto tiene la Formula Im: Im .
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Il, o una variación de este, R 10a es F y R 10b es H; el compuesto tiene la Formula In:
In .
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Il, o una variación de este, R 10a es H y R 10b es -CH 3; y el compuesto tiene la Formula Io:
Io .
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Il, o una variación de este, R 10a es F y R 10b es -CH 3; y el compuesto tiene la Formula Ip:
Ip .
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula I o I′, o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde n es 0, R 2 es -CH 3, R 3 y R 7 son H, R 1 es piperidin-3-ilo opcionalmente sustituido, y el compuesto tiene la Fórmula Iq:
en donde R 10a y R 10b son independientemente H, F o CH 3; y R 4 y R 5 son tal como se describen para la Fórmula I o I′. En algunas modalidades, R 4 es -CN, cicloalquilo C 3-C 12, heterociclilo C 3-C 12, heteroarilo C 1 -C 12, arilo C 6 -C 20, -O -(heteroarilo C 1 -C 12), -O -(alquildiilo C 1 -C 6) -(-rilo C 6 -C 20), -NR 8R 9, -NR 8C(O)R 9, -NR 8C(O)OR 9, -NR 8C(O)NHR 9, o -SO 2NR 8R 9. En algunas modalidades, R 4 es heterociclilo C 3-C 12, heteroarilo C 1 -C 12, -NR 8R 9, -NR 8C(O)R 9, -NR 8C(O)OR 9, -NR 8C(O)NHR 9 o -SO 2NR 8R 9. En algunas modalidades, R 4 es heterociclilo C 3-C 12, heteroarilo C 1 -C 12, -NR 8R 9 o -NR 8C(O)R 9. En algunas modalidades, R 5 es H, F, Cl o CH 3. En algunas modalidades, R 5 es H o F. En una variación, R 5 es H. En otra variación, R 5 es F. En algunas de estas modalidades, R 10a y R 10b son H. En algunas de estas modalidades, uno de R 10a y R 10b es F y el otro de R 10a y R 10b es H. En algunas de estas modalidades, uno de R 10a y R 10b es H y el otro de R 10a y R 10b es -CH 3. En algunas de estas modalidades, uno de R 10a y R 10b es F y el otro de R 10a y R 10b es -CH 3.
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Iq, o una variación de este, el compuesto tiene la Formula Ir:
Ir .
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Iq, o una variación de este, el compuesto tiene la Formula Is:
Is .
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Iq, o una variación de este, el compuesto tiene la Formula It:
It .
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Iq, o una variación de este, el compuesto tiene la Formula Iu:
Iu .
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Iq, o una variación de este, el compuesto tiene la Formula Iv:
Iv .
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Iq, o una variación de este, el compuesto tiene la Formula Iw:
Iw .
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula I o I′, o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde R 4 y R 5 son H, R 1 es piperidin-3-ilo opcionalmente sustituido, y el compuesto tiene la Fórmula Ix: Ix ,
en donde R 10a y R 10b son independientemente H, F o CH 3; y R 2, R 3, R 6 y yR 7 son tal como se describen para la Fórmula I o I′. En algunas modalidades, R 2 es H, F, Cl o alquilo C 1 -C 6. En algunas modalidades, R 2 es alquilo C 1 -C 6 (por ejemplo, metilo). En algunas modalidades, R 6 es H, F, Cl, Br, -OCH 3, o alquilo C 1 -C 6 (por ejemplo, metilo y etilo). En algunas modalidades, R 6 es H. En algunas modalidades, R 7 es hidrógeno o fluoro. En algunas modalidades, R 7 es hidrógeno. En algunas modalidades, R 3 es -CN, cicloalquilo C 3-C 12, heterociclilo C 3-C 12, heteroarilo C 1-C 12, arilo C 6-C 20, -O-(heteroarilo C 1-C 12), -O-(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20), -N(R 8)(alquilo C 1 -C 6), -NR 8C(O)R 9, -NR 8C(O)OR 9, -NR 8C(O)NHR 9, -NR 8SO 2-(alquilo C 1-C 6), -NR 8SO 2-(alquenilo C 1-C 6), -NR 8SO 2-(cicloalquilo C 3-C 12), -NR 8SO 2-(heteroarilo C 1-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(cicloalquilo C 3-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(heterociclilo C 3-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(heteroarilo C 1-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20), -NR 8SO 2NR 8R 9, o -SO 2NR 8R 9. En algunas modalidades, R 3 es heterociclilo C 3-C 12, -N(R 8)(alquilo C 1 -C 6) o -NR 8C(O)R 9. En algunas modalidades, R 3 es -NR 8SO 2-(alquilo C 1-C 6), -NR 8SO 2-(alquenilo C 1-C 6), -NR 8SO 2-(cicloalquilo C 3-C 12), -NR 8SO 2-(heteroarilo C 1-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(cicloalquilo C 3-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(heterociclilo C 3-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(heteroarilo C 1-C 12), -NR 8SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20) o -NR 8SO 2NR 8R 9. En algunas modalidades, R 3 es -NR 8SO 2-(alquilo C 1-C 6). En algunas de estas modalidades, R 10a y R 10b son H. En algunas de estas modalidades, uno de R 10a y R 10b es F y el otro de R 10a y R 10b es H. En algunas de estas modalidades, uno de R 10a y R 10b es H y el otro de R 10a y R 10b es -CH 3. En algunas de estas modalidades, uno de R 10a y R 10b es F y el otro de R 10a y R 10b es -CH 3.
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Ix, R 2 es alquilo C 1 -C 6 (por ejemplo, metilo), R 3 es heterociclilo C 3-C 12, -N(R 8)(alquilo C 1 -C 6) o -NR 8C(O)R 9 y R 7 es hidrógeno. En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Ix, R 2 es alq-ilo C 1 -C 6 (por ejemplo, metilo), R 3 es -NR 8SO 2-(alquilo C 1-C 6) y R 7 es fluoro.
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Ix, o una variación de este, donde R 2 y R 6 son hidrógeno, y el compuesto tiene la Formula Iy: Iy .
En algunas modalidades, R 7 es hidrógeno o fluoro. En algunas modalidades, R 7 es hidrógeno. En algunas modalidades, R 7 es fluoro.
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Ix, o una variación de este, donde R 2 y R 6 son hidrógeno, y el compuesto tiene la Formula Iz:
Iz .
En algunas modalidades, R 7 es hidrógeno o fluoro. En algunas modalidades, R 7 es hidrógeno. En algunas modalidades, R 7 es fluoro.
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Ix, o una variación de este, donde R 2 y R 6 son hidrógeno, y el compuesto tiene la Formula Iaa:
Iaa .
En algunas modalidades, R 7 es hidrógeno o fluoro. En algunas modalidades, R 7 es hidrógeno. En algunas modalidades, R 7 es fluoro.
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Ix, o una variación de este, donde R 2 es hidrógeno y R 7 es fluoro, y el compuesto tiene la Formula Iab: Iab ,
en donde R 11 es tal como se describe para la Fórmula Ij o una de este.
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Iab, o una variación de este, en donde R 6 es hidrógeno, y el compuesto tiene la Fórmula Iac:
Iac .
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Iab, o una variación de este, en donde R 6 es hidrógeno, y el compuesto tiene la Fórmula Iad:
Iad .
En algunas modalidades del compuesto de Fórmula Iab, o una variación de este, en donde R 6 es hidrógeno, y el compuesto tiene la Fórmula Iae: Iae .
Los compuestos de Fórmula I o I’ incluyen en donde R 1 es cicloalquilo C 3-C 12 o heterociclilo C 3-C 12. Los compuestos de Fórmula I o I’ incluyen en donde R 1 es ciclohexilo o piperidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de F, -CH 3, y -NH 2.
Los compuestos de Fórmula I o I’ incluyen en donde R 2 is -CH 3.
Los compuestos de Fórmula I incluyen en donde R 3 se selecciona de -NR 6R 7, -NR 6C(O)R 7, -NR 6C(O)R 7, -NR 6C(O)OR 7, -NR 6C(O)NR 6, -NR 6SO 2-(alquilo C 1-C 6), -NR 6SO 2-(alquenilo C 1-C 6), -NR 6SO 2-(heteroarilo C 1-C 12), -NR 6SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(heterociclilo C 3-C 12), -NR 6SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(heteroarilo C 1-C 12), -NR 6SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20), -NR 6SO 2NR 6-(heteroarilo C 1-C 12), -NR 6SO 2NR 6-(alquilo C 1-C 6), y -NR 6SO 2NR 6-(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20).
Los compuestos de Fórmula I incluyen en donde cada uno de los tres R 6 es H.
Los compuestos de Fórmula I incluyen en donde R 4 se selecciona de -NR 6R 7, -NR 6C(O)R 7, -NR 6C(O)R 7, -NR 6C(O)OR 7, -NR 6C(O)NR 6, -NR 6SO 2-(alquilo C 1-C 6), -NR 6SO 2-(alquenilo C 1-C 6), -NR 6SO 2-(heteroarilo C 1-C 12), -NR 6SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(heterociclilo C 3-C 12), -NR 6SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(heteroarilo C 1-C 12), -NR 6SO 2-(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20), -NR 6SO 2NR 6-(heteroarilo C 1-C 12), -NR 6SO 2NR 6-(alquilo C 1-C 6), y -NR 6SO 2NR 6-(alquildiilo C 1-C 6)-(arilo C 6-C 20).
En cualquiera de las modalidades descritas para las Fórmulas Ia – Iad, o variaciones de estas, cuando corresponda, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, alquilo, alquildiilo y alquenilo se sustituyen opcionalmente e independientemente tal como se define para la Fórmula I o I’.
Las modalidades ilustrativas de los compuestos de Fórmula I o I’ incluyen los compuestos de las Tablas 1, 2 y 3.
En algunas modalidades, se proporciona un compuesto de Fórmula I o I’, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en uno o más de los Compuestos n.º 101-392 de la Tabla 1, los Compuestos n.º 393-500 de la Tabla 2, y los Compuestos n.º 501-545 de la Tabla 3. En algunas modalidades, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los Compuestos n.º 101-392 en la Tabla 1. En algunas modalidades, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los Compuestos n.º 393-500 en la Tabla 2. En algunas modalidades, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los Compuestos n.º 501-545 en la Tabla 3.
Evaluación biológica
Las eficacias relativas de los compuestos de Fórmula I o I’ como inhibidores de una actividad enzimática (u otra actividad biológica) se pueden establecer al determinar las concentraciones en las cuales cada compuesto inhibe la actividad en una medida predefinida y luego se comparan los resultados. Típicamente, la determinación preferida es la concentración que inhibe el 50 % de la actividad en un ensayo bioquímco, es decir, el 50 % de la concentración inhibidora o “IC 50”. La determinación de los valores de IC 50 se puede lograr usando técnicas convencionales conocidas en la técnica. En general, se puede determinar una IC 50 midiendo la actividad de una enzima determinada en presencia de un intervalo de concentraciones del inhibidor en estudio. Los valores obtenidos de forma experimental de la actividad enzimática luego se grafican en función de las concentraciones de inhibidor utilizadas. La concentración del inhibidor que muestra el 50 % de la actividad de la enzima (en comparación con la actividad en ausencia de cualquier inhibidor) se toma como el valor de IC 50. De forma análoga, se pueden definir otras concentraciones inhibitorias mediante determinaciones de actividad adecuadas. Por ejemplo, en algunas configuraciones puede ser deseable establecer un 90 % de concentración inhibidora, es decir, IC 90, etc.
La proliferación celular, la citotoxicidad y la viabilidad celular de los compuestos de Fórmula I o I’ se puede medir mediante el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® (Promega Corp.). El ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® es un método homogéneo para determinar la cantidad de células viables en el cultivo en función de la cuantificación del ATP presente, un indicador de células metabólicamente activas. El ensayo CellTiter-Glo® está diseñado para usar con formatos de múltiples pocillos, lo que lo hace ideal para un ensayo automático de alto rendimiento (HTS), ensayos de proliferación celular y citotoxicidad. El procedimiento de ensayo homogéneo implica la adición del único reactivo (reactivo CellTiter-Glo®) directamente a las células cultivadas en medio complementado con suero. No son necesarias etapas de lavado celular, extracción de medio y múltiples transferencias con pipeta. El sistema detecta hasta 15 células/pocillo en un formato de 384 pocillos en 10 minutos después de agregar el reactivo y mezclar.
Se midió la actividad biológica de los compuestos de Fórmula I o I’ mediante un ensayo de unión bioquímica de IRE1 (Ejemplo 901), un ensayo de RNasa bioquímico (Ejemplo 902), un ensayo PD celular, indicador XBP1s-LUC (Ejemplo 903) e inhibición basada en IRE1α de ensayo de proliferación celular de mieloma múltiple (MM).
Todos los compuestos de Fórmula I o I’ ilustrativos de las Tablas 1 y 2 se produjeron y se caracterizaron mediante LCMS [M+H] + (cromatografía líquida espectrometría de masas) con detección del ión original. Todos los compuestos de Fórmula I ilustrativos en las Tablas 1 y 2 se prepararon de acuerdo con los procedimientos de los Esquemas, los Procedimientos generales y los Ejemplos. Todos los compuestos de Fórmula I o I’ ilustrativos de las Tablas 1 y 2 se evaluaron en cuanto a la unión a IRE1 (enzima requirente de inositol 1 alfa) y la actividad biológica de acuerdo con los ensayos y los protocolos de los Ejemplos 901-903.
Los compuestos de Fórmula I o I’ ilustrativos de las Tablas 1 y 2 tienen las siguientes estructuras, los nombres IUPAC correspondientes (ChemBioDraw, Versión 12.0.2, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA) y actividad biológica. Cuando más de un nombre se asocia con un compuesto de Fórmula I o I’ o intermedio en las Tablas 1 y 2 y los procedimientos experimentales, la estructura química definirá el compuesto. La asignación de la configuración en los centros quirales en estereoisómeros separados puede ser provisional y se describe en las estructuras de las Tablas 1 y 2 con fines ilustrativos, antes de que se establezca definitivamente la estereoquímica, por ejemplo a partir de los datos cristalográficos de rayos X. En algunos casos, los estereoisómeros se separan y se analizan en cuanto a la actividad biológica antes de determinar la estereoquímica de los estereoisómeros separados; y en algunos casos, la estereoquímica se infirió en función del conocimiento acerca de la relación entre estructura-actividad (SAR) de los compuestos previos. En algunos casos, los compuestos se analizan como mezclas racémicas o diastereoméricas. Cuando más de un valor de potencia se ingresa en una fila, se analizan los estereoisómeros separados representados por la estructura y el nombre en esa fila. Los compuestos ilustrativos de Fórmula I o I’ en la Tabla 3 pueden prepararse mediante el uso de métodos conocidos en la técnica o de acuerdo con procedimientos similares a los descritos en los Esquemas, Procedimientos generales y Ejemplos 101-500. Las actividades biológicas de los compuestos en la Tabla 3 pueden evaluarse en ensayos biológicos, por ejemplo, aquellos de los Ejemplos 901, 902 y 903 descritos en la presente.
Tabla 1
Tabla 2
Tabla 3
Administración de compuestos
Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía adecuada para la afección a tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradérmica, intratecal y epidural), transdérmica, rectal, nasal, tópica (que incluye bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. En el caso de tratamiento de inmunosupresión local, los compuestos pueden ser administrados mediante administración intralesional, lo que incluye la perfusión u otra forma de contacto del injerto con el inhibidor antes del trasplante. Se comprenderá que la vía preferida puede variar con, por ejemplo, la afección del receptor. Cuando el compuesto se administra por vía oral, puede formularse como una pastilla, cápsula, comprimido, etc. con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Cuando el compuesto se administra por vía parenteral, puede formularse con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable y en una forma de dosificación unitaria inyectable, tal como se describe más adelante.
Una dosis para tratar pacientes humanos puede oscilar de alrededor de 10 mg a alrededor de 1000 mg del compuesto de Fórmula I o I’. Una dosis típica puede ser de alrededor de 100 mg a alrededor de 300 mg del compuesto. Puede administrarse una dosis una vez al día (QID), dos veces por día (BID) o con mayor frecuencia, según las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, incluidas absorción, distribución, metabolismo y excreción del compuesto particular. Además, los factores de toxicidad pueden influir en el régimen de dosificación y administración. Cuando se administra por vía oral, la pastilla, la cápsula o el comprimido se pueden ingerir diariamente o con menor frecuencia durante un período de tiempo específico. El régimen se puede repetir una cantidad de ciclos de tratamiento.
Métodos de tratamiento
Los compuestos de Fórmula I o I’ de la presente invención son útiles para tratar un paciente humano o animal que padece de una enfermedad o trastorno que surge de un crecimiento, función o comportamiento celular anómalo asociado con la vía de UPR como cáncer, un trastorno inmunitario, enfermedad cardiovascular, infección viral, inflamación, un trastorno del metabolismo/endócrino o un trastorno neurológico, y que, en consecuencia, puede ser tratado con un método que comprende la administración de un compuesto de la presente invención como se definió anteriormente. Un paciente humano o animal que padece de cáncer también puede ser tratado con un método que comprende la administración de un compuesto de la presente invención tal como se definió anteriormente. De este modo, la afección del paciente puede mejorarse o aliviarse.
Los métodos de la invención también incluyen tratar cáncer seleccionado de mama, ovario, cuello uterino, próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, huesos, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y vías biliares, carcinoma de riñón, pancreático, trastornos mieloides, linfoma, células pilosas, cavidad bucal, nasofaríngea, faringe, labio, lengua, boca, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, Hodgkin, leucemia, bronquios, tiroides, hígado y conducto biliar intrahepático, hepatocelular, gástrico, glioma/glioblastoma, endometrio, melanoma, riñón y pelvis renal, vejiga urinaria, cuerpo uterino, cuello uterino, mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica, leucemia linfoide crónica (CLL), leucemia mieloide, cavidad oral y faringe, linfoma no Hodgkin, melanoma y adenoma de colon velloso.
En un aspecto, se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con IRE1 en un paciente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o I′, o cualquier variación detallada en la presente, o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de este, a un paciente con una afección o enfermedad relacionada con IRE1. En otro aspecto, el método comprende administrar a un paciente con una afección o enfermedad relacionada con IRE1 una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o I′, o cualquier variación detallada en la presente, o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de este, y un portador, deslizante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula I y excluye los compuestos de la Tabla 1X. En otras modalidades, el compuesto tiene la Fórmula I e incluye los compuestos de la Tabla 1X. En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula I’ o variaciones de este. En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de las Tablas 1, 2 y 3 o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. En algunas modalidades, el paciente es un paciente humano.
En un aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula I o I’, o cualquier variación detallada en la presente, o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de este para su uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con IRE1. En un aspecto, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o I’, o cualquier variación detallada en la presente, o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de este, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionado con IRE1.
En algunas modalidades, la enfermedad o trastorno relacionado con IRE1 es cáncer que se selecciona del grupo que consiste en cáncer de células escamosas, cáncer microcítico de pulmón, cáncer no microcítico de pulmón (“NSCLC”), adenocarcinoma de pulmón y carcinoma escamoso de pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer de estómago, cáncer gastrointestinal, cáncer de esófago, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer del cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándula salival, cáncer renal o de riñón, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, y cáncer de cabeza y cuello.
En algunas modalidades, la enfermedad o trastorno relacionado con IRE1 es una neoplasia maligna hematológica seleccionada del grupo que consiste en linfomas, leucemia linfocítica, mieloma, leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y enfermedad mieloproliferativa. En algunas modalidades, la enfermedad o trastorno relacionado con IRE1 es mieloma múltiple. En algunas modalidades, la enfermedad l trastorno relacionado con IRE1 es un cáncer de mama (por ejemplo, un cáncer de mama triple negativo (“TNBC”)).
En algunas modalidades del método para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con IRE1 en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o I′, o cualquier variación detallada en la presente, o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de este, a un paciente con una afección o enfermedad relacionada con IRE1, el método comprende, además, administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en un agente antiinflamatorio, un corticosteroide, un agente inmunomodulador, un agente quimioterapéutico, un potenciador de la apoptosis, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la enfermedad hepática, un agente antiviral, un agente para tratar los trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes, un agente para tratar trastornos metabólicos, un agente para tratar trastornos autoinmunitarios, un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia, y combinaciones de estos. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un corticosteroide, un inhibidor de proteasoma, un IMiD, un anticuerpo, o una combinación de estos. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de proteasoma (por ejemplo, carfilzomib, bortezomib, o ixazomib). En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un IMiD (por ejemplo, lenalidomida o pomalidomida). En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo anti-CD38, un anticuerpo anti-VEGF-A, un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-interleucina-6). En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un corticosteroide (por ejemplo, dexametasona). En algunas modalidades, el método comprende, además, radioterapia.
En la presente también se proporciona un método para tratar una enfermedad provocada por niveles anómalos de actividad de Ire1 en un paciente humano o animal que necesita dicho tratamiento con un compuesto de Fórmula I o I’. La enfermedad puede ser provocada por una cantidad de actividad de Ire1 que sea demasiado baja o demasiado alta. Por ejemplo, la enfermedad puede ser provocada por una deficiencia en la actividad de Ire1 o por una actividad de Ire1 anormalmente alta (p. ej., hiperactividad de Ire1). El método incluye administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o I’ modulador de Ire1.
La deficiencia de Ire1 es una disminución de la cantidad de actividad de Ire1 en comparación con niveles normales de actividad de Ire1 en un sujeto particular o una población de sujetos sanos. La disminución de la cantidad de actividad de Ire1 produce cantidades excesivas de acumulación de proteínas mal plegadas, provocando así el estado de enfermedad.
La hiperactividad de Ire1 es un aumento de la cantidad de actividad de Ire1 en comparación con niveles normales de actividad de Ire1 en un sujeto particular o una población de sujetos sanos. El aumento de la cantidad de actividad de Ire1 produce, por ejemplo, cantidades excesivas de proliferación celular, provocando así el estado de enfermedad.
En algunas modalidades, la enfermedad está asociada con la deficiencia de Ire1. Dichas enfermedades incluyen, entre otros, fibrosis quística, retinitis pigmentaria, diabetes o una enfermedad neurodegenerativa. La enfermedad neurodegenerativa puede incluir enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, ataxia telangiectasia, enfermedad de Batten (también conocida como enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten). Encefalopatía espongiforme bovina (BSF), enfermedad de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington, demencia asociada con el VIH, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, demencia de cuerpos de Lewy, enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelar tipo 3), esclerosis múltiple, atrofia sistémica múltiple, narcolepsia, neuroborreliosis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedades de Prion, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, degeneración subaguda combinada de la médula espinal secundaria a la anemia perniciosa, esquizofrenia, ataxia espinocerebelar (múltiples tipos con diversas características), atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski o Tabes dorsal.
En otras modalidades, la enfermedad está asociada con Ire1 anormalmente alta. Dichas enfermedades incluyen, entre otros, cánceres, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunitarias. Los cánceres ejemplares incluyen, entre otros, cáncer de mama y mieloma múltiple. En una modalidad, la enfermedad es mieloma múltiple. En una modalidad, la enfermedad es un cáncer de mama triple negativo. Las enfermedades inflamatorias ejemplares incluyen, entre otras, asma, inflamación crónica, prostatitis crónica, glomerulonefritis, hipersensibilidades, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad inflamatoria pélvica; lesión por reperfusión, artritis reumatoide, rechazo de trasplante y vasculitis. Las enfermedades autoinmunitarias ejemplares incluyen, entre otras, enfermedad de Crohn vinculada a XBP1, enfermedad celíaca, diabetes mellitus tipo 1 (IDDM), lupus sistémico eritematoso (SLE), síndrome de Sjogren, síndrome de Churg-Strauss, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, purpura trombocitopénica idiopática y artritis reumatoide. En una modalidad, la enfermedad está vinculada a XBP1. Enfermedad de Crohn.
Formulaciones farmacéuticas
Para utilizar un compuesto de Fórmula I o I’ para el tratamiento terapéutico de mamíferos que incluyen seres humanos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como composición farmacéutica. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención asociado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Se prepara una formulación típica mediante la mezcla de un compuesto de la presente invención y un portador, diluyente o excipiente. Los expertos en la técnica conocen portadores, diluyentes y excipientes adecuados e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrofílicos o hidrofóbicos, gelatina, aceites, solventes, agua y similares. El portador, diluyente o excipiente particular utilizado dependerá de los medios y el propósito para el que se aplica la presente invención. Generalmente, los solventes se seleccionan en función de solventes que los expertos en la técnica reconocen como seguros (GRAS, por sus siglas en inglés) para su administración a un mamífero. En general, los solventes seguros son los solventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros solventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los solventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 400, PEG 300), etc. y sus mezclas. Las formulaciones también pueden incluir una o más soluciones amortiguadoras, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacantes, antiadherentes, asistentes de procesamiento, colorantes, endulzantes, agentes aromatizantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proveer una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica de este) o para asistir en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).
Las formulaciones se pueden preparar mediante el uso de procedimientos de disolución y mezclado convencionales. Por ejemplo, se disuelve el volumen de fármaco (es decir, compuesto de la presente invención o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente complejante conocido)) en un solvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. Normalmente, el compuesto de la presente invención se formula en formas de dosificación farmacéuticas para proveer una dosis fácilmente controlable del fármaco y para permitir que el paciente cumpla con el régimen prescrito.
La composición farmacéutica (o formulación) a ser aplicada puede presentarse en una variedad de envases que dependen del método utilizado para administrar el fármaco. En general, un artículo a distribuirse incluye un recipiente que contiene la formulación farmacéutica en una forma adecuada. Los expertos en la técnica conocen los recipientes adecuados, que incluyen materiales como botellas (de plástico y de vidrio), sobres, ampollas, bolsas plásticas, cilindros metálicos y similares. El recipiente también puede incluir un ensamblaje a prueba de manipulaciones para evitar el acceso indebido a los contenidos del recipiente. De manera adicional, el recipiente cuenta con una etiqueta colocada en él que describe el contenido del recipiente. La etiqueta también puede incluir advertencias adecuadas.
Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención pueden prepararse para diversas vías y tipos de administración. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o I’ que tiene el grado deseado de pureza puede mezclarse opcionalmente con estabilizadores, excipientes, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16.ª edición, Osol, A. Ed.), en forma de una formulación liofilizada, polvo triturado o una solución acuosa. La formulación se puede realizar mezclando a temperatura ambiente al pH adecuado, y en el grado de pureza deseado, con portadores fisiológicamente aceptables, es decir, portadores no tóxicos para quienes los reciben en las dosificaciones y concentraciones utilizadas. El pH de la formulación depende principalmente del uso y la concentración en particular del compuesto, pero puede encontrarse en el intervalo de alrededor de 3 a alrededor de 8. La formulación en un amortiguador de acetato en pH 5 es una modalidad adecuada.
Normalmente, el compuesto puede almacenarse como composición sólida, formulación liofilizada o como solución acuosa.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se formularán, dosificarán y administrarán en una forma, es decir, cantidades, concentraciones, cronogramas, tratamientos, vehículos y vías de administración, coherente con la práctica médica. Los factores que deberán considerarse en este contexto incluyen el trastorno particular que se esté tratando, el mamífero particular que se esté tratando, la condición médica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administración del agente, el método de administración, el cronograma de administración y otros factores conocidos por los médicos. La cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto a administrar se rige mediante dichas consideraciones y es la cantidad mínima necesaria para mejorar o tratar el trastorno hiperproliferativo.
Como planteamiento general, la cantidad farmacéuticamente eficaz inicial del inhibidor administrado de forma parenteral por dosis se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0.01-100 mg/kg, a saber, entre aproximadamente 0.1 y 20 mg/kg del peso corporal del paciente por día, con un intervalo inicial típico de compuesto utilizado de entre 0.3 y 15 mg/kg/day.
Los diluyentes, portadores, excipientes y estabilizantes aceptables no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas e incluyen soluciones amortiguadoras tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos, antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y metionina, conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio, cloruro de hexametonio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, fenol, alcohol bencílico o butílico, parabenos de alquilo tales como metil o propilparabeno, catecol, resorcinol, ciclohexanol, 3-pentanol y m-cresol), polipéptidos de bajo peso molecular (de menos de 10 residuos), proteínas, tales como albúmina en suero, gelatina o inmunoglobulinas, polímeros hidrofílicos, tales como polivinilpirrolidona, aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina, monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos que incluyen glucosa, manosa o dextrinas, agentes quelantes tales como EDTA, azúcares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol, contraiones formadores de sales tales como sodio, complejos metálicos (por ejemplo, complejos de proteína Zn) y/o tensioactivos no iónicos tales como TWEEN, PLURONICS o polietilenglicol (PEG). Los ingredientes farmacéuticos activos también pueden estar atrapados en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de gelatina o hidroximetilcelulosa y microcápsulas de poli(metilmetacilato), respectivamente, en sistemas de administración de fármacos coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Tales técnicas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 16.ª edición, Osol, A. Ed. (1980).
Pueden prepararse preparaciones de liberación sostenida de compuestos de Fórmula I o I’. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen un compuesto de Fórmula I o I’, donde dichas matrices se encuentran en forma de artículos moldeados, p. ej., películas o microcápsulas. Los ejemplos de las matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato) o alcohol polivinílico, poliláctidos (US 3773919), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato, acetato de etilenvinilo no degradable, copolímeros degradables de ácido glicólico-ácido láctico como LUPRON DEPOT (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido glicólico-ácido láctico y acetato de leuprolida) y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las vías de administración que se indican en la presente. Las formulaciones pueden presentarse de manera conveniente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos que se conocen muy bien en la técnica farmacéutica. Las técnicas y formulaciones se encuentran generalmente en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Dichos métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme y profunda, el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego, si fuera necesario, dándole forma al producto.
Pueden prepararse formulaciones de un compuesto de Fórmula I o I’ adecuadas para la administración oral como unidades separadas como píldoras, cápsulas, obleas o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de Fórmula I o I’. Los comprimidos prensados pueden prepararse mediante la compresión del ingrediente activo en una máquina adecuada en forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden opcionalmente recubrirse o ranurarse y opcionalmente se formulan de modo de proporcionar una liberación retardada o controlada del ingrediente activo a partir de allí. Se pueden preparar comprimidos, pastillas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos o polvos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, por ejemplo, cápsulas de gelatina, jarabes o elíxires para su uso oral. Se pueden preparar formulaciones de compuestos de Fórmula I o I’ previstas para uso oral de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes, que incluyen agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación agradable al paladar. Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o de sodio, lactosa, fosfato de calcio o de sodio; agentes desintegrantes y de granulación, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas incluyendo microencapsulación para retardar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y de esa manera proporcionar una acción sostenida durante un período de tiempo más prolongado. Por ejemplo, se puede utilizar un material de retraso temporal, como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera. Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, bucal o dérmico, las formulaciones se aplican preferentemente como un ungüento o crema tópica que contiene el ingrediente o los ingredientes activos en una cantidad de, por ejemplo, 0,075 a 20 % p/p. El ingrediente activo, cuando se formula en un ungüento, puede emplearse ya sea con una base de ungüento parafínica o miscible en agua. De manera alternativa, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua. De ser deseado, la fase acuosa de la base cremosa puede incluir un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (que incluye PEG 400) y mezclas de estos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de manera conveniente un compuesto que mejore la absorción o la penetración del ingrediente activo en la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de dichos potenciadores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede constituirse a partir de ingredientes conocidos de una manera que se conoce. Si bien la fase puede comprender meramente un emulsionante, comprende, de manera deseable, una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el o los emulsionantes con o sin estabilizante o estabilizantes componen la llamada cera emulsionante y la cera junto con el aceite y la grasa componen la llamada base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones cremosas. Los emulsionantes y los estabilizantes de emulsiones adecuados para su uso en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio.
Las suspensiones acuosas de compuestos de Fórmula I o I’ contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, como carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia y agentes dispersantes o humectantes tales como una fosfatida de origen natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán de polioxietileno). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes, tales como etilo o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las composiciones farmacéuticas de compuestos de Fórmula I o I’ pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida, usando los agentes de suspensión y agentes humectantes o dispersantes adecuados, como los que se mencionaron anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable en un diluyente o solvente originalmente aceptable no tóxico, tal como una solución en 1,3-butanodiol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites esenciales esterilizados pueden utilizarse convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. A tales efectos, se puede emplear cualquier aceite esencial suave, lo que incluye monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Asimismo, también pueden utilizarse ácidos grasos como ácido oleico en la preparación de inyectables.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el material portador para producir una forma de dosificación única variará según el hospedador tratado y el modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación de liberación en el tiempo que se desea para administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de un material portador que puede variar de alrededor de 5 a alrededor de 95% de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente medibles para la administración. Por ejemplo, una solución acuosa para infusión intravenosa puede contener entre alrededor de 3 y alrededor de 500 μg del ingrediente activo por mililitro de solución con el fin de que sea posible la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de alrededor de 30 mL/h.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que tornan la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo también incluyen gotas para los ojos donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para el ingrediente activo. Preferentemente, el ingrediente activo se encuentra presente en dichas formulaciones en una concentración de alrededor de 0.5 a 20 % p/p, por ejemplo, de alrededor de 0.5 a 10 % p/p, por ejemplo, alrededor de 1.5 % p/p.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el ingrediente activo con una base de saborizante, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo con una base inerte, como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o salicilato.
Las formulaciones adecuadas para la administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de entre 0.1 a 500 micrómetros (que incluye tamaños de partículas en el intervalo de entre 0.1 y 500 micrómetros en incrementos de micrómetros tales como 0.5, 1, 30 micrómetros, 35 micrómetros, etc.), las cuales se administran mediante inhalación rápida a través de las fosas nasales o mediante la inhalación a través de la boca de modo de alcanzar los alvéolos. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración en aerosol o polvo seco pueden prepararse conforme a métodos convencionales y pueden administrarse con otros agentes terapéuticos tales como compuestos usados hasta el momento en el tratamiento o profilaxis de trastornos como los que se describen más adelante.
Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal se pueden presentar como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen, además del ingrediente activo, los portadores que se conocen en la técnica como adecuados. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o de dosis múltiple, tales como ampollas selladas y frascos, y se pueden almacenar en condiciones de liofilización requiriendo únicamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso.
Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo que se describió anteriormente. Las formulaciones de dosificación unitaria que se prefieren son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis unitaria diaria, tal como se mencionó anteriormente, o una fracción adecuada de las mismas, del ingrediente activo.
La invención también proporciona composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo, tal como se definió anteriormente, junto con un portador veterinario. Los portadores veterinarios son materiales útiles para la administración de la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que de otro modo son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía parenteral, oral o a través de cualquier otra vía deseada.
Terapia de combinación
Los compuestos de Fórmula I o I’ pueden ser empleados solos o en combinación con agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito en la presente, tal como inflamación o un trastorno hiperproliferativo (por ejemplo, cáncer). En determinadas modalidades, un compuesto de Fórmula I o I’ se combina en una formulación de combinación farmacéutica, o régimen de dosificación como terapia de combinación, con un segundo compuesto terapéutico adicional que tiene propiedades antiinflamatorias o antihiperproliferativas o que es útil para tratar una inflamación, trastorno de respuesta inmunitaria o trastorno hiperproliferativo (p. ej., cáncer). El agente terapéutico adicional puede ser un inhibidor de Bcl-2, un inhibidor de JAK, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de mTOR, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, agente quimioterapéutico, un potenciador de apoptosis, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antiviral, un agente para tratar trastornos de la sangre, un agente para tratar diabetes y un agente para tratar trastornos por inmunodeficiencia. El segundo agente terapéutico puede ser un agente antiinflamatorio AINE. El segundo agente terapéutico puede ser un agente quimioterapéutico. Preferentemente, el segundo compuesto de la formulación de combinación farmacéutica o régimen de dosificación presenta actividades complementarias al compuesto de Fórmula I o I’ de modo que no se afecten negativamente entre sí. Dichos compuestos se encuentran presentes de manera adecuada en combinación en cantidades eficaces a los efectos previstos. En una modalidad, una composición de la presente invención comprende un compuesto de Fórmula I o I’, o un estereoisómero, tautómero, solvato, metabolito o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, en combinación con un agente terapéutico tal como un AINE.
La terapia combinada puede administrarse como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra en secuencia, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones. La administración combinada incluye la administración conjunta, usando formulaciones separadas o una única formulación farmacéutica, y la administración consecutiva en cualquier orden, en la que preferentemente hay un período de tiempo mientras ambos (o todos) los agentes activos ejercen simultáneamente sus actividades biológicas.
Las dosificaciones adecuadas para cualquiera de los agentes coadministrados anteriormente mencionados son las utilizadas en la actualidad y se pueden reducir debido a la acción combinada (sinergia) del agente recientemente identificado y de otros agentes o tratamientos terapéuticos. La terapia de combinación puede proveer “sinergia” y demostrar ser “sinérgica”, es decir, el efecto producido al utilizar los ingredientes activos en forma conjunta es mayor que la suma de los efectos resultantes del uso individual de los compuestos. Se puede lograr un efecto sinérgico cuando los ingredientes activos se: (1) formulan conjuntamente y administran o suministran de forma simultánea en una formulación de dosificación unitaria combinada; (2) administran de manera alternada o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) mediante algún otro régimen. Cuando se administran de manera alternada, se puede lograr un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran o suministran de forma secuencial, p. ej., mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas, píldoras o cápsulas separadas, o infusiones separadas. En general, durante la terapia alternada, se administra secuencialmente una dosificación eficaz de cada ingrediente activo, es decir, en serie, mientras que en la terapia de combinación, se administran a la vez dosis eficaces de dos o más ingredientes activos.
En una modalidad particular de terapia, un compuesto de Fórmula I o I’, o un estereoisómero, tautómero, solvato, metabolito o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, puede combinarse con otros agentes terapéuticos, hormonales o anticuerpos como los descritos en la presente, así como combinarse con radioterapia o terapia quirúrgica. Por lo tanto, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de Fórmula I o I’, o un estereoisómero, tautómero, solvato, metabolito o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y el uso de al menos un método de tratamiento de cáncer diferente. Se seleccionarán las cantidades de los compuestos de Fórmula I o I’ y los otros agentes terapéuticos farmacéuticamente activos y los momentos relativos de administración para lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
En algunas modalidades, un compuesto de Fórmula I o I’, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se utiliza en combinación con un inhibidor de aromatasa, un inhibidor de la vía fosfoinositida 3-cinasa (PI3K)/mTOR, un inhibidor de CDK 4/6, un inhibidor de HER-2, un inhibidor de EGFR, un inhibidor de PD-1, inhibidor de poli ADP-ribosa polimerasa (PARP), un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC), un inhibidor de HSP90, un inhibidor de VEGFR, un inhibidor de AKT, quimioterapia o cualquier combinación de estos.
En algunas modalidades, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o I’, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en combinación con un agente terapéutico seleccionado de paclitaxel, anastrozol, exemestano, ciclofosfamida, epirubicina, fulvestrant, letrozol, palbociclib, gemcitabina, trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), trastuzumab emtansina (KADCYLA®, Genentech), pegfilgrastim, filgrastim, tamoxifen, docetaxel, toremifeno, vinorelbina, capecitabina e ixabepilona.
En algunas modalidades, un compuesto de Fórmula I o I’, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se utiliza en combinación con terapia de bloqueo hormonal, quimioterapia, terapia de radiación, anticuerpos monoclonales o combinaciones de estos.
Metabolitos de los compuestos de Fórmula I o I’
Dentro del alcance de la presente invención también se encuentran los productos metabólicos in vivo de Fórmula I o I’ descritos en la presente. Dichos productos pueden ser el resultado, por ejemplo, de oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, escisión enzimática y similares del compuesto administrado. Por consiguiente, la invención incluye metabolitos de compuestos de Fórmula I o I’, incluidos los compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de la presente invención con un mamífero durante un período suficiente para proporcionar un producto metabólico de este.
Por lo general, los productos de metabolitos son identificados mediante la preparación de un isótopo radiomarcado (por ejemplo, 14C o 3H) de un compuesto de la invención, administración parenteral en una dosis detectable (p. ej., mayor de alrededor de 0.5 mg/kg) a un animal tal como una rata, ratón, cobayo, mono o ser humano, lo que permite tiempo suficiente para que transcurra el metabolismo (normalmente, de alrededor de 30 segundos a 30 horas) y aislar sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aíslan fácilmente debido a que están marcados (otros se aíslan mediante el uso de anticuerpos capaces de unir epítopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de metabolito se determinan de manera convencional, por ejemplo, mediante análisis MS, LC/MS o NMR. En general, el análisis de metabolitos es llevado a cabo en la misma forma que los ensayos de metabolismo de fármaco convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los productos de metabolitos, siempre que no se encuentren de otra forma in vivo, resultan útiles en ensayos de diagnóstico de dosis terapéuticas de los compuestos de la invención.
Artículos de fabricación
En otra modalidad de la invención, se proporciona un artículo de fabricación o “kit”, que contiene materiales útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos descritos anteriormente. En una modalidad, el kit comprende un recipiente que comprende un compuesto de Fórmula I o I’, o un estereoisómero, tautómero, solvato, metabolito o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. Además, el kit puede comprender una etiqueta o prospecto en el recipiente o asociado a este. El término “prospecto incluido en el envase” se usa para referirse a las instrucciones normalmente incluidas en envases comerciales de productos terapéuticos que contienen información acerca de indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o adevertencias respecto al uso de dichos productos terapéuticos. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas, blísteres, etc. El recipiente puede fabricarse a partir de una variedad de materiales, tales como vidrio o plástico. El recipiente puede tener un compuesto de Fórmula I o I’ o una formulación de este que sea eficaz para tratar la afección y pueda tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa o frasco de solución intravenosa que tenga un tapón que pueda perforarse mediante una aguja de inyección hipodérmica). Al menos un agente activo en la composición es un compuesto de Fórmula I o I’. La etiqueta o el prospecto indican que la composición se utiliza en el tratamiento de la afección seleccionada, como el cáncer. Además, la etiqueta o prospecto en el paquete puede indicar que el paciente tratado es uno que padece de un trastorno tal como un trastorno hiperproliferativo, neurodegeneración, hipertrofia cardíaca, dolor, migraña o una enfermedad o evento neurotraumático. En una modalidad, la etiqueta o prospecto indica que la composición que comprende un compuesto de Fórmula I o I’ puede utilizarse para tratar un trastorno que es resultado de un crecimiento celular anómalo. La etiqueta o prospecto también puede indicar que la composición puede utilizarse para tratar otros trastornos. De manera alternativa o adicional, el artículo de elaboración puede comprender además un segundo recipiente que comprende una solución tamponada farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI, por sus siglas en inglés), solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Además, puede incluir otros materiales convenientes desde el punto de vista comercial y del usuario, lo que incluye otras soluciones amortiguadoras, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.
Además, el kit puede comprender instrucciones para la administración del compuesto de Fórmula I o I’ y, de estar presente, la segunda formulación farmacéutica. Por ejemplo, si el kit comprende una primera composición que comprende un compuesto de Fórmula I o I’ y una segunda formulación farmacéutica, el kit puede comprender además indicaciones para la administración simultánea, secuencial o separada de la primera y la segunda composición farmacéutica a un paciente que las necesita.
En otra modalidad, los kits son adecuados para la administración de formas orales sólidas de un compuesto de Fórmula I o I’, por ejemplo comprimidos o cápsulas. Preferentemente, dicho kit incluye una cantidad de dosis unitarias. Tales kits pueden incluir una tarjeta con las dosis de orientación en el orden de uso deseado. Un ejemplo de dicho kit es un “blíster”. Los blísteres son conocidos en la industria del envasado y son ampliamente utilizados para envasar formas de dosificación unitarias farmacéuticas. Si se desea, se puede suministrar un ayuda memoria, por ejemplo en forma de números, letras u otras marcas con un calendario que indique los días del programa de tratamiento en que se pueden administrar las dosis.
De acuerdo con una modalidad, un kit puede comprender (a) un primer recipiente con un compuesto de Fórmula I o I’ contenido allí; y, opcionalmente, (b) un segundo recipiente con una segunda formulación farmacéutica contenida allí, en donde la segunda formulación farmacéutica comprende un segundo compuesto con actividad anti-hiperproliferativa. De manera alternativa o adicional, el kit puede comprender además un tercer recipiente que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI), solución salina amortiguada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Además, puede incluir otros materiales convenientes desde el punto de vista comercial y del usuario, lo que incluye otras soluciones amortiguadoras, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.
En determinadas modalidades adicionales en las que el kit comprende una composición de Fórmula I o I’ y un segundo agente terapéutico, el kit puede comprender un recipiente para contener las composiciones separadas tales como una botella con divisiones o un paquete de papel aluminio con divisiones; no obstante, las composiciones separadas también pueden estar contenidas en un único recipiente sin divisiones. Usualmente, el kit comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es particularmente beneficiosa cuando los componentes individuales se administran preferentemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en intervalos de dosificación diferentes o cuando el médico tratante desea la titulación de los componentes individuales de la combinación.
Preparación de los compuestos de Fórmula I o I’
Los compuestos de Fórmula I o I’ pueden sintetizarse por vías sintéticas que incluyen procesos análogos con respecto a aquellos que se conocen en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en la presente, y los de otros heterociclos descritos en: Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, p. ej., volumen 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); ArzneimittelForschung, 40(12):1328-31, (1990), cada uno de los cuales se incorpora expresamente mediante referencia. En general, los materiales de partida están disponibles a través de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) o pueden prepararse fácilmente mediante el uso de métodos conocidos por los expertos en la técnica (p. ej., preparados mediante métodos generalmente descritos en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v.1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.) o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluidos los suplementos (también disponibles a través de la base de datos de Beilstein). Los compuestos de Fórmula I o I’ también se pueden realizar siguiendo los procedimientos encontrados en US 8476434, US 7880000, WO 2005/113494, US 7868177 y WO 2007/100646.
Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar compuestos de Fórmula I y los reactivos e intermedios necesarios son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene y P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.ª edición, John Wiley e hijos (1999); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e hijos (1995) y ediciones posteriores a estas.
Los compuestos de Fórmula I o I’ pueden prepararse solos o como bibliotecas de compuestos que comprendan al menos 2, por ejemplo, entre 5 y 1,000 compuestos, o entre 10 y 100 compuestos. Las bibliotecas de compuestos de Fórmula I o I’ pueden prepararse a través de un enfoque de “división y mezcla” combinatorio o a través de múltiples síntesis paralelas que utilizan química de fase sólida o fase de solución, mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ende, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una biblioteca de compuestos que comprende al menos 2 compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Los ejemplos proporcionan métodos ejemplares para preparar compuestos de Fórmula I o I’. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden utilizar otras vías sintéticas para sintetizar los compuestos de Fórmula I o I’. Si bien los materiales de partida y reactivos específicos se ilustran y describen en los Ejemplos, se pueden sustituir fácilmente otros materiales de partida y reactivos para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos ilustrativos preparados a través de los métodos descritos se pueden modificar adicionalmente en virtud de la presente descripción mediante el uso de química convencional conocida por los expertos en la técnica.
Al preparar los compuestos de Fórmula I o I’, es posible que se necesite una protección de las funcionalidades remotas (p. ej., amina primaria o secundaria) de los intermedios. La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). La necesidad de dicha protección la determina fácilmente el experto en la técnica. Para encontrar una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
En los métodos para preparar compuestos de Fórmula I o I’, puede ser ventajoso separar los productos de reacción unos de otros y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o purifican al grado de homogeneidad deseado mediante los métodos conocidos en la técnica. Normalmente, dichas separaciones implican extracción de fase múltiple, cristalización a partir de un solvente o una mezcla de solventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier cantidad de métodos que incluyen, por ejemplo: fase inversa y fase normal, exclusión por tamaño, intercambio iónico, aparatos y métodos de cromatografía líquida de baja, media y alta presión, análisis a pequeña escala, cromatografía en capa fina o gruesa preparativa y lecho móvil simulado (SMB), así como también técnicas de cromatografía en columna rápida y en capa fina a pequeña escala.
Otra clase de métodos de separación implica el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para unirse, o de otro modo hacer que sean separables, a un producto deseado, un material de partida sin reaccionar, un subproducto de la reacción o similares. Dichos reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes tales como carbón activado, tamices moleculares, medios de intercambio iónico o similares. De manera alternativa, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de unión tales como anticuerpos, proteínas de unión, quelantes selectivos tales como éteres corona, reactivos para extracción líquido/líquido de iones(LIX) o similares. La selección de métodos adecuados para la selección depende de la naturaleza de los materiales implicados, por ejemplo, el punto de ebullición y el peso molecular en la destilación y subliminación, la presencia o ausencia de grupos funcionales polares en la cromatografía, la estabilidad de los materiales en medios ácidos y básicos en la extracción multifase, y similares.
Las mezclas diastereoméricas pueden ser separadas en sus diastereómeros individuales en función de sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos que son del conocimiento de los expertos en la técnica, tal como mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse mediante la conversión de la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto activo ópticamente adecuado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), lo cual separa los diastereómeros y convierte (por ejemplo, hidroliza) los diastereoisómeros en los enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y son considerados parte de la presente invención. Los enantiómeros también pueden ser separados mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
Se puede obtener un único estereoisómero, por ejemplo, un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero por resolución de la mezcla racémica mediante el uso de un método tal como la formación de diastereómeros mediante el uso de agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds,” John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención pueden separarse y aislarse mediante cualquier método adecuado, incluyendo: (1) formación de sales diastereoméricas iónicas con compuestos quirales y separación mediante cristalización fraccionada u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos quirales de derivación, separación de los diastereómeros y conversión a los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales. Véase: “Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,” Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York (1993).
Conforme al método (1), se pueden formar sales diastereoméricas mediante la reacción de bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina,-metil--feniletilamina (anfetamina), y similares con compuestos asimétricos que poseen una funcionalidad ácida, tal como el ácido carboxílico y el ácido sulfónico. Las sales diastereoméricas se pueden inducir con el fin de la separación mediante cristalización fraccionaria o cromatografía iónica. Al separar los isómeros ópticos de los compuestos amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico, puede resultar en la formación de las sales diastereoméricas.
De manera alternativa, mediante el método (2), el sustrato a ser resuelto se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (E. y Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p.322). Los compuestos diastereoméricos se pueden formar al hacer reaccionar compuestos asimétricos con reactivos de derivación quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido de la separación de los diastereómeros y la hidrólisis para proporcionar el enantiómero puro o enriquecido. Un método para determinar la pureza óptica implica la elaboración de ésteres quirales, tales como éster de mentilo, por ejemplo, (-) cloroformiato de mentilo en presencia de una base o éster de Mosher, acetato de-metoxi--(trifluorometil)fenilo (Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165), de la mezcla racémica y analizar el espectro de 1H NMR para la presencia de los dos enantiómeros o diastereómeros atropisoméricos. Los diastereómeros estables de compuestos atropisoméricos se pueden separar y aislar mediante cromatografía de fase normal e inversa a partir de métodos para la separación de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111). Según el método (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros se puede separar mediante cromatografía haciendo uso de una fase estacionaria quiral (“Chiral Liquid Chromatography” (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, Nueva York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados se pueden distinguir mediante métodos utilizados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como la rotación óptica y el dicroísmo circular.
Los compuestos de Fórmula I o I’ pueden prepararse a través de los procedimientos en los ejemplos, los procedimientos generales y, en general, mediante los esquemas 1-4, donde los grupos R se describen en los compuestos de Fórmula I o I’, o precursores de estos.
Esquema 1
El esquema 1 muestra el acoplamiento de un ácido (2-halopiridin-3-il)borónico o compuesto A de éster (R = H, alquilo C 1-C 6, pinacol; X 1 = halógeno) con un compuesto B de 4-cloro-2-(meiltio)primidina (R = alquilo C 1-C 6, X 2 = halógeno) en catálisis de paladio para formar un compuesto C de 4-(2-halopiridin-3-il)-2-(alquiltio)pirimidina.
Esquema 2
El esquema 2 muestra el acoplamiento de un compuesto D de naftalen-1-ol con un compuesto C de 4-(2-halopiridin-3-il)-2-(alquiltio)pirimidina para formar un compuesto E de 4-(2-(naftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidina-2-alquiltiol. La oxidación del átomo de azufre forma un compuesto F de 2-(alquilsulfinil)-4-(2-(naftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidina. El sulfóxido se desplaza con una amina primaria (R 1-NH 2) para formar un compuesto de Fórmula I o I’, o un intermedio que se convertirá en un compuesto de Fórmula I o I’.
Esquema 3
El esquema 3 muestra una vía alternativa a los compuestos de Fórmula I o I’, donde un compuesto C de 4-(2-halopiridin-3-il)-2-(alquiltio)pirimidina se oxida a un compuesto G de 4-(2-halopiridin-3-il)-2-(alquilsulfinil)pirimidina. El sulfóxido se desplaza con una amina primaria (R 1-NH 2) para formar un compuesto H de 4-(2-halopiridin-3-il)-N-alquilpirimidin-2-amina. El acoplamiento del compuesto H con un compuesto D de naftalen-1-ol forma un compuesto de Fórmula I o I’, o un intermedio que se convertirá en un compuesto de Fórmula I o I’.
Esquema 4
El esquema 4 muestra la preparación general de compuestos ejemplares a partir de intermedio de anilina, (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 101). El intermedio de anilina es tratado con un ácido carboxílico (R aCOOH) y un reactivo de acoplamiento, tal como 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU) como en el Procedimiento general C o, alternativamente, con un cloruro de ácido (R aCOCl) y una base de amina, tal como diisopropiletilamina (DIPEA) o piridina, para formar intermedios de amida protegidos con Boc (superiores). El intermedio de anilina es tratado con un cloruro de sulfonilo (R bSO 2Cl) y una base de amina para formar intermedios de sulfonamida protegidos con Boc (medios) como en el Procedimiento general A. El intermedio de anilina es tratado con un agente alquilante como en el Procedimiento general G, o por aminación reductora (R cCHO) para formar intermedios de amina protegidos con Boc (inferiores) como en el Procedimiento general E. Los intermedios protegidos con Boc se desprotegen con ácido, tal como ácido clorhídrico como en el Procedimiento general B, para formar compuestos ejemplares, tal como los de las Tablas 1 y 2 y los siguientes Ejemplos.
Los siguientes procedimientos generales ilustran reacciones sintéticas y operaciones útiles para preparar determinados compuestos de ejemplo (Tablas 1 y 2). Los reactivos, solventes, cantidades, equivalentes y condiciones son ilustrativos y ejemplares, y no pretenden ser taxativos.
Procedimiento general A - síntesis de sulfonamida:
A una solución de la anilina (1.0 equiv.) en piridina (5 mL/mmol) y un solvente como diclorometano (DCM) a 0 °C o temperatura ambiente (ta) se le agregó el cloruro de sulfonilo correspondiente (1.2 equiv. típicamente indicado de otro modo). Después de finalizar la adición, se agitó la solución de reacción a ta durante aproximadamente 16 h. Se agregó agua (10 mL). La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró al vacío.
Procedimiento general B - desprotección de Boc
A una mezcla del intermedio t-butil-carbamato (Boc) (100 mg, 0.16 mmol) en DCM (25 mL/mmol) o EtOAc se le agregó ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 10 mL/mmol). Después se agitó la mezcla a ta durante 1 h y se concentró al vacío o la sal de HCl resultante se aisló mediante filtración.
Procedimiento general C - acoplamiento de amida mediante el uso de ácidos carboxílicos:
A una solución del intermedio de anilina (1.05 equiv. indicado de otro modo) y DIPEA (3.0 equiv. indicado de otro modo) en DCM (16 mL/mmol indicado de otro modo) se le agregó HATU (2.0 equiv. indicado de otro modo). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se agregó el ácido (1.0 equiv. indicado de otro modo) y se sometió a reflujo la mezcla resultante durante la noche. Se diluyó la mezcla en DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Alternativamente, a una solución de la anilina en CH 2Cl 2 se le agregó el cloruro ácido seguido de agregado de (iPr) 2NEt o Et 3N o piridina y agitación a ta. Alternativamente, a una solución de la anilina en DMF se le agregó el ácido carboxílico y HATU seguido de agregado de (iPr) 2NEt o Et 3N y agitación a ta. Otros reactivos de acoplamiento se pueden utilizar en el Procedimiento general C. El producto bruto se aisló y se purificó mediante el uso de métodos conocidos en la técnica o tal como se describe en los Ejemplos.
Procedimiento general E - aminación reductora:
A una mezcla de anilina y aldehído en CH 2Cl 2 se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio y HOAc (precaución burbujeo - recipiente de ventilación) y se agitó la mezcla a ta. El producto bruto se aisló y se purificó mediante el uso de métodos conocidos en la técnica o tal como se describe en los Ejemplos.
Procedimiento general F - abertura de anillo de epóxido:
Se agitó una mezcla de anilina y epóxido en HOAc a ta salvo que se indique lo contrario. Cuando finalizó, se concentró la mezcla al vacío. El producto bruto se aisló y se purificó mediante el uso de métodos conocidos en la técnica o tal como se describe en los Ejemplos.
Procedimiento general G - alquilación de anilina con haluros de alquilo:
Una mezcla de anilina, haluro de alquilo, carbonato de cesio, Cs 2CO 3 y yoduro de tetrabutilamonio en DMF se calentó a 50 °C. El producto bruto se aisló y se purificó mediante el uso de métodos conocidos en la técnica o tal como se describe en los Ejemplos.
Procedimiento general H - desprotección de Cbz:
Una mezcla de carbamato de bencilo, paladio en carbono (Pd/C) y formiato de amonio en iPrOH se calentó a 60 °C. Cuando finalizó, se filtró la mezcla a través de celite mediante el uso de MeOH/CH 2Cl 2 y se concentró al vacío.
Métodos analíticos:
Se realizaron los métodos de LCMS (cromatografía líquida/espectrometría de masas) para separar y caracterizar los compuestos ejemplares en los siguientes:
SHIMADZU LC-MS 2010EV acoplado con SHIMADZU LC20AB mediante el uso de ESI como una fuente de ionización. La separación por LC se realizó mediante el uso de una columna: MERCK, RP-18e 25-2 mm; detector: PDA, ELSD; longitud de onda: UV 220 nm; temperatura de columna: 50 °C; Fase móvil: 1.5 mL/4 LTFA en agua (solvente A) y 0.75 mL/4 L TFA en acetonitrilo (solvente B), mediante el uso del gradiente de elución 5 %-95 % (solvente B) durante 0.7 minutos y manteniendo al 95 % durante 0.4 minutos a una velocidad de flujo de 1.5 mL/min;
SHIMADZU LC-MS 2010EV acoplado con SHIMADZU LC20AB mediante el uso de ESI como una fuente de ionización. La separación por LC se realizó mediante el uso de una columna: MERCK, RP-18e 25-2 mm; detector: PDA, ELSD; longitud de onda: UV 220 nm; temperatura de columna: 50 °C; Fase móvil: 1.5 mL/4 L TFA en agua (solvente A) y 0.75 mL/4 L TFA en acetonitrilo (solvente B), mediante el uso del gradiente de elución 5 %-95 % (solvente B) durante 0.7 minutos y manteniendo al 95 % durante 0.4 minutos a una velocidad de flujo de 1.5 mL/min;
La serie Agilent 1200 acoplada con espectrómetro de masas cuadrupolar 6110, mediante el uso de ESI como fuente de ionización. La separación por LC se realizó mediante el uso de una columna: Xtimate C182.1 x 30mm, 3 μm; longitud de onda: UV 220 nm; temperatura de columna: 50 °C; detector: PDA&ELSD. Fase móvil: 1.5 mL/4 L TFA en agua (solvente A) y 0.75 mL/4 LTFA en acetonitrilo (solvente B), mediante el uso del gradiente de elución 10 %-80 % (solvente B) durante 0.9 minutos y manteniendo al 80 % durante 0.6 minutos a una velocidad de flujo de 1.2 mL/min. SHIMADZU 2020 HPLC acoplado con espectrómetro de masas SHIMADZU MSD mediante el uso de ESI como fuente de ionización. La separación por LC se realizó mediante el uso de una columna Shim-Pack XR-ODS-C18, 50 x 3.0 mm con una velocidad de flujo de 1 ml/minuto. El solvente A es agua con TFA al 0.05 % y el solvente B es acetonitrilo con TFA al 0.05 %. El gradiente consistía en 5-100 % de solvente B durante 2.2 minutos y mantener 100 % de B durante 1 minuto. La temperatura de columna de LC es de 40 °C. Se recogió la absorbancia UV de 190 nm a 400 nm y se aplicó un escaneo completo de espectrometría de masas a todos los experimentos.
SHIMADZU 2020 HPLC acoplado con espectrómetro de masas SHIMADZU MSD mediante el uso de ESI como fuente de ionización. La separación por LC se realizó mediante el uso de una columna Gemini-NX 3μ C18110A, 50 x 3.0 mm con una velocidad de flujo de 1.2 ml/minuto. El solvente A es agua con NH 4HCO3 al 0.4 % y el solvente B es acetonitrilo. El gradiente consistía en 10-50 % de solvente B durante 4 minutos y mantener 50 % de B durante 1.2 minutos. La temperatura de columna de LC es de 40 °C. Se recogió la absorbancia UV de 190 nm a 400 nm y se aplicó un escaneo completo de espectrometría de masas a todos los experimentos.
SHIMADZU UFLC-MS 2010EV acoplado con espectrómetro de masas SHIMADZU MSD mediante el uso de ESI como fuente de ionización. La separación por LC se realizó mediante el uso de una columna Shim-pack XR-ODS-C18, 50 x 3.0 mm con una velocidad de flujo de 1 ml/minuto. El solvente A es agua con TFA al 0.05 % y el solvente B es acetonitrilo con TFA al 0.05 %. El gradiente consistía en 5-100 % de solvente B durante 2.2 minutos y mantener 100 % de B durante 1 minuto. La temperatura de columna de LC es de 40 °C. Se recogió la absorbancia UV de 190 nm a 400 nm y se aplicó un escaneo completo de espectrometría de masas a todos los experimentos.
Waters Alliance 2695 HPLC con calentador de columna acoplado con espectrómetro de masas Waters ZQ 2000 mediante el uso de ESI como fuente de ionización (ES+, 100-1200 amu). La separación por LC se realizó mediante el uso de una columna XBridge C18, 3.5µm, 4.6 x 30mm a 25°C con una velocidad de flujo de 3.0 mL/minuto. El solvente A es Milli-Q H2O + formiato de amonio 10mM pH: 3.8, y el solvente B es acetonitrilo. El gradiente consistía en 5 % de solvente B isocrático durante 0.2 min, 5 % al 100 % de B en 1.8 minutos; mantener 100 % de B durante 1 minuto. La temperatura de columna de LC es de 25 °C. Se recogió la absorbancia UV de 195 – 320 nm mediante el uso de un detector de UV Waters PDA 996 y se aplicó un escaneo completo de espectrometría de masas a todos los experimentos.
Waters Alliance 2695 HPLC con calentador de columna acoplado con espectrómetro de masas Waters ZQ 2000 mediante el uso de ESI como fuente de ionización (ES+, 100-1200 amu). La separación por LC se realizó mediante el uso de una columna XBridge C18, 3.5µm, 4.6 x 30mm a 25°C con una velocidad de flujo de 3.0 mL/minuto. El solvente A es Milli-Q H2O + bicarbonato de amonio 10mM pH: 10, y el solvente B es acetonitrilo. El gradiente consistía en 5 % de solvente B isocrático durante 0.2 min, 5 % al 100 % de B en 1.8 minutos; mantener 100 % de B durante 1 minuto. La temperatura de columna de LC es de 25 °C. Se recogió la absorbancia UV de 195 – 320 nm mediante el uso de un detector de UV Waters PDA 996 y se aplicó un escaneo completo de espectrometría de masas a todos los experimentos.
EJEMPLOS
Ejemplos sintéticos
Ejemplo 101 (S)-3-(2-cianopropan-2-il)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)benzamida 101
Etapa 1: 5-hidroxinaftalen-1-ilcarbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 5 L se colocaron 5-aminonaftalen-1-ol (400 g, 2.51 mol, 1.00 equiv.), dicarbonato de di-terc-butilo, Boc 2O (660 g, 3.01 mol, 1.20 equiv.) y 1,4-dioxano (2.5 L). La solución resultante se agitó a ta durante 30 min y luego se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta ta y se concentró al vacío. Se recristalizó el producto a partir de acetato de etilo: éter de petróleo (1:5) para proporcionar 500 g (77 %) del compuesto del título como un sólido gris. LCMS (ESI) [M+H-56] + = 204.
Etapa 2: 6-((dietilamino)metil)-5-hidroxinaftalen-1-ilcarbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 2000 mL se colocaron N-(5-hidroxinaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (100 g, 386 mmol), metanol (800 mL), dietilamina (31.4 g, 424 mmol, 1.10 equiv.) y formaldehído (35 g, 424 mmol, solución al 37 % en agua). Se agitó la solución resultante a ta durante 1 h y se concentró al vacío. Se aplicó el residuo en una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5-1:3) para proporcionar 100 g (75 %) del compuesto del título como un aceite rojizo. LCMS (ESI) [M+H] + = 345.
Etapa 3: 5-hidroxi-6-metilnaftalen-1-ilcarbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 3 L se colocaron N-[6-[(dietilamino)metil]-5-hidroxinaftalen-1-il]carbamato de terc-butilo (200 g, 581 mmol), etanol (1.5 L) y paladio en carbono (30 g). Se introdujo hidrógeno H 2 (gas) mediante un balón de hidrógeno al sistema anterior. Se agitó la suspensión resultante a ta (temperatura ambiente) durante la noche y se filtró. Se concentró el filtrado al vacío para proporcionar 200 g del compuesto del título bruto como un aceite marrón. LCMS (ESI) [M+H-56] + = 218.
Etapa 4: clorhidrato de 5-amino-2-metilnaftalen-1-ol
En un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 5 L se colocaron una solución de N-(5-hidroxi-6-metilnaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (100 g, 366 mmol) en diclorometano, DCM (3 L) seguido de cloruro de hidrógeno burbujeante, HCl (gas). Se agitó la solución resultante a ta durante 2 h y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante recristalización a partir de DCM. Se recogieron los sólidos mediante filtración y se secaron al vacío para proporcionar 73 g (95 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 174.
Etapa 5: 4-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina
En un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 3 L purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocaron 4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidina (80 g, 498 mmol), ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico (98.7 g, 697 mmol), carbonato de sodio (117 g, 1.10 mol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (29 g, 24.9 mmol), agua (160 mL) y 1,4-dioxano (1.6 L). Se agitó la solución resultante a 100 °C en un baño de aceite durante la noche, se enfrió a ta y se filtró. Se diluyó el filtrado con salmuera y después se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas en sulfato de sodio anhidro, y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (gradiente del solvente: 10-50% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 80 g (73%) del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 222.
Etapa 6: 6-metil-5-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)naftalen-1-amina
En un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 2 L purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocaron clorhidrato de 5-amino-2-metilnaftalen-1-ol (100 g, 477 mmol), N-metil-2-pirrolidona, NMP (1 L), 4-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(metilsulfanil)pirimidina (105 g, 477 mmol) y carbonato de cesio (328 g, 1.00 mol). Se agitó la solución resultante a 120 °C en un baño de aceite durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 1 L de salmuera. Se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas en sulfato de sodio anhidro, y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (gradiente del solvente: 20-50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 80 g (45 %) del compuesto del título como sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 375.
Alternativamente, se puede preparar el compuesto del título mediante el siguiente esquema en donde 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina y ácido (2-cloropiridin-3-il)boronico se acoplan como en la etapa 5 para formar 4-(2-cloropiridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina, que se hace reaccionar con clorhidrato de 5-amino-2-metilnaftalen-1-ol:
Etapa 7: 6-metil-5-((3-(2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-amina
En un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 3 L purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocaron 6-metil-5-([3-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]piridin-2-il]oxi)naftalen-1-amina (100 g, 267 mmol), DCM (2 L) y ácido 3-clorobenceno-1-carboperoxoico (56 g, 321 mmol). Se agitó la solución resultante a ta durante 4 h y se inactivó con la adición de 1 L de una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se separó la fase orgánica, se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (gradiente del solvente: 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo y luego 2 % de metanol en DCM) para proporcionar 65 g (62%) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 8: (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2 L purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocaron 5-[[3-(2-metanosulfinilpirimidin-4-il)piridin-2-il]oxi]-6-metilnaftalen-1-amina (75 g, 192 mmol), (3S)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (152 g, 768 mmol), 1,4-dioxano (1 L) y DIPEA (98 g, 768 mmol). Se agitó la solución resultante a 110 °C en un baño de aceite durante la noche, se enfrió a ta y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (gradiente del solvente: 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo y luego 2 % de metanol en DCM) para proporcionar 50.5 g (50%) del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS: (ES, m/z): [M+H] + = 527.
Etapa 9: 3-(4-(2-(4-(3-(2-cianopropan-2-il)benzamido)-2-metilnaftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Una solución de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (275 mg, 0.52 mmol), 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, HATU, n.º de registro CAS 148893-10-1 (218 mg , 0.57 mmol), DIPEA (134 mg, 1.04 mmol) y ácido 3-(2-cianopropan-2-il)benzoico (108 mg, 0.57 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua y después se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (petróleo/EtOAc = 2:1 a 1:1) para proporcionar 200 mg (55 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 698.8.
Etapa 10: (S)-3-(2-cianopropan-2-il)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)benzamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-(4-(2-(4-(3-(2-cianopropan-2-il)benzamido)-2-metilnaftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (200 mg, 0.31 mmol), etilacetato (3 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 100 mg (65 %) de 101 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 598.3; NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.13 – 8.08 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 – 7.78 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.47 – 2.37 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.78 (s, 6H), 1.64 (m, 1H), 1.56 – 1.36 (m, 2H).
Ejemplo 102 (S)-1-(2-clorofenil)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 102
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((2-clorofenil)metilsulfonamido)-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo del Ejemplo 275 (65 mg, 0.12 mmol), piridina (0.14 mL, 1.79 mmol), DMAP (1.5 mg, 0.01 mmol), DCM (0.9 mL) y cloruro de (2-clorofenil)metanosulfonilo (54 mg, 0.24 mmol).
Después de agitar 1 h a ta, se diluyó la reacción con DCM y se lavó con 1N KHSO 4 (ac.) (10 mL), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se evaporó. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0-50 % de EtOAc/DCM) para proporcionar 58 mg (88 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido. LCMS (ESI) [M+H] + = 733.5, rt = 2.04 min. Etapa 2: (S)-1-(2-clorofenil)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-((2-clorofenil)metilsulfonamido)-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (58 mg, 0.08 mmol), 1,4-dioxano (0.5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.73 mL, 2.92 mmol). Después de 60 min, se diluyó la suspensión con Et 2O (15 mL) y se filtró el precipitado y se lavó con Et 2O. Se disolvió el precipitado en MeCN y agua y se liofilizó para proporcionar 46 mg (88 % de rendimiento) de 102 como un sólido amarillo claro esponjoso. LCMS (ESI) [M+H] + = 633.5, rt = 1.53 min; 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 10.04 (s, 1H), 8.84 (bs, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 6H), 7.46 -7.36 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.96 - 2.74 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.55 (m, 2H).
Ejemplo 103 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)etanosulfonamida 103
Etapa 1: (S)-3-(4-(2-(5-(etilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de etanosulfonilo (29 mg, 0.23 mmol). Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (fase normal, éter de petróleo/acetato de etilo = 2 / 1) para proporcionar 110 mg (93 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 619.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-(3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)naftalen-1-il)etanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-(4-(2-(5-(etilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0.18 mmol), DCM (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de TFA) B: ACN) para proporcionar 40 mg (40 %) de clorhidrato 103 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 519.7; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (m, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 15.6 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 4.37-4.36 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 3H).
Ejemplo 104 Clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-(3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 104
Etapa 1: (S)-3-(4-(2-(2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de 1-propanosulfonilo (200 mg, 1.4 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 100 mg (82 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 633.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-(3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[[2-metil-5-(propilsulfonilamino)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.16 mmol), DCM (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 52 mg (62%) de 104 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 533; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.56 – 7.51 (m, 2H), 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.46 – 7.37 (m, 2H), 7.32 – 7.24 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.24 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.16 – 3.08 (m, 2H), 2.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.71 – 2.54 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.83 – 1.69 (m, 3H), 1.56 (s, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz).
Ejemplo 105 Clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropanosulfonamida 105
Etapa 1: (S)-3-(4-(2-(2-metil-5-(ciclopropanosulfonamido)naftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de ciclopropanosulfonilo (200 mg, 1.4 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 37 mg (29 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 631.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-(4-(2-(2-metil-5-(ciclopropanosulfonamido)naftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (37 mg, 0.16 mmol), DCM (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 16 mg (52 %) de clorhidrato 105 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 531; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 – 7.95 (m, 1H), 7.76 – 7.65 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 12.2, 8.1 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 15.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.98 (t, J = 10.8 Hz, 21.6 Hz, 2H), 2.73 – 2.56 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.96 – 1.68 (m, 2H), 1.03 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
Ejemplo 106 Clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metiletilsulfonamida 106
Etapa 1: (S)-3-(4-(2-(2-metil-5-(metiletilpropanosulfonamido)naftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de isopropilsulfonilo (32 mg, 0.23 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 2 / 1) para proporcionar (50 mg, 0.08 mmol, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metiletilsulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[[2-metil-5-(propilsulfonilamino)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0.08 mmol), DCM (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de TFA) B: ACN) para proporcionar 30 mg (60%) de clorhidrato 106 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 533.7; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.66 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.8Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.71 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 16.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
Ejemplo 107 Clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclobutanosulfonamida 107
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-(ciclobutanosulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de ciclobutanosulfonilo (35 mg, 0.23 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 120 mg (95% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 645.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclobutanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[[2-metil-5-(propilsulfonilamino)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0.19 mmol), DCM (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 90 mg (88% de rendimiento) de 107 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 560; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.8 Hz, 16.4 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 16.8 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 7H), 2.12-1.88 (m, 4H).
Ejemplo 108 Clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)pirrolidina-1-sulfonamida 108
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(pirrolidina-1-sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de pirrolidina-1-sulfonilo (200 mg, 1.18 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 100 mg (73% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 660.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)pirrolidina-1-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(pirrolidina-1-sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.15 mmol), DCM (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 36 mg (42% de rendimiento) de clorhidrato de 108 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 560; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 4H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 15.8 Hz, 1H), 7.34 – 7.21 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.19 (s, 5H), 2.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.73 – 2.53 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.78 – 1.73 (m, 5H), 1.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
Ejemplo 109 Clorhidrato de 4-[2-[[5-(dimetilsulfamoilamino)-2-metil-1-naftil]oxi]-3-piridil]-2-[[(3S)-3-piperidil]amino]pirimidina 109
Etapa 1: 3-(4-(2-(5-(N,N-dimetilsulfamoilamino)-2-metilnaftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de dimetilsulfamoilo (200 mg, 1.39 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 90 mg (70% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 634.
Etapa 2: clorhidrato de 4-[2-[[5-(dimetilsulfamoilamino)-2-metil-1-naftil]oxi]-3-piridil]-2-[[(3S)-3-piperidil]amino]pirimidina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[[5-(dimetilsulfamoilamino)-2-metil-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (90 mg, 0.14 mmol), DCM (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 42 mg (55% de rendimiento) de clorhidrato de 109 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 534; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 16.7, 8.1 Hz, 4H), 7.40 – 7.33 (m, 1H), 7.33 – 7.22 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.62 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.56 (s, 2H).
Ejemplo 110 Clorhidrato de N-(4-((3-(2-(((1r,4r)-4-aminociclohexil)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-3-metilnaftalen-1-il)-1-fenilmetanosulfonamida 110
Etapa 1: ((trans)-4-((4-(2-((2-metil-4-((fenilmetil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de N-[4-[[4-[2-[(4-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]ciclohexil]carbamato de terc-butilo (90 mg, 0.17 mmol), piridina (2 mL) y alfa-toluenosulfonilcloruro (222 mg, 1.17 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 100 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 695.
Etapa 2: N-(4-((3-(2-(((trans)-4-aminociclohexil)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-3-metilnaftalen-1-il)-1-fenilmetanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de ((1r,4r)-4-((4-(2-((2-metil-4-((fenilmetil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de tercbutilo (100 mg, 0.14 mmol), DCM (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 39 mg (42 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 111 Clorhidrato de N-(4-((3-(2-(((trans)-4-aminociclohexil)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-3-metilnaftalen-1-il)ciclobutanosulfonamida 111
Etapa 1: ((trans)-4-((4-(2-((4-(ciclobutanosulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de N-[4-[[4-[2-[(4-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]ciclohexil]carbamato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de ciclobutanosulfonilo (43 mg, 0.28 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 60 mg (50% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 660.
Etapa 2: clorhidrato de N-(4-((3-(2-(((trans)-4-aminociclohexil)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-3-metilnaftalen-1-il)ciclobutanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de ((1r,4r)-4-((4-(2-((4-(ciclobutanosulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamate de terc-butilo (60 mg, 0.09 mmol), DCM (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4.1 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 42 mg (55 % de rendimiento) de 111 como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 560; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (t, J = 15.2, 8 Hz, Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 3.94-4.02 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 7H), 2.14-2.11 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.51-1.72 (m, 4H).
Ejemplo 112 Clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)pirrolidina-1-fenilmetanosulfonamida 112
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((fenilmetil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), piridina (2 mL) y alfa-toluenosulfonilcloruro (162 mg, 0.85 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 130 mg (72% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 681.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-fenilmetanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((fenilmetil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0.19 mmol), DCM (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 4 mL, 16 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 60 mg (50% de rendimiento) de 112 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 581; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 6H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28-2.11 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H).
Ejemplo 113 Clorhidrato de 4-[2-[[5-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-metil-1-naftil]oxi]-3-piridil]-2-[[(3S)-3-piperidil]amino]pirimidina 113
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-((N-etil-N-metilsulfamoil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de N-etil-N-metil-sulfamoilo (269 mg, 1.71 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 80 mg (72% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 648.
Etapa 2: clorhidrato de 4-[2-[[5-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-metil-1-naftil]oxi]-3-piridil]-2-[[(3S)-3-piperidil]amino]pirimidina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-((N-etil-N-metilsulfamoil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0.12 mmol), DCM (8 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 4 mL, 16 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 18 mg (25% de rendimiento) de 113 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 548; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 3.2, 12.4 Hz, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 3H).
Ejemplo 114 Clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)piperidina-1-sulfonamida 114
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(piperidina-1-sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y piperidina-1-sulfonilcloruro (200 mg, 1.09 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 100 mg (78% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 674.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)piperidina-1-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(piperidina-1-sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.15 mmol), DCM (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 42 mg (55% de rendimiento) de 114 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 574; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.65 – 7.48 (m, 5H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 15.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 4H), 2.86 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.81 – 1.57 (m, 2H), 1.52 – 1.40 (m, 6H).
Ejemplo 115 Clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)benzamida 115
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-benzamido-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución helada de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol) y piridina (1 mL) en diclorometano (5 mL) se le agregó cloruro de benzoilo (29 mg, 0.21 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró la mezcla para proporcionar (3S)-3-[[4-[2-[(5-benzamido-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo bruto (120 mg, 94 % de rendimiento) como un sólido amarillo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) [M+H]+ = 631.3.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)benzamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(piperidina-1-sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0.19 mmol), DCM (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 99 mg (91% de rendimiento) de 115 como un sólido blanco. LCMS (ESI): R T (min) = 1.562, [M+H] + = 531.3, method = A; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11-8.09 (m, 2H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H).
Ejemplo 116 Clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)piperidina-1-carboxamida 116
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(piperidina-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol) y trietilamina (38 mg, 0.38 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mL) se le agregó trifósgeno (33 mg, 0.11 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, se agregó piperidina (16 mg, 0.19 mmol) a la reacción y se continuó agitando a ta durante 2 h. La reacción se concentró hasta sequedad y se absorbió el residuo en acetato de etilo (20 mL). Se lavaron los productos orgánicos con agua y salmuera. Después se separaron los productos orgánicos y se secaron (sulfato de magnesio) antes de concentrarse a sequedad. Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 100 mg (56% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 638.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2 il)oxi)naftalen-1-il)piperidina-1-carboxamida
A una mezcla de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(piperidina-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.16 mmol) en DCM (5 mL) se agregó ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12.48 mmol). Luego, la mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 34 mg (40% de rendimiento) de 116 como un sólido blanco. LCMS (ESI): M+H] + = 538; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 – 8.03 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 – 7.30 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.51 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.25 (s, 1H), 2.99 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.70 – 2.57 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.62 (s, 2H), 1.56 (s, 6H).
Ejemplo 117 Clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)butiramida 117
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-butiramido-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol) y piridina (0.05 mL, 0.57 mmol) en diclorometano seco (10 mL) se le agregó cloruro de butirilo (24 mg, 0.23 mmol) a 0 °C. Después de finalizar la adición, se agitó la mezcla a 25 °C durante 2 h. Se agregó metanol y se concentró la mezcla para proporcionar 113 mg (99 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS (ESI): [M+H] + = 597.4.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)butiramida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(piperidina-1-sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (113 mg, 0.19 mmol), DCM (3 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 50 mg (50% de rendimiento) de 117 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 497.3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 4H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Ejemplo 118 Clorhidrato de (S)-3-fluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 118
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-((3-fluoropropil)sulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de 3-fluoropropano-1-sulfonilo (30 mg, 0.19 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 100 mg (81% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 651.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-3-fluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-((3-fluoropropil)sulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.15 mmol), DCM (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 65 mg (75 % de rendimiento) de 118 como un sólido rojo. LCMS (ESI): [M+H] + = 551; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 10.1 Hz, 3H), 7.40 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 – 7.22 (m, 1H), 4.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.23 – 3.18 (m, 2H), 3.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.71 – 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (d, J = 24.7 Hz, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.56 (s, 2H).
Ejemplo 119 Clorhidrato de N-(4-((3-(2-(((trans)-4-aminociclohexil)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-3-metilnaftalen-1-il)ciclopentanosulfonamida 119
Etapa 1: ((trans)-4-((4-(2-((4-(ciclopentanosulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de N-[4-[[4-[2-[(4-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]ciclohexil]carbamato de terc-butilo (100 mg, 0.18 mmol), piridina (2 mL) y ciclopentanosulfonilcloruro (31 mg, 0.18 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 30 mg (24% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H]+ = 573.
Etapa 2: clorhidrato de N-(4-((3-(2-(((trans)-4-aminociclohexil)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-3-metilnaftalen-1-il)ciclopentanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de ((trans)-4-((4-(2-((4-(ciclopentanosulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (30 mg, 0.04 mmol), DCM (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 17 mg (62% de rendimiento) de 119 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 573; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 5H), 2.17-2.11 (m, 4H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 6H).
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-(ciclopentanosulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y ciclopentanosulfonilcloruro (32 mg, 0.19 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 90 mg (72% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 659.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-(ciclopentanosulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0.22 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 15 mg (18 % de rendimiento) de 120 como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 559; 1H-NMR(400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22-1.76 (m, 10H), 1.67-1.57 (m, 2H).
Ejemplo 121 Clorhidrato de (S)-2-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 121
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((2-metilpropil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (100 mg, 0.19 mmol), piridina (3 mL) e isobutanosulfonilcloruro (0.15 mL, 1.15 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 120 mg (95% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 647.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-2-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((2-metilpropil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0.22 mmol), DCM (3 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 37 mg (29% de rendimiento) de 121 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 547; 1H-NMR(400 MHz, CD 3OD) δ : 8.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.57-8.56 (m, 1H), 8.45-8.44 (m, 1H), 8.14 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 3.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 4H), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 2H), 1.08 (d, J = 7.8 Hz, 6H).
Ejemplo 122 Clorhidrato de (S)-2,2,2-trifluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)etano-1-sulfonamida 122
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((2,2,2-trifluoroetil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (150 mg, 0.28 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo (52 mg, 0.28 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 170 mg (89 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. LCMS (ESI) [M+H]+ = 673.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-2,2,2-trifluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)etano-1-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((2,2,2-trifluoroetil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (170 mg, 0.25 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 100 mg (65% de rendimiento) de 122 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 592; 1H-NMR(400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 16 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.40-4.38 (m,1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H).
Ejemplo 123 Clorhidrato de (S)-3,3,3-trifluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 123
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (100 mg, 0.19 mmol), piridina (3 mL) y 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonilcloruro (300 mg, 1.53 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 2) para proporcionar 70 mg (54% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 587.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-3,3,3-trifluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 0.10 mmol), DCM (3 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 51 mg (80% de rendimiento) de 123 como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 587.2; 1H-NMR(400 Hz, CD 3OD) δ 8.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J =4.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.42 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.24(m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.64 (dd, J = 12.2, 8.6 Hz, 1H), 3.43-3.39 (m, 3H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29-2.11 (m, 2H), 1.93-1.79 (m, 2H).
Ejemplo 124 Clorhidrato de (S)-1-ciclopropil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 124
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-((ciclopropilmetil)sulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de ciclopropilmetanosulfonilo (100 mg, 0.65 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 120 mg (98% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 645.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-1-ciclopropil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-((ciclopropilmetil)sulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0.19 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 97 mg (89% de rendimiento) de 124 como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 545; 1H-NMR : (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 4H), 2.29-2.11 (m, 5H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 1H), 0.66-0.61 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 2H).
Ejemplo 125 Clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-(piridin-3-il)metanosulfonamida 125
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((piridin-3-ilmetil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de 3-piridilmetanosulfonilo (200 mg, 1.04 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 25 mg (19% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 682.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-(piridin-3-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((piridin-3-ilmetil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (25 mg, 0.04 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 97 mg (89% de rendimiento) de 125 como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 582; 1H-NMR : (400 MHz, CD 3OD) δ 8.86-8.79 (m, 3H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.69-7.58 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 4.92-4.83 (m, 2H), 4.62-4.47 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.31-2.13 (m, 5H), 1.98-1.81 (m, 2H).
Ejemplo 126 Clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-(piridin-2-il)metanosulfonamida 126
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((piridin-2-ilmetil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de 2-piridilmetanosulfonilo (200 mg, 1.04 mmol).
Después de finalizar la adición, se agitó la mezcla de reacción a 40 °C durante la noche. Después se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 / 1) para proporcionar 85 mg (65% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 682.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-(piridin-2-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((piridin-2-ilmetil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (25 mg, 0.04 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 25 mg (32% de rendimiento) de 126 como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H]+ = 582; 1H-NMR : (400 MHz, CD 3OD) δ 8.86-8.79 (m, 3H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.69-7.58 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 4.92-4.83 (m, 2H), 4.62-4.47 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.31-2.13 (m, 5H), 1.98-1.81 (m, 2H).
Ejemplo 127 (S)-1-ciclobutil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 127
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(ciclobutilmetilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de ciclobutilmetanosulfonilo (38 mg, 0.23 mmol). Se concentró la mezcla, se disolvió en diclorometano (20 mL), y se lavó con H 2O (15 mL x 2). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, se concentró para proporcionar 100 mg (bruto) del compuesto del título como un aceite marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 659.2.
Etapa 2: (S)-1-ciclobutil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(ciclobutilmetilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.15 mmol), diclorometano (1 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 0.4 mL, 1.6 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 28 mg (30 %, sal de HCl) de 127 como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 559.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.79 (s, 1H), 9.31- 9.01 (m., 2H), 8.85 - 8.59 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.76 - 7.58 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.50 - 4.05 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 1.94 - 1.74 (m, 6H), 1.69 - 1.58 (m, 1H).
Ejemplo 128 (S)-1-ciclopentil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 128
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(ciclopentilmetilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de ciclopentilmetanosulfonilo (38 mg, 0.21 mmol). Se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas en sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar 110 mg del compuesto del título bruto como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+Na] + = 695.1.
Etapa 2: 3-((4-(2-((5-(ciclopentilmetilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[[2-metil-5-(secbutilsulfonilamino)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0.16 mmol), diclorometano (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 22.8 mg (22% de rendimiento como sal de HCl) de 128 como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 573.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.82 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s., 1H), 7.65 (s., 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.06 - 1.77 (m, 5H), 1.68 - 1.43 (m, 5H), 1.32 - 1.19 (m, 2H).
Ejemplo 129 (S)-2-ciclopropil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)etanosulfonamida 129
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(2-ciclopropiletilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de 2-ciclopropiletanosulfonilo (38 mg, 0.23 mmol). Se concentró la mezcla, se disolvió en diclorometano (20 mL), y se lavó con H 2O (15 mL x 2). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, se concentró para proporcionar 100 mg (bruto) del compuesto del título como un aceite marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 659.1.
Etapa 2: (S)-2-ciclopropil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)etanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(2-ciclopropiletilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.15 mmol), diclorometano (1 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 0.4 mL, 1.6 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 26 mg (28 % de rendimiento como sal de HCl) de 129 como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 559.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (s, 1H), 9.51 - 9.14 (m, 2H), 8.90 - 8.67 (m, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.94 - 7.62 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 4.51 - 4.27 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 3H), 0.86 - 0.72 (m, 1H), 0.42 - 0.35 (m, 2H), 0.09 - 0.01 (m, 2H).
Ejemplo 130 (S)-2-ciclohexil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)acetamida 130
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(2-ciclohexilacetamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de 2-ciclohexilacetilo (46 mg, 0.28 mmol). Se concentró la mezcla, se disolvió en diclorometano (20 mL), y se lavó con H 2O (15 mL x 2). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío para proporcionar 100 mg (bruto) del compuesto del título como un aceite marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 651.3
Etapa 2: (S)-2-ciclohexil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)acetamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(2-ciclohexilacetamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.15 mmol), diclorometano (1 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 0.4 mL, 1.6 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 54 mg (59 % de rendimiento como sal de HCl) de 130 como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 551.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 9.45 - 9.11 (m, 2H), 8.90 - 8.67 (m, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 8H), 1.32 - 1.15 (m, 3H), 1.12 - 1.00 (m, 2H).
Ejemplo 131 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclobutanosulfonamida 131
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(ciclobutanosulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de ciclobutanocarbonilo (34 mg, 0.28 mmol). Se concentró la mezcla, se disolvió en diclorometano (20 mL), y se lavó con H 2O (15 mL x 2). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío para proporcionar 100 mg (bruto) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Etapa 2: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclobutanocarboxamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(ciclobutanocarboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.16 mmol), diclorometano (1 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 0.4 mL, 1.6 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 66 mg (72% de rendimiento como sal de HCl) de 131 como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 509.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 9.77 - 9.53 (m, 1H), 9.45 - 9.27 (m, 1H), 9.00 - 8.81 (m, 1H), 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.42 - 8.22 (m, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 1H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 4.61 - 4.35 (m, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 5H), 2.08 - 1.78 (m, 5H), 1.74 - 1.59 (m, 1H).
Ejemplo 132 Clorhidrato de (S)-3-metoxi-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 132
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-((3-metoxipropil)sulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (100 mg, 0.19 mmol), piridina (3 mL) y cloruro de 3-metoxipropano-1-sulfonilo (32 mg, 0.19 mmol). LCMS (ESI) [M+H]+ = 689.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-3-metoxi-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-((3-metoxipropil)sulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo bruto, DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 59 mg (52 % de rendimiento en 2 etapas) de 132 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 589; 1H-NMR : (400 MHz, CD 3OD) 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68(d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.47(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.15(d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.27-7.23 (m, 1 H), 4.38 (s, 1 H), 3.64 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1 H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 3.25 - 3.22(m, 2 H), 3.10 - 3.03 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.23 -2.07(m, 4 H), 1.93 - 1.80 (m, 2 H).
Ejemplo 133 Clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanosulfonamida 133
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de tetrahidropiran-4-ilmetanosulfonilo (45 mg, 0.19 mmol). LCMS (ESI) [M+H]+ = 689.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo bruto, DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 59 mg (52 % de rendimiento en 2 etapas) de 133 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 589; 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, H), 8.02 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 740 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.25 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.91 - 3.88 ( m, 2H), 3.65 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 11.8 Hz, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.26 - 2.11( m, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 2H).
Ejemplo 134 N-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)butano-2-sulfonamida 134
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-(1-metilpropilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de butano-2-sulfonilo (45 mg, 0.28 mmol). Se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas en sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar 110 mg del compuesto del título bruto como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 647.1.
Etapa 2: N-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftaleno-1-il)butano-2-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[[2-metil-5-(secbutilsulfonilamino)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.15 mmol), diclorometano (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 38.4 mg (42 %de rendimiento como sal de HCl) de 134 como un sólido amarillo y como una mezcla racémica de enantiómeros. LCMS (ESI) [M+H] + = 547.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.32 -7.26 (m, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.02 - 1.82 (m, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.47 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Ejemplo 135 (S)-1-(2-clorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 135
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((2-clorofenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de (2-clorofenil)metanosulfonilo (47 mg, 0.21 mmol). Se concentró la mezcla de reacción y se absorbió el residuo en acetato de etilo (20 mL), y luego se lavó con agua (10 mL). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para proporcionar (140 mg bruto) del compuesto del título como un aceite marrón pálido. LCMS (ESI) [M+H] + = 715.2.
Etapa 2: (S)-1-(2-clorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-((2-clorofenil) metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo ((140 mg, 0.20 mmol)), acetato de etilo (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 59 mg (46 % de rendimiento como sal de HCl) de 135 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 615.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H), 9.35 -8.78 (m, 2H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 2H), 7.80 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.32 (m, 8H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 2.80 -2.70 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.63 (m, 2H).
Ejemplo 136 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)butano-1-sulfonamida 136
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(butilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (3 mL) y cloruro de 1-butanosulfonilo (36 mg, 0.23 mmol). Se concentró la solución para proporcionar 120 mg del compuesto del título bruto como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 647.1.
Etapa 2: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftaleno-1-il)butano-1-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(butilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.15 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 67 mg (80 % de rendimiento como sal de HCl) de 136 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 547.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (s, 1H), 9.72 ( s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.92( s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 4.66 - 4.41 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.86 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.08 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.59 (m, 4H), 1.42 - 1.38 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 137 (S)-2-metoxi-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)etanosulfonamida 137
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(2-metoxietilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (3 mL) y cloruro de 2-metoxi-1-etanosulfonilo (36 mg, 0.23 mmol). Se concentró la solución para proporcionar 100 mg del compuesto del título bruto como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 649.1.
Etapa 2: (S)-2-metoxi-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)etanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(2-metoxietilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.15 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 76 mg (84% de rendimiento como sal de HCl) de 137 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 549.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1H), 9.57 ( s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.80 -7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.60 - 4.20 (m, 1H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.08 - 1.57 (m, 4H).
Ejemplo 138 2-metoxi-N-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 138
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(2-metoxipropilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (3 mL) y cloruro de 2-metoxipropano-1-sulfonilo (33 mg, 0.19 mmol). Se concentró la solución para proporcionar 130 mg del compuesto del título bruto como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 663.1.
Etapa 2: 2-metoxi-N-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(2-metoxipropilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (100 mg, 0.15 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 73 mg (81% de rendimiento como sal de HCl) de 138 como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 563.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.91 - 9.80 (m, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.34 ( s, 1H), 8.89 ( s, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 4.47 -4.53 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.85 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.07 - 1.61 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Ejemplo 139 ((S)-2,2-dimetil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 139
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(2,2-dimetilpropilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de 2,2-dimetilpropano-1-sulfonilo (39 mg, 0.230 mmol). Se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas en sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar 120 mg del compuesto del título bruto como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 661.2.
Etapa 2: (S)-2,2-dimetil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(2,2-dimetilpropilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (110 mg, 0.16 mmol), diclorometano (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 31 mg (30% de rendimiento como sal de HCl) de 139 como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 561.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.82 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.04 -1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.09 (s, 9H).
Ejemplo 140 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclohexanosulfonamida 140
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(ciclohexanosulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de ciclohexanosulfonilo (42 mg, 0.23 mmol). Se concentró la mezcla al vacío y se disolvió en diclorometano (15 mL), y se lavó con H 2O (15 mL x 2). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío para proporcionar 100 mg (bruto) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Etapa 2: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclohexanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(ciclohexanosulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.15 mmol), diclorometano (1 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 0.4 mL, 1.6 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 78 mg (85 % de rendimiento como sal de HCl) de 140 como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 573.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (s, 1H), 9.50 - 9.31 (m, 1H), 9.02 - 8.81 (m, 1H), 8.59 - 8.27 (m, 2H), 8.19 - 8.08 (m, 2H), 7.87 - 7.67 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 4.69 - 4.40 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 - 1.99 (m, 3H), 1.94 - 1.59 (m, 6H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.32 - 1.04 (m, 3H).
Ejemplo 141 N-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-(tetrahidrofuran-2-il)metanosulfonamida 141
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-((tetrahidrofuran-2-il)metilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de tetrahidrofuran-2-ilmetanosulfonilo (70 mg, 0.38 mmol). Se concentró la mezcla y se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con H 2O (15 mL x 2). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, y se concentró para proporcionar 100 mg (bruto) del compuesto del título como un aceite marrón.
Etapa 2: N-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-(tetrahidrofuran-2-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(ciclobutanocarboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.15 mmol), diclorometano (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 0.37 mL, 1.48 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 55 mg (65% de rendimiento como sal de HCl) de 141 como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 575.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 9.73 - 9.23 (m, 1H), 8.99 - 8.76 (m, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 3H), 7.75 - 7.25 (m, 7H), 4.45 - 4.22 (m, 2H), 3.78 - 3.58 (m, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 3H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 4H), 1.72 - 1.60 (m, 2H).
Ejemplo 142 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-(2-(trifluorometil)fenil)metanosulfonamida 142
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-((2-(trifluorometil)fenil)metilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (400 mg, 0.760 mmol), piridina (1 mL), DCM (3 mL) y cloruro de (2-(trifluorometil)fenil)metanosulfonilo (295 mg, 1.14 mmol). Después de 20 h, se diluyó la mezcla con DCM (75 mL) y se lavó con NaHCO 3saturado (ac.) (25 mL), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0 – 100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar 392 mg (69 % de rendimiento) del compuesto del título como una goma amarilla clara. LCMS (ESI) [M+H]+ = 749.1, ta = 2.02 min.
Etapa 2: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-(2-(trifluorometil)fenil)metanosulfonamida
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((2-metil-5-((2-(trifluorometil)fenil)metilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (392 mg, 0.524 mmol), EtOAc (3 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Después de 3 h, se concentró la mezcla al vacío y se lavó el sólido bruto con EtOAc (3 x 3 mL), y después con MeCN (3 x 3 mL). Después se sonicó el producto sólido, se concentró al vacío con MeCN (3 x 3 mL), y después se disolvió en H 2O y MeCN. La liofilización proporcionó 292 mg (81 % de rendimiento) de 142 como un sólido blanco esponjoso. LCMS (ESI) [M+H]+ = 649.3, rt = 1.48 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H), 8.96 – 8.73 (m, 2H), 8.69 – 8.54 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 – 8.04 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 – 7.66 (m, 2H), 7.64 – 7.51 (m, 5H), 7.49 – 7.40 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.38 – 4.16 (m, 1H), 3.21 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.95 – 2.76 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09 – 1.84 (m, 2H), 1.83 – 1.55 (m, 2H).
Ejemplo 143 (S)-1-(4-clorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 143
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((4-clorofenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de (4-clorofenil)metanosulfonilo (64 mg, 0.28 mmol). Se concentró la mezcla, se disolvió en acetato de etilo (20 mL), y se lavó con H 2O (15 mL x 2). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, se concentró para proporcionar 100 mg (bruto) del compuesto del título como un aceite marrón.
Etapa 2: (S)-1-(4-clorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-1-(4-clorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida (100 mg, 0.14 mmol), diclorometano (1 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 0.4 mL, 1.6 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 42 mg (46 % de rendimiento como sal de HCl) de 143 como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 615.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.91 (s, 1H), 9.23 - 8.83 (m, 2H), 8.78 - 8.61 (m, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 1H), 8.13 - 7.96 (m, 2H), 7.66 - 7.49 (m, 3H), 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 4.40 - 4.21 (m, 1H), 3.46 - 3.18 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 3H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.58 (m, 2H).
Ejemplo 144 (S)-1-(3-clorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 144
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((3-clorofenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de (3-clorofenil)metanosulfonilo (51 mg, 0.22 mmol). Se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas en sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar 115 mg del compuesto del título bruto como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 715.0.
Etapa 2: (S)-1-(3-clorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2 il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-((3-clorofenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (110 mg, 0.15 mmol), diclorometano (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 99 mg (95% de rendimiento como sal de HCl) de 144 como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 615.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.21 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.75 -1.66 (m, 1H), 1.65 -1.55 (m, 1H).
Ejemplo 145 (S)-1-(2-fluorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 145
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((2-fluorofenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de(S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (4 mL) y cloruro de (2-fluorofenil)metanosulfonilo (47.5 mg, 0.23 mmol). Se concentró la mezcla, se disolvió en diclorometano (30 mL), y se lavó con H 2O (40 mL x 2). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, y se concentró para proporcionar 110 mg (83 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite marrón.
Etapa 2: (S)-1-(2-fluorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-((2-fluorofenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (110 mg, 0.16 mmol), acetato de etilo (1 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 45.7 mg (46% de rendimiento como sal de HCl) de 145 como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 599.2.; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H), 9.69 - 9.00 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 4H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H).
Ejemplo 146 (S)-1-(2-cianofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 146
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((2-clorofenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de (2-cianofenil)metanosulfonilo (49 mg, 0.23 mmol) (47 mg, 0.21 mmol). Se concentró la mezcla de reacción y se absorbió el residuo en acetato de etilo (20 mL), y se lavó con agua (10 mL). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para proporcionar (130 mg bruto) del compuesto del título como un aceite marrón pálido. LCMS (ESI) [M+H] + = 705.1. Etapa 2: (S)-1-(2-cianofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-((2-clorofenil) metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (130 mg, 0.18 mmol), acetato de etilo (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de NH 4OH); B: ACN) para proporcionar 32 mg (30% de rendimiento como sal de HCl) de 146 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 606.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.08 - 3.04 (m, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.65 -1.55 (m, 2H).
Ejemplo 147 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)etanosulfonamida 147
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-(vinilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (3 mL) y cloruro de 2-metoxipropano-1-sulfonilo (33 mg, 0.19 mmol). Se concentró la solución para proporcionar 140 mg del compuesto del título bruto como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 617.1.
Etapa 2: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)etenosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((2-metil-5-(vinilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-tercbutilo (100 mg, 0.16 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 3 mg (4% de rendimiento como sal de HCl) de 147 como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 517.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 16.4, 10.0, 1H), 6.08 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 2H), 2.34 - 2.09 (m, 5H), 2.05 - 1.81 (m, 2H).
Ejemplo 148 N-(5-((3-(2-(((3S, 5R)-5-fluoropiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)-1-fenilmetanosulfonamida 148
Etapa 1: 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3S, 5R)-bencilo
A una solución de ((3S, 5R)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (500 mg, 0.23 mmol) en THF (2 mL) y H 2O (1 mL) se le agregó carbonato de sodio (48.6 mg, 0.46 mmol). Se agregó cloroformiato de bencilo (0.03 ml, 0.23 mmol) por goteo a 0 °C y se agitó a 0 °C hasta ta durante 1 h. Se concentró la mezcla hasta sequedad y se disolvió el residuo en diclorometano (20 mL), se lavó con H 2O (10 mL x 2). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 0-1 % de metanol en diclorometano) para proporcionar 200 mg (82 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro; LCMS (ESI) [M+H] + = 398.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41 - 7.29 (m, 5H), 5.28 - 5.03 (m, 3H), 4.95 -4.63 (m, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 1H), 4.19 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 3.35 - 3.02 (m, 2H), 2.17 - 1.82 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Etapa 2: 3-amino-5-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3S,5R)-bencilo
A una solución de (3S,5R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fluoro-piperidina-1-carboxilato de bencilo (200 mg, 0.57 mmol) en acetato de etilo (1 mL) se le agregó (4 M en acetato de etilo, 3 mL, 12 mmol) y se agitó a 25 °C durante 1 h. Se concentró la mezcla para proporcionar 138 mg (84 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.44 -7.29 (m, 5H), 5.28 - 5.07 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.31 - 4.08 (m, 2H), 3.60 - 3.35 (m, 3H), 2.30 - 2.10 (m, 2H).
Etapa 3: 3-fluoro-5-((4-(2-((2-metil-5-(fenilmetilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3R,5S)-bencilo
A una solución agitada de N-[6-metil-5-[[3-(2-metilsulfinilpirimidin-4-il)-2-piridil]oxi]-1-naftil]-1-fenilmetanosulfonamida preparada siguiendo los procedimientos del Ejemplo 101 (100 mg, 0.18 mmol):
,
en 1,4-dioxano (3 mL) se le agregó N,N-dietilpropan-2-amina (0.16 mL, 0.92 mmol) y 3-amino-5-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3S,5R)-bencilo (64 mg, 0.22 mmol), se agitó la mezcla a 140 °C durante 88 h. Después de enfriarse, se concentró la mezcla y se disolvió el residuo en acetato de etilo (20 mL), se lavó con H 2O (20 mL) Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificado mediante TLC preparativa (5 % metanol en diclorometano, R f = 0.5) para proporcionar 65 mg (48 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] += 733.1.
Etapa 4: N-(5-((3-(2-(((3S, 5R)-5-fluoropiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)-1-fenilmetanosulfonamida
A una solución de 3-fluoro-5-((4-(2-((2-metil-5-(fenilmetilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3R,5S)-bencilo (80 mg, 0.11 mmol) en metanol (10 mL) se le agregó 10 % de paladio húmedo (30 mg) en carbono, seguido por agitación a 40 °C en gas hidrógeno (35 Psi) durante 12 h. La mezcla se filtró y se filtró la mezcla y se purificó mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 2.6 mg (3.9 % de rendimiento) de 148 como un sólido blanco; LCMS (ESI) [M+H] + = 599.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 9.37 - 9.19 (m, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.65 -7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 5H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 5.16 - 4.98 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.08 -3.02 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 2H).
Ejemplo 149 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)piridina 3-sulfonamida 149
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-(piridina-3-sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (3 mL) y cloruro de piridina-3-sulfonilo (37.1 mg, 0.21 mmol). Se concentró la mezcla, se disolvió en acetato de etilo (20 mL), y se lavó con H 2O (15 mL x 2). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, y se concentró para proporcionar 100 mg (bruto) del compuesto del título como un sólido marrón.
Etapa 2: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)piridina-3-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(ciclobutanocarboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.15 mmol), diclorometano (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 0.4 mL, 1.6 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 29.4 mg (32 % de rendimiento como sal de HCl) de 149 como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 568.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 - 10.60 (m, 1H), 9.18 - 9.05 (m, 1H), 8.85 - 8.73 (m, 2H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 3H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 3.48 - 3.14 (m, 2H), 2.92 - 2.75 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.57 (m, 2H).
Ejemplo 150 (S)-1-(4-fluorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 150
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((4-fluorofenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y 4-fluorofenil)metanosulfonilcloruro (48 mg, 0.23 mmol). Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se absorbió el residuo en acetato de etilo (20 mL), y se lavó con agua (10 mL). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para proporcionar (130 mg bruto) del compuesto del título como un aceite marrón pálido. LCMS (ESI) [M+H] + = 699.3. Etapa 2: (S)-1-(4-fluorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-((4-fluorofenil) metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (130 mg, 0.19 mmol), acetato de etilo (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 47 mg (40 % de rendimiento) de 150 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 599.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.30 - 7.27(m, 1H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H).
Ejemplo 151 (S)-1-cloro-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 151
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(clorometilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (300 mg, 0.57 mmol), piridina (2 mL) y clorometanosulfonilcloruro (0.06 mL, 0.68 mmol). Se concentró la mezcla, y se disolvió en diclorometano (100 mL), y se lavó con H 2O (80 mL x 2). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío para proporcionar 110 mg (83 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 639.1.
Etapa 2: (S)-1-cloro-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(clorometilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (110 mg, 0.17 mmol), acetato de etilo (1 mL) y clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 0.6 mL, 2.4 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 34 mg (34 % de rendimiento) de 151 como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 539.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.44 (s, 1H), 9.10 - 8.60 (m, 2H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 4H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H).
Ejemplo 152 N-(5-((3-(2-(((trans)-4-aminociclohexil)amino)pirimidin-4-i)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)-1-fenilmetanosulfonamida 152
Etapa 1: ((trans)-4-((4-(2-((2-metil-5-(fenilmetilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de N-[6-metil-5-[[3-(2-metilsulfinilpirimidin-4-il)-2-piridil]oxi]-1-naftil]-1-fenilmetanosulfonamida del Ejemplo 148 (100 mg, 0.18 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se le agregó N,N-diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.55 mmol) y N-(4-aminociclohexil)carbamato de terc-butilo (39 mg, 0.18 mmol). Se agitó la mezcla a 130 °C durante 3 días, y luego se concentró la reacción al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 0-2 % de metanol en diclorometano (Rf = 0.5) para proporcionar 100 mg (78 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 695.4.
Etapa 2: N-(5-((3-(2-(((trans)-4-aminociclohexil)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)-1-fenilmetanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de ((1r,4r)-4-((4-(2-((2-metil-5-(fenilmetilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de tercbutilo (100 mg, 0.14 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 73 mg (80% de rendimiento) de 152 como un sólido amarillo. LCMS (ESI):
[M+H] + = 595.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.92 (s, 1H), 8.59 - 8.43 (m, 2H), 8.25 - 8.04 (m, 5H), 7.74 - 7.27 (m, 12H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 1.98 (m, 4H), 1.60 - 1.39 (m, 4H).
Ejemplo 153 (6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de (S)-etilo 153
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((etoxicarbonil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.28 mmol), trietilamina (0.16 mL, 1.14 mmol) y cloroformiato de etilo (0.26 mL, 2.76 mmol). Se concentró la solución para proporcionar 200 mg del compuesto del título bruto como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+Na] + = 621.1.
Etapa 2: (6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de (S)-etilo
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-((etoxicarbonil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.17 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 29 mg (34 % de rendimiento) de 153 como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 517.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 9.22 ( s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 3H), 2.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 154 (S)-1-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida 154
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(1-metilciclopropano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (138 mg, 0.25 mmol), ácido 1-meticiclopropano carboxílico (25 mg, 0.25 mmol), DIPEA (0.131 mL, 0.75 mmol), HATU (194 mg, 0.50 mmol) y DCM (4 mL). El bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: (S)-1-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(1-metilciclopropano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo bruto, DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 50 mg (39 % de rendimiento en 2 etapas) de 154. LCMS (ESI): [M+H] + = 509.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 1H), 8.54 – 8.47 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 – 7.45 (m, 2H), 7.42 – 7.34 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.20 – 3.12 (m, 1H), 2.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.99 – 1.90 (m, 1H), 1.73 – 1.65 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.54 – 1.46 (m, 1H), 1.18- 1.13 (m, 2H), 0.72 – 0.68 (m, 2H).
Ejemplo 155 (S)-1-fluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida 155
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-(1-fluorociclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (133 mg, 0.25 mmol), ácido 1-fluorociclopropanocarboxílico (25 mg, 0.24 mmol), DIPEA (0.126 mL, 0.72 mmol), HATU (186 mg, 0.48 mmol) y DCM (4 mL). El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: (S)-1-fluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-(1-fluorociclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo bruto, DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 68 mg (55% de rendimiento en 2 etapas) de 155. LCMS (ESI): [M+H] + = 513.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 – 7.58 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 – 7.40 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.14 – 3.05 (m, 1H), 2.85 – 2.75 (m, 1H), 2.48 – 2.41 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.88 (m, 1H), 1.68 – 1.59 (m, 1H), 1.58 – 1.27 (m, 6H).
Ejemplo 156 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-(tiazol-4-il)metanosulfonamida 156
Etapa 1: cloruro de tiazol-4-ilmetanosulfonilo
Una mezcla de 4-(clorometil)tiazol (1.0 g, 7.5 mmol), sulfito de sodio (1.10 g, 9.0 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (120 mg, 0.37 mmol) en agua (10 mL) se calentó a 80 ºC durante la noche, se concentró al vacío, se volvió azeotrópico con tolueno (2x), se secó en alto vacío para proporcionar tiazol-4-ilmetilsulfoniloxisodio. El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se suspendió tiazol-4-ilmetilsulfoniloxisodio (1.3 g, 6.5 mmol) en DMF (10 mL), se enfrió en un baño de hielo. Se le agregó por goteo cloruro de tionilo (0.71 mL, 9.7 mmol). Se dejó calentar a temperatura ambiente la mezcla amarilla resultante, se agitó durante 30 min. Se vertió en hielo molido (~75 mL), se extrajo con iPrOAc (2 x 40 mL), se lavó con salmuera, se secó en MgSO 4, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 523 mg (41 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blancuzco. LCMS (ESI) [M+H] + = 198. El material obtenido después del tratamiento se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((tiazol-4-ilmetil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL), DCM (2 mL) y cloruro de tiazol-4-ilmetanosulfonilo (523 mg, 2.64 mmol). Después del tratamiento, se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón (145 mg 100 % de rendimiento). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) [M+H] + = 688.
Etapa 4: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1(tiazol-4-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((tiazol-4-ilmetil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (145 mg, 211 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 20.3 mg (16.5 % de rendimiento) de 156 como un sólido blancuzco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 588; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 – 7.39 (m, 3H), 7.36 – 7.29 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.20 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.61 – 2.53 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.99 – 1.92 (m, 1H), 1.75 – 1.68 (m, 1H), 1.57 – 1.46 (m, 2H).
Ejemplo 157 (S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 157
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((2, 4-difluorofenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.28 mmol), piridina (3 mL) y cloruro de 2,4-difluorofenil)metanosulfonilo (65 mg, 0.28 mmol). Se concentró la solución para proporcionar 150 mg (74 % de rendimiento) del compuesto del título bruto como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 717.1.
Etapa 2: (S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-((2,4-difluorofenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (150 mg, 0.21 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 38 mg (29% de rendimiento) de 157 como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 517.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 - 10.02 (m, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 - 8.02 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.60 - 7.38 (m, 5H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.51 -3.13 (m, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.09 - 1.56 (m, 4H).
Ejemplo 158 Clorhidrato de N-(5-((3-(2-(((trans)-4-aminociclohexil)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 158
Etapa 1: ((trans)-4-((4-(2-((2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de N-(6-metil-5-((3-(2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida (100 mg, 0.20 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se le agregó N,N-diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.55 mmol) y N-(4-aminociclohexil)carbamato de terc-butilo (65 mg, 0.30 mmol). Se agitó la mezcla a 130 °C durante 16 h. Se concentró la reacción hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 0-10% de metanol en diclorometano (Rf = 0.5) para proporcionar 100 mg (77 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 647.1.
Etapa 2: N-(5-((3-(2-(((trans)-4-aminociclohexil)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de ((1r,4r)-4-((4-(2-((2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de tercbutilo (100 mg, 0.15 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 45 mg (49% de rendimiento) de 158 como un sólido amarillo. LCMS (ESI):
[M+H] + = 547.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 8.63 - 8.43 (m, 3H), 8.24 - 8.13 (m, 5H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 1.99 (m, 4H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.62 - 1.38 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 159 (S)-1-fluoro-N-(6-metil-5-(3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 159
Etapa 1: 3-(4-(2-(5-(fluorometilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0.095 mmol), piridina (1 mL) y cloruro de fluorometanosulfonilo (81 mg, 0.61 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente 0 a 80 % de 1:4 de MeOH/DCM en DCM) para proporcionar 38 mg (64 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 623.3.
Etapa 2: (S)-1-fluoro-N-(6-metil-5-(3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
A 3-(4-(2-(5-(fluorometilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (38 mg, 0.061 mmol) en DCM (6 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (1 mL). Se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 19.8 mg (40% de rendimiento) de 159 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 523.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.23 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.21 – 7.10 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 47.8 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.09 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.62 (q, J = 10.7 Hz, 2H).
Ejemplo 160 (S)-1-(4-(difluorometil)fenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 160
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((4-(difluorometil)fenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de [4-(difluorometil)fenil]metanosulfonilo (91 mg, 0.38 mmol). Se extrajo la solución resultante con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas en sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar 80 mg del compuesto del título bruto como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+Na] + = 753.1.
Etapa 2: (S)-1-(4-(difluorometil)fenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-((4-(difluorometil)fenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (80 mg, 0.11 mmol), diclorometano (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 33 mg (45 % de rendimiento) de 160 como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 631.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 5H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.05 (t, J = 56.0 Hz 1H), 4.64 (s, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H).
Ejemplo 161 N-(5-((3-(2-(((3S, 5R)-5-metoxipiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)-1-fenilmetanosulfonamida 161
Etapa 1: 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
A una solución de cloroformiato de bencilo, Cbz-Cl (1.03 mL, 7.21 mmol) y bicarbonato de sodio (505 mg, 6.01 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se le agregó terc-butil-N-(5-hidroxi-3-piperidil)carbamato (1.3 g, 6.01 mmol). La mezcla se agitó a 21 °C durante 4 h. Se concentró la solución y se purificó mediante cromatografía en sílice (gradiente del solvente: metanol en diclorometano) para proporcionar 2 g (95 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+Na] + = 372.9.
Etapa 2: 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metoxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
A una solución de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (3.0 g, 8.6 mmol), óxido de plata, Ag 2O (2 g, 8.6 mmol) en acetonitrilo (60 mL) y N,N-dimetilformamida (15 mL) se le agregó yodometano, MeI (7.0 mL, 111.46 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 24 h. La solución se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente del solvente: 0-40 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 2.3 g (74 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. LCMS (ESI) [M+Na] + = 387.1. Etapa 3: 3-amino-5-metoxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
A una solución de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metoxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (2.2 g, 6.04 mmol) en diclorometano (20 mL) se le agregó ácido clorhídrico 4 M (10 mL, 44 mmol) en acetato de etilo, y se agitó la mezcla a 25 °C durante 1 h. La solución de reacción se concentró al vacío. para proporcionar 2 g del compuesto del título bruto como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 264.9.
Etapa 4: 3-metoxi-5-((4-(2-((2-metil-5-(fenilmetilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de bencilo
A una solución de N-[6-metil-5-[[3-(2-metilsulfinilpirimidin-4-il)-2-piridil]oxi]-1-naftil]-1-fenilmetanosulfonamida del Ejemplo 148 (600 mg, 1.1 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se le agregó N,N-diisopropiletilamina (0.59 mL, 3.3 mmol) y 3-amino-5-metoxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (420.0 mg, 1.59 mmol). Se agitó la mezcla a 130 °C durante 16 h. Se concentró la solución y se purificó mediante TLC preparativa (5 % de metanol en diclorometano, Rf = 0.5) y después se purificó mediante el uso de SFC quiral (SFC80; Chiralpak AD 250 × 30 mm I.D.,10 μm; CO 2 supercrítico/MeOH+NH 3•H 2O = 55/55; 80 mL/min) para proporcionar 3-metoxi-5-((4-(2-((2-metil-5-(fenilmetilsulfonamido) naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S,5R)-bencilo (300 mg, 40 % de rendimiento, Rt = 1.80 min) y 3-metoxi-5-((4-(2-((2-metil-5-(fenilmetilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridina-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3R,5S)-bencilo (250 mg, 33.3 % de rendimiento, Rt = 3.06 min) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 745.2.
Etapa 5: N-(5-((3-(2-(((3S,5R)-5-metoxipiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)-1-fenilmetanosulfonamida
A una solución de tiourea (77 mg, 1.01 mmol), 1-metilimidazol (66 mg, 0.81 mmol) y 3-metoxi-5-((4-(2-((2-metil-5-(fenilmetilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3R,5S)-bencilo (150 mg, 0.20 mmol, el segundo pico en la etapa 2) en acetonitrilo redestilado (2 mL) se le agregó yodotrimetilsilano (0.23 mL, 1.65 mmol) por goteo. Después se agitó la mezcla durante 16 h. Después se inactivó la mezcla mediante agua (15 mL) y se extrajo mediante acetato de etilo (20 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de NH 4OH); B: ACN) para proporcionar 161 (37 mg, 29.5 % de rendimiento) como un sólido blanco (ee = 95 %). LCMS (ESI) [M+H] + = 611.1; 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 8.63 - 8.54 (m, 1H), 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.44 - 7.28 (m, 6H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.41 -3.35 (m, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 1.93 - 1.88 (m, 1H).
Ejemplo 162 N-(5-((3-(2-((4-fluoropiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)-1-fenilmetanosulfonamida 162
Etapa 1: 4-fluoro-3-((4-(2-((2-metil-5-(fenilmetilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución agitada de N-(6-metil-5-((3-(2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida (100 mg, 0.18 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se le agregó N,N-diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.55 mmol) y N-(4-aminociclohexil)carbamato de trans-terc-butilo (40 mg, 0.18 mmol), se agitó la mezcla a 135 °C durante 4 días. Se concentró la reacción al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 0-10 % de metanol en diclorometano (Rf = 0.5) para proporcionar 100 mg (78 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 699.1.
Etapa 2: N-(5-((3-(2-((4-fluoropiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)-1-fenilmetanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de ((1r,4r)-4-((4-(2-((2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de tercbutilo (100 mg, 0.14 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 17 mg (18 % de rendimiento) de 162 como un sólido amarillo (como una mezcla de enantiómeros). LCMS (ESI): [M+H] + = 599.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.98 - 8.42 (m, 2H), 8.13 - 7.92 (m, 3H), 7.80 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 7H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 5.03 - 4.74 (m, 2H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 3.53 - 3.26 (m, 2H), 3.11 - 2.89 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 1H).
Ejemplo 163 (S)-N-(3-metil-4-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)pirrolidina-1-fenilmetanosulfonamida 163
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-4-(fenilmetilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(4-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.38 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de fenilmetanosulfonilo (108 mg, 0.57 mmol). Después se concentró la reacción al vacío para proporcionar 200 mg del compuesto del título bruto como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+Na] + = 703.1.
Etapa 2: (S)-N-(3-metil-4-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1fenilmetanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((2-metil-4-(fenilmetilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (200 mg, 0.29 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 56 mg (30% de rendimiento) de 163 como un sólido amarillo. LCMS (ESI):
[M+H] + = 581.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.89 - 9.78 (m, 1H), 9.60 - 9.18 (m, 2H), 8.94 - 8.70 (m, 1H), 8.55 - 8.46 (m, 1H), 8.40 - 8.07 (m, 2H), 8.05 - 7.62 (m, 3H), 7.54 - 7.37 (m, 6H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.59 (m, 2H).
Ejemplo 164 (S)-N-(3-metil-4-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 164
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-4-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(4-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.38 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de 1-propanosulfonilo (82 mg, 0.57 mmol). Después se concentró la mezcla de reacción para proporcionar 200 mg del compuesto del título bruto como un aceite marrón. LCMS (ESI) [M+Na] + = 655.1.
Etapa 2: (S)-N-(3-metil-4-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((2-metil-4-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (200 mg, 0.31 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 56 mg (30% de rendimiento) de 164 como un sólido amarillo. LCMS (ESI):
[M+H] + = 533.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 - 9.47 (m, 2H), 9.41 - 9.19 (m, 1H), 9.02 - 8.74 (m, 1H), 8.56 - 8.46 (m, 1H), 8.30 - 8.05 (m, 3H), 7.83 - 7.62 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.67 - 4.33 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 165 N-(5-((3-(2-(((3S,5S)-5-fluoropiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 165
Etapa 1: N-(5-((3-(2-(((3S,5S)-5-fluoro-1-(4-metoxibencil)piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
A una solución de N-[6-metil-5-[[3-(2-metilsulfinilpirimidin-4-il)-2-piridil]oxi]-1-naftil]propano-1-sulfonamida (100 mg, 0.2 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se le agregó N,N-diisopropiletilamina (0.11 mL, 0.6 mmol) y (3S,5S)-5-fluoro-1-[(4-metoxifenil)metil]piperidin-3-amina (52.8 mg, 0.22 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 64 h. Después de enfriarse, la mezcla se concentró al vacío, se disolvió en diclorometano (30 mL) y se lavó con H 2O (30 mL x 2). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío y se purificó el residuo mediante TLC preparativa (5 % de metanol en diclorometano, Rf = 0.6) para proporcionar 34 mg (25 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo; LCMS (ESI) [M+H] + = 671.0
Etapa 2: N-(5-((3-(2-(((3S, 5S)-5-fluoropiperidin-3-il)amino) pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6 metilnaftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
A una solución de N-[5-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-fluoro-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-piperidil]amino]pirimidin-4-il]-2-piridil]oxi]-6-metil-1-naftil]propano-1-sulfonamida (24 mg, 0.04 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 mL) se le agregó trietilamina (6.8 mL, 0.36 mmol) y cloroformiato de 1-cloroetilo (51.2 mg, 0.36 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 4 h y luego se concentró y se disolvió en metanol (20 mL). El calentamiento a 70 °C durante 16 h, seguido por concentración al vacío y purificación mediante HPLC preparativa (fase móvil: A: agua (0.05 % de NH 4OH); B: ACN) proporcionó 5.1 mg (18 % de rendimiento) de 165 como un sólido blanco; LCMS (ESI) [M+H] + = 551.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 - 8.47 (m, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 - 8.03 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 4.92 - 4.71 (m, 1H), 4.28 - 4.09 (m, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.42 - 2.39 (m, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 4H), 1.95 - 1.67 (m, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Ejemplo 166 (S)-1-(2-(hidroximetil)fenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 166
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((2-(metoxicarbonil)fenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 0.76 mmol), piridina (10 mL) y cloruro de 2,4-difluorofenilmetanosulfonilo (189 mg, 0.76 mmol). Se concentró la capa orgánica y se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (gradiente del solvente: metanol en diclorometano) para proporcionar 500 mg (89 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 739.1.
Etapa 2: 3-((4-(2-((5-((2-(hidroximetil)fenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de 3-((4-(2-((5-((2-(metoxicarbonil)fenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (400 mg, 0.54 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se le agregó hidruro de litio y aluminio (21 mg, 0.54 mmol) a -40 °C. La mezcla se agitó a -40 °C durante 5 h. A la solución se le agregó agua (10 mL) y sulfato de sodio anhidro (10 g). Se filtró la solución y se concentró al vacío para proporcionar 300 mg (78 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 711.3.
Etapa 3: (S)-1-(2-(hidroximetil)fenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-((2-(hidroximetil)fenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (50 mg, 0.07 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de NH 4OH); B: ACN) para proporcionar 13 mg (28 % de rendimiento) de 166 como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 611.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.36 -4.30 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.09 - 1.58 (m, 4H).
Ejemplo 167 Clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-(piridin-4-il)metanosulfonamida 167
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((piridin-4-ilmetil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A. A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol) en piridina (1.25 mL), se le agregó triflato de cloruro de (4-piridilmetil)sulfonilo (97.3 mg, 0.29 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 72 h con una adición (1.45 mmol) de triflato de cloruro de (4-piridilmetil)sulfonilo. La mezcla se diluyó con ácido cítrico al 10 %, se extrajo con iPrOAc (2 x 10 mL), se secó en MgSO 4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g), eluyó con 0-5 % MeOH/DCM para proporcionar 32 mg (25 % de rendimiento) de un sólido marrón. Este producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) [M+H] + = 682.
Etapa 2: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-(piridin-4-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((piridin-4-ilmetil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (32 mg, 0.047 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 11.8 mg (43% de rendimiento) de 167 como un sólido blancuzco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 582; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 – 8.50 (m, 2H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 – 7.39 (m, 1H), 7.39 – 7.30 (m, 5H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.06 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.77 – 2.65 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.02 – 1.94 (m, 1H), 1.86 – 1.78 (m, 1H), 1.69 – 1.54 (m, 2H).
Ejemplo 168 (S)-3-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)isotiazol-5-sulfonamida 168
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((3-metilisotiazol)-5-sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0.09 mmol) y cloruro de 3-metilisotiazol-5-sulfonilo (28.16 mg, 0.14 mmol) en piridina (1 mL) para proporcionar 55 mg (65.3 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. Se continuó mediante el uso de en ese estado. LCMS (ESI) [M+H]+ = 688.
Etapa 2: (S)-3-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)isotiazol-5-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((3-metilisotiazol)-5-sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (55 mg, 0.08 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 11.5 mg (24.5% de rendimiento) de 168 como un sólido blancuzco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 588; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 2H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 – 7.18 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.43 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 – 1.97 (m, 1H), 1.94 – 1.86 (m, 1H), 1.74 – 1.58 (m, 2H).
Ejemplo 169 N-(6-metil-5-((3-(2-((4-metilpiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 169
Etapa 1: 4-metil-3-((4-(2-((2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocaron N-[6-metil-5-[[3-(2-metilsulfinilpirimidin-4-il)-2-piridil]oxi]-1-naftil]propano-1-sulfonamida (2.0 g, 4.03 mmol), 3-amino-4-metil-piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (1.0 g, 4.83 mmol), 1,4-dioxano (20 mL) y N,N-diisopropiletilamina (2.11 mL, 12.08 mmol). Se agitó la solución resultante a 130 °C en un baño de aceite durante 36 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de NH 4OH); B: ACN) para proporcionar dos productos principales. Primer pico de HPLC: 950 mg (16 % de rendimiento); segundo pico de HPLC: 170 mg (3 % de rendimiento). El segundo pico corresponde al producto del título que se obtuvo como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 647.1. La estereoquímica relativa a trans del compuetso del título se basó en un análisis de 2D-NMR.
Etapa 2: 4-metil-3-((4-(2-((2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-
il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butil
4-metil-3-[[4-[2-[[2-metil-5-(propilsulfonilamino)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (170 mg, 0.26 mmol) (segundo pico en HPLC en la etapa 1) se purificó mediante SFC( AS (250 mm x 30 mm, 10 μm); 0.1 % de NH 3H 2O EtOH: 40 %; velocidad de flujo (80 mL / min) para proporcionar 4-metil-3-[[4-[2-[[2-metil-5-(propilsulfonilamino)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de trans-terc-butilo (70 mg, 41 % de rendimiento) (primer pico en SFC, Rt = 4.49 min) y 4-metil-3-[[4-[2-[[2-metil-5-(propilsulfonilamino)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de trans-terc-butilo (70 mg, 41 % de rendimiento) (segundo pico en SFC, Rt = 4.82 min) como un sólido blanco.
Etapa 3: N-(6-metil-5-((3-(2-(((3S, 4R)-4-metilpiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 4-metil-3-[[4-[2-[[2-metil-5-(propilsulfonilamino)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato (70 mg, 0.11 mmol) (segundo pico en SFC en la etapa 2), diclorometano (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de hidróxido de amoníaco) B: ACN) para proporcionar 45 mg (74% de rendimiento) de 169 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 547.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 2.52 - 2.52 (m, 1H), 2.31 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 5H). La estereoquímica absoluta se asignó provisionalmente basándose en la potencia del indicador XBP1.
Ejemplo 170 (S)-1-(2-(fluorometil)fenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 170
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((2-(fluorometil)fenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[[5-[[2-(hidroximetil)fenil]metilsulfonilamino]-2-metil-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.28 mmol) en diclorometano (2 mL) se le agregó trifluoruro de dietilaminoazufre (59 mg, 0.37 mmol) en diclorometano (2 mL) por goteo a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 0.5 h. La solución se lavó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (20 mL x 3). Se concentró la capa orgánica para proporcionar 200 mg (99 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 713.0.
Etapa 2: (S)-1-(2-(fluorometil)fenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2 il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-((2-(fluorometil)fenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (200 mg, 0.28 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl) B: ACN) para proporcionar 13 mg (7 % de rendimiento) de 170 como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 613.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 - 10.01 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.70 - 7.51 (m, 3H), 7.51 - 7.36 (m, 6H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.67 - 5.48 (m, 2H), 4.73 - 4.62 (m, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 3.49 - 3.13 (m, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09 - 1.58 (m, 4H).
Ejemplo 171 (S)-6-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)piridina-2-sulfonamida 171
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-(6-metilpiridina-2-sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de 6-metilpiridina-2-sulfonilo (44 mg, 0.23 mmol). Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se absorbió el residuo en acetato de etilo (20 mL), y se lavó con agua (10 mL). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para proporcionar (130 mg bruto) del compuesto del título como un aceite marrón pálido. LCMS (ESI) [M+H] + = 682.1. Etapa 2: (S)-6-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)piridina-2-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((2-metil-5-(6-metilpiridina-2-sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-tercbutilo (130 mg, 0.19 mmol), acetato de etilo (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl) B: ACN) para proporcionar 73 mg (62% de rendimiento) de 171 como un sólido blanco. LCMS (ESI):
[M+H] + = 582.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 2H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 3H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.58 (m, 3H).
Ejemplo 172 (S)-1-bromo-N-(6-metil-5-(3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 172
Etapa 1: 3-(4-(2-(5-(bromometilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0.095 mmol), piridina (1 mL) y cloruro de bromometanosulfonilo (250 mg, 1.3 mmol). Se concentró la mezcla y se utilizó directamente el producto bruto en la etapa 2. LCMS (ESI) [M+H] + = 683.2.
Etapa 2: (S)-1-bromo-N-(6-metil-5-(3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Al 3-(4-(2-(5-(bromometilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo bruto de la etapa 1 en DCM (6 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (1 mL). Se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 4.7 mg (9% de rendimiento) de 172 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 583.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 5.2, 3.4 Hz, 1H), 8.21-8.10 (m, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.63 – 7.27 (m, 6H), 7.11-6.97 (m, 1H), 4.87 (d, J = 27.4 Hz, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.21 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.85 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H).
Ejemplo 173 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propionamida 173
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-propionamidonaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), ácido propiónico (19 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.089 mL, 0.51 mmol), HATU (97 mg, 0.26 mmol) y DCM (1.7 mL). El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propionamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5 propionamidonaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo bruto, DCM (1.7 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.430 mL, 1.71 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 16.1 mg de 173. LCMS (ESI): [M+H] + = 483.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.89 (s, 1H), 8.52 – 8.46 (m, 1H), 8.42 – 8.37 (m, 1H), 8.04 – 8.00 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.46 – 7.36 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.96 – 3.59 (m, 1H), 3.13 – 3.03(m, 1H), 2.85 – 2.71 (m, 1H), 2.46 – 2.37 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.81 (m, 1H), 1.67 – 1.24 (m, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Ejemplo 174 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-2-naftamida 174
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-(2-naftamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), ácido naftaleno-2-carboxílico (44 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.089 mL, 0.51 mmol), HATU (97 mg, 0.26 mmol) y DCM (1.7 mL). El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa. Etapa 2: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-2-naftamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-(2-naftamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo bruto, DCM (1.7 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.430 mL, 1.71 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 31 mg de 174. LCMS (ESI): [M+H] + = 581.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.55 – 8.48 (m, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 – 8.00 (m, 5H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 – 7.58 (m, 4H), 7.54 – 7.44 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.18 – 3.06 (m, 1H), 2.87 – 2.77 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.01 – 1.87 (m, 1H), 1.70 – 1.60 (m, 1H), 1.56 – 1.38 (m, 2H).
Ejemplo 175 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)picolinamida 175
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(picolinamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), ácido piridina-2-carboxílico (44 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.089 mL, 0.51 mmol), HATU (97 mg, 0.26 mmol) y DCM (1.7 mL). El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)picolinamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(picolinamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo bruto, DCM (1.7 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.430 mL, 1.71 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 40 mg de 175. LCMS (ESI): [M+H] + = 532.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 8.85 – 8.82 (m, 1H), 8.54 – 8.47 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 – 8.19 (m, 1H), 8.12 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.74 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 – 7.44 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.16 – 3.01 (m, 1H), 2.85 – 2.76 (m, 1H), 2.47 – 2.38 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.97 – 1.86 (m, 1H), 1.70 – 1.61 (m, 1H), 1.56 – 1.37 (m, 2H).
Ejemplo 176 (S)-1-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)pyridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida 176
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(1-metil-1H-imidazol-4-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), ácido 1-metilimidazol-4-metilcarboxílico (32 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.089 mL, 0.51 mmol), HATU (97 mg, 0.26 mmol) y DCM (1.7 mL). El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: (S)-1-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(1-metil-1H-imidazol-4-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo bruto (1.7 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.430 mL, 1.71 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 32 mg de 176 como una mezcla de dos rotámeros (proporción = 3:1). LCMS (ESI): [M+H] + = 535.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02, 9.99 (2s, 1H), 8.57 – 8.47 (m, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 0.75H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 0.25H), 8.06 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 0.75H), 8.01 – 7.74 (m, 4.25H), 7.57 – 7.34 (m, 4H), 7.30 – 7.18 (m, 1.75H), 7.10 – 7.05 (m, 0.25H), 5.75 (s, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.23 – 3.15 (m, 1H), 2.98 – 2.86 (m, 1H), 2.63 – 2.50 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 2.12 – 1.90 (m, 2H), 1.76 – 1.63 (m, 1H), 1.60 – 1.37 (m, 2H).
Ejemplo 177 (S)-2-(2-fluorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2il)oxi)naftalen-1-il)acetamid<a 177
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-(2-(2-fluorofenil)acetamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), ácido 2-(2-fluorofenil)acético (39.5 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.089 mL, 0.51 mmol), HATU (97 mg, 0.26 mmol) y DCM (1.7 mL). El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: (S)-2-(2-fluorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)acetamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-(2-(2-fluorofenil)acetamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo bruto, DCM (1.7 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.430 mL, 1.71 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 33 mg de 177. LCMS (ESI): [M+H] + = 563.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (s, 1H), 8.69 – 8.52 (m, 2H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 – 7.18 (m, 11H), 4.30 – 4.17 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.52 – 3.42 (m, 1H), 3.27 – 3.19 (m, 1H), 2.96 – 2.83 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07 – 1.90 (m, 2H), 1.78 – 1.57 (m, 2H).
Ejemplo 178 (S)-4,4,4-trifluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)butanamida 178
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(4,4,4-trifluorobutanamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (36 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.089 mL, 0.51 mmol), HATU (97 mg, 0.26 mmol) y DCM (1.7 mL). El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa. Etapa 2: (S)-4,4,4-trifluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)butanamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(4,4,4-trifluorobutanamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo bruto, DCM (1.7 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.430 mL, 1.71 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 25 mg de 178. LCMS (ESI):
[M+H] + = 551.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H), 8.69 – 8.51 (m, 2H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 – 7.46 (m, 4H), 7.41 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.27 – 3.18 (m, 1H), 2.94 – 2.77 (m, 3H), 2.75 – 2.57 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.06 – 1.98 (m, 1H), 1.98 – 1.89 (m, 1H), 1.77 – 1.57 (m, 1H), 1.28 – 1.23 (m, 1H).
Ejemplo 179 (R)-2,2-difluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida 179
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-((R)-2,2-difluorociclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1 il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de I-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (207 mg, 0.39 mmol), ácido 2,2-difluorociclopropanocarboxílico (40 mg, 0.33 mmol), DIPEA (0.171 mL, 0.98 mmol), HATU (381 mg, 0.98 mmol) y DCM (8 mL). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar una mezcla de los dos isómeros. Después se purificó esta mezcla mediante HPLC de fase inversa quiral y se liofilizó para proporcionar 82 mg y 85 mg de los dos estereoisómeros únicos que poseían un estereocentro en la posición 1 de la ciclopropilamida. Etapa 2: (R)-2,2-difluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-((R)-2,2-difluorociclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (85 mg, 0.132 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 39.8 mg (55 % de rendimiento) de 179. La estereoquímica se asignó de forma provisional y arbitraria. LCMS (ESI): [M+H] + = 531.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 – 7.38 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.15 – 3.05 (m, 2H), 2.83 – 2.76 (m, 1H), 2.48 – 2.38 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.11 – 1.97 (m, 2H), 1.96 – 1.89 (m, 1H), 1.68 – 1.60 (m, 1H), 1.55 – 1.37 (m, 2H).
Ejemplo 180 (S)-2,2-difluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida 180
De acuerdo con el Ejemplo 179 y el Procedimiento general B, se hicieron reaccionar (S)-3-((4-(2-((5-((S)-2,2-difluorociclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (82 mg,0.127 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 23.8 mg (34 % de rendimiento) de 180. La estereoquímica se asignó de forma provisional y arbitraria. LCMS (ESI): [M+H] + = 531.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 – 7.38 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.15 – 3.05 (m, 2H), 2.83 – 2.76 (m, 1H), 2.48 – 2.38 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.11 – 1.97 (m, 2H), 1.96 – 1.89 (m, 1H), 1.68 – 1.60 (m, 1H), 1.55 – 1.37 (m, 2H).
Ejemplo 181 N-(5-((3-(2-(((3S,5S)-5-fluoropiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 181
Etapa 1: (5-hidroxinaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo
A una solución de 5-amino-1-naftol (5 g, 31.4 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) se le agregó di-tercbutildicarbonato (8.43 g, 38.6 mmol), se agitó la mezcla a 60 °C durante 12 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente del solvente: 0-50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.8) para proporcionar 8 g (98 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido rojo; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H).
Etapa 2: (6-cloro-5-hidroxinaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo
A una solución de N-(5-hidroxi-1-naftil)carbamato de terc-butilo (600 mg, 2.3 mmol) en una solución de hidróxido de sodio (1.4 mL, 2.8 mmol, 2N) in H 2O (6 mL) se le agregó clorhidrato de sodio (1.9 mL, 2.3 mmol, 9%) y se agitó la mezcla a 0 °C durante 1 h. Se agregó H 2O (50 mL) y acetato de etilo (60 mL), la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (50 % de acetato de sodio en éter de petróleo, Rf = 0.8) para proporcionar 300 mg (44 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.47 -7.42 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H).
Etapa 3: 5-amino-2-cloronaftalen-1-ol
A una solución agitada de N-(6-cloro-5-hidroxi-1-naftil)carbamato de terc-butilo (300 mg, 1.02 mmol) en acetato de etilo (1 mL) se le agregó ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2.6 mL, 10.4 mmol), seguido por agitación a 20 °C durante 3 h. Se concentró la mezcla y se disolvió el residuo en acetato de etilo (50 mL), y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (9 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.7) para proporcionar 74 mg (37 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido tostado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H).
Etapa 4: 3-((4-(2-((5-amino-2-cloronaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de (3S)-3-[[4-(2-fluoro-3-piridil)pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (100 mg, 0.27 mmol) y clorhidrato de 5-amino-2-cloro-naftalen-1-ol (74 mg, 0.32 mmol):
en 1-metil-2-pirrolidinona (6 mL) se le agregó carbonato de cesio (262 mg, 0.8 mmol) y se agitó a 120 °C durante 12 h. Después de enfriarse, se diluyó la mezcla en acetato de etilo (50 mL), y se lavó con H 2O (40 mL) y salmuera (40 mL). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.8) para proporcionar 90 mg (61 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido tostado; LCMS (ESI) [M+H] + = 547.1.
Etapa 5: 3-((4-(2-((2-cloro-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-cloro-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (90 mg, 0.16 mmol) en piridina (3 mL) se le agregó cloruro de 1-propanosulfonilo (0.02 mL, 0.2 mmol) y se agitó a 26 °C durante 12 h. Se concentró la mezcla, se disolvió en diclorometano (50 mL), y se lavó con H 2O (40 mL). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.6) para proporcionar 60 mg (42 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco; LCMS (ESI) [M+H] + = 653.0.
Etapa 6: (S)-N-(6-cloro-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[[2-cloro-5-(propilsulfonilamino)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (60 mg, 0.09 mmol) en acetato de etilo (0.5 mL) se le agregó ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 0.2 mL, 0.8 mmol) y se agitó a 26 °C durante 1 h. el residuo se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 22.7 mg (39 % de rendimiento) de clorhidrato 181 como un sólido blanco; LCMS (ESI) [M+H] + = 553.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 9.20 - 9.00 (m, 2H), 8.82 - 8.63 (m, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 4H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 4.43 - 4.19 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 3H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 183 (S)-2-ciano-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)acetamida 183
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-(2-cianoacetamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), ácido 2-cianoacético (22 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.089 mL, 0.51 mmol), HATU (97 mg, 0.26 mmol) y DCM (1.7 mL). El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: (S)-2-ciano-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)acetamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-(2-cianoacetamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo bruto, DCM (1.7 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.430 mL, 1.71 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 8 mg de 183. LCMS (ESI): [M+H] + = 494.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 – 7.60 (m, 1H), 7.58 – 7.53 (m, 2H), 7.45 – 7.41 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.14 – 3.06 (m, 1H), 2.84 – 2.77 (m, 1H), 2.49 – 2.40 (m, 2H), 1.97 – 1.87 (m, 1H), 1.69 – 1.61 (m, 1H), 1.57 – 1.36 (m, 2H).
Ejemplo 184 N-[6-metil-5-[[3-[2-[[(3S)-3-piperidil]amino]pirimidin-4-il]-2-piridil]oxi]-1-naftil]-2-fenilacetamida 184
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(2-fenilacetamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), ácido 2-fenilacético (35 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.089 mL, 0.51 mmol), HATU (97 mg, 0.26 mmol) y DCM (1.7 mL). El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: N-[6-metil-5-[[3-[2-[[(3S)-3-piperidil]amino]pirimidin-4-il]-2-piridil]oxi]-1-naftil]-2-fenilacetamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(2-fenilacetamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo, DCM (1.7 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.430 mL, 1.71 mmol).Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 13 mg de 184. LCMS (ESI): [M+H] + = 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 2H), 7.47 – 7.20 (m, 9H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.69 – 3.62 (m, 1H), 3.15 – 3.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.85 – 2.76 (m, 1H), 2.46 – 2.41 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.97 – 1.88 (m, 1H), 1.70 – 1.59 (m, 1H), 1.55 – 1.37 (m, 2H).
Ejemplo 185 (S)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-2-metoxietanosulfonamida 185
Etapa 1: 3-((4-(2-((6-fluoro-5-(2-metoxietilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo del Ejemplo 275 (75 mg, 0.138 mmol), piridina (0.167 mL, 2.07 mmol), DCM (0.9 mL), cloruro de 2-metoxietanosulfonilo (43.7 mg, 0.275 mmol) y DMAP (1.68 mg, 0.014 mmol). Después de 16 h, se diluyó la mezcla con KHSO 41M (ac.), se extrajo dos veces con DCM, se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0 – 55% de EtOAc/DCM) para proporcionar 42 mg (46% de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 667.4, rt = 1.82 min.
Etapa 2: (S)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-2-metoxietanosulfonamida
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento general B mediante el uso de 3-((4-(2-((6-fluoro-5-(2-metoxietilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (42 mg, 0.063 mmol), 1,4-dioxano (0.5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.53 mL, 2.11 mmol). Después de 1 h, se diluyó la reacción con Et 2O y se sonicó durante algunos segundos. Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con Et 2O, se disolvió en H 2O y MeCN y se liofilizó para proporcionar 36 mg (95 % de rendimiento) de 185. LCMS (ESI) [M+H] + = 567.4, rt = 1.29 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.80 (s, 1H), 8.92 (bs, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 – 8.00 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.46 – 3.38 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.20 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.94 – 2.76 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06 – 1.97 (m, 1H), 1.95 – 1.85 (m, 1H), 1.84 – 1.54 (m, 2H).
Ejemplo 186 (S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 186
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((2,4-difluorofenil)metilsulfonamido)-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3 il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo del Ejemplo 275 (50 mg, 0.092 mmol), piridina (0.5 mL, 6.18 mmol), DCM (1 mL) y cloruro de (2,4-difluorofenil)metanosulfonilo (52 mg, 0.23 mmol). Después de 16 h, se diluyó la mezcla con DCM (50 mL), se lavó con NaHCO 3(aq) (10mL), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0 – 75 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar 45 mg (67 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 735.3, rt = 2.00 min.
Etapa 2: (S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-((2,4-difluorofenil)metilsulfonamido)-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (45 mg, 0.061 mmol), EtOAc (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4 mmol). Después de 4 h, se retiraron los volátiles al vacío y se lavó el residuo con EtOAc (3 x 3 mL), después con MeCN (3 x 3 mL). Después se sonicó el residuo y se concentró al vacío con MeCN (3 x 3 mL) y se disolvió el sólido resultante en agua y MeCN y se liofilizó para proporcionar 28 mg (68 % de rendimiento) de 186 como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 635.2, rt = 1.50 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.96 (s, 1H), 8.87 – 8.67 (m, 2H), 8.66 – 8.53 (m, 1H), 8.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.45 (m, 5H), 7.39 – 7.26 (m, 2H), 7.17 (td, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.16 – 4.33 (m, 1H), 3.47 – 3.42 (m, 1H), 3.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.96 – 2.76 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.08 – 1.97 (m, 1H), 1.97 – 1.85 (m, 1H), 1.81 – 1.56 (m, 2H).
Ejemplo 187 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentanocarboxamida 187
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-(ciclopentanocarboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), ácido ciclopentanocarboxílico (29 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.089 mL, 0.51 mmol), HATU (97 mg, 0.26 mmol) y DCM (1.7 mL). El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa. Etapa 2: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentanocarboxamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-(ciclopentanocarboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo, DCM (1.7 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.430 mL, 1.71 mmol).Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 16 mg de 187. LCMS (ESI): [M+H] + = 523.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.35 – 7.46 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 2.97 – 3.11 (m, 2H), 2.82 – 2.74 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.35 – 2.46 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.88 - 2.02 (m, 3H), 1.36 – 1.87 (m, 9H).
Ejemplo 188 (S)-3-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)butanamida 188
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-isobutiramido-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), ácido 3-metilbutanoico (26 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.089 mL, 0.51 mmol), HATU (97 mg, 0.26 mmol) y DCM (1.7 mL). El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: (S)-3-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)butanamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)butanamida bruta, DCM (1.7 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.430 mL, 1.71 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 11 mg de 188. LCMS (ESI): [M+H] + = 511.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 – 7.39 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.13 – 3.05 (m, 1H), 2.82 – 2.74 (m, 1H), 2.47 – 2.30 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.19 – 2.10 (m, 1H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.68 – 1.60 (m, 1H), 1.54 – 1.37 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Ejemplo 189 (S)-1-(2,3-difluorofenil)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 189
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((2,3-difluorofenil)metilsulfonamido)-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo del Ejemplo 275 (50 mg, 0.092 mmol), piridina (0.5 mL, 6.18 mmol), DCM (1 mL) y cloruro de (2,3-difluorofenil)metanosulfonilo (52 mg, 0.23 mmol). Después de 16 h, se diluyó la mezcla con DCM (50 mL), se lavó con NaHCO 3(aq) (10mL), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0 – 70% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 45 mg (67 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 735.3, rt = 1.99 min.
Etapa 2: (S)-1-(2,3-difluorofenil)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-((2,3-difluorofenil)metilsulfonamido)-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (45 mg, 0.061 mmol), EtOAc (1 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4 mmol). Después de 90 min, se retiraron los volátiles al vacío y se lavó el residuo con EtOAc (3 x 3 mL), después con MeCN (3 x 3 mL). Después se sonicó el residuo y se concentró al vacío con MeCN (3 x 3 mL) y se disolvió el sólido resultante en agua y MeCN y se liofilizó para proporcionar 26 mg (63 % de rendimiento) de 189 como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 635.2, rt = 1.51 min; 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 10.04 (s, 1H), 8.95 – 8.72 (m, 2H), 8.69 – 8.53 (m, 1H), 8.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 – 7.43 (m, 4H), 7.40 – 7.20 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.34 – 4.18 (m, 1H), 3.44 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.96 – 2.78 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07 – 1.87 (m, 2H), 1.81 – 1.54 (m, 2H).
Ejemplo 190 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclohexanocarboxamida 190
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-(ciclohexanocarboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), ácido ciclopentanocarboxílico (mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.089 mL, 0.51 mmol), HATU (97 mg, 0.26 mmol) y DCM (1.7 mL). El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclohexanocarboxamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-(ciclohexanocarboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo, DCM (1.7 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.430 mL, 1.71 mmol).Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 22 mg de 190. LCMS (ESI): [M+H] + = 537.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.82 – 2.75 (m, 1H), 2.47 – 2.38 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.99 -1.89 (m, 3H), 1.84 – 1.76 (m, 1H), 1.73 – 1.60 (m, 2H), 1.54 – 1.18 (m, 7H).
Ejemplo 191 (S)-2-ciclopropil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)acetamida 191
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-(2-ciclopropilacetamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), ácido 2-ciclopropilacético (26 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.089 mL, 0.51 mmol), HATU (97 mg, 0.26 mmol) y DCM (1.7 mL). El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa. Etapa 2: (S)-2-ciclopropil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)acetamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de, DCM (1.7 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.430 mL, 1.71 mmol).Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 15 mg de 191. LCMS (ESI): [M+H] + = 509.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 – 7.36 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.13 – 3.06 (m, 1H), 2.82 – 2.76 (m, 1H), 2.45 – 2.32 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.96 – 1.89 (m, 1H), 1.67 – 1.60 (m 1H), 1.59 – 1.37 (m, 2H), 1.20 – 1.10 (m, 1H), 0.57 – 0.52 (m, 2H), 0.32 – 0.26 (m, 2H).
Ejemplo 192 (S)-2-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)tiazol-4-amina 192
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((2-metiltiazol-4-il)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), 4-bromo-2-metiltiazol (53.4 mg, 0.28 mmol), Brettphos Pd G3 (18.1 mg, 0.019 mmol), Brettphos (16.10 mg, 0.028 mmol) y terc-butóxido de sodio (28.2 mg, 0.28 mmol) en 1,4-dioxano (1.5 mL) se tapó en un recipiente para microondas, se desgasificó con N 2, se calentó en un reactor para microondas a 120 °C durante 45 min. Se agregó 4-bromo-2-metiltiazol adicional (53.4 mg), Brettphos Pd G3 (18 mg), Brettphos (16.0 mg) y tercbutóxido de sodio (28.2 mg), seguido por calentamiento a 120 °C durante 45 min. Se agregó Brettphos Pd G3 (18 mg) y Brettphos (16.0 mg) adicionales, seguido por calentamiento adicional a 120 °C durante 45 min.
La mezcla se diluyó con iPrOAc (10 mL), se filtró a través de Celite® (Johns Manville). Se purificó el material bruto mediante cromatografía (cromatografía en gel de sílice), columna de 24 g, se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 22 mg (18.6 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 624.
Etapa 2: (S)-2-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)tiazol-4-amina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((2-metiltiazol-4-il) amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (22 mg, 0.03 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 6.7 mg (18.5% de rendimiento) de 192 como un sólido blancuzco. LCMS (ESI) [M+H] + = 524; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.48 – 7.40 (m, 2H), 7.37 – 7.32 (m, 1H), 7.31 – 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 – 7.08 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.97 – 1.90 (m, 1H), 1.69 – 1.63 (m, 1H), 1.55 – 1.40 (m, 2H).
Ejemplo 193 (S)-2-(3-fluorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)acetamid<a 193
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-(2-(3-fluorofenil)acetamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), ácido 2-(3-fluorofenil)acético (39.5 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.089 mL, 0.51 mmol), HATU (97 mg, 0.26 mmol) y DCM (1.7 mL). El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: (S)-2-(3-fluorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)acetamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-(2-(3-fluorofrnil)acetamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo, DCM (1.7 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.430 mL, 1.71 mmol).Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 6 mg de 193. LCMS (ESI):
[M+H] + = 563.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 0H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 – 7.50 (m, 2H), 7.46 – 7.35 (m, 3H), 7.30 – 7.21 (m, 3H), 7.14 – 7.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.12 – 3.05 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.81 – 2.74 (m, 1H), 2.46 – 2.37 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.67 – 1.58 (m, 1H), 1.55 – 1.35 (m, 2H).
Ejemplo 194 3-((4-(2-((5-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo 194
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-yodo-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (4 g, 7.6 mmol) en acetonitrilo (200 mL) se le agregó hidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (4.3 g, 22.8 mmol) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Después se agregó una solución de yoduro de potasio (3.2 g, 19 mmol) y nitrito de sodio (1.05 g, 15.2 mmol) en H 2O (60 mL) y se agitó a 20 °C durante 2 h. Después, a la mezcla de reacción se le agregó H 2O (150 mL), bicarbonato de sodio (1 M; hasta pH = 9 ~ 10) y tiosulfato de sodio (2 M, 120 mL). El precipitado se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (30 mL). Se secó el extracto orgánico en sulfato de sodio anhidro y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.6) para proporcionar 1.5 g (31 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco; LCMS (ESI) [M+H] + = 638.0.
Etapa 2: 3-((4-(2-((5-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2 il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[(5-yodo-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0.17 mmol) en CH 3CN (2 mL) se le agregó 1,3-propanosultam (209.1 mg, 1.73 mmol), yoduro de cobre (1.6 mg, 0.01 mmol), N,N’-dimetil-1,2-etanodiamina (7.6 mg, 0.09 mmol) y carbonato de potasio (47.8 mg, 0.34 mmol). La mezcla se purgó con N 2 y se agitó a 80 °C durante 88 h. Después de enfriarse, la mezcla se filtró, se concentró, se disolvió en acetato de etilo (60 mL) y se lavó con H 2O (50 mL x 2). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro y se concentró, y se purificó el residuo mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.1) para proporcionar 55 mg (51 %) del compuesto del título como un aceite marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 631.0.
Etapa 3: 1,1-dióxido de (S)-2-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)isotiazolidina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[[5-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-il)-2-metil-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0.17 mmol), acetato de etilo (0.5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 0.4 mL, 1.6 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 20 mg (21% de rendimiento) de 194 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 531.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.57 -2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 2H).
Ejemplo 195 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1il)azetidina-1-sulfonamida 195
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(azetidina-1-sulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), piridina (2 mL) y cloruro de azetidina-1-sulfonilo (38 mg, 0.25 mmol). Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (fase normal, éter de petróleo/acetato de etilo = 2 / 1) para proporcionar 60 mg (49 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 646.1.
Etapa 2: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)azetidina-1-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[[5-(azetidin-1-ilsulfonilamino)-2-metil-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (40 mg, 0.06 mmol), diclorometano (1 mL) y ácido 2,2,2-trifluoroacético (0.1 mL, 1.34 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de NH 4OH) B: ACN) para proporcionar 16 mg (46% de rendimiento) de 195 como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 546.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 1H), 8.43-8.39 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.27 -7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 2.56 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 2H).
Ejemplo 196 N-(6-metil-5-((3-(2-(((3S, 6S)-6-metilpiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 196
Etapa 1: 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de bencilo
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL se colocaron cloroformiato de bencilo (0.8 mL, 5.6 mmol), bicarbonato de sodio (392 mg, 4.67 mmol), N-(6-metil-3-piperidil)carbamato de tercbutilo (1.0 g, 4.67 mmol) y tetrahidrofurano (5 mL). La solución resultante se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente del solvente: 0-20% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 1.1 g (68% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.36 - 7.33 (m, 4H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.20 ( s, 1H), 2.57 (s, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
Etapa 2: 5-amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato de bencilo
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de bencilo (1.0 g, 2.87 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 20 mL, 80 mmol). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, se concentró para proporcionar 610 mg of del producto bruto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: 2-metil-5-((4-(2-((2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de bencilo
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL se colocaron N-[6-metil-5-[[3-(2-metilsulfinilpirimidin-4-il)-2-piridil]oxi]-1-naftil]propano-1-sulfonamida (0.8 g, 1.61 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.84 mL, 4.83 mmol), 5-amino-2-metil-piperidina-1-carboxilato de bencilo (400.0 mg, 1.61 mmol) y 1,4-dioxano (10 mL). La solución resultante se agitó a 130 °C durante 36 h. La solución se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida con elución con 0-10 % metanol/ diclorometano para proporcionar 0.7 g (61 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 681.1.
Etapa 4: N-(6-metil-5-((3-(2-((6-metilpiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1 il)propano-1-sulfonamida
Una solución de 2-metil-5-[[4-[2-[[2-metil-5-(propilsulfonilamino)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de bencilo (600 mg, 0.88 mmol), 10 % de paladio húmedo (47 mg, 0.040 mmol) en carbono en metanol (20 mL) a 30 °C se expuso a atmósfera de hidrógeno (15 Psi). La reacción se agitó a 30 °C durante 14 h. Después se filtró la mezcla y se concentró, y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de NH 4OH) B: ACN) para proporcionar
Pico 1: mezcla de isómeros cis, N-[6-metil-5-[[3-[2-[(6-metil-3-piperidil)amino]pirimidin-4-yl]-2-piridil]oxi]-1-naftil]propano-1-sulfonamida (80 mg, 17 % de rendimiento) (pico 1 en HPLC). LCMS (ESI) [M+H] + = 547.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Pico 2: mezcla de isómeros trans, N-[6-metil-5-[[3-[2-[(6-metil-3-piperidil)amino]pirimidin-4-il]-2-piridil]oxi]-1-naftil]propano-1-sulfonamida (40 mg, 8 % de rendimiento) (pico 2 en HPLC), obtenido como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 547.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 3.01 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.63 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.37 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Etapa 5: N-(6-metil-5-((3-(2-(((3S, 6S)-6-metilpiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
N-[6-metil-5-[[3-[2-[(6-metil-3-piperidil)amino]pirimidin-4-il]-2-piridil]oxi]-1-naftil]propano-1sulfonamida (40 mg, 0.070 mmol) se purificó mediante SFC (AD (250 mm x 30 mm, 5 μm); Base-EtOH: 40 %; (velocidad de flujo 60 mL / min) para proporcionar 196 (10 mg, 24.5 % de rendimiento) (segundo pico en SFC, Rt = 6.64 min) como un sólido blanco. La estereoquímica absoluta se infirió en función de la actividad en la potencia del indicador XBP1. LCMS (ESI) [M+H] + = 547.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 3.01 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.63 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.37 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 197 (S)-4-(2-((5-(butilamino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 197
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-(butilamino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general E, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol) y DIPEA (0.083 mL, 0.48 mmol) en DMF (1 mL) junto con 1-bromobutano (0.031 mL, 0.29 mmol). Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 67 mg (60 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 583.
Etapa 2: (S)-4-(2-((5-(butilamino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-(butilamino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (67 mg, 0.11 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 9.3 mg (17 % de rendimiento) de 197 como un sólido marrón claro. LCMS (ESI) [M+H] + = 524; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 – 7.99 (m, 2H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.23 – 3.18 (m, 1H), 3.14 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 2.84 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.98 – 1.89 (m, 1H), 1.72 – 1.63 (m, 3H), 1.54 – 1.38 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 198 (S)-3,3-dimetil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)butanamida 198
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-(3,3-dimetilbutanamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), ácido 3,3-dimetilbutanoico (30 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.089 mL, 0.51 mmol), HATU (97 mg, 0.26 mmol) y DCM (1.7 mL). El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa. Etapa 2: (S)-3,3-dimetil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)butanamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-(3,3-dimetilbutanamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo, DCM (1.7 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.430 mL, 1.71 mmol).Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 27 mg de 198. LCMS (ESI): [M+H] + = 525.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.95 – 7.91 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.2, 1H), 7.58 – 7.36 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.44 – 3.36 (m, 2H), 3.20 – 3.12 (m, 1H), 2.86 – 2.74 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.03 – 1.97 (m, 1H), 1.93 – 1.84 (m, 1H), 1.73 – 1.56 (m, 2H), 1.10 (s, 9H).
Ejemplo 199 (S)-2-(4-fluorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)acetamid<a 199
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-(2-(4-fluorofenil)acetamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), ácido 2-(4-fluorofenil)acético (39.5 mg), DIPEA (0.302 mL, 1.72 mmol), HATU (97 mg, 0.26 mmol) y DCM (1.7 mL). El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: (S)-2-(4-fluorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)acetamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-2-(4-fluorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)acetamida bruta, DCM (1.7 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.430 mL, 1.71 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 7 mg de 199. LCMS (ESI): [M+H] + = 563.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 – 7.43 (m, 2H), 7.48 – 7.37 (m, 3H), 7.31 – 7.21 (m, 3H), 7.14 – 7.07 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.13 – 3.05 (m, 1H), 2.82 – 2.74 (m, 1H), 2.46 – 2.38 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.67 – 1.60 (m, 1H), 1.52 – 1.36 (m, 2H).
Ejemplo 200 3-metil-1-((6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)amino)butan-2-ol 200
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((2-hidroxi-3-metilbutil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (200 mg, 0.380 mmol), 2-isopropiloxirano (0.052 mL, 0.492 mmol) en ácido acético (0.5 mL), a temperatura ambiente. Después de 16 h, se colocó la mezcla en un baño a 75 °C durante la noche. Después de otras 16 h, se evaporó el ácido acético al vacío y se purificó el residuo directamente mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (0 - 65 % de MeCN/formiato de amonio acuoso 10 mM, pH = 3.8). Las fracciones de producto se combinaron y se liofilizaron para proporcionar 84 mg (36 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 613.4, rt = 2.02 min.
Etapa 2: 3-metil-1-((6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)amino)butan-2-ol
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-((2-hidroxi-3-metilbutil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (20 mg, 0.033 mmol), 1,4-dioxano (1 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.5 mL, 2 mmol). Después de 4 h, se concentró la mezcla al vacío. Se trituró el residuo en MeCN y se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración, se disolvieron en MeCN y agua y se liofilizaron para proporcionar 17 mg (95 % de rendimiento) de 200 como una mezcla de los dos isómeros del aminoalcohol. LCMS (ESI) [M+H] + = 513.2, r.t.= 1.43 min; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.83 – 8.73 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 – 7.99 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.78 – 3.57 (m, 3H), 3.48 – 3.34 (m, 2H), 3.17 – 3.00 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28 – 2.18 (m, 1H), 2.17 – 2.06 (m, 1H), 2.01 – 1.70 (m, 3H), 0.99 (dd, J = 17.5, 6.8 Hz, 6H).
Ejemplo 201 (R)-4-((6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)amino)butan-2-ol 201
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-((3-oxobutil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2 il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
De acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 390, a una suspensión de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (140 mg, 0.266 mmol) en metanol (1.3 mL) se le agregó but-3-en-2-ona (65 µL, 0.80 mmol) seguido de trietilamina (111 µL, 0.80 mmol) y se agitó la mezcla a ta. Después de 18 h, se agregó otra parte de but-3-en-2-ona (32 µL, 0.40 mmol) y después de otras 16 h a ta, se diluyó la mezcla de reacción con H 2O y se extrajo dos veces con DCM, se secó sobre (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de Si (sílice) (0 – 60 % de EtOAc/DCM) para proporcionar 156 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 597.6, rt = 1.96 min.
Etapa 2: 3-((4-(2-((5-((3-hidroxibutil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo
Una solución de 3-((4-(2-((2-metil-5-((3-oxobutil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (156 mg, 0.261 mmol) en THF (0.45 mL) y metanol (0.45 mL) se enfrió a 0 °C y después se le agregó borohidruro de sodio (34 mg, 0.91 mmol). Se agitó la mezcla 30 min a 0 °C, después se diluyó con H 2O y se extrajo tres veces con DCM, se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (55 – 100 % de MeCN/formiato de amonio acuoso 10 mM, pH = 3.8). Se combinaron las fracciones adecuadas, se concentraron para retirar algo de MeCN y se liofilizaron para proporcionar 89 mg (57 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 599.7, rt = 1.89 min.
Etapa 3: (S)-3-((4-(2-((5-(((R)-3-hidroxibutil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-1) y (S)-3-((4-(2-((5-(((S)-3-hidroxibutil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-2)
Los estereoisómeros de la Etapa 2 (89 mg, 0.15 mmol) se sometieron a purificación semipreparativa de fase normal quiral (Condiciones: Chiralpak IB, 5 uM, 20 x 250 mm, 6:6:88 MeOH:EtOH:hexanos, 2-4 mg/iny.) para proporcionar dos estereoisómeros que poseían un estereocentro en la posición de alcohol: (isómero-1), 25 mg (16 % de rendimiento), ee = 98.4%, (ESI) [M+H] + = 599.7, rt = 1.89 min; y (isómero-2), 27 mg (17 % de rendimiento), ee = 97.7%, (ESI) [M+H] + = 599.7, rt = 1.89 min.
Etapa 4: (R)-4-((6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)amino)butan-2-ol (isómero-1)
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento general B mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-(((R)-3-hidroxibutil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-1) (25 mg, 0.042 mmol), 1,4-dioxano (0.5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.5 mL, 2 mmol). Después de 45 min, se diluyó la reacción con Et 2O y se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración, se disolvieron en una mezcla de MeCN y H 2O, y se liofilizaron para proporcionar 15 mg (68 % de rendimiento) de 201. La estereoquímica se asignó de forma provisional y arbitraria. LCMS (ESI) [M+H] + = 499.2, rt = 1.30min; 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.02 (br.s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.19 – 7.95 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 – 7.16 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.87 – 3.69 (m, 1H), 3.51 – 3.35 (m, 1H), 3.35 – 3.25 (m, 2H), 3.20 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.96 – 2.75 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.10 – 1.97 (m, 1H), 1.97 – 1.86 (m, 1H), 1.86 – 1.50 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.2Hz, 3H).
Ejemplo 202 (S)-4-((6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-
Se preparó de acuerdo con el ejemplo 201 y el Procedimiento general B mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-(((S)-3-hidroxibutil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-2) (27 mg, 0.045 mmol), 1,4-dioxano (0.5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.5 mL, 2 mmol). Después de 45 min, se diluyó la mezcla reacción con Et 2O y se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración, se disolvieron en una mezcla de MeCN y H 2O, y se liofilizaron para proporcionar 16 mg (64% de rendimiento) de 202. La estereoquímica se asignó de forma provisional y arbitraria. LCMS (ESI) [M+H] + = 499.2, rt = 1.30min; 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.01 (br.s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 – 7.91 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 – 7.14 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.96 – 3.71 (m, 2H), 3.50 – 3.34 (m, 1H), 3.34 – 3.24 (m, 2H), 3.20 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.97 – 2.74 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.11 – 1.96 (m, 1H), 1.96 – 1.84 (m, 1H), 1.86 – 1.50 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Ejemplo 203 (S)-2-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)butanamida 203
Etapa 1: (3S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(2-metilbutanamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), ácido 2-metilbutanoico (23 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.089 mL, 0.51 mmol), HATU (91 mg, 0.24 mmol) y DCM (1.7 mL). Se utilizó la mezcla de diastereómeros bruta directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: (S)-2-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2 il)oxi)naftalen-1-il)butanamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-2-(4-fluorofenil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)acetamida bruta, DCM (1.7 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.430 mL, 1.71 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar una mezcla de los dos isómeros, después esta mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa quiral y se liofilizó para proporcionar 11.7 mg de 203 y 10.1 mg de 204 de los dos estereoisómeros únicos enantioméricos en la posición 2 de la butanamida. Las asignaciones estereoquímicas de 203 y 204 se asignaron aleatoriamente y pueden determinarse posteriormente.
203: LCMS (ESI): [M+H] + = 511.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.40 (m, 3H), 7.46 – 7.36 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.13 3.07 (m, 1H), 2.83 – 2.76 (m, 1H), 2.69 – 2.60(m, 1H), 2.46 – 2.37 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.87 (m, 1H), 1.75 – 1.61 (m, 2H), 1.58 – 1.38 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 204 (R)-2-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)butanamida 204
Se siguieron los procedimientos del Ejemplo 203 para proporcionar 204: LCMS (ESI): [M+H] + = 511.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.40 (m, 3H), 7.46 – 7.36 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.133.07 (m, 1H), 2.83 – 2.76 (m, 1H), 2.69 – 2.60(m, 1H), 2.46 – 2.37 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.87 (m, 1H), 1.75 – 1.61 (m, 2H), 1.58 – 1.38 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 205 1-(4-clorofenil)-N-(5-((3-(2-(((3S, 5R)-5-metoxipiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)metanosulfonamida 205
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((4-clorofenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocaron 1-(4-clorofenil)-N-[6-metil-5-[[3-(2-metilsulfinilpirimidin-4-il)-2-piridil]oxi]-1-naftil]metanosulfonamida (500 mg, 0.86 mmol), 3-amino-5-metoxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo (273 mg, 1.04 mmol), 1,4-dioxano (8 mL) y N,N-diisopropiletilamina (0.21 mL, 1.21 mmol). Se agitó la solución resultante a 130 °C en un baño de aceite durante la noche, se enfrió a ta y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (gradiente del solvente: 2 % metanol en diclorometano) para proporcionar 430 mg (64 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS: (ES, m/z): [M+H] + = 779.1. Etapa 2: 3-((4-(2-((5-((4-clorofenil)metilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
3-[[4-[2-[[5-[(4-clorofenil)metilsulfonilamino]-2-metil-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]-5-metoxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo (360 mg, 0.46 mmol) se purificó mediante SFC (AD (250 mm x 30 mm, 10 μm); Base-EtOH: 40 %; velocidad de flujo (80 ml/min) para proporcionar 3-[[4-[2-[[5-[(4-clorofenil)metilsulfonilamino]-2-metil-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]-5-metoxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (120 mg, 33 % de rendimiento) (primer pico en SFC) y 3-[[4-[2-[[5-[(4-clorofenil)metilsulfonilamino]-2-metil-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]-5-metoxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (200 mg, 56 % de rendimiento) (segundo pico en SFC) como un sólido blanco.
Etapa 3: 1-(4-clorofenil)-N-(5-((3-(2-(((3S, 5R)-5-metoxipiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)metanosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL se colocaron 3-[[4-[2-[[5-[(4-clorofenil)metilsulfonilamino]-2-metil-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]-5-metoxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo (196 mg, 0.25 mmol) (segundo pico en SFC en la etapa 2), 1-metilimidazol (33 mg, 0.42 mmol), tiourea (97 mg, 1.29 mmol), yodotrimetilano (0.30 mL, 2.1 mmol) y acetonitrilo (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de NH 4OH) B: ACN) para proporcionar 42 mg (25 % de rendimiento) de 205 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 645.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.10 - 3.90 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 1H). La estereoquímica absoluta se asignó provisionalmente en función de la potencia en el ensayo del indicador XBP1.
Etapa 1: 4-fluoro-3-((4-(2-((2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de N-[6-metil-5-[[3-(2-metilsulfinilpirimidin-4-il)-2-piridil]oxi]-1-naftil]propano-1-sulfonamida (500 mg, 1.01 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se le agregó N,N-diisopropiletilamina (0.53 mL, 3.02 mmol) y 3-amino-4-fluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (263.7 mg, 1.21 mmol), se agitó la mezcla a 120 °C durante 80 h. Después de enfriarse, se concentró la mezcla hasta sequedad y se disolvió el residuo en DCM (50 mL), y se lavó con H 2O (40 mL x 2). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente del solvente: 0 - 50 % acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.7) y TLC preparativa (50 % acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.7) para proporcionar 100 mg (15 % de rendimiento) del compuesto del título del producto de la mezcla de trans como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 651.0.
Etapa 2: 4-fluoro-3-((4-(2-((2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
La mezcla trans de 4-fluoro-3-((4-(2-((2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0.46 mmol) se separó mediante SFC quiral (SFC 13, AS(250mm x 30mm,5 μm), 40 % 40 mL/min, 0.1 % de NH 3H 2O en metanol) para proporcionar 4-fluoro-3-[[4-[2-[[2-metil-5-(propilsulfonilamino)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (90 mg, 14 % de rendimiento) (primer pico en SFC, Rt = 4.95 min) como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 651.1; y 4-fluoro-3-[[4-[2-[[2-metil-5-(propilsulfonilamino)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 12 % de rendimiento) (segundo pico en SFC, Rt = 5.15 min) como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 651.1.
Etapa 3: N-(5-((3-(2-(((3R,4R)-4-fluoropiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
A una solución de 4-fluoro-3-[[4-[2-[[2-metil-5-(propilsulfonilamino)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0.12 mmol) (segundo pico en SFC en la etapa 2) en acetato de etilo (1 mL) se le agregó 4M de HCl (0.35 mL, 1.38 mmol) en acetato de etilo y se agitó la mezcla a 20 °C durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (fase móvil: A: agua (0.05 % de NH 4OH) B: ACN) para proporcionar 206 (38 mg, 56 % de rendimiento) como un sólido blanco; LCMS (ESI) [M+H] + = 551.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.0 - 9.88 (m, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.03 - 8.77 (m, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 5.01 - 4.46 (m, 2H), 3.56 - 3.26 (m, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.15 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H). La estereoquímica absoluta se asignó provisionalmente en función de la potencia en el ensayo del indicador XBP1.
Ejemplo 207 (S)-4-(2-((2-metil-5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4-metil-1H-pirazol (23 mg, 0.28 mmol), (3S)-3-[[4-[2-[(5-yodo-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0.188 mmol), yoduro cuproso (911 mg, 0.057 mmol), carbonato de cesio (123 mg, 0.38 mmol) en DMF (1.5 mL) se evacuó y se rellenó con nitrógeno dos veces. Se agitó la mezcla reacción a ta durante 30 min y después a 120 °C durante la noche. Después de 16 horas, se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se diluyó la mezcla con DCM y agua, seguido por separación de las capas. Se lavó la fase orgánica con NaCl (ac.) saturado, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo en una columna de sílice 5 al 80 % de (isopropilacetato/MeOH (3:1):heptanos) para proporcionar 92 mg del compuesto del título (74 % de rendimiento).
Etapa 2: (S)-4-(2-((2-metil-5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (82 mg, 0.14 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 3.2 mg (5% de rendimiento) de 207. LCMS (ESI): [M+H] + = 492.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 – 8.48 (m, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 – 8.02 (m, 1H), 7.99 – 7.97 (m, 1H), 7.81 – 7.62 (m, 3H), 7.58 – 7.41 (m,4H), 7.32 – 7.22 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 – 3.88 (m, 1H), 3.19 – 3.13 (m, 1H), 2.87 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99 – 1.89 (m, 1H), 1.73 – 1.68 (m, 1H), 1.55 – 1.42 (m, 1H).
Ejemplo 208 N-(2-fluoro-5-((3-(2-(((trans)-5-fluoropiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)-2-metilpropano-1-sulfonamida 208
Etapa 1: 3-fluoro-5-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-(2-metilpropilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de trans-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-5-fluoropiperidina-1-carboxilato de trans-terc-butilo (150 mg, 0.267 mmol), piridina (0.323 mL, 4.00 mmol), DCM (0.89 mL), cloruro de 2-metilpropano-1-sulfonilo (0.070 mL, 0.533 mmol) y DMAP (1.63 mg, 0.013 mmol). Después de 16 h, se agregó una parte adicional de cloruro de 2-metilpropano-1-sulfonilo (0.070 mL, 0.533 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con KHSO 4(aq) 1 M, se extrajo dos veces con DCM, se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0 – 50% de EtOAc/DCM) para proporcionar 92 mg (50% de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 683.6, rt = 1.93 min.
Etapa 2: (3S,5S)-3-fluoro-5-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-((2-metilpropil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-1) y (3R,5R)-3-fluoro-5-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-((2-metilpropil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin 2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-2)
Los enantiómeros trans de la Etapa 1 se sometieron a purificación semipreparativa de fase normal quiral (Condiciones: Chiralpak IA, 5 uM, 20 x 250 mm, 10:5:85 MeOH:iPrOH:Hexanos, 7-10 mg/iny.) para proporcionar dos enantiómeros trans-piperidina: (isómero-1), 65 mg (36 % de rendimiento), ee = 97.2 %, (ESI) [M+H] + = 683.3, rt = 1.91 min; y (isómero-2), 66 mg (37 % de rendimiento), ee = 97.7 %, (ESI) [M+H] + = 683.3, rt = 1.91 min.
Etapa 3: N-(2-fluoro-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-fluoropiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)-2-metilpropano-1-sulfonamida (isómero-1)
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento general B mediante el uso de (3S,5S)-3-fluoro-5-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-((2-metilpropil)sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-1) (66 mg, 0.097 mmol), 1,4-dioxano (0.5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4 mmol). Después de 3 h, se diluyó la mezcla reacción con Et 2O, y se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración y se lavaron con Et 2O. Se disolvieron los sólidos recogidos en una mezcla de MeCN y H 2O, y se liofilizaron para proporcionar 54 mg (91 % de rendimiento) de 208. LCMS (ESI) [M+H] + = 583.4, rt = 1.44 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.70 (s, 1H), 9.61 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 9.34 – 9.06 (m, 1H), 8.79 – 8.56 (m, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.66 – 7.55 (m, 3H), 7.45 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 45.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.57 – 3.39 (m, 2H), 3.34 – 3.14 (m, 1H), 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.83 (q, J = 10.9 Hz, 1H), 2.42 – 2.22 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.94 (dt, J = 24.6, 12.8 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 209 (S)-1-(4-clorofenil)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 209
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((4-clorofenil)metilsulfonamido)-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo del Ejemplo 275 (60 mg, 0.11 mmol), piridina (0.090 mL, 1.11 mmol), DCM (1.5 mL) y cloruro de (4-clorofenil)metanosulfonilo (50 mg, 0.22 mmol).
Después de 16 h, se concentró la mezcla de reacción al vacío y se diluyó el residuo con EtOAc, después se lavó dos veces con HCl 1M (ac.), seguido de NaHCO 3 saturado (ac.) y salmuera. Se secó la solución (MgSO 4),se filtró y se concentró al vacío, y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (0 - 70 % MeCN/formiato de amonio acuoso 10 mM, pH = 3.8). Las fracciones de producto se combinaron, se concentraron y se liofilizaron para proporcionar 54 mg (67 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 733.3, rt = 2.06 min.
Etapa 2: (S)-1-(4-clorofenil)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-((4-clorofenil)metilsulfonamido)-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (54 mg, 0.074 mmol), 1,4-dioxano (1.5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.5 mL, 2 mmol). Después de 4 h, se diluyó la mezcla de reacción con MTBE (5 mL) y se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración y se lavaron con MTBE. Después, se disolvieron los sólidos en una mezcla de MeCN y H 2O, y se liofilizaron para proporcionar 42 mg (85 % de rendimiento) de 209. LCMS (ESI) [M+H] + = 633.1, rt = 1.56 min. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 – 7.45 (m, 2H), 7.43 – 7.32 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.47 – 4.32 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 12.2, 3.6 Hz, 1H), 3.39 – 3.33 (m, 1H), 3.11 – 2.99 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.23 – 2.06 (m, 2H), 1.98 – 1.74 (m, 2H).
Ejemplo 210 (S)-2-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)tiazol-5-sulfonamida 210
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((2-metiltiazol)-5-sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol) y cloruro de 2-metiltiazol-5-sulfonilo (56.31 mg, 0.56 mmol) en piridina (1 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g) con elución con 0-5 % MeOH/DCM para proporcionar 50 mg (38 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 688.
Etapa 2: (S)-2-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)tiazol-5-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((2-metiltiazol)-5-sulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0.08 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 30.7 mg (72 % de rendimiento) de 210 como un sólido gris claro. LCMS (ESI) [M+H] + = 588; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 7.6, 4.8 Hz, 2H), 7.10 – 7.00 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.40 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.86 –2.75 (m, 2H), 2.56 – 2.53 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.03 – 1.97 (m, 1H), 1.92 – 1.86 (m, 1H), 1.71 – 1.57 (m, 1H).
Ejemplo 211 (S)-4-(2-((2-metil-5-((tiazol-4-ilmetil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 211
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((tiazol-4-ilmetil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol) y DIPEA (0.13 mL, 0.7596 mmol) en DMF (1 mL) se le agregó clorhidrato de 4-(clorometil)tiazol (64.59 mg, 0.38 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 48 h. Se diluyó con ácido cítrico al 10 %, se extrajo con iPrOAc (2 x 10 ml), se secó en MgSO 4 y se filtró. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 51 mg (43 % de rendimiento) del compuesto del título como una goma pegajosa marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 624.
Etapa 2: (S)-4-(2-((2-metil-5-((tiazol-4-ilmetil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((tiazol-4-ilmetil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (51 mg, 0.08 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 2.5 mg (6% de rendimiento) de 211 como un sólido marrón pálido. LCMS (ESI) [M+H] + = 524; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.48 – 7.41 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.14 – 7.07 (m, 2H), 6.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.14 – 3.07 (m, 1H), 2.80 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.96 – 1.87 (m, 1H), 1.68 – 1.62 (m, 1H), 1.52 – 1.40 (m, 2H).
Ejemplo 212 (1S,2S)-2-fluoro-N-[6-metil-5-[[3-[2-[[(3S)-3-piperidil]amino]pirimidin-4-il]-2-piridil]oxi]-1-naftil]ciclopropanocarboxamida 212
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-((1S,2S)-2-fluorociclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (243 mg, 0.46 mmol), ácido (cis)-2-fluorociclopropanocarboxílico (40 mg, 0.38 mmol), DIPEA (0.201 mL, 1.15 mmol), HATU (671 mg, 1.73 mmol) y DCM (10 mL). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar una mezcla de los dos isómeros. Después se purificó esta mezcla mediante HPLC de fase inversa quiral y se liofilizó para proporcionar 50 mg y 52 mg de los dos estereoisómeros cis únicos que poseían un estereocentro en lsa posiciones 1 y 2 del resto ciclopropilamida.
Etapa 2: (1S,2S)-2-fluoro-N-[6-metil-5-[[3-[2-[[(3S)-3-piperidil]amino]pirimidin-4-il]-2-piridil]oxi]-1-naftil]ciclopropanocarboxamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S)-3-((4-(2-((5-(2-fluorociclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (50 mg), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 17.8 mg de 212. La estereoquímica se asignó de forma provisional y aleatoria. LCMS (ESI): [M+H] + = 513.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H), 8.55 – 8.50 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 – 7.37 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.12 – 4.89 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.19 – 3.10 (m, 1H), 2.88 – 2.82 (m, 1H), 2.31 – 2.25 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.01 – 1.88 (m, 1H), 1.73 – 1.62 (m, 2H), 1.56 – 1.42 (m, 2H), 1.23 – 1.14 (m, 1H).
Ejemplo 213 (S)-1-(2,6-difluorofenil)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida 213
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((2,6-difluorofenil)metilsulfonamido)-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo del Ejemplo 275 (60 mg, 0.11 mmol), piridina (0.090 mL, 1.11 mmol), DCM (1.5 mL) y cloruro de (2,6-difluorofenil)metanosulfonilo (50 mg, 0.22 mmol).
Después de 16 h, se concentró la mezcla de reacción al vacío y se diluyó el residuo con EtOAc, se lavó dos veces con HCl 1M (ac.), después con NaHCO 3 saturado (ac.), después salmuera, se secó (MgSO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (0 – 70 % de MeCN/formiato de amonio acuoso 10 mM, pH = 3.8). Se combinaron las fracciones de producto, y se concentraron para retirar algo de MeCN y se liofilizaron para proporcionar 58 mg (72 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 735.3, rt = 1.97 min.
Etapa 2: (S)-1-(2,6-difluorofenil)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)metanosulfonamida
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-((2,6-difluorofenil)metilsulfonamido)-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (58 mg, 0.079 mmol), 1,4-dioxano (1.5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.5 mL, 2 mmol). Después de 4 h, se diluyó la mezcla de reacción con MTBE (5 mL) y se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración y se lavaron con MTBE. Se disolvieron los sólidos resultantes en una mezcla de MeCN y H 2O, y se liofilizaron para proporcionar 39 mg (74 % de rendimiento) de 213. LCMS (ESI) [M+H] + = 635.2, rt = 1.47 min. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.84 – 7.75 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 – 7.40 (m, 1H), 7.36 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.10 – 6.99 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.50 – 4.34 (m, 1H), 3.66 – 3.60 (m, 1H), 3.41 – 3.34 (m, 1H), 3.12 – 2.99 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23 – 2.07 (m, 2H), 1.98 – 1.74 (m, 2H).
Ejemplo 214 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-((S)-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)pirrolidina-1-feniletanosulfonamida 214
Etapa 1: N-(6-metil-5-((3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-fenilmetanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de 6-metil-5-[[3-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-piridil]oxi]naftalen-1-amina (2.0 g, 5.34 mmol), piridina (10 mL) y cloruro de bencilsulfonilo (1.2 g, 6.41 mmol). La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente del solvente: 0-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 2.6 g (92 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 2: N-(metoximetil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-fenilmetanosulfonamida
A una solución de N-[6-metil-5-[[3-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-piridil]oxi]-1-naftil]-1-fenilmetanosulfonamida (2.4 g, 4.54 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.87 mL, 4.99 mmol) en diclorometano (20 mL) se le agregó clorometil metil éter (0.85 mL, 11.18 mmol) a 25 °C. La mezcla se calentó hasta 25 °C durante 1 h. La solución se concentró y purificó mediante cromatografía en sílice (gradiente de solvente: 0-50% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 2.3 g (88% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 3: N-(metoximetil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-feniletanosulfonamida
A una solución de N-(metoximetil)-N-[6-metil-5-[[3-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-piridil]oxi]-1-naftil]-1-fenil-metanosulfonamida (1.2 g, 2.10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se le agregó bis(trimetilsilil)azanida de litio (4.19 mL, 4.19 mmol) a -78 °C y se agitó durante 30 min a -78 °C. Se calentó la solución a 18 °C y se enfrió a -78 °C. Se le agregó yodometano (0.16 mL, 2.51 mmol) a la solución. La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas. Se agregó agua (30 mL) y se extrajo con dilorometano (50 mL x 3). La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente del solvente: 0-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 2.0 g (95 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 4: N-(metoximetil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-feniletanosulfonamida
A una solución de N-(metoximetil)-N-[6-metil-5-[[3-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-piridil]oxi]-1-naftil]-1-fenil-etanosulfonamida (1.0 g, 1.70 mmol) en diclorometano (3 mL) a 0 °C se le agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico al 80 % (404 mg, 1.87 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 0.5 horas. A la solución se le agregó bicarbonato de sodio saturado a pH = 9 y después sulfito de sodio hasta que el yoduro de potasio de almidón demostró que no cambiaba de color. Se extrajo la solución mediante diclorometano (30 mL x 3) y agua (30 mL x 2) y se concentró la capa orgánica para proporcionar 1.0 g (97 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 5: 3-((4-(2-((5-((S)-N-(metoximetil)-1-feniletilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y 3-((4-(2-((5-((R)-N-(metoximetil)-1-feniletilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución agitada de N,N-diisopropiletilamina (0.44 mL, 2.49 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se le agregó N-(metoximetil)-N-[6-metil-5-[[3-(2-metilsulfinilpirimidin-4-il)-2-piridil]oxi]-1-naftil]-1-feniletanosulfonamida (500 mg, 0.83 mmol) y (3S)-3-amino-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (249 mg, 1.24 mmol), se agitó la mezcla a 130 °C durante 16 h. La solución se concentró y se purificó mediante cromatografía en sílice (gradiente de solvente: 0-50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) y se separó mediante el uso de SFC quiral (SFC80; Chiralpak AD 250 × 30 mm I.D.,10 μm; CO 2 supercrítico/MEOH+NH 3•H 2O= 40/40; 80 mL/min) para proporcionar (3S)-3-[[4-[2-[[2-metil-5-(1-feniletilsulfonilamino)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (210 mg, 48 % de rendimiento) como un sólido blanco y (3S)-3-[[4-[2-[[2-metil-5-(1-feniletilsulfonilamino)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (180 mg, 41 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+Na] + = 761.0.
Etapa 6: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-feniletanosulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-((S)-N-(metoximetil)-1-feniletilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.14 mmol) o 3-((4-(2-((5-((R)-N-(metoximetil)-1-feniletilsulfonamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butio (100 mg, 0.14 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido trifluoroacético (2 mL, 14 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de amoníaco) B: ACN) para proporcionar isómeros separados. La estereoquímica absoluta de 214 y 215 se asignó de manera arbitraria.
214: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-feniletanosulfonamida (3.2 mg 3.6 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 595.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 ( d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 8H), 7.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.44 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 2H).
De acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 214, se aisló 215 (11.4 mg, 13 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 595.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 7.43 - 7.28 (m, 8H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.32 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74 - 1.72 (m, 2H).
Ejemplo 216 (S)-1-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona 216
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[(5-yodo-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.16 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se le agregó 2-pirrolidona (100 mg, 1.18 mmol), yoduro de cobre (I) (1.5 mg, 0.01 mmol), N,N’-dimetil-1,2-etanodiamina (1.38 mg, 0.02 mmol) y carbonato de potasio (65 mg, 0.47 mmol). Se agitó la mezcla a 110 °C durante 12 h, y luego se concentró, se disolvió en acetato de etilo (50 mL), se lavó con H 2O (30 mL) y salmuera (30 mL). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró y se concentró el filtrado y se purificó mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.2) para proporcionar 60 mg (64 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 595.2.
Etapa 2: (S)-1-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona
A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[[2-metil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (90 mg, 0.15 mmol) en acetato de etilo (1 mL) se le agregó ácido clorhídrico 4 M (0.38 mL, 1.51 mmol) en acetato de etilo y se agitó la mezcla a 20 °C durante 1 h. La mezcla se concentró y se agregó acetato de etilo (50 mL) seguido por lavado con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y H 2O (40 mL x 2). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró el filtrado y se purificó mediante prep-TLC (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.2) para proporcionar 17.3 mg (22 %) de rendimiento de 216 como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 495.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 - 8.46 (m, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.39 (m, 4H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 3H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.54 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 5H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 2H).
Ejemplo 217 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1 il)espiro[2.2]pentano-1-carboxamida 217
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((S)-espiro[2.2]pentano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0.57 mmol), ácido espiro[2.2]pentano-1-carboxílico (95.8 mg, 0.85 mmol), DIPEA (0.29 mL, 1.71 mmol) y HATU (442 mg, 1.14 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche para proporcionar 325 mg (91.9 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y separación quiral de SFC, isómero-1 (t R= 1.107 min) para proporcionar el producto deseado en un rendimiento de 124 mg e isómero-2 (t R= 1.503 min) en un rendimiento de 145 mg. LCMS (ESI) [M+H] + = 621.
Etapa 2: N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)espiro[2.2]pentano-1-carboxamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((S)-espiro[2.2]pentano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-1, 124 mg, 0.20 mmol). El producto bruto se liofilizó para proporcionar 111 mg (99.5 % de rendimiento) de 217 (isómero-1) como un sólido blancuzco. La configuración absoluta de 217 y 218 se asignó aleatoriamente y puede determinarse posteriormente. LCMS (ESI) [M+H] + = 521; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H), 8.82 – 8.53 (m, 4H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 – 7.44 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07 – 1.89 (m, 2H), 1.81 – 1.59 (m, 2H), 1.44 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 1H), 1.00 – 0.76 (m, 4H).
Ejemplo 218 (R)-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((R)-espiro[2.2]pentano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-2, 145 mg, 0.26 mmol). El producto bruto se liofilizó para proporcionar 109 mg (83.5 % de rendimiento) de 218 (isómero-2) como un sólido blancuzco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 521; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H), 8.83 – 8.53 (m, 4H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.55 – 7.43 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.48 – 2.40 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07 – 1.98 (m, 1H), 1.97 – 1.88 (m, 1H), 1.79 – 1.57 (m, 2H), 1.44 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 1.41 – 1.32 (m, 1H), 1.01 – 0.78 (m, 4H).
Ejemplo 219 (S)-3,3-difluoro-N-(6-metil-5-(3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)naftalen-1-il)ciclobutanocarboxamida 219
Etapa 1: 3-(4-(2-(5-(3,3-difluorociclobutanocarboxamido)-2-metilnaftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0.095 mmol), HATU (72 mg, 0.19 mmol), diisopropietilamina (36 mg, 0.29 mmol) y ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (26 mg, 0.19 mmol) . El producto obtenido después del tratamiento se utilizó en la etapa 2 sin purificación adicional. LCMS (ESI) [M+H] + = 645.4.
Etapa 2: (S)-3,3-difluoro-N-(6-metil-5-(3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)naftalen-1-il)ciclobutanocarboxamida
Al 3-(4-(2-(5-(3,3-difluorociclobutanocarboxamido)-2-metilnaftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo bruto de la etapa 1 en DCM (6 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (1 mL). Se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 24 mg (47% de rendimiento) de 219 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 545.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 8.56-8.43 (m, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71-7.60 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.10 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.73 (m, 5H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.66 - 1.63 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 2H).
Ejemplo 220 (S)-N-(6-metil-5-(3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)naftalen-1-il)-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida 220
Etapa 1: 3-(4-(2-(2-metil-5-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamido)naftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0.095 mmol), HATU (72 mg, 0.19 mmol), diisopropietilamina (36 mg, 0.29 mmol) y ácido 1-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxílico (22 mg, 0.14 mmol). El producto obtenido después del tratamiento se utilizó en la etapa 2 sin purificación adicional. LCMS (ESI) [M+H] + = 663.3.
Etapa 2: (S)-N-(6-metil-5-(3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)naftalen-1-il)-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida
A 3-(4-(2-(2-metil-5-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamido)naftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo bruto de la etapa 1 en DCM (6 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (1 mL). Se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 1.6 mg (3% de rendimiento) de 220 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 563.2.
Ejemplo 221 (S)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 221
Etapa 1: ((5-bromo-6-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1-il)oxi)trimetilsilano
A una solución de 5-bromo-6-fluoro-tetralin-1-ona (5.0 g, 20.57 mmol) y trietilamina (11.56 mL, 82.28 mmol) en diclorometano anhidro (50 mL) se le agregó trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (7.45 mL, 41.14 mmol) por goteo a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. Después, la reacción se inactivó con agua helada (50 mL) y se extrajo con éter metílico de terc-butilo (50 mL). Se separó la capa orgánica, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 6.4 g (bruto) del compuesto del título como un aceite amarillo. Etapa 2: 5-bromo-6-fluoronaftalen-1-ol
A una solución de ((5-bromo-6-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1-il)oxi)trimetilsilano (6.0 g, 19.03 mmol) en sulfóxido de dimetilo anhidro (180 mL) se le agregó acetato de paladio(II) (427 mg, 1.9 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 35 °C durante 16 h bajo atmósfera de oxígeno (15 Psi). Después de la adición de agua (200 mL) a 0 °C, se filtró la mezcla de reacción y después se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2). Se separaron las capas orgánicas combinadas, se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (gradiente del solvente: 0-2 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 3.5 g (76 % de rendimiento) del compuesto del título como sólido marrón pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
Etapa 3: 5-bromo-2-((dietilamino)metil)-6-fluoronaftalen-1-ol
A una solución de 5-bromo-6-fluoronaftalen-1-ol (4.0 g, 16.59 mmol) y formaldehído acuoso al 38 % (1.34 mL, 18.25 mmol) en metanol (30 mL) se le agregó dietilamina (1.97 mL, 19.08 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 h. Se concentró la mezcla reacción al vacío y se absorbió el residuo en acetato de etilo (50 mL), se lavó con H 2O (50 mL x 2) y solución saturada de salmuera (50 mL). Se secó la capa orgánica en sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (gradiente del solvente: 0-25 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 3.5 g (65 % de rendimiento) del compuesto del título como aceite marrón rojizo. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 6H). Etapa 4: N-((1-(benciloxi)-5-bromo-6-fluoronaftalen-2-il)metil)-N-etiletanamina
A una solución de 5-bromo-2-((dietilamino)metil)-6-fluoronaftalen-1-ol (3.5 g, 10.73 mmol) y carbonato de potasio (2.97 g, 21.46 mmol) en DMF (35 mL) se le agregó bromuro de bencilo (1.84 g, 10.73 mmol) por goteo. La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (gradiente del solvente: 0-10 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 3.5 g (78 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite rojo. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.08 - 8.05 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 6H). Etapa 5: N-(5-(benciloxi)-6-((dietilamino)metil)-2-fluoronaftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
TA una solución de N-[(1-benciloxi-5-bromo-6-fluoro-2-naftil)metil]-N-etil-etanamina (1.0 g, 2.4 mmol), propano-1-sulfonamida (355 mg, 2.88 mmol) y carbonato de potasio (664 mg, 4.8 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (15 mL) se le agregó 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (102 mg, 0.24 mmol) y dímero de cloruro paladio(II) (44 mg, 0.12 mmol). Se calentó la mezcla a 80 °C durante 12 h en atmósfera de argón. Se filtró la mezcla y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (gradiente del solvente: 0-1 % metanol en diclorometano) para proporcionar 500 mg (45 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.14 - 8.08 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
Etapa 6: N-(2-fluoro-5-hidroxi-6-metilnaftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
A una solución de N-[5-benciloxi-6-(dietilaminometil)-2-fluoro-1-naftil]propano-1-sulfonamida (300 mg, 0.65 mmol) en etanol (120 mL) se le agregó 10 % en peso de paladio en carbono (139 mg, 0.13 mmol). Se agitó la mezcla a 25 °C en gas hidrógeno (15 Psi) durante 1 h. Y se agregó ácido acético (0.12 mL, 1.96 mmol) y se agitó la mezcla a 25 °C en gas hidrógeno (15 Psi) durante 16 h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para 50 mg (26 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 7: 3-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridina-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de 3-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridina-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (38 mg, 0.10 mmol)y N-(2-fluoro-5-hidroxi-6-metil-1-naftil)propano-1-sulfonamida (30 mg, 0.10 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (1.5 mL) se le agregó carbonato de cesio (66 mg, 0.20 mmol). Se calentó la mezcla a 80 °C durante 1 h. Se filtró la mezcla, y se le agregó agua (5 mL). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (10 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron al vacío. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 30 mg (46 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón pálido. LCMS (ESI) [M+Na] + = 673.1.
Etapa 8: (S)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
A una solución de 3-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridina-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (30 mg, 0.05 mmol) en acetato de etilo (0.50 mL) se le agregó ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 0.35 mL, 1.38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se absorbió en acetato de etilo (10 mL) y bicarbonato de sodio saturado (5 mL). Se separó la capa orgánica, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (10 % de metanol en diclorometano) para proporcionar 15 mg (59 % de rendimiento) de 221 como un sólido amarillo pálido. LCMS (ESI): [M+H] + = 551. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 - 8.50 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 2H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 3H), 2.90 - 2.86 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.69 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (2 H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Ejemplo 222 (1R,2R)-2-fluoro-N-[6-metil-5-[[3-[2-[[(3S)-3-piperidil]amino]pirimidin-4-il]-2-piridil]oxi]-1-naftil]ciclopropanocarboxamida 222
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-((1R,2R)-2-fluorociclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 212 (52 mg), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 19.3 mg de 222. LCMS (ESI): [M+H] + = 513.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H), 8.55 – 8.50 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.12 – 4.89 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.14 – 3.07 (m, 1H), 2.84 – 2.77 (m, 1H), 2.46 – 2.39 (m, 1H), 2.31 – 2.25 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.88 (m, 1H), 1.73 – 1.62 (m, 2H), 1.56 – 1.42 (m, 2H), 1.23 – 1.14 (m, 1H).
Ejemplo 223 (S)-4-(2-((5-((ciclopropilmetil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-yl)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 223
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-((ciclopropilmetil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general E, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol) y (bromometil)ciclopropano (77 mg, 0.57 mmol). Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 46 mg (42 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 581.
Etapa 2: (S)-4-(2-((5-((ciclopropilmetil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-((ciclopropilmetil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (46 mg, 0.08 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 21 mg (55.7 % de rendimiento) de 223 como un sólido blancuzco. LCMS (ESI) [M+H] + = 481; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 – 6.45 (m, 1H), 6.28 – 6.21 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 12.8, 4.1 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.64 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.54 – 1.38 (m, 1H), 1.26 – 1.16 (m, 1H), 0.54 – 0.46 (m, 2H), 0.29 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H).
Ejemplo 224 (S)-4-(2-((5-((2-ciclopropiletil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 224
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-((2-ciclopropiletil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general E, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol) y (2-bromoetil)ciclopropano (89 mg, 0.57 mmol) para proporcionar 46 mg (47 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. Se continuó mediante el uso de en ese estado. LCMS (ESI) [M+H] + = 595.
Etapa 2: (S)-4-(2-((5-((2-ciclopropiletil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-((2-ciclopropiletil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (46 mg, 0.08 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 21 mg (55% de rendimiento) de 224 como un sólido blancuzco. LCMS (ESI) [M+H] + = 495; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 – 7.98 (m, 2H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 – 6.42 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.09 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.47 – 2.38 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.67 – 1.57 (m, 3H), 1.54 – 1.39 (m, 2H), 0.89 – 0.81 (m, 1H), 0.48 – 0.41 (m, 2H), 0.16 – 0.08 (m, 2H).
Ejemplo 225 N-(5-((3-(2-(((3S, 5R)-5-fluoropiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)-1-(piridin-2-il)metanosulfonamida 225
Etapa 1: 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3S, 5R)-bencilo
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL se colocaron cloroformiato de bencilo (0.16 mL, 5.6 mmol), carbonato de sodio (115 mg, 1.37 mmol), N-[(3S,5R)-5-fluoro-3-piperidil]carbamato de terc-butilo (300 mg, 1.37 mmol) y tetrahidrofurano (6 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. TLC (33 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.4) mostró que se completó la reacción. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente del solvente: 0-20% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 0.35 g (72% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2: 3-amino-5-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3S,5R)-bencilo
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S,5R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fluoro-piperidina-1-carboxilato de bencilo (350 mg, 0.99 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). La solución resultante a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se concentró para proporcionar 330 mg (bruto) del compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-5-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3S, 5R)-bencilo
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocaron 6-metil-5-[[3-(2-metilsulfinilpirimidin-4-il)-2-piridil]oxi]naftalen-1-amina (300 mg, 0.77 mmol), (3S,5R)-3-amino-5-fluoro-piperidina-1-carboxilato de bencilo (252 mg, 1 mmol), 1,4-dioxano (6 mL) y N,N-diisopropiletilamina (0.16 mL, 0.91 mmol). Se agitó la solución resultante a 110 °C en un baño de aceite durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (gradiente del solvente: 5% metanol en diclorometano) para proporcionar 0.3 g (67 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS: (ES, m/z): [M+H] + = 579.2.
Etapa 4: (3R,5S)-bencil-3-fluoro-5-((4-(2-((2-metil-5-(piridin-2-ilmetilsulfonamido) naftaleno-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S,5R)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]-5-fluoro-piperidina-1-carboxilato de bencilo (300 mg, 0.52 mmol), piridina (4 mL) y cloruro de 2-piridilmetanosulfonilo (119 mg, 0.62 mmol). Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (fase normal, éter de petróleo/acetato de etilo = 2 / 1) para proporcionar 60 mg (16% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 734.1.
Etapa 5: N-(5-((3-(2-(((3S,5R)-5-fluoropiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)-1-(piridin-2-il)metanosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL se colocaron (3R,5S)-3-fluoro-5-[[4-[2-[[2-metil-5-(2-piridilmetilsulfonilamino)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de bencilo (45 mg, 0.06 mmol), 1-metilimidazol (20 mg, 0.25 mmol), tiourea (23 mg, 0.31 mmol), yodotrimetilsilano (0.07 mL, 0.49 mmol) y acetonitrilo (1 mL). Después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de NH 4OH) B: ACN) para proporcionar 6.3 mg (17% de rendimiento) de 225 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 600.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.64 (s, 3H), 3.99 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.39 -2.29 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.75-1.55 (m, 1H).
Ejemplo 226 2-fluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2il)oxi)naftalen-1-il)-2-fenilciclopropano-1-carboxamida 226
Etapa 1: (3S)-3-((4-(2-((5-(2-fluoro-2-fenilciclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (210 mg, 0.40 mmol), ácido 2-fluoro-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0.33 mmol), DIPEA (0.174 mL, 1.0 mmol), HATU (388 mg, 1.73 mmol) y DCM (10 mL). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar una mezcla de los dos isómeros. Se purificó esta mezcla mediante HPLC de fase inversa quiral y se liofilizó para proporcionar 31.6 mg y 34.4 mg de los dos estereoisómeros únicos enantioméricos en las posiciones 1 y 2 de la ciclopropilamida.
Etapa 2: 2-fluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-2-fenilciclopropano-1-carboxamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S)-3-((4-(2-((5-(2-fluoro-2-fenilciclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (31.6 mg, 0.046 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 20.1 mg (74% de rendimiento) de 226. La estereoquímica se asignó de forma provisional y aleatoria. LCMS (ESI): [M+H] + = 589.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.50 – 8.45 (m, 1H), 8.43 – 8.39 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.61 – 7.53 (m, 3H), 7.47 – 7.36 (m, 7H), 7.31 – 7.27 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 2.84 – 2.78 (m, 1H), 2.81 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.50 – 2.40 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07 – 1.99 (m,12H), 1.95 – 1.83 (m, 2H), 1.68 – 1.61 (m, 1H), 1.53 – 1.39 (m, 2H).
Ejemplo 227 N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-2-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxamida 227
Etapa 1: (3S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(2-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (357 mg, 0.40 mmol), ácido 2-(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico (95 mg, 0.62 mmol), DIPEA (0.323 mL, 1.85 mmol), HATU (718 mg, 1.85 mmol) y DCM (10 mL). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar una mezcla de los dos isómeros. Después se purificó esta mezcla mediante HPLC de fase inversa quiral y se liofilizó para proporcionar 71 mg y 61 mg de los dos estereoisómeros únicos que poseían estereocentros en las posiciones 1 y 2 de la ciclopropilamida.
Etapa 2: N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-2-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(2-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (71 mg, 0.11 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 40.9 mg de 227. La estereoquímica se asignó de forma provisional y aleatoria. LCMS (ESI): [M+H] + = 563.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 1H), 8.52 – 8.47 (m, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 2H), 7.45 – 7.36 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.13 – 3.05 (m, 1H), 2.81 – 2.75 (m, 1H), 2.71 – 2.60 (m, 1H), 2.48 – 2.36 (m, 2H), 2.36 – 2.27 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.68 – 1.57 (m, 1H), 1.53 – 1.40 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
Ejemplo 228 N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-2-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxamida 228
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(2-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 227 (61 mg, 0.092 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 30.1 mg de 228. LCMS (ESI): [M+H] + = 563.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 1H), 8.52 – 8.47 (m, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 2H), 7.45 – 7.36 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.13 – 3.05 (m, 1H), 2.81 – 2.75 (m, 1H), 2.71 – 2.60 (m, 1H), 2.48 – 2.36 (m, 2H), 2.36 – 2.27 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.68 – 1.57 (m, 1H), 1.53 – 1.40 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
Ejemplo 229 2-isopropil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida 229
Etapa 1: (3S)-3-((4-(2-((5-(2-isopropilciclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (362 mg, 0.69 mmol), ácido 2-isopropilciclopropanocarboxílico (80 mg, 0.62 mmol), DIPEA (0.327 mL, 1.87 mmol), HATU (727 mg, 1.87 mmol) y DCM (10 mL). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar una mezcla de los dos isómeros. Se purificó esta mezcla mediante HPLC de fase inversa quiral y se liofilizó para proporcionar 98 mg y 78 mg de los dos estereoisómeros únicos enantioméricos en las posiciones 1 y 2 de la ciclopropilamida.
Etapa 2: 2-isopropil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S)-3-((4-(2-((5-(2-isopropilciclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (98 mg, 0.153 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 45 mg de 229. LCMS (ESI): [M+H] + = 537.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H), 8.53 – 8.47 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 – 7.45 (m, 1H), 7.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.17 – 3.09 (m, 1H), 2.87 – 2.80 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.98 – 1.90 (m, 2H), 1.70 – 1.63 (m, 1H), 1.56 – 1.41 (m, 2H), 1.24 – 1.08 (m, 2H), 1.07 – 0.96 (m, 8H), 0.80 – 0.73 (m, 1H).
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S)-3-((4-(2-((5-(2-isopropilciclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (78 mg, 0.20 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 39.9 mg de 230. LCMS (ESI): [M+H] + = 537.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H), 8.53 – 8.47 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 – 7.45 (m, 1H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.13 – 3.05 (m, 1H), 2.83 – 2.77 (m, 1H), 2.47 – 2.39 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.98 – 1.90 (m, 2H), 1.68 – 1.61 (m, 1H), 1.56 – 1.41 (m, 2H), 1.24 – 1.08 (m, 2H), 1.07 – 0.96 (m, 8H), 0.80 – 0.73 (m, 1H).
Ejemplo 231 (1R,2S)-2-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida 231
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((1R,2S)-2-metilciclopropano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pyrimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (405 mg, 0.77 mmol), ácido 2-metilciclopropanocarboxílico (70 mg, 0.70 mmol), DIPEA (0.366 mL, 2.10 mmol), HATU (814 mg, 2.10 mmol) y DCM (10 mL). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar una mezcla de los dos isómeros, después esta mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa quiral y se liofilizó para proporcionar 8 mg, 57 mg, 32 mg y 13 mg de los cuatro estereoisómeros únicos en las posiciones 1 y 2 de la ciclopropilamida.
Etapa 2: (1R,2S)-2-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida
Se preparó de acuerdo con el ejemplo 233 de acuerdo con el Procedimiento general B y mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((1R,2S)-2-metilciclopropano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-2) (43 mg, 0.071 mmol), 1,4-dioxano (1 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4 mmol).
Después de 60 min de tiempo de reacción, se diluyó la suspensión resultante con MTBE (15 mL) y se filtró el precipitado y se lavó con MTBE. Se disolvieron los sólidos recogidos en MeCN y agua y se liofilizó para proporcionar 34 mg (88 % de rendimiento) de 231 como un sólido amarillo claro esponjoso. LCMS (ESI) [M+H] + = 509.5, rt = 1.37 min; 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 10.15 (s, 1H), 9.06 - 8.51 (m, 3H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.21 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.96 - 2.73 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.75 (q, J = 12.5 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.05 - 0.93 (m, 1H), 0.82 (dd, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H).
Ejemplo 232 (1R,2R)-2-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((1R,2R)-2-metilciclopropano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (57 mg, 0.094 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 38.6 mg (81 % de rendimiento) de 232. LCMS (ESI): [M+H] + = 509.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 – 7.98 (m, 2H), 7.98 – 7.96 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 – 7.36 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.86 – 2.76 (m, 1H), 2.47 – 2.42 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.14 – 2.03 (m, 1H), 1.96 – 1.90 (m, 1H), 1.70 – 1.60 (m, 1H), 1.55 – 1.40 (m, 2H), 1.37 – 1.24 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.02 – 0.95(m, 1H), 0.85 – 0.80 (m, 1H).
Ejemplo 233 (1S,2R)-2-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida 233
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-(2-metilciclopropanocarboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo
A una solución de ácido cis-2-metilciclopropanocarboxílico (0.07 mL, 0.67 mmol) en DCM (3mL) enfriada a 0 °C se le agregó cloruro de oxalilo (86 µL, 1.0 mmol). Se agitó la mezcla durante 30 min, y después se le agregó (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (529 mg, 1.0 mmol) y piridina (0.32 mL, 4.02 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días y después se diluyó con agua (10 mL) y EtOAc (30 mL), seguido por separación de las capas. Se lavó la fase orgánica con NaHCO 3 saturado (ac.) (20 mL), después salmuera (20 mL), después NH 4Cl saturado (ac.) (10 mL). Después se secó la fase orgánica (MgSO 4), se filtró y se concentró hasta sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0 - 100 % de EtOAc/DCM) seguido de purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (40 - 70 % de MeCN/0.1 % de TFA en agua). Se combinaron las fracciones de producto, se les agregó 5 mL de hidróxido de amonio y se retiró la mayoría del acetonitrilo en el rotavapor. Se extrajo la suspensión de producto en agua con DCM (2 x 50 mL), se secó (MgSO 4), se filtró y se concentró para proporcionar 103 mg (25 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 609.6, rt = 1.93 min.
Etapa 2: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((1S,2R)-2-metilciclopropano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-1) y (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((1R,2S)-2-metilciclopropano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxy)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo(isomer-2)
La mezcla de estereoisómeros de la Etapa 1 se sometió a purificación semipreparativa de fase normal quiral (condiciones: Chiralpak IB, 5 uM, 20 x 250 mm, 5 % de MeOH isocrático, 5 % de EtOH, 90 % de hexano, 15 mL/min, 5-10 mg/iny.) para proporcionar dos estereoisómeros enantioméricos con respecto al ciclopropano: (isómero-1), 47 mg (46 % de rendimiento), sólido blanco, ee = 99.4 %, rt = 15.2 min, LCMS (ESI) [M+H] + = 609.6, rt = 1.90 min; e (isómero-2), 43 mg (42 % de rendimiento), sólido blanco, ee = 98.9 %, rt = 17.8 min, LCMS (ESI) [M+H] + = 609.6, rt = 1.91 min.
Etapa 3: (1S,2R)-2-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida (isómero-1)
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento general B y mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((1S,2R)-2-metilciclopropano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-1) (47 mg, 0.077 mmol), 1,4-dioxano (1 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4 mmol). Después de 60 min, se diluyó la suspensión resultante con MTBE (15 mL) y se filtró el precipitado y se lavó con MTBE. Se disolvieron los sólidos recogidos en MeCN y agua y se liofilizó para proporcionar 36 mg (85% de rendimiento) de 233 como un sólido amarillo claro esponjoso. LCMS (ESI) [M+H] + = 509.5, rt = 1.37 min; 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 10.15 (s, 1H), 9.11 - 8.51 (m, 3H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.21 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.74 (q, J = 10.3 Hz, 1H), 1.63 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.82 (dd, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H).
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((1S,2S)-2 metilciclopropano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (13 mg, 0.021 mmmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 5.2 mg (48 % de rendimiento) de 234. LCMS (ESI): [M+H] + = 509.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 – 7.98 (m, 2H), 7.98 – 7.96 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 – 7.36 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.18 – 3.09 (m, 1H), 2.87 – 2.79 (m, 1H), 2.48 – 2.40 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.14 – 2.03 (m, 1H), 1.96 – 1.90 (m, 1H), 1.70 – 1.60 (m, 1H), 1.57 – 1.38 (m, 2H), 1.36 – 1.24 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.02 – 0.95(m, 1H), 0.85 – 0.80 (m, 1H).
Ejemplo 235 (1R,2S)-2-fluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida 235
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-((1R,2S)-2-fluorociclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (364 mg, 0.69 mmol), ácido (trans)-2-fluorociclopropanocarboxílico (60 mg, 0.58 mmol), DIPEA (0.302 mL, 0.51 mmol), HATU (671 mg, 1.73 mmol) y DCM (10 mL). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar una mezcla de los dos isómeros. Después se purificó esta mezcla mediante HPLC de fase inversa quiral y se liofilizó para proporcionar 62 mg y 56 mg de los dos estereoisómeros trans únicos enantioméricos en las posiciones 1 y 2 de la ciclopropilamida.
Etapa 2: (1R,2S)-2-fluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S)-3-((4-(2-((5-(2-fluorociclopropano-1carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (56 mg, 0.091 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 31.6 mg de 235. LCMS (ESI): [M+H] + = 513.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1H), 8.60 – 8.50 (m, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 – 7.96 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 2H), 7.46 – 7.32 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.12 – 4.89 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.15 – 3.07 (m, 1H), 2.78 – 2.59 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.89 (m, 1H), 1.88 – 1.80 (m, 1H), 1.69 – 1.40 (m, 3H), 1.33 – 1.22 (m, 1H).
Ejemplo 236 (1S,2R)-2-fluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida 236
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-((1S,2R)-2-fluorociclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (62 mg, 0.10 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 36.8 mg de 236. LCMS (ESI): [M+H] + = 513.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1H), 8.53 – 8.47(m, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 – 7.96 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 – 7.51 (m, 2H), 7.46 – 7.37 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 – 4.89 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.15 – 3.07 (m, 1H), 2.85 – 2.80 (m, 1H), 2.70 – 2.59 (m, 1H), 2.46 – 2.41 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.89 (m, 1H), 1.69 – 1.40 (m, 3H), 1.33 – 1.22 (m, 1H).
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo
A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[(5-yodo-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0.17 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se le agregó yoduro de cobre (I) (3 mg, 0.02 mmol), carbonato de potasio (65 mg, 0.47 mmol), 5-metil-2-pirrolidinona (31 mg, 0.31 mmol) y N, N -dimetil-1,2-etanodiamina (2.77 mg, 0.03 mmol). La mezcla se purgó con N 2 y se agitó a 110 °C durante 12 h. Después de enfriarse, la mezcla se filtró, se concentró, se disolvió en acetato de etilo (60 mL) y posteriormente se lavó con H 2O (50 mL x 2). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró y se concentró el filtrado y se purificó mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.1) para proporcionar 80 mg (83 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 609.1.
Etapa 2: 5-metil-1-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((2-metil-5-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (80 mg, 0.13 mmol), diclorometano (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 25.8 mg (36 % de rendimiento) de 237 como un sólido amarillo y como una mezcla de diastereómeros. LCMS (ESI) [M+H] + = 509.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.15 - 8.75 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.89 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.64 (m, 4H), 1.03 (s, 3H).
Ejemplo 238 (S)-3,3-dimetil-1-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona 238
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2 il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[(5-yodo-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.16 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se le agregó yoduro de cobre (I) CuI (3 mg, 0.02 mmol), carbonato de potasio (65 mg, 0.47 mmol), 3,3-dimetilpirrolidin-2-ona (35 mg, 0.31 mmol) y N, N’-dimetil-1,2-etanodiamina (3 mg, 0.03 mmol), la mezcla se sometió a atmósfera de nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 12 h. Después de enfriarse, la mezcla se filtró, se concentró, se disolvió en acetato de etilo (60 mL) y se lavó con H 2O (50 mL x 2). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró y se concentró el filtrado y se purificó mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.1) para proporcionar 80 mg (82% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 623.1. Etapa 2: (S)-3,3-dimetil-1-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(3,3-dimetil-2-oxopyrrolidin-1-il)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (80 mg, 0.13 mmol), diclorometano (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.32 mL, 1.28 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 42.2 mg (58% de rendimiento) de 238 como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 523.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.26 (s, 6H).
Ejemplo 239 (S)-4-(2-((2-metil-5-(piridin-2-iloxi)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 239
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-(piridin-2-iloxi)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[(5-yodo-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.16 mmol), 8-hidroxiquinolina (3 mg, 0.02 mmol), carbonato de potasio (43 mg, 0.31 mmol), yoduro de cobre(I) (3 mg, 0.02 mmol) en dimetilsulfóxido (1 mL) se le agregó 1H-piridin-2-ona (18 mg, 0.19 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C en atmósfera de nitrógeno durante 24 h. La solución se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.5) para proporcionar 50 mg (53 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 605.2.
Etapa 2: (S)-4-(2-((2-metil-5-(piridin-2-iloxi)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((2-metil-5-(piridin-2-iloxi)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (50 mg, 0.08 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 13 mg (29 % de rendimiento) de 239 como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 505.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.10 - 1.62 (m, 4H).
Ejemplo 240 (S)-N-(6-metil-5-((5-metil-3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 240
Etapa 1: 2-cloro-4-(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)pirimidina
A la mezcla de 2,4-dicloropirimidina (149 mg, 1.0 mmol), 2-fluoro-5-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (237 mg, 1.0 mmol) y carbonato de potasio (346 mg, 2.5 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y agua (1 mL) se le agregó tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (58 mg, 0.05 equiv.). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno, se calentó a 90 °C, se agitó a la misma temperatura durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. Al residuo se le agregó acetato de etilo y agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (isopropilacetato en heptanos, 0 a 80 %) para proporcionar 170 mg del compuesto del título (76 % de rendimiento).
Etapa 2: (S)-3-((4-(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo
La solución de 2-cloro-4-(2-fluoro-5-metil-3-piridil)pirimidina (170 mg, 0.76 mmol), (3S)-3-[[4-(2-fluoro-5-metil-3-piridil)pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (138 mg, 0.36 mmol) y trietilamina (0.212 mL, 1.52 mmol) en dimetilsulfóxido (1.5 mL) se agitó a 100 °C durante la noche. A la solución se le agregó agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para proporcionar un residuo oleoso. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sw gwl de sílice (isopropilacetato/metanol (3:1) en heptanos, 0 a 80 %) para proporcionar 138 mg del compuesto del título (47 % de rendimiento).
Etapa 3: (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)-5-metilpiridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocaron (3S)-3-[[4-(2-fluoro-5-metil-3-piridil)pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (139 mg, 0.36 mmol), 5-amino-2-metilnafataleno-1-ol HCl (72 mg, 0.33 mmol), carbonato de cesio (0.98 mmol, 319 mg) y 1-metil-2-pirrolidinona (2 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 125 °C, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas en sulfato de sodio anhidro, y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de sílice (isopropilacetato/metanol (3:1) en heptanos, 0 a 80 %) para proporcionar 160 mg del compuesto del título (91% de rendimiento). Etapa 4: (S)-3-((4-(5-metil-2-((2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (160 mg, 0.30 mmol), piridina (3 mL) y cloruro de 1-propanosulfonilo (50 mg, 0.36 mmol). Después se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de sílice (isopropilacetato/metanol (3:1) en heptanos, 0 a 80 %) para proporcionar 90 mg (47 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 647.
Etapa 5: (S)-N-(6-metil-5-((5-metil-3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(5-metil-2-((2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (90 mg, 0.14 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 23.3 mg (14% de rendimiento) de 240; LCMS (ESI): [M+H] + = 547.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 – 7.34 (m, 5H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.18 – 3.10 (m, 1H), 2.90 – 2.82 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.97-1.90 ( m, 1H), 1.81 – 1.65 (m, 3H), 1.55 – 1.45 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 241 (S)-4-(2-((5-((3-fluoropropil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 241
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-((3-fluoropropil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general E, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.28 mmol) y 1-bromo-3-fluoro-propano (120.5 mg, 0.85 mmol) para proporcionar 156 mg (93 % de rendimiento) del compuesto del título como una goma marrón. Se continuó mediante el uso de en ese estado. LCMS (ESI) [M+H] + = 587.
Etapa 2: (S)-4-(2-((5-((3-fluoropropil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-((3-fluoropropil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (156 mg, 0.26 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 3.8 mg (3% de rendimiento) de 241 como un sólido blancuzco. LCMS (ESI) [M+H]+ = 487; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 – 7.99 (m, 2H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 – 6.43 (m, 1H), 6.28 – 6.22 (m, 1H), 4.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.15 – 3.06 (m, 1H), 2.84 – 2.76 (m, 2H), 2.45 – 2.42 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.04 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.96 – 1.89 (m, 2H), 1.69 – 1.60 (m, 1H), 1.52 – 1.41 (m, 2H).
Ejemplo 242 (S)-1-(fluorometil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida 242
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-(1-(fluorometil)ciclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.28 mmol) y ácido 1-(fluorometil)ciclopropanocarboxílico (50.4 mg, 0.43 mmol), HATU (221.0 mg, 0.57 mmol), DIPEA (0.15 mL, 0.85 mmol) y DMF (1.5 mL). Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 123 mg (69 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 627.
Etapa 2: (S)-1-(fluorometil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-(1 (fluorometil)ciclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (123 mg, 0.19 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 90 mg (87 % de rendimiento) de 242 como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 487; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 – 7.42 (m, 2H), 7.41 – 7.39 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 48.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.10 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.85 – 2.75 (m, 1H), 2.46 – 2.39 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.89 (m, 1H), 1.68 – 1.61 (m, 1H), 1.54 – 1.41 (m, 2H), 1.38 – 1.32 (m, 2H), 1.05 – 0.99 (m, 2H).
Ejemplo 243 (S)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-3-metilbutano-1-sulfonamida 243
Etapa 1: 3-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-(3-metilbutilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo del Ejemplo 275 (85 mg, 0.16 mmol), piridina (0.19 mL, 2.3 mmol), DCM (0.78 mL), cloruro de 3-metilbutano-1-sulfonilo (53 mg, 0.31 mmol) y DMAP (1.9 mg, 0.016 mmol). Después de 18 h, se agregó otra parte de cloruro de 3-metilbutano-1-sulfonilo (53 mg, 0.31 mmol) y después de otras 16 h, se diluyó la mezcla con 1M KHSO 4(ac.), se extrajo dos veces con DCM, se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0 – 50% de EtOAc/DCM) para proporcionar 53 mg (50% de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 679.4, rt = 2.03 min.
Etapa 2: (S)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-3-metilbutano-1-sulfonamida
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento general B mediante el uso de 3-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-(3-metilbutilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (53 mg, 0.078 mmol), 1,4-dioxano (0.3 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.4 mL, 1.60 mmol). Después de 45 min, se diluyó la reacción con Et 2O y se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración, se lavaron con Et 2O, se disolvieron en una mezcla de H 2O y MeCN y se liofilizaron para proporcionar 42 mg (88 % de rendimiento) de 243. LCMS (ESI) [M+H] + = 579.4, rt = 1.52 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 8.91 (bs, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 – 8.01 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.46 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.50 – 3.36 (m, 1H), 3.28 – 3.10 (m, 3H), 3.01 – 2.73 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06 – 1.85 (m, 2H), 1.83 – 1.52 (m, 5H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
Ejemplo 244 (S)-4-(2-((2-metil-5-(((2-metiltiazol-4-il)metil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 244
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(((2-metiltiazol-4-il)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)metil)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol) y 4-formil-2-metiltiazol (33.05 mg, 0.25 mmol) en EtOH (2 mL) se le agregó AcOH (3 gotas). La mezcla resultante se calentó a 50 °C durante la noche. Después de enfriarse, se agregó borohidruro de sodio (14.4 mg, 0.38 mmol) en una vez, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con iPrOAc (2 x 10 mL), se secó en MgSO 4, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 43 mg (35.5 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 638.
Etapa 2: (S)-4-(2-((2-metil-5-(((2-metiltiazol-4-il)metil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(((2-metiltiazol-4-il)metil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (43 mg, 0.07 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 37.2 mg (96 % de rendimiento) de 244 como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 538. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 2H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 – 7.20 (m, 2H), 7.15 – 7.07 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 – 6.39 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.21 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.79 – 1.56 (m, 2H).
Ejemplo 245 1,1-dióxido de 5-metil-2-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)isotiazolidina 1,1-dióxido 245
Etapa 1: 1,1-dióxido de 2-(4-metoxibencil)isotiazolidina
A una solución de 1,1-dióxido de isotiazolidina (500 mg, 4.13 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se le agregó carbonato de potasio (1.14 g, 8.25 mmol), cloruro de 4-metoxibencilo (646 mg, 4.13 mmol). Se calentó la mezcla a 80 °C durante 12 h en atmósfera de nitrógeno. Se vertió la mezcla en H 2O (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Se lavó la capa orgánica con H 2O (50 mL x 2) y solución saturada de salmuera (50 mL). Se secó la capa orgánica en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (gradiente del solvente: 0-40% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 1.0 g (99% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.23 - 3.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H).
Etapa 2: 1,1-dióxido de 2-(4-metoxibencil)-5-metilisotiazolidina
A una solución de 1,1-dióxido de 2-(4-metoxibencil)isotiazolidina (800 mg, 3.32 mmol) en THF (10 mL) se le agregó n-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.99 mL, 4.97 mmol) por goteo a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a -78 °C durante 1 h, se le agregó yodometano (600 mg, 4.23 mmol) a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 1 h, se vertió la mezcla en solución saturada de cloruro de amonio (40 mL), se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL) y se lavó la fase orgánica con agua (50 mL x 2) y solución saturada de salmuera (50 mL). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 250 mg (30 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Etapa 3: 1,1-dióxido de 5-metilisotiazolidina
A una solución de 1,1-dióxido de 2-(4-metoxibencil)-5-metilisotiazolidina (350 mg, 1.37 mmol) en DCM anhidro (2 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (2.03 mL, 27.42 mmol). Se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla al vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo (10 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (5 mL). Se separó la fase orgánica, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 120 mg (65 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.21 (s, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1 H), 4.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Etapa 4: 3-((4-(2-((2-metil-5-(5-metil-1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)naftalen -1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo
A una solución agitada de 3-((4-(2-((5-yodo-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.16 mmol) y 1,1-dióxido de 5-metil-1,2-tiazolidina (42 mg, 0.31 mmol) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) se le agregó fosfato de potasio tribásico (100 mg, 0.47 mmol), CuI (12 mg, 0.06mmol) y ácido 2-(dimetilamino)acético (6 mg, 0.06 mmol). La mezcla se agitó a 130 °C durante 40 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (50 mL), y se lavó con H 2O (40 mL x 2). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 25 mg (25 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón pálido. LCMS (ESI): [M+H] + = 645.3.
Etapa 5: 1,1-dióxido de 5-metil-2-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)isotiazolidina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((2-metil-5-(5-metil-1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)naftalen -1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (25 mg, 0.04 mmol), diclorometano (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de NH 4OH); B: ACN) para proporcionar 8 mg (38 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco (mezcla de diastereómeros). LCMS (ESI): [M+H] + = 545.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 - 8.51 (m, 2H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 3H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 4H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.66 - 1.63 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 5H).
Ejemplo 246 (S)-4-(2-((2-metil-5-(5-metil-1H-pirazol-1-il)naftalen-1-il)oxi)fenil)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 246
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-(5-metil-1H-pirazol-1-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[(5-yodo-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.24 mmol) en DMSO (2 mL) se le agregó 5-metil-1H-pirazol (23.2 mg, 0.28 mmol), yoduro de cobre (I) (4.5 mg, 0.02 mmol), 8-hidroxiquinolina (6.8 mg, 0.05 mmol) y carbonato de potasio (97.6 mg, 0.71 mmol) y se agitó a 120 °C durante 40 h. Se concentró la mezcla y se disolvió el residuo en acetato de etilo (50 mL), se lavó con H 2O (50 mL) y salmuera (50 mL). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.5) para proporcionar una mezcla del compuesto del título y su isómero de 5-metil pirazol (10 mg, 7 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 592.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.89 - 8.57 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 4.03 - 3.76 (m, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 3.47 - 3.10 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 3H), 1.42 (s, 9H);
y el isómero de 3-metil pirazol: 3-((4-(2-((2-metil-5-(3-metil-1H-pirazol-1-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
(un intermedio para el Ejemplo 250) como un sólido blanco (13 mg, 9 % de rendimiento). LCMS (ESI) [M+H] + = 592.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.83 - 8.54 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 3H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.38 - 6.26 (m, 1H), 5.34 - 5.15 (m, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 1H), 3.98 - 3.74 (m, 1H), 3.68 -3.53 (m, 1H), 3.47 - 3.20 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 - 1.97 (m, 1H), 1.86 -1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).
Etapa 2: (S)-4-(2-((2-metil-5-(5-metil-1H-pirazol-1-il)naftalen-1-il)oxi)fenil)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[[2-metil-5-(5-metilpirazol-1-il)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (10 mg, 0.02 mmol) en acetato de etilo (0.5 mL). A esta mezcla se le agregó ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 0.04 mL, 0.16 mmol) seguido por agitación a 25 °C durante 1 h. Se concentró la mezcla y se disolvó en acetato de etilo (30 mL), se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado (30 mL). La fase orgánica se concentró y se purificado mediante TLC preparativa (10 % de metanol en diclorometano, Rf = 0.4) para proporcionar 3 mg (31 % de rendimiento) de 246 como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 492.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 - 8.47(m, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 3H), 7.31 -7.28 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.02 - 3.80 (m, 1H), 3.17 - 3.05(m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.70 - 1.61(m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 2H).
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-(5-metil-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[(5-yodo-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se le agregó 1,1-dióxido de 2-metil-1,2,5-tiadiazolidina (64.1 mg, 0.47 mmol), yoduro de cobre (I) (22.4 mg, 0.12 mmol), N,N’-dimetil-1,2-etanodiamina (20.7 mg, 0.24 mmol) y carbonato de potasio (97.6 mg, 0.71 mmol) seguido por agitación a 80 °C durante 40 h. Después de enfriarse, la mezcla se filtró, se concentró y se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y posteriormente se lavó con H 2O (40 mL x 2). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró y se concentró el filtrado y se purificó mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.1) para proporcionar 22 mg (15 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+Na] += 646.1. Etapa 2: 1,1-dióxido de (S)-2-metil-5-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1,2,5-tiadiazolidina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((2-metil-5-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (22 mg, 0.03 mmol) en acetato de etilo (1 mL). A esta mezcla se le agregó ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 0.09 mL, 0.36 mmol) seguido por agitación a 25 °C durante 1 h. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y se secó la fase orgánica en sulfato de sodio anhidro, se concentró, y se purificó mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.1) para proporcionar 2.1 mg (11 % de rendimiento) de 247 como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+Na] += 546.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 - 8.48 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 -8.04 (m, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 3H), 3.62 -3.56 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.67 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.41 (m, 2H).
Ejemplo 248 6-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-(7-oxo-6-azabiciclo[3.2.0]heptan-6-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo
A una solución de 3-((4-(2-((5-yodo-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (50 mg, 0.08 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se le agregó 6-azabiciclo[3.2.0]heptan-7-ona (17.4 mg, 0.16 mmol), yoduro de cobre (I) (1.5 mg, 0.01 mmol), N,N’-dimetil-1,2-etanodiamina (1.4 mg, 0.02 mmol) y carbonato de potasio (32.5 mg, 0.24 mmol), y se agitó la mezcla a 110 °C durante 12 h. La mezcla se concentró y se disolvió en acetato de etilo (50 mL), y posteriormente se lavó con H 2O (30 mL) y salmuera (30 mL). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.2) para proporcionar 35 mg (72 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 621.1. Se separaron los isómeros mediante SFC quiral (OD (250 mm x 30 mm, 5 μm), 0.1 % de NH 3H 2O EtOH, 40 % de 60 mL/min) para proporcionar:
primer pico en SFC: sólido blanco; 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.83 - 8.53 (m, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 8.10 - 7.92 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 5.30 - 5.18 (m, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.47 - 3.05 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 4H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.76 (m, 5H), 1.75 - 1.65 (m, 8H), 1.51 - 1.38 (m, 9H),
segundo pico en SFC: 31 mg, 44 % de rendimiento), sólido blanco; 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.80 - 8.54 (m, 1H), 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 4.81 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.67 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.16 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 4H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 5H), 1.75 - 1.63 (m, 8H), 1.51 - 1.35 (s, 9H).
Etapa 3: Se desprotegió el primer pico en el compuesto de SFC de la etapa 2 mediante el Procedimiento general B (29 mg, 0.05 mmol) en diclorometano (0.5 mL) y ácido trifluoroacético (0.5 mL, 6.53 mmol) y se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se disolvió en diclorometano (30 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mL x 2). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se purificó mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.2) para proporcionar 10.3 mg (41 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 521.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 - 8.43 (m, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 4H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 4.88 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.54 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 3H).
Etapa 4: 6-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-6-azabiciclo[3.2.0]heptan-7-ona
El segundo pico en el compuesto de SFC, 3-((4-(2-((2-metil-5-(7-oxo-6-azabiciclo[3.2.0]heptan-6-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (31 mg, 0.05 mmol) de la etapa 2 se desprotegió mediante el uso del Procedimiento general B en diclorometano (0.5 mL) y ácido trifluoroacético (0.5 mL, 6.53 mmol) y se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se disolvió en diclorometano (30 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mL x 2). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se purificó mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.2) para proporcionar 15 mg (57 % de rendimiento) de 248 como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 521.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.26 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 4H), 1.56 - 1.37 (m, 3H).
Ejemplo 249 (S)-1-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)azepan-2-ona 249
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-(2-oxoazepan-1-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[(5-yodo-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.16 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se le agregó yoduro de cobre (I) (2 mg, 0.01 mmol), carbonato de potasio (65 mg, 0.47 mmol), N,N’-dimetil-1,2-etanodiamina (1 mg, 0.02 mmol) y 2-azepanona (36 mg, 0.31 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 36 h. La reacción se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.2) para proporcionar 80 mg (82 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 623.2.
Etapa 2: (S)-1-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)azepan-2-ona
Se siguió el Procedimiento general B mediante el uso de 3-((4-(2-((2-metil-5-(2-oxoazepan-1-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (80 mg, 0.13 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl) B: ACN) para proporcionar 14 mg (19% de rendimiento) de 249 como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 523.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 - 9.43 (m, 1H), 9.42 - 9.24 (m, 1H), 8.98 - 8.75 (m, 1H), 8.52 - 8.50 (m, 1H), 8.32 - 8.06 (m, 2H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 4.61 - 4.19 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.59 - 3.37 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.64 (m, 9H).
Ejemplo 250 (S)-4-(2-((2-metil-5-(3-metil-1H-pirazol-1-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 250
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-(3-metil-1H-pirazol-1-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
De acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 246, se obtuvo el isómero de 3-metil pirazol como un sólido blanco (13 mg, 9 % de rendimiento). LCMS (ESI) [M+H] + = 592.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.83 - 8.54 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 -7.63 (m, 3H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.38 - 6.26 (m, 1H), 5.34 - 5.15 (m, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 1H), 3.98 - 3.74 (m, 1H), 3.68 -3.53 (m, 1H), 3.47 - 3.20 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).
Etapa 2: (S)-4-(2-((2-metil-5-(3-metil-1H-pirazol-1-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de 3-((4-(2-((2-metil-5-(3-metil-1H-pirazol-1-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (13 mg, 0.02 mmol) en acetato de etilo (0.5 mL). A esta mezcla se le agregó ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 0.05 mL, 0.2 mmol) seguido por agitación a 25 °C durante 1 h. Se concentró la mezcla al vacío, se disolvó en acetato de etilo (30 mL), y se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado (30 mL). La fase orgánica se concentró y se purificado mediante TLC preparativa (10 % de metanol en diclorometano, Rf = 0.4) para proporcionar 2 mg (17 % de rendimiento) de 250. LCMS (ESI) [M+H] + = 492.2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 - 8.46 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.37 (m, 2H).
Ejemplo 251 2,2-difluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentano-1-carboxamida 251
Etapa 1: 3-(4-(2-(5-(2,2-difluorociclopentanocarboxamido)-2-metilnaftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0.095 mmol), HATU (72 mg, 0.19 mmol), diisopropietilamina (36 mg, 0.29 mmol) y ácido 2,2-difluorociclopentano-1-carboxílico (22 mg, 0.14 mmol). El producto obtenido después del tratamiento se utilizó en la etapa 2 sin purificación adicional. LCMS (ESI) [M+H] + = 659.3.
Etapa 2: 2,2-difluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2 il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentano-1-carboxamida
Al 3-(4-(2-(5-(2,2-difluorociclopentanocarboxamido)-2-metilnaftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo bruto de la etapa 1 en DCM (6 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (1 mL). Se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 17.9 mg (34% de rendimiento) de 251 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 559.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.59 – 7.49 (m, 2H), 7.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.90 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.82 – 1.66 (m, 2H), 1.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
Ejemplo 252 (S)-3,3,3-trifluoro-N-(6-metil-5-(3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)naftalen-1-il)propanamida 252
Etapa 1: 3-(4-(2-(2-metil-5-(3,3,3-trifluoropropanamido)naftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0.095 mmol), HATU (72 mg, 0.19 mmol), diisopropietilamina (36 mg, 0.29 mmol) y ácido 3,3,3-trifluoropropiónico (19 mg, 0.14 mmol). El producto obtenido después del tratamiento se utilizó en la etapa 2 sin purificación adicional. LCMS (ESI) [M+H] + = 637.3.
Etapa 2: (S)-3,3,3-trifluoro-N-(6-metil-5-(3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)naftalen-1-il)propanamida
A 3-(4-(2-(2-metil-5-(3,3,3-trifluoropropanamido)naftalen-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo bruto de la etapa 1 en DCM (6 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (1 mL). Se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para proporcionar 23.6 mg (46% de rendimiento) de 252 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 537.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.71 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 2H).
Ejemplo 253 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)espiro[2.4]heptano-1-carboxamida 253
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-espiro[2.4]heptano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.28 mmol) y ácido espiro[2.4]heptano-1-carboxílico (63.05 mg, 0.43 mmol), HATU (221.0 mg, 0.57 mmol), DIPEA (0.15 mL, 0.85 mmol) y DMF (1.5 mL) para proporcionar 142 mg (76.8 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón claro. Se continuó mediante el uso de en ese estado. LCMS (ESI) [M+H] + = 649.
Etapa 2: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)espiro[2.4]heptano-1-carboxamida
Se siguió el Procedimiento general B mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((S)-espiro[2.4]heptano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (142 mg, 0.22 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa, SFC quiral, y se liofilizó para proporcionar 44.9 mg (37% de rendimiento) de 253 (isómero-1) como un sólido blancuzco. LCMS (ESI) [M+H] + = 549. t R: 1.191 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 – 7.33 (m, 2H), 7.29 – 7.21 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.44 – 2.39 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 – 2.09 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.75 – 1.57 (m, 10H), 1.52 – 1.40 (m, 1H), 1.17 (dd, J = 5.5, 3.8 Hz, 1H), 1.05 – 0.99 (m, 1H).
Ejemplo 254 (R)-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-
Siguiendo el ejemplo 253 y el Procedimiento general B, (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((R)-espiro[2.4]heptano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo se convirtió en 254 como isómero-2, se obtuvieron 47 mg (39 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LCMS (ESI) [M+H] + = 549. t R: 1.557 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 2H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.80 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.46 – 2.40 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.14 – 2.07 (m, 5H), 1.96 – 1.89 (m, 1H), 1.76 – 1.59 (m, 7H), 1.53 – 1.39 (m, 1H), 1.17 (dd, J = 5.4, 3.8 Hz, 1H), 1.02 (s, 1H).
Ejemplo 255 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)espiro[3.3]heptano-2-carboxamida 255
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(espiro[3.3]heptano-2-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3 il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general del Ejemplo 217 mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.28 mmol) y ácido espiro[3.3]heptano-2-carboxílico (61.7 mg, 0.43 mmol), HATU (221.0 mg, 0.57 mmol), DIPEA (0.15 mL, 0.85 mmol) y DMF (1.5 mL). Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 185 mg (100 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 649. Etapa 2: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)espiro[3.3]heptano-2-carboxamida
Se siguió el Procedimiento general B mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(espiro[3.3]heptano-2-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (185 mg, 0.28 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 79.1 mg (50.6% de rendimiento) de 255 como un sólido blancuzco. LCMS (ESI) [M+H] + = 549. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 – 7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 12.4, 3.6 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 – 1.59 (m, 1H), 1.54 – 1.37 (m, 2H).
Ejemplo 256 (S)-4-(2-((5-(((2-isopropiltiazol-4-il)metil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 256
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-(((2-isopropiltiazol-4-il)metil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general E mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.28 mmol) y 4-(clorometil)-2-isopropil-tiazol (150 mg, 0.85 mmol). Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 69 mg (36.4% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 666.
Etapa 2: (S)-4-(2-((5-(((2-isopropiltiazol-4-il)metil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-(((2-isopropiltiazol-4-il)metil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (69 mg, 0.10 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 24.1 mg (41% de rendimiento) de 256 como un sólido blancuzco. LCMS (ESI) [M+H] + = 566. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50-8.46 (m, 1H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 – 7.20 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 2H), 6.92 – 6.83 (m, 2H), 6.43 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.09 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.85 – 2.75 (m, 2H), 2.47 – 2.40 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.54 – 1.38 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
Ejemplo 257 (S)-3-metil-1-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona 257
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-((S)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y 3-((4-(2-((2-metil-5-((R)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución agitada de (3S)-3-[[4-[2-[(5-yodo-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.24 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se le agregó yoduro de cobre (I) (5 mg, 0.02 mmol), carbonato de potasio (98 mg, 0.71 mmol), N,N’-dimetil-1,2-etanodiamina (4 mg, 0.05 mmol) y 3-metil-2-pirrolidinona (23 mg, 0.24 mmol), se agitó la mezcla a 110 °C durante 12 h. La mezcla combinada se concentró y se disolvió en acetato de etilo (50 mL), y posteriormente se lavó con H 2O (30 mL) y salmuera (30 mL). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente del solvente: 0-50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) y se separó mediante el uso de SFC quiral (SFC80; Chiralpak AD 250×30 mm I.D.,10 μm; CO 2 supercrítico / MeOH+NH 3•H 2O = 40 / 40; 60 mL / min) para proporcionar
Pico 1: (3S)-3-[[4-[2-[[2-metil-5-[(3S)-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-il]-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 53.8 % de rendimiento) como un sólido blanco (primer pico).
Pico 2: (3S)-3-[[4-[2-[[2-metil-5-[(3R)-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-il]-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (60 mg, 46.2 % de rendimiento) como un sólido blanco (segundo pico). LCMS (ESI): [M+H] + = 609.3.
Etapa 2: (S)-3-metil-1-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona y (R)-3-metil-1-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona
Se siguió el Procedimiento general B mediante el uso de (S)-3-metil-1-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona (70 mg, 0.12 mmol) (primer pico en SFC en la etapa 1), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de TFA) B: ACN) para proporcionar 19 mg (31 % de rendimiento) de 257 como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 509.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.68 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.60 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H). La estereoquímica del lactam se asignó de forma provisional y aleatoria.
El isómero de metilo R también se obtuvo mediante el uso del Procedimiento general B mediante el uso de (R)-3-metil-1-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0.10 mmol) (segundo pico en SFC en la etapa 1), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de TFA) B: ACN) para proporcionar 11 mg (22 % de rendimiento) de (R)-3-metil-1-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona como un sólido amarillo. LCMS (ESI): [M+H] + = 509.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.45 (m, 1H), 3.90 - 3.63 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.59 (m, 2H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H). La estereoquímica del lactam se asignó de forma provisional y aleatoria.
Ejemplo 258 (S)-4-(2-((5-((1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), 3-bromo-1,5-dimetil-pirazol (50 mg, 0.28 mmol), 2-metilpropan-2-olato; hidruro de sodio (46 mg, 0.47 mmol) en 1,4-dioxano se le agregó [2-(2-aminofenil)fenil]-metilsulfoniloxi-paladio; diciclohexil-[3,6-dimetoxi-2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (17 mg, 0.02 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (20 mg, 0.04 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 120 °C durante 12 h. La solución se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.4) para proporcionar 50 mg (42 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2: (S)-4-(2-((5-((1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B mediante el uso de 3-((4-(2-((5-((1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-tercbutilo (50 mg, 0.08 mmol), diclorometano (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en acetato de etilo, 2 mL, 8 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl) B: ACN) para proporcionar 14 mg (32% de rendimiento) de 258 como un sólido amarillo. LCMS (ESI):
[M+H] + = 521.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 - 8.02 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.09 - 1.60 (m, 4H).
Ejemplo 259 (S)-N-(5-((5-etil-3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 259
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)-5-vinilpiridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una mezcla de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-5-bromo-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0.083 mmol), acetato de paladio(II) (1.8 mg, 0.0083 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (6.8 mg, 0.016 mmol)(S-Phos) se le agregó 1,4-dioxano desgasificado (0.41 mL) seguido de tributil(vinil)estaño (34 µL, 0.12 mmol). Se calentó la mezcla de reacción en un reactor de microondas durante 35 min a 130 °C y se enfrió hasta ta. La mezcla de reacción se usó tal como estaba directamente en la etapa siguiente. LCMS (ESI) [M+H] + = 553.3, rt = 1.95 min.
Etapa 2: 3-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)-5-vinilpiridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de la solución bruta de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)-5-vinilpiridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (51 mg, 0.092 mmol) preparada en la etapa anterior, piridina (0.28 mL, 3.46 mmol), 1,4-dioxano (0.4 mL) y cloruro de 1-propanosulfonilo (71 mg, 0.50 mmol). Después de 4 h, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (50 mL) y H 2O (2 mL), se lavó con NH 4Cl saturado (ac.), después NaHCO 3 saturado (ac.) y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se disolvió la mezcla bruta en MeCN, se extrajo con heptanos y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0 – 40% de EtOAc/DCM) para proporcionar 33 mg (54% de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 659.6, rt = 2.05 min.
Etapa 3: 3-((4-(5-etil-2-((6-fluoro-2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Una solución de 3-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)-5-vinilpiridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (50 mg, 0.076 mmol) en EtOAc (3 mL) se agregó a un matraz que contenía 10 % p/p de Pd/C (26 mg, húmedo). El matraz se purgó durante 5 min con N 2 y después se purgó durante 10 min con H 2. Después, se acopló un globo de H 2 seguido por agitación a ta. Después de 18 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite con elución con EtOAc (40 mL). La solución se concentró al vacío para proporcionar 40 mg (80 % de rendimiento) del compuesto del título como una cera transparente que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) [M+H] + = 661.4, rt = 2.04 min.
Etapa 4: (S)-N-(5-((5-etil-3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-6-metilnaftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento general B mediante el uso de 3-((4-(5-etil-2-((6-fluoro-2-metil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (40 mg, 0.060 mmol), EtOAc (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4 mmol). Después de 16 h, se concentró la mezcla al vacío y se lavó el residuo con EtOAc (3 x 3 mL) y después con MeCN (3 x 3 mL). Después se sonicó el residuo y se concentró al vacío con MeCN (3 x 3 mL) y se disolvió el residuo sólido resultante en agua y MeCN, seguido por liofilización para proporcionar 30 mg (88 % de rendimiento) de 259. LCMS (ESI) [M+H] + = 561.2, rt = 1.46 min. 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.90 – 9.75 (m, 1H), 8.93 – 8.71 (m, 2H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 – 8.09 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 3H), 7.48 – 7.41 (m, 2H), 4.33 – 4.18 (m, 1H), 3.42 – 3.37 (m, 1H), 3.20 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.16 – 3.07 (m, 2H), 2.95 – 2.81 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.09 – 1.99 (m, 1H), 1.96 – 1.87 (m, 1H), 1.82 – 1.53 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 260 (S)-4-(2-((2-metil-5-((2-(tiazol-4-il)etil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 260
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((2-(tiazol-4-il)etil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general E mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.28 mmol) y 4-(2-cloroetil)tiazol (126.2 mg, 0.85 mmol). Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 34 mg (19% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 638.
Etapa 2: (S)-4-(2-((2-metil-5-((2-(tiazol-4-il)etil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((2-(tiazol-4-il)etil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (34 mg, 0.05 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 11 mg (39 % de rendimiento) de 260 como un sólido marrón claro. LCMS (ESI) [M+H] + = 538. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 – 7.12 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 – 6.50 (m, 1H), 6.38 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.55 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.12 (d, 1H), 2.83 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.47 – 2.43 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97 – 1.91 (m, 1H), 1.67 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.54 – 1.41 (m, 2H).
Ejemplo 261 (S)-4-(2-((2-metil-5-((piridin-2-ilmetil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 261
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((piridin-2-ilmetil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general E mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.28 mmol) y clorhidrato de 2-(clorometil)piridina (70.1 mg, 0.43 mmol). Se agregó clorhidrato de 2-(clorometil)piridina adicional, 35 mg, seguido por calentamiento durante 48 h. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 26 mg (15 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 618.
Etapa 2: (S)-4-(2-((2-metil-5-((piridin-2-ilmetil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((piridin-2-ilmetil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (26 mg, 0.04 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 3.2 mg (15 % de rendimiento) de 261 como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 518. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.51 – 8.44 (m, 1H), 8.42 – 8.36 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.46 – 7.41 (m, 4H), 7.41 – 7.34 (m, 1H), 7.28 – 7.20 (m, 2H), 7.15 – 7.09 (m, 2H), 7.09 – 7.03 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.31 – 6.24 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.16 – 3.05 (m, 1H), 2.87 – 2.77 (m, 1H), 2.45 – 2.41 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.70 – 1.63 (m, 1H), 1.54 – 1.39 (m, 2H).
Ejemplo 262 (S)-4-(2-((2-metil-5-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 262
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general E mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.28 mmol) y 3-(clorometil)-1-metil-pirazol (74.4 mg, 0.57 mmol). Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 44 mg (25% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 621.
Etapa 2: (S)-4-(2-((2-metil-5-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (44 mg, 0.07 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 19.3 mg (53% de rendimiento) de 262 como un sólido marrón claro. LCMS (ESI) [M+H] + = 521. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.15 – 7.08 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.47 – 2.42 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.96 – 1.89 (m, 1H), 1.71 – 1.63 (m, 1H), 1.55 – 1.42 (m, 2H).
Ejemplo 263 Clorhidrato de (S)-N-(6-M -5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)isobutiramida 263
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-isobutiramido-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (70 mg, 0.133 mmol), piridina (0.11 mL, 1.36 mmol), CH 2Cl 2 (1 mL) y cloruro de isobutirilo (28 mg, 0.26 mmol). Después de 16 h, se concentró la mezcla al vacío y se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (0 – 70 % de MeCN/formiato de amonio acuoso 10 mM, pH= 3.8). Las fracciones de producto se recolectaron y se liofilizaron para proporcionar 68 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 597.2, rt = 1.83 min.
Etapa 2: Clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)isobutiramida 263
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-isobutiramido-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (68 mg, 0.114 mmol), 1,4-dioxano (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Después de 5 h, se diluyó la mezcla con Et 2O y se filtraron los sólidos, se lavaron con Et 2O, después se disolvieron en H 2O y MeCN. La liofilización proporcionó 58 mg (95 % de rendimiento) de 263 como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 497.1, rt = 1.29 min; 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 9.90 (s, 1H), 9.13 - 8.60 (m, 2H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.51 – 3.39 (m, 1H), 3.25 – 3.14 (m, 1H), 2.95 – 2.77 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.83 – 1.55 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Ejemplo 264 Clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-2-(1-metilciclohexil)acetamida 264
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-(2-(1-metilciclohexil)acetamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.190 mmol), trietilamina (0.10 mL, 0.76 mmol), HATU (144 mg, 0.38 mmol) y ácido 2-(1-metilciclohexil)acético (74 mg, 0.47 mmol) en DMF (2 mL). Después de 16 h, se agregó otra parte de trietilamina (0.10 mL, 0.76 mmol), ácido 2-(1-metilciclohexil)acético (74 mg, 0.47 mmol) y HATU (144 mg, 0.38 mmol), y se continuó la agitación a ta. Después de 3 días, se diluyó la mezcla con EtOAc (50 mL) y se lavó con NaHCO 3 saturado (ac.) (10 mL), después NaCl saturado al 50 % (ac.) (4 x 10mL), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0-100 % de EtOAc/hex) para proporcionar 42 mg (33 % de rendimiento) del compuesto del título como un polvo tostado. LCMS (ESI) [M+H] + = 665.4, rt = 2.16 min.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-2-(1-metilciclohexil)acetamida 264
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((2-metil-5-(2-(1-metilciclohexil)acetamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (42 mg, 0.063 mmol), EtOAc (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Después de 4 h, se concentró la mezcla al vacío y se lavó el sólido de sal de HCl bruta con EtOAc (3 x 3 mL), y después con MeCN (3 x 3 mL). Después se sonicó el producto sólido, y se concentró al vacío con MeCN (3 x 3 mL), y después se disolvió en H 2O y MeCN. La liofilización proporcionó 25 mg (68% de rendimiento) de 264 como un sólido amarillo claro esponjoso. LCMS (ESI) [M+H] + = 565.3, rt = 1.58 min; 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 9.01 – 8.75 (m, 2H), 8.73 – 8.53 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 – 7.44 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.40 – 4.13 (m, 1H), 3.39 – 3.31 (m, 1H), 3.21 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.94 – 2.75 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.08 – 1.84 (m, 2H), 1.82 – 1.60 (m, 2H), 1.60 – 1.29 (m, 10H), 1.11 (s, 3H).
Ejemplo 265 (S)-4-(2-((2-metil-5-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 265
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general E mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.38 mmol) y clorhidrato de 4-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol (95.2 mg, 0.57 mmol). Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 50 mg (22% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 621.
Etapa 2: (S)-4-(2-((2-metil-5-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0.08 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 24.2 mg (58% de rendimiento) de 265 como un sólido blancuzco. LCMS (ESI) [M+H] + = 521. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 – 7.98 (m, 2H), 7.62 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97 – 1.89 (m, 1H), 1.70 – 1.65 (m, 1H), 1.54 – 1.43 (m, 2H).
Ejemplo 266 (R)-3-etil-1-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2 il)oxi)naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona 266
Etapa 1: (3S)-3-((4-(2-((5-(3-etil-2-oxopirrolidin-1-il)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó (3S)-3-[[4-[2-[(5-yodo-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0.19 mmol), 1,4-dioxano (2 mL), yoduro de cobre (I) (4 mg, 0.02 mmol), carbonato de potasio (78 mg, 0.56 mmol), 3-etilpirrolidin-2-ona (21 mg, 0.19 mmol) y N,N’-dimetil-1,2-etanodiamina (3.3 mg, 0.04 mmol), la mezcla se purgó con atmósfera de nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 12 h. Después de enfriarse, la mezcla se filtró, se concentró y se disolvió en acetato de etilo (60 mL), y posteriormente se lavó con H 2O (50 mL x 2). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró y se concentró el filtrado y se purificó mediante TLC preparativa (50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, Rf = 0.3) para proporcionar 110 mg (93 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 623.3.
(3S)-3-[[4-[2-[[5-(3-etil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-2-metil-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (110.0mg, 0.18 mmol) se purificó mediante SFC (AD (250 mm x 30 mm, 10 μm); 0.1 % de NH 3H 2O EtOH: 40 %; velocidad de flujo (mL/min): 60) para proporcionar
Pico 1: (S)-3-((4-(2-((5-((R)-3-etil-2-oxopirrolidin-1-il)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (35 mg, 32 % de rendimiento) (primer pico en SFC) como un sólido blanco:
Pico 2: (S)-3-((4-(2-((5-((S)-3-etil-2-oxopirrolidin-1-il)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (35 mg, 32 % de rendimiento) (segundo pico en SFC) como un sólido blanco y se utilizó en el Ejemplo 355:
Se siguió el Procedimiento general B mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(3-etil-2-oxopirrolidin-1-il)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (30 mg, 0.05 mmol) (primer pico en SFC en la etapa 1), diclorometano (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.32 mL, 1.28 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl); B: ACN) para proporcionar 27 mg (99 % de rendimiento) de 266 como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] += 523.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51(s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.64 (m, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.41 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.57 - 1.35 (m, 3H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H). La estereoquímica absoluta del lactam se asignó en función de una estructura cristalina.
Ejemplo 267 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-2-(1-metilciclopentil)acetamida 267
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-(2-(1-metilciclopentil)acetamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.190 mmol), trietilamina (58 mg, 0.08 mL, 0.57 mmol), HATU (108 mg, 0.285 mmol) y ácido 2-(1-metilciclopentil)acético (35 mg, 0.25 mmol) en DMF (0.63 mL). Después de 96 h, se diluyó la mezcla con EtOAc y se lavó con NaCl saturado (ac.), después H 2O, después NH 4Cl saturado (ac.). Se secó el extracto orgánico (MgSO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0-100 % de EtOAc/DCM) para proporcionar el material 90 % puro, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (40 – 90 % de MeCN/formiato de amonio acuoso 10 mM pH= 3.8). Se combinaron las fracciones adecuadas y se retiró el MeCN en un rotavapor y se diluyó la solución acuosa resultante con NaCl saturado (ac.) y se extrajeron los productos orgánicos con EtOAc, se secaron (MgSO 4), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 104 mg (84 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido beige. LCMS (ESI) [M+H] + = 651.3, rt = 2.08 min.
Etapa 2: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-2-(1-metilciclopentil)acetamida
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((2-metil-5-(2-(1-metilciclopentil)acetamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (104 mg, 0.160 mmol), 1,4-dioxano (1 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2.5 mL, 9.9 mmol). Después de 4 h, se filtró la mezcla heterogénea y se lavaron los sólidos recogidos con 1,4-dioxano y después Et 2O y se secaron. Después, se disolvieron los sólidos en H 2O y MeCN y se liofilizaron para proporcionar 92 mg (98 % de rendimiento) de 267 como un sólido amarillo pálido. LCMS (ESI) [M+H] + = 551.2, rt = 1.53 min; 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.92 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 – 7.61 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 – 7.35 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.92 – 2.74 (m, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.07 – 1.97 (m, J = 8.9 Hz, 1H), 1.97 – 1.86 (m, J = 14.2 Hz, 1H), 1.86 – 1.54 (m, 8H), 1.50 – 1.32 (m, 2H), 1.14 (s, 3H).
Ejemplo 268 (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-2-(1-metilciclopropil)acetamida 268
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-(2-(1-metilciclopropil)acetamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.190 mmol), trietilamina (77 mg, 0.11 mL, 0.76 mmol), HATU (180 mg, 0.475 mmol) y ácido 2-(1-metilciclopropil)acético (54 mg, 0.47 mmol) en DMF (1 mL). Después de 64 h, se diluyó la mezcla con EtOAc (50 mL) y se lavó con NaHCO 3 saturado (ac.) (10 mL), y después 50 % de NaCl saturado (ac.) (4 x 10 mL). Se secó el extracto orgánico (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar 111 mg (94 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido tostado. LCMS (ESI) [M+H] + = 623.3, rt = 1.93 min.
Etapa 2: (S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-2-(1-metilciclopropil)acetamida
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((2-metil-5-(2-(1-metilciclopropil)acetamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (111 mg, 0.178 mmol), EtOAc (6 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Después de 4 h, se concentró la solución al vacío y se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (20 – 100 % de MeCN/formiato de amonio acuoso 10 mM, pH= 3.8). Las fracciones de producto se combinaron y se liofilizaron para proporcionar 6 mg (6 % de rendimiento) de 268 como un polvo tostado. LCMS (ESI) [M+H] + = 523.3, rt = 1.38 min; 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.82 (s, 1H), 8.55 (br.s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 – 7.46 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.18 – 3.94 (m, 1H), 3.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 22.3, 12.3 Hz, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.04 – 1.91 (m, 1H), 1.81 – 1.71 (m, 1H), 1.64 – 1.50 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.36 (s, 2H).
Ejemplo 269 (R)-3,3-difluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentano-1-carboxamida 269
Etapa 1: 3,3-difluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentanocarboxamida
Se preparó mediante el uso de 6-metil-5-((3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-amina (150 mg, 0.401 mmol), trietilamina (203 mg, 0.279 mL, 2.00 mmol), HATU (380 mg, 1.00 mmol) y ácido 3,3-difluorociclopentanocarboxílico (180 mg, 1.20 mmol) en DMF (2 mL). Después de 3 días, se diluyó la mezcla con EtOAc (75 mL) y se lavó con NaHCO 3 saturado (ac.) (10 mL), después NaCl al 50 % saturado (ac.) (4 x 10 mL), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 226 mg (111 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido naranja que se utilizó bruto sin purificación adicional en la siguiente etapa. LCMS (ESI) [M+H] + = 507.1, rt = 1.88 min.
Etapa 2: 3,3-difluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentanocarboxamida
3,3-difluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentanocarboxamida (226 mg, 0.446 mmol) se suspendió en DCM (20 mL) y a esto después se le agregó ácido 3-cloroperbenzoico (156 mg de reactivo puro al 77 %, 0.710 mmol) y se agitó la mezcla a ta. Después de 1 h, se diluyó la mezcla con DCM (75 mL) y se lavó con NaHCO 3 saturado (ac.) (2 x 25 mL), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 245 mg (105 % de rendimiento) del compuesto del título que se utilizó bruto sin purificación adicional en la siguiente etapa. LCMS (ESI) [M+H] + = 523.1, rt = 1.48 min.
Etapa 3: 3-((4-(2-((5-(3,3-difluorociclopentanocarboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo
3,3-difluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentanocarboxamida (245 mg, 0.469 mmol) y 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (S)-tercbutilo (141 mg, 0.703 mmol) se combinaron en 1,4-dioxano (3 mL). Después se agregó trietilamina (142 mg, 0.196 mL, 1.41 mmol) y se selló el matraz y se colocó en un baño de aceite a 120 °C. Después de 20 h, se diluyó la mezcla con EtOAc (75 mL) y se lavó con NaHCO 3 saturado (ac.) (25 mL), H 2O (10 mL), y después NaCl saturado (ac.) (10 mL). La solución se secó (MgSO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0 – 100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar 130 mg (42 % de rendimiento) del compuesto del título como una cera naranja. LCMS (ESI) [M+H] + = 659.2, rt = 1.92 min.
Etapa 4: (S)-3-((4-(2-((5-((R)-3,3-difluorociclopentano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-1) y (S)-3-((4-(2-((5-((S)-3,3-difluorociclopentano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-2)
3-((4-(2-((5-(3,3-difluorociclopentanocarboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (128 mg, 0.194 mmol), se sometió a purificación semipreparativa de fase normal quiral (Condiciones: Chiralpak IB, 5 uM, 20 x 250 mm, 6:6:88 MeOH:DCM:Hexano + 0.1 % DIPEA, 400 uL (6 mg/iny.) para proporcionar dos estereoisómeros enantioméricos simples en la posición de 4-ciclopentano: (isómero-1), 43 mg (33 % de rendimiento), sólido blanco, ee > 99 %, rt = 14.01 min, LCMS (ESI) [M+H] + = 659.5, rt = 1.94 min; (isómero-2), 44 mg (34 % de rendimiento), sólido blanco, ee = 98 %, rt = 15.9 min, LCMS (ESI) [M+H] + = 659.5, rt = 1.94 min. La estereoquímica absoluta del ciclopentano se asignó de forma aleatoria.
Etapa 5: (R)-3,3-difluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentano-1-carboxamida (isómero-1)
Se preparó mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-((R)-3,3-difluorociclopentano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-1) (43 mg, 0.065 mmol), EtOAc (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4 mmol). Después de 16 h, se concentró la mezcla al vacío y se lavó el sólido de sal de HCl bruta con EtOAc (3 x 3 mL) y después con MeCN (3 x 3 mL). Se sonicó el producto sólido y se concentró al vacío con MeCN (3 x 3 mL), y después se disolvió en H 2O y MeCN y se liofilizó para proporcionar 29 mg (75 % de rendimiento) de 269 como un sólido amarillo claro esponjoso. La estereoquímica absoluta de 269 y 270 se asignó aleatoriamente y puede determinarse posteriormente. LCMS (ESI) [M+H] + = 559.2, rt = 1.38 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H), 8.93 – 8.53 (m, 3H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.38 – 4.15 (m, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 3.21 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.97 – 2.75 (m, 2H), 2.48 – 2.35 (m, 2H), 2.36 – 2.09 (m, 7H), 2.09 – 1.98 (m, 2H), 1.98 – 1.86 (m, 1H), 1.80 – 1.54 (m, 2H).
Ejemplo 270 (S)-3,3-difluoro-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentano-1-carboxamida 270
Se preparó mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-((S)-3,3-difluorociclopentano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-2) (44 mg, 0.067 mmol), EtOAc (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4 mmol). Después de 16 h, se concentró la mezcla al vacío y se lavó el sólido bruto con EtOAc (3 x 3 mL) y después con MeCN (3 x 3 mL). Después se sonicó el producto sólido, y se concentró al vacío con MeCN (3 x 3 mL), después se disolvió en H 2O y MeCN. La liofilización proporcionó 30 mg (75% de rendimiento) de 270 como un sólido amarillo claro esponjoso. LCMS (ESI) [M+H] + = 559.2, rt = 1.40 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H), 8.95 – 8.55 (m, 3H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.38 – 4.14 (m, 1H), 3.35 – 3.26 (m, 1H), 3.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.97 – 2.74 (m, 2H), 2.47 – 2.35 (m, 2H), 2.35 – 2.09 (m, 7H), 2.07 – 1.97 (m, 2H), 1.96 – 1.87 (m, 1H), 1.81 – 1.56 (m, 2H).
Ejemplo 271 (S)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropanocarboxamida 271
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(ciclopropanocarboxamido)-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo del Ejemplo 275 (40 mg, 0.073 mmol), piridina (87 mg, 0.089 mL, 1.1 mmol), DCM (0.24 mL) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (15 mg, 0.15 mmol).
Después de 16 h, se concentró la mezcla al vacío y se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (45 – 70 % de MeCN/formiato de amonio acuoso 10 mM, pH= 3.8). Se recogieron fracciones adecuadas y se concentraron al vacío, se diluyó el residuo resultante con EtOAc y se lavó con NaHCO 3 saturado (ac.), luego NaCl saturado (ac.). La solución se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 18 mg (40 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 613.3, rt = 1.81 min.
Etapa 2: (S)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(ciclopropanocarboxamido)-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (18 mg, 0.114 mmol), 1,4-dioxano (0.3 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4 mmol). Después de 1.5 h, la mezcla se diluyó con Et 2O y los sólidos se filtraron, seguido por lavado con Et 2O y después disolución en H 2O y MeCN. La liofilización proporcionó 16 mg (99% de rendimiento) de 271 como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 513.2, rt = 1.27 min; 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 10.18 (s, 1H), 9.13 – 8.83 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 3H), 7.41 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.94 – 2.75 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07 – 1.97 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 12.7, 4.1 Hz, 1H), 1.83 – 1.68 (m, 1H), 1.68 – 1.56 (m, 1H), 0.93 – 0.79 (m, 4H).
Ejemplo 272 (S)-4-(2-((5-((1-etil-1H-pirazol-3-il)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 272
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-((1-etil-1H-pirazol-3-il)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general F mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.38 mmol) y 3-bromo-1-etil-pirazol (199.4 mg, 1.14 mmol). Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 162 mg (68.7% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 621.
Etapa 2: (S)-4-(2-((5-((1-etil-1H-pirazol-3-il)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-((1-etil-1H-pirazol-3-il)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (162 mg, 0.26 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 82.8 mg (60.9% de rendimiento) de 272 como un sólido blancuzco. LCMS (ESI) [M+H] + = 521; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 – 7.38 (m, 2H), 7.27 – 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.10 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.47 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 273 (2S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-[1,1'-bi(ciclopropano)]-2-carboxamida 273
Etapa 1: (3S)-3-((4-(2-((5-((2S)-[1,1'-bi(ciclopropano)]-2-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-yl)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general B mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0.57 mmol), ácido 2-ciclopropilciclopropano-1-carboxílico (111 mg, 0.85 mmol), HATU (442.1 mg, 1.14 mmol) y DIPEA (0.30 mL, 1.71 mmol) en DMF (3 mL). Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 313 mg (86.5 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 635. Se sepraron los enantiómeros mediante SFC quiral para proporcionar el isómero-1 (t R= 1.213 min) 108.5 mg de sólido amarillo claro y el isómero-2 (t R= 1.801 min) 110.6 mg de sólido amarillo claro. La estereoquímica absoluta del ciclopropilo se asignó de forma aleatoria.
Etapa 2: (2S)-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)
[1,1'-bi(ciclopropano)]-2-carboxamida
Se siguió el Procedimiento general B mediante el uso de (3S)-3-((4-(2-((5-((2S)-[1,1'-bi(ciclopropano)]-2-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-1, 108.5 mg, 0.17 mmol). El producto bruto se liofilizó para proporcionar 95 mg (98 % de rendimiento) de 273 como un sólido blancuzco. Las asignaciones estereoquímicas de 273 y 274 se asignaron aleatoriamente y se pueden determinar posteriormente. LCMS (ESI) [M+H] + = 535; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H), 8.79 – 8.51 (m, 4H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 – 7.34 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.27 – 3.14 (m, 2H), 2.92 – 2.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.06 – 1.97 (m, 1H), 1.97 – 1.88 (m, 2H), 1.81 – 1.54 (m, 2H), 1.43 – 1.32 (m, 1H), 0.96 (dt, J = 8.8, 4.4 Hz, 2H), 0.75 – 0.66 (m, 1H), 0.47 – 0.39 (m, 2H), 0.20 – 0.13 (m, 2H).
De acuerdo con el Ejemplo 273 y el Procedimiento general B, se desprotegió (3S)-3-((4-(2-((5-((2R)-[1,1'-bi(ciclopropano)]-2-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-2, 110.6 mg, 0.17 mmol). El producto bruto se liofilizó para proporcionar 98 mg (100 % de rendimiento) de 274 como un sólido blancuzco. LCMS (ESI) [M+H] + = 535; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H), 9.09 – 8.91 (m, 2H), 8.75 – 8.55 (m, 2H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 12.6, 6.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 – 7.37 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.36 – 4.25 (m, 1H), 3.24 – 3.14 (m, 2H), 2.91 – 2.79 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.07 – 1.98 (m, 1H), 1.98 – 1.87 (m, 2H), 1.83 – 1.59 (m, 2H), 1.41 – 1.34 (m, 1H), 1.01 – 0.92 (m, 2H), 0.75 – 0.65 (m, 1H), 0.50 – 0.38 (m, 2H), 0.24 – 0.14 (m, 2H).
Ejemplo 275 (S)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-3,3-dimetilbutanamida 275
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-amino-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocaron (3S)-3-[[4-(2-fluoro-3-piridil)pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.40 mmol), 5-amino-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-ol (150 mg, 0.52 mmol), carbonato de cesio (392 mg, 1.21 mmol), dimetilsulfóxido (2 mL). Se agitó la solución resultante a 120 °C en un baño de aceite durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (gradiente del solvente: 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 160 mg (73 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS: (ES, m/z): [M+H] += 545.1.
Etapa 2: 3-((4-(2-((5-(3,3-dimetilbutanamido)-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-6-fluoro-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0.15 mmol), piridina (2 mL), diclorometano (1 mL) y cloruro de 3,3-dimetilbutanoilo (24 mg, 0.18 mmol). Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (fase normal, éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 90 mg (95 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 643.3
Etapa 3: (S)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-3,3-dimetilbutanamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[[5-(3,3-dimetilbutanoilamino)-6-fluoro-2-metil-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (90 mg, 0.09 mmol), diclorometano (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.23 mL, 0.93 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Fase móvil: A: agua (0.05 % de HCl) B: ACN) para proporcionar 62 mg (83% de rendimiento) de 275 como un sólido blanco. LCMS (ESI): [M+H] + = 543.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.89 -2.78 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.75 – 1.87 (m, 1H), 1.75 – 1.60 (m, 1H), 1.10 (s, 9H).
Ejemplo 276 Clorhidrato de (S)-3,3,3-trifluoro-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 276
Etapa 1: 3-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-(3,3,3-trifluoropropilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general A mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo del Ejemplo 275 (500 mg, 0.918 mmol), piridina (2 mL), CH 2Cl 2 (4 mL) y cloruro de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonilo (452 mg, 2.30 mmol).
Después de 16 h, se diluyó la mezcla con CH 2Cl 2 (50 mL) y se lavó con NaHCO 3 saturado (ac.) (10 mL), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0 – 50 % EtOAc/CH 2Cl 2) para proporcionar 355 mg (55 % de rendimiento) del compuesto del título como una cera amarilla. LCMS (ESI) [M+H] + = 705.2, rt = 1.97 min.
Etapa 2: Clorhidrato de (S)-3,3,3-trifluoro-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin 4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 276
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento general B mediante el uso de 3-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-(3,3,3-trifluoropropilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (355 mg, 0.50 mmol), EtOAc (3 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Después de 16 h, se concentró la mezcla al vacío y se lavó el sólido de sal de HCl bruta con EtOAc (3 x 3 mL) y después con MeCN (3 x 3 mL). Después se sonicó el producto sólido y se concentró al vacío con MeCN (3 x 3 mL) y se disolvió el sólido resultante en H 2O y MeCN y se liofilizó para proporcionar 265 mg (82 % de rendimiento) de 276 como un polvo amarillo claro esponjoso y una sal de HCl. LCMS (ESI) [M+H] + = 705.2, rt = 1.97 min; 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 10.09 (s, 1H), 9.03 – 8.75 (m, 2H), 8.73 – 8.56 (m, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 2H), 7.49 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.37 – 4.16 (m, 1H), 3.47 – 3.40 (m, 3H), 3.21 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.99 – 2.75 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.08 – 1.86 (m, 2H), 1.80 – 1.56 (m, 2H).
Ejemplo 277 (1R)-3-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentano-1-carboxamida 277
Etapa 1: 3-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentanocarboxamida
Se preparó mediante el uso de 6-metil-5-((3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-amina (260 mg, 0.694 mmol), trietilamina (211 mg, 0.290 mL, 2.08 mmol), HATU (343 mg, 0.903 mmol) y ácido 3-metilciclopentanocarboxílico (98 mg, 0.76 mmol) en DMF (2 mL). Después de 3 días, se diluyó la mezcla con EtOAc y H 2O y se formó un precipitado que se filtró, se lavó con EtOAc y H 2O y se secó al vacío para proporcionar 272 mg (80 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 485.3, rt = 2.01 min.
Etapa 2: 3-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentanocarboxamida
A 3-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentanocarboxamida (268 mg, 0.553 mmol) en DCM (18 mL) se le agregó ácido 3-cloroperbenzoico (135 mg de reactivo puro al 77 %, 0.610 mmol) y se agitó la mezcla a ta. Después de 1 h, se diluyó la mezcla con DCM y se lavó con NaHCO 3 saturado (ac.), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 276 mg (100 % de rendimiento) del compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. LCMS (ESI) [M+H] + = 501.2, rt = 1.59 min.
Etapa 3: 3-((4-(2-((2-metil-5-(3-metilciclopentanocarboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo
3-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentanocarboxamida (276 mg, 0.551 mmol) y 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (S)-tercbutilo (166 mg, 0.827 mmol) se combinaron en 1,4-dioxano (3 mL). Después se agregó trietilamina (167 mg, 0.230 mL, 1.65 mmol) y se selló el matraz y se colocó en un baño de aceite a 120 °C. Después de 20 h, se diluyó la mezcla con EtOAc y se lavó con NaHCO 3 saturado (ac.), después NaCl saturado (ac.), se secó (MgSO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0 – 60 % de EtOAc/DCM) para proporcionar 254 mg (72 % de rendimiento) del compuesto del título como una espuma blancuzca. LCMS (ESI) [M+H] + = 637.4, rt = 2.04 min.
Etapa 4: (3S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((1R)-3-metilciclopentano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-1) y (3S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((1S)-3-metilciclopentano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-2)
La mezcla de estereoisómeros de la Etapa 3 (254 mg, 0.399 mmol) se sometió a purificación semipreparativa de fase normal quiral (Condiciones: Chiral pak IB, 5um, 20 x 250 mm, 6:2:92 MeOH: IPA: hexanos, inyección combinada, 0.5-0.75 mg/inyecciones) para proporcionar estereoisómeros con respecto al anillo ciclopentano: (isómero-1), 101 mg (40 % de rendimiento), ee > 99 %, rt = 16.21 min, LCMS (ESI) [M+H] + = 637.7, rt = 2.04 min; (isómero-2), 105 mg (41 % de rendimiento), ee = 95 %, rt = 16.75 min, LCMS (ESI) [M+H] + = 637.7, rt = 2.05 min.
Etapa 5: (1R)-3-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentano-1-carboxamida (isómero-1)
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((2-metil-5-(3-metilciclopentanocarboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (isómero-1) (101 mg, 0.159 mmol), 1,4-dioxano (0.5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Después de 30 min, se filtraron los sólidos resultantes, se lavaron con Et 2O y se secaron. Después se disolvieron los sólidos recogidos en H 2O y MeCN y se liofilizaron para proporcionar 75 mg (83 % de rendimiento) de 277. Las asignaciones estereoquímicas de 277 y 278 se asignaron aleatoriamente y se pueden determinar posteriormente. LCMS (ESI) [M+H] + = 537.5, rt = 1.49 min; 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 9.90 (s, 1H), 9.44 – 8.96 (m, 2H), 8.71 (br.s, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 – 7.55 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 12.5, 8.8 Hz, 2H), 7.44 – 7.34 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.28 – 3.03 (m, 2H), 2.95 – 2.74 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 2.08 – 1.96 (m, 2H), 1.98 – 1.87 (m, 3H), 1.87 – 1.68 (m, 2H), 1.70 – 1.55 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 21.9, 9.9 Hz, 1H), 1.33 – 1.14 (m, 1H), 1.10 – 0.96 (m, 3H).
Ejemplo 278 (1S)-3-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentano-1-carboxamida 278
Etapa 1: 3-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopentanocarboxamida (isómero-2)
Se preparó mediante el uso de (3S)-3-((4-(2-((2-metil-5-((1S)-3-metilciclopentano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-2) (105 mg, 0.165 mmol), 1,4-dioxano (0.5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Después de 30 min, se filtraron los sólidos resultantes, se lavaron con Et 2O y se secaron. Después se disolvieron los sólidos recogidos en H 2O y MeCN y se liofilizaron para proporcionar 74 mg (78% de rendimiento) de 278. LCMS (ESI) [M+H] + = 537.4, rt = 1.49 min; 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.93 (s, 1H), 9.49 (br.s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.81 (br.s, 1H), 8.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 – 7.45 (m, 2H), 7.44 – 7.33 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.49 – 3.34 (m, 1H), 3.28 – 3.02 (m, 2H), 2.96 – 2.73 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19 – 2.08 (m, 1H), 2.08 – 1.96 (m, 2H), 1.97 – 1.87 (m, 3H), 1.87 – 1.72 (m, 2H), 1.72 – 1.56 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 21.9, 9.9 Hz, 1H), 1.32 – 1.15 (m, 1H), 1.10 – 0.98 (m, 3H).
Ejemplo 279 (S)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-2-metilpropano-1-sulfonamida 279
Etapa 1: 3-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-(2-metilpropilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo del Ejemplo 275 (45 mg, 0.083 mmol), piridina (98 mg, 0.10 mL, 1.2 mmol), DCM (0.28 mL), DMAP (3 mg, 0.024 mmol) y cloruro de 2-metilpropano-1-sulfonilo (26 mg, 0.16 mmol).
Después de 16 h, se agregó otra parte de cloruro de 2-metilpropano-1-sulfonilo (26 mg, 0.16 mmol) y después de agitar otras 20 h, se concentró la mezcla al vacío y se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (25 – 75 % de MeCN/bicarbonato de amonio acuoso 10 mM pH= 10). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron al vacío, se diluyó el residuo resultante con EtOAc y se lavó con NaHCO 3 saturado (ac.), luego NaCl saturado (ac.). La solución se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 27 mg (49% de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 665.3, rt = 1.96 min.
Etapa 2: (S)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-2-metilpropano-1-sulfonamida
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento general B mediante el uso de 3-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-(2-metilpropilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (27 mg, 0.041 mmol), 1,4-dioxano (0.2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4 mmol). Después de 1.5 h, se diluyó la mezcla con Et 2O y se filtraron los sólidos, se lavaron con Et 2O, y después se disolvieron en H 2O y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (25 – 45 % de MeCN/bicarbonato de amonio acuoso 10 mM pH= 10). Se recogieron las fracciones adecuadas y se concentraron al vacío, se diluyó el residuo resultante con EtOAc y se lavó con NaHCO 3 saturado (ac.), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. El material obtenido de ese modo se disolvió en 1,4-dioxano (0.2 mL) y se trató con ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4 mmol) y se agitó a ta. Después de 5 min, se diluyó la mezcla con Et 2O y se filtraron los sólidos, se lavaron con Et 2O, y después se disolvieron en H 2O y MeCN. La liofilización proporcionó 16 mg (64 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 565.1, rt = 1.43 min; 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 9.01 – 8.77 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 – 8.04 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 – 2.76 (m, 2H), 2.28 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 14.6, 3.5 Hz, 1H), 1.80 – 1.69 (m, 1H), 1.69 – 1.57 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 280 (S)-4-(2-((2-metil-5-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 280
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(((5-metilisoxazol-3-il)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)metil)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general E, mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.38 mmol) y 3-(bromometil)-5-metilisoxazol (137.8 mg, 0.76 mmol). Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 69 mg (29% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 622.
Etapa 2: (S)-4-(2-((2-metil-5-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (69 mg, 0.07 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 19.8 mg (52.6% de rendimiento) de 280 como un sólido blancuzco. LCMS (ESI) [M+H] + = 522; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 – 8.45 (m, 1H), 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 – 7.97 (m, 1H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.95 – 6.85 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 – 3.82 (m, 1H), 3.16 – 3.08 (m, 1H), 2.86 – 2.77 (m, 1H), 2.47 – 2.40 (m, 2H), 2.33 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.97 – 1.90 (m, 1H), 1.69 – 1.63 (m, 1H), 1.54 – 1.41 (m, 2H).
Ejemplo 281 N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)espiro[2.5]octano-1-carboxamida 281
Etapa 1: (3S)-3-((4-(2-((2-metil-5-espiro[2.5]octano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.38 mmol), ácido espiro[2.5]octano-2-carboxílico (87.8 mg, 0.57 mmol), HATU (294.7 mg, 0.76 mmol), DMF (2 mL) y DIPEA (0.20 mL, 1.14 mmol). Se purificó el material bruto mediante cromatografía (cromatografía en gel de sílice), columna de 12 g, se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 239 mg (94.5 de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS (ESI) [M+H] + = 663.
Etapa 2: N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)espiro[2.5]octano-1-carboxamida
Se siguió el Procedimiento general B mediante el uso de (3S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(espiro[2.5]octano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (239 mg, 0.36 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 18.8 mg (9.3 % de rendimiento) de 281 como un sólido blanco y como una mezcla de dos isómeros enantioméricos en la posición de 1-ciclopropano. LCMS (ESI) [M+H] + = 563; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 – 7.47 (m, 2H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.13 – 7.07 (m, 1H), 3.94 – 3.82 (m, 1H), 3.12 – 3.02 (m, 1H), 2.82 – 2.72 (m, 1H), 2.47 – 2.36 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.90 (m, 2H), 1.73 – 1.27 (m, 14H), 1.06 – 1.00 (m, 1H), 0.85 – 0.78 (m, 1H).
Ejemplo 282 (S)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclohexanosulfonamida 282
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(ciclohexanosulfonamido)-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo del Ejemplo 275 (50 mg, 0.092 mmol), piridina (109 mg, 0.11 mL, 1.38 mmol), DCM (0.30 mL), DMAP (3 mg, 0.024 mmol) y cloruro de ciclohexanosulfonilo (117 mg, 0.643 mmol).
Después de 16 h, se agregó otra parte de DMAP (3 mg, 0.024 mmol) y cloruro de ciclohexanosulfonilo (117 mg, 0.643 mmol) y después de agitar otras 20 h, se concentró la mezcla al vacío y se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (50 – 80 % de MeCN/formiato de amonio acuoso 10 mM pH= 3.8). Se recogieron fracciones adecuadas y se concentraron al vacío, se diluyó el residuo resultante con EtOAc y se lavó con NaHCO 3 saturado (ac.), después NaCl saturado (ac.), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 12 mg (19 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 691.3, rt = 2.03 min.
Etapa 2: (S)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclohexanosulfonamida
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento general B mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(ciclohexanosulfonamido)-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (12 mg, 0.017 mmol), 1,4-dioxano (0.2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4 mmol). Después de 1.5 h, se diluyó la mezcla con Et 2O y se filtraron los sólidos, se lavaron con Et 2O, y después se disolvieron en H 2O. La liofilización proporcionó 11 mg (103% de rendimiento) de 282 como un sólido blanco. LCMS (ESI) [M+H] + = 591.2, rt = 1.49 min; 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.58 (s, 1H), 8.95 – 8.72 (m, 2H), 8.70 – 8.57 (m, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 – 8.04 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1Hz), 7.55 (dd, J = 11.8, 6.2 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.45 – 3.30 (m, 2H), 3.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.04 (tt, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 2.93 – 2.77 (m, 2H), 2.28 – 2.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.97 – 1.82 (m, 3H), 1.78 – 1.57 (m, 3H), 1.50 (qd, J = 12.6, 3.2 Hz, 2H), 1.37 – 1.13 (m, 2H)
Ejemplo 283 (S)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-fenilmetanosulfonamida 283
Etapa 1: 3-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-(fenilmetilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-6-fluoro-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo del Ejemplo 275 (700 mg, 1.28 mmol), piridina (2 mL), DCM (7 mL) y cloruro de fenilmetanosulfonilo (367 mg, 1.93 mmol). Después de 64 h, se agregó otra parte de cloruro de fenilmetanosulfonilo (245 mg, 1.28 mmol) y se continuó la agitación a ta. Después de otras 4 h, se diluyó la mezcla con DCM (50 mL) y se lavó con NaHCO 3saturado (ac.) (25 mL), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0 – 50 % de EtOAc/DCM) para proporcionar 340 mg (38 % de rendimiento) del compuesto del título como una espuma amarilla. LCMS (ESI) [M+H] + = 699.3, rt = 1.98 min.
Etapa 2: (S)-N-(2-fluoro-6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-1-fenilmetanosulfonamida
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento general B mediante el uso de 3-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-(fenilmetilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (340 mg, 0.490 mmol), EtOAc (3 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Después de 3 h, se diluyó la mezcla con Et 2O (10 mL) y se filtraron los sólidos resultantes, se lavaron con Et 2O (2 x 5 mL) y se secaron. Se disolvieron los sólidos recogidos en H 2O y MeCN y se liofilizaron para proporcionar 248 mg (80 % de rendimiento) de 283 como un polvo amarillo claro y como una sal de HCl. LCMS (ESI) [M+H] + = 599.2, rt = 1.45 min; 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 9.78 (s, 1H), 8.98 – 8.53 (m, 3H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 – 7.51 (m, 2H), 7.50 – 7.37 (m, 6H), 7.30 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.36 – 4.18 (m, 1H), 3.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.96 – 2.76 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06 – 1.86 (m, 2H), 1.82 – 1.56 (m, 2H).
Ejemplo 284 (S)-N-(2,6-dimetil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)Naftalen-1-il)ciclopropanocarboxamida 284
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(ciclopropanocarboxamido)-2,6-dimetilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2,6-dimetilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (32 mg, 0.059 mmol), piridina (0.072 mL), DCM (0.5 mL) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (12 mg, 0.12 mmol). Después de 3 h, se diluyó la mezcla con DCM y se lavó con NaHCO 3 saturado (ac.), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (20 – 100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 32 mg (89 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 609.6, rt = 1.84 min.
Etapa 2: (S)-N-(2,6-dimetil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento general B mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(ciclopropanocarboxamido)-2,6-dimetilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (32 mg, 0.053 mmol), 1,4-dioxano (0.3 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.4 mL, 1.6 mmol). Después de 3 h, se trituró la mezcla con Et 2O, se filtró y se lavó con Et 2O. Se disolvieron los sólidos resultantes en H 2O y MeCN y se liofilizaron para proporcionar 28 mg (97 % de rendimiento) de 284. LCMS (ESI) [M+H] + = 509.4, rt = 1.28 min; 1H NMR (400 MHz, d 6DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 19.1, 6.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.75 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.55 (m, 2H), 0.93 - 0.77 (m, 4H).
Ejemplo 285 (S)-N-(2,6-dimetil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 285
Etapa 1: 3-((4-(2-((2,6-dimetil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2,6-dimetilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (32 mg, 0.059 mmol), piridina (0.072 mL), DCM (0.5 mL) y cloruro de 1-propanosulfonilo (17 mg, 0.12 mmol). Después de 4 h, se agregó otra parte de cloruro de 1-propanosulfonilo (84 mg, 0.59 mmol). Después de 72 h, se diluyó la mezcla con DCM y se lavó con NaHCO 3 saturado (ac.), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (15 – 80% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 17 mg (44% de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 647.6, rt = 1.94 min.
Etapa 2: (S)-N-(2,6-dimetil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((2,6-dimetil-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (17 mg, 0.026 mmol), 1,4-dioxano (0.3 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.2 mL, 8 mmol). Después de 3 h, se diluyó la mezcla con Et 2O y se filtraron los sólidos resultantes y se lavaron con Et 2O. Se disolvieron los sólidos recogidos en H 2O y MeCN y se liofilizaron para proporcionar 13 mg (82 % de rendimiento) de 285. LCMS (ESI) [M+H] + = 547.4, rt = 1.38 min; 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.38 (s, 1H), 8.75 (br.s, 3H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 – 7.99 (m, 2H), 7.57 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.26 – 3.09 (m, 3H), 3.00 – 2.74 (m, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.97 – 1.78 (m, 3H), 1.78 – 1.56 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 286 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)acetamida 286
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (200 mg, 0.38 mmol), ácido 2-norbornaneacético (146 mg, 0.95 mmol), HATU (289 mg, 0.76 mmol), DMF (2 mL) en ese orden. Después se agregó trietilamina (154 mg, 1.52 mmol) y después de 16 h, se diluyó la mezcla con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (10 mL), después salmuera/agua al 50 % (4 x 10 mL), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0 – 100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar 161 mg (64 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 663.3, rt = 2.10 min. Etapa 2: 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)acetamida
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (150 mg, 0.226 mmol), EtOAc (6 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Después de 4 h, se concentró la mezcla al vacío y se lavó el sólido de sal de HCl bruta con EtOAc (3 x 3 mL) y después con MeCN (3 x 3 mL). Después se sonicó el producto sólido y se concentró al vacío con MeCN (3 x 3 mL) y se disolvió el sólido resultante en H 2O y MeCN y se liofilizó para proporcionar 132 mg (97 % de rendimiento) de 286 de estereoquímica no caracterizada como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI) [M+H] + = 563.3, rt = 1.52 min; 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.92 (s, 1H), 9.11 - 8.83 (m, 2H), 8.80 - 8.53 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 13.7, 8.1 Hz, 4H), 7.44 (dd, J = 29.8, 7.9 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.40 -4.17 (m, 1H), 4.07 - 3.86 (m, 1H), 3.20 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.95 - 2.77 (m, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.11 - 1.86 (m, 4H), 1.82 - 1.59 (m, 2H), 1.56 - 1.40 (m, 4H), 1.27 - 1.11 (m, 4H).
Ejemplo 287 (R)-2,2-dimetil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(2,2-dimetilciclopropanocarboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (320 mg, 0.608 mmol), trietilamina (0.85 mL, 6.08 mmol), HATU (1155 mg, 3.04 mmol) y ácido 2,2-dimetilciclopropanocarboxílico (345 mg, 3.04 mmol) en DMF (5 mL). Después de 16 h, se diluyó la mezcla con EtOAc (75 mL) y se lavó con NaHCO 3 saturado (ac.) (25 mL), después con agua (10 mL) y NaCl saturado al 50 % (ac.) (4 x 10 mL), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (50 g, 0-100 % de EtOAc/hex) para proporcionar 363 mg (96 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido tostado. LCMS (ESI) [M+H] + = 623.3, rt = 1.98 min.
Etapa 2: (S)-3-((4-(2-((5-((R)-2,2-difluorociclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-1) y (S)-3-((4-(2-((5-((S)-2,2-difluorociclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-2)
3-((4-(2-((5-(2,2-difluorociclopropanocarboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (189 mg, 0.303 mmol), se sometió a purificación semipreparativa de fase normal quiral (Condiciones: Chiralpak IA, 5 uM, 20 x 250 mm, 1:10:89 MeOH:IPA:Hexano + 0.1 % DEA, 3.5 mg/iny.) para proporcionar dos estereoisómeros que poseían estereocentros en la posición de 1-ciclopropano. Isómero-1, 58 mg, 31 % de rendimiento, sólido blanco, ee = 95 %, rt = 21.7 min, LCMS (ESI) [M+H] + = 623.4, rt = 1.98 min. Isémro-2, 53 mg, 28 % de rendimiento, sólido blanco, ee = 97 %, rt = 24.3 min, LCMS (ESI) [M+H] + = 623.4, rt = 1.98 min. Etapa 3: (R)-2,2-dimetil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida (isómero-1)
Se preparó mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-((R)-2,2-dimetilciclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-1) (58 mg, 0.093 mmol), EtOAc (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Después de 4 h, se concentró la mezcla al vacío y se lavó el sólido bruto con EtOAc (3 x 3 mL) y después con MeCN (3 x 3 mL). Después se sonicó el producto sólido y se concentró al vacío con MeCN (3 x 3 mL), después se disolvió en H 2O y MeCN y se liofilizó para proporcionar 39 mg (75 % de rendimiento) de 287 como un sólido amarillo claro esponjoso. Las asignaciones estereoquímicas de 287 y 288 se asignaron aleatoriamente y se pueden determinar posteriormente. LCMS (ESI) [M+H]+ = 523.5, rt = 1.42 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 9.08 - 8.78 (m, 2H), 8.75 - 8.54 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 26.2, 8.0 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.12 (m, 1H), 3.21 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.10 - 1.86 (m, 3H), 1.83 - 1.54 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.04 - 0.99 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 1H).
Se preparó de acuerdo con el Ejemplo 287 mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-((S)-2,2-dimetilciclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-2) (53 mg, 0.085 mmol), EtOAc (5 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol). Después de 4 h, se concentró la mezcla al vacío y se lavó el sólido bruto con EtOAc (3 x 3 mL) y después con MeCN (3 x 3 mL). Se sonicó el producto sólido y se concentró al vacío con MeCN (3 x 3 mL), después se disolvió en H 2O y MeCN y se liofilizó para proporcionar 35 mg (73 % de rendimiento) de 288 como un sólido amarillo claro esponjoso. LCMS (ESI) [M+H] + = 523.5, rt = 1.42 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 9.05 - 8.78 (m, 2H), 8.76 - 8.52 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 26.1, 8.0 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.38 -4.15 (m, 1H), 3.21 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.76 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.08 - 1.86 (m, 3H), 1.82 -1.56 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.04 - 0.99 (m, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 1H).
Ejemplo 289 N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-5-oxaespiro[2.4]heptano-1-carboxamida 289
Etapa 1: (3S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(5-oxaespiro[2.4]heptano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.38 mmol), ácido 5oxaespiro[2.4]heptano-2-carboxílico (80.9 mg, 0.57 mmol), HATU (294.7 mg, 0.76 mmol), DMF (2 mL) y DIPEA (0.20 mL, 1.14 mmol). Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 250 mg (100 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo y como una mezcla de isómeros. LCMS (ESI) [M+H] + = 651.
Etapa 2: N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-5-oxaspiro[2.4]heptano-1-carboxamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (3S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(5-oxaspiro[2.4]heptano-1-carboxamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0.38 mmol). El producto bruto se liofilizó para proporcionar 108 mg (51 % de rendimiento) de 289 como un sólido blancuzco y como una mezcla de isómeros. LCMS (ESI) [M+H] + = 551; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 – 7.61 (m, 1H), 7.52 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 – 3.80 (m, 2H), 3.70 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.14 – 3.05 (m, 1H), 2.83 – 2.74 (m, 1H), 2.48 – 2.42 (m, 3H), 2.39 – 2.35 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07 – 2.00 (m, 1H), 1.97 – 1.89 (m, 2H), 1.68 – 1.61 (m, 1H), 1.53 – 1.40 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
Ejemplo 290 (S)-4-(2-((5-(4-etil-1H-pirazol-1-il)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 290
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-yodo-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0.57 mmol) en acetonitrilo (4 mL) se le agregó ácido ptoluenosulfónico al 10 % ac. (7 mL) a temperatura de baño de hielo, seguido de la adición de una solución de nitrito de sodio (43.2 mg, 0.63 mmol) en agua (0.5 mL), se agitó durante 30 min. Después se agregó una solución de yoduro de sodio (170.8 mg, 1.14 mmol) en agua (1 mL) en una vez, seguido por agitación durante 3 h a temperatura de baño de hielo. Se diluyó la mezcla con agua, se extrajo con iPrOAc (2 x 30 mL), se secó en MgSO 4, se filtró, se concentró al vacío, se secó en alto vacío para proporcionar 310 mg (85 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. Se avanzó sin purificación adicional. LCMS (ESI) [M+H] + = 638.
Etapa 2: (S)-3-((4-(2-((5-(4-etil-1H-pirazol-1-il)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[2-[(5-yodo-2-metil-1-napftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terC-butilo (100 mg, 0.16 mmol, 100 % en masa), 4-etil-1H-pirazol (30.1 mg, 0.32 mmol), CuI (11.9 mg, 0.063 mmol), (1R,2R)-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (11.4 mg, 0.078 mmol), y K 2CO 3 (65.0 mg, 0.47 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se tapó en un vial para microondas, se desgasificó con N 2, se calentó en un baño de aceite a 110 °C durante 48 h.
Se agregaron más reactivos y se calentó durante otras 48 h. Se diluyó con iPrOAc, se filtró a través de Celite. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 18 mg (18.9 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 606.
Etapa 3: (S)-4-(2-((5-(4-etil-1H-pirazol-1-il)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-(4-etil-1H-pirazol-1-il)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (18 mg, 0.03 mmol). Se liofilizó el producto bruto para proporcionar 14 mg (86.9 % de rendimiento) de 290 como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 506; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 – 8.58 (m, 4H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.01 – 7.99 (m, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 3H), 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 – 7.49 (m, 4H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.33 – 4.21 (m, 1H), 3.26 – 3.19 (m, 1H), 2.93 – 2.81 (m, 3H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.06 – 1.99 (m, 1H), 1.97 – 1.89 (m, 1H), 1.80 – 1.59 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Ejemplo 291 4-(2-((5-((2-((R)-2,2-difluorociclopropil)etil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-((S)-piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 291
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-((2-((R)-2,2-difluorociclopropil)etil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general E mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.38 mmol) y 2-(2-bromoetil)-1,1-difluorociclopropano (144.9 mg, 0.76 mmol). Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), se eluyó con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar 79 mg (33 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 631. Se separaron los isómeros mediante SFC quiral para proporcionar 17 mg del isómero-1 (t R= 0.698 min) como un sólido blancuzco y 17.5 mg del isómero-2 (t R= 0.839 min) como un sólido blancuzco.
Etapa 2: 4-(2-((5-((2-((R)-2,2-difluorociclopropil)etil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-((S)-piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se siguió el Procedimiento general B mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-((2-((R)-2,2-difluorociclopropil)etil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-1, 17 mg, 0.03 mmol). Se liofilizó el producto bruto para proporcionar 15 mg (95.5 % de rendimiento) de 291 como un sólido marrón. Las asignaciones estereoquímicas de 291 y 292 se asignaron aleatoriamente y se pueden determinar posteriormente. LCMS (ESI) [M+H] + = 531; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 – 8.54 (m, 4H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 – 8.00 (m, 2H), 7.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 – 7.33 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.36 – 4.20 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 7.5, 5.8 Hz, 2H), 3.25 – 3.17 (m, 1H), 2.92 – 2.77 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 – 1.97 (m, 1H), 1.97 – 1.72 (m, 5H), 1.69 – 1.50 (m, 2H), 1.25 – 1.16 (m, 1H).
De acuerdo con el Ejemplo 291 y el Procedimiento General B, se desprotegió (S)-3-((4-(2-((5-((2-((S)-2,2-difluorociclopropil)etil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (isómero-2, 17.5 mg, 0.03 mmol). Se liofilizó el producto bruto para proporcionar 15 mg (95% de rendimiento) de 292 como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 531; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 – 8.51 (m, 4H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 – 8.00 (m, 2H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.34 – 4.21 (m, 1H), 3.34 – 3.27 (m, 2H), 3.21 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.93 – 2.79 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 – 1.99 (m, 1H), 1.96 – 1.71 (m, 6H), 1.69 – 1.49 (m, 1H), 1.25 – 1.15 (m, 1H).
Ejemplo 293 (1R,2R)-2-(difluorometil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida 293
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((5-((1R,2R)-2-(difluorometil)ciclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se siguió el Procedimiento general C, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101 (90 mg, 0.17 mmol), ácido 2-(difluorometil)ciclopropano-1-carboxílico (35 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.089 mL, 0.51 mmol), HATU (97 mg, 0.26 mmol) y DCM (1.7 mL). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar una mezcla de los dos isómeros. Después se purificó esta mezcla mediante HPLC de fase inversa quiral y se liofilizó para proporcionar 44 mg y 43 mg de los dos estereoisómeros únicos en las posiciones 1 y 2 de la ciclopropilamida.
Etapa 2: (1R,2R)-2-(difluorometil)-N-(6-metil-5-((3-(2-(((S)-piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)ciclopropano-1-carboxamida
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((5-((1R,2R)-2-(difluorometil)ciclopropano-1-carboxamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (43 mg, 0.067 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 25 mg (70% de rendimiento) de 293. LCMS (ESI): [M+H] + = 545.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H), 8.94 – 9.68 (m, 2H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 – 7.48 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.22 – 5.92 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.24 – 3.17 (m, 1H), 2.93 – 2.79 (m, 2H), 2.47 – 2.38 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.07 – 1.98 (m, 1H), 1.97 – 1.82 (m, 2H), 1.84 – 1.57 (m, 2H), 1.24 – 1.16 (m, 2H).
Ejemplo 294 (S)-4-(2-((5-(((2,5-dimetiltiazol-4-il)metil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 294
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(((2,5-dimetiltiazol-4-il)metil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0.19 mmol), 1-tiazol-4-iletanona (241 mg, 1.90 mmol), DCM (1 mL), ácido acético (0.016 mL, 0.28 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (60 mg, 0.28 mmol). Después de 72 h, se agregó otra parte de triacetoxiborohidruro de sodio (60 mg, 0.28 mmol). Después de 16 h, se agregó otra parte de triacetoxiborohidruro de sodio (60 mg, 0.28 mmol) y ácido acético (0.016 mL, 0.28 mmol). Después de otras 16 h, se diluyó la mezcla con agua, seguido de EtOAc. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secó (MgSO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0-100 % de EtOAc/DCM) para proporcionar 101 mg (83 % de rendimiento) del compuesto del título como una aceite marrón pálido. LCMS (ESI) [M+H] + = 638.3, rt = 1.98 min.
Etapa 2: (S)-4-(2-((5-(((2,5-dimetiltiazol-4-il)metil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(((2,5-dimetiltiazol-4-il)metil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (92 mg, 0.14 mmol), EtOAc (1 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 mL, 4 mmol). Después de 3 h, se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración, se lavaron con DCM, después se disolvieron en H 2O y se liofilizaron para proporcionar 81 mg (97 % de rendimiento) de 294 como un sólido naranja. LCMS (ESI) [M+H] + = 552.3, rt = 1.49 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) [señal de NH oculta debajo del pico de HOD] δ 9.44 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.95 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 3H), 3.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 (q, J = 10.4 Hz, 1H), 1.65 (q, J = 9.0 Hz, 1H).
Ejemplo 295 4-(2-((2-metil-5-((1-(tiazol-4-il)etil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-((S)-piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 295
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-((1-(tiazol-4-il)etil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (150 mg, 0.280 mmol), carbonato de cesio (310 mg, 0.95 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (11 mg, 0.030 mmol), 4-(clorometil)-2,5-dimetil-tiazol (113 mg, 0.57 mmol) y DMF (1.5 mL). Se agitó la mezcla a 50 °C durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se disolvió en EtOAc y agua. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua, después salmuera, seguido de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se secó la fase orgánica (MgSO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0-10 % de MeOH/DCM) seguido de cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (40-90 % de MeCN/formiato de amonio acuoso 10 mM, pH 3.8). Se combinaron las fracciones adecuadas y se concentraron al vacío para proporcionar 92 mg (50 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blancuzco. LCMS (ESI) [M+H] + = 652.4, rt = 2.08 min. 3-((4-(2-((2-metil-5-((1-(tiazol-4-il)etil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (isómero-1) y 3-((4-(2-((2-metil-5-((1-(tiazol-4-il)etil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (isómero-2)
3-((4-(2-((2-metil-5-((1-(tiazol-4-il)etil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (87 mg, 0.14 mmol) se sometió a purificación SFC quiral (Condiciones: columna IB 10 x 250 mm, 5 um 55 % de MeOH isocrático, 10 mL/min, 100 Bar, temperatura de columna: 35 °C, tiempo de ejecución (min): 8.00, volumen de inyección (uL): 30, longitud de onda (nm): 240 nm) para proporcionar dos estereoisómeros enantioméricos en la posición de 1-(tiazol-4-il)etil)amino: 3-((4-(2-((2-metil-5-((1-(tiazol-4-il)etil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (isómero-1), 32 mg (37 % de rendimiento), ee = 98.9 %, rt = 4.2 min, (ESI) [M+H] + = 638.4, rt = 1.99 min.3-((4-(2-((2-metil-5-((1-(tiazol-4-il)etil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1 carboxilato de (3S)-terc-butilo (isómero-2), 28 mg (32 % de rendimiento), ee = 98.3 %, rt = 5.7 min, LCMS (ESI) [M+H] + = 638.3, rt = 1.98 min.
Etapa 2: 4-(2-((2-metil-5-((1-(tiazol-4-il)etil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-((S)-piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((2-metil-5-((1-(tiazol-4-il)etil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (isómero-2) (28 mg, 0.040 mmol), EtOAc (1 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 0.44 mL, 1.75 mmol). Después de 3 h, se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración, se lavaron mediante el uso de DCM, después se disolvieron en H 2O y se liofilizaron para proporcionar 22 mg (87 % de rendimiento) de 295 como un sólido marrón. LCMS (ESI) [M+H] + = 538.2, rt = 1.41 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) [señal de NH oculta bajo el pico de HOD] δ 9.22 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.05 (br m, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.76 (q, J = 10.1 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.5 Hz, 4H). La estereoquímica absoluta del metilo se asignó de forma aleatoria.
Ejemplo 296 (S)-4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-((piridin-2-ilmetil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina 296
Etapa 1: 3-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-((piridin-2-ilmetil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0.15 mmol), carboxaldehído de 2-piridina (79 mg, 0.73 mmol), ácido acético (25 µL, 0.44 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (92 mg, 0.44 mmol) en DCM (1 mL). Después de 18 h a ta, la reacción aún no se había completado y se agregó más triacetoxiborohidruro de sodio (92 mg, 0.44 mmol) y ácido acético (25 µL, 0.44 mmol), seguido por agitación continua a ta. Después de 5 h, se diluyó la mezcla de reacción con DCM (50 mL), se lavó con NaHCO 3 saturado (ac.) (2 x 25 mL), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0-100 de EtOAc/hexanos) para proporcionar 15 mg (16 % de rendimiento) del compuesto del título como una cera amarilla. LCMS (ESI) [M+H] + = 636.7, rt = 1.99 min.
Etapa 2: (S)-4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-((piridin-2-ilmetil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento general B mediante el uso de 3-((4-(2-((6-fluoro-2-metil-5-((piridin-2-ilmetil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (15 mg, 0.02 mmol), EtOAc (1.0 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1.0 mL, 4.0 mmol). Después de 30 min, se retiraron los volátiles al vacío. Se lavó el residuo con EtOAc (3 x 3 mL) y MeCN (3 x 3 mL). Se disolvió el sólido resultante en agua y MeCN, y se liofilizó para proporcionar 13 mg (96 % de rendimiento) de 296. LCMS (ESI) [M+H]+ = 536.2, rt = 1.34 min; 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.06 – 8.77 (m, 3H), 8.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.66 – 8.51 (m, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.83 – 7.58 (m, 2H), 7.57 – 7.46 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 12.9, 9.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.38 – 4.14 (m, 1H), 3.20 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.96 – 2.75 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.06 – 1.83 (m, 2H), 1.82 – 1.51 (m, 2H).
Ejemplo 297(S)-5-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-5-azaespiro[2.4]heptan-4-ona 297
Etapa 1: (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(4-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz que contenía (3S)-3-[[4-[2-[(5-yodo-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.157 mmol) se cargó con 5-azaespiro[2.4]heptan-4-ona (31 mg, 0.214 mmol), yoduro de cobre(I) (6.0 mg, 0.0314 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (10 μL, 0.094 mmol), carbonato de potasio (54 mg, 0.392 mmol) y 1,4 dioxano (3 mL). Se purgó la mezcla con nitrógeno durante 15 min y se calentó el matraz a reflujo durante la noche. Después de 16 horas, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se diluyó la mezcla con acetato de etilo y agua y se separaron las fases. Se lavó el extracto orgánico con NaCl (ac.) saturado, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para proporcionar 80 mg (82 % de rendimiento). LCMS (ESI):
[M+H] + = 621.2.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-5-(6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)-5-azaespiro[2.4]heptan-4-ona
Se siguió el Procedimiento general B, mediante el uso de (S)-3-((4-(2-((2-metil-5-(4-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0.13 mmol), DCM (4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3 mL, 12 mmol). Después de 3 h, se concentró la mezcla al vacío y se lavó el sólido bruto con acetato de etilo (3 x 3 mL) y después con ACN (3 x 3 mL). El producto sólido se sonicó y se concentró al vacío con ACN (3 x 3 mL) y después se disolvió en agua y acetonitrilo. La liofilización proporcionó 58 mg (86 % de rendimiento) de 297 como su sal de clorhidrato. LCMS (ESI): [M+H] + = 521.2; 1H-NMR : (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05-8.87 (m, 2H), 8.74-8.54 (m,1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.44 (m, 7H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.81-1.59 (m, 2H), 1.08- 0.91 (m, 4H).
Ejemplo 298 (R)-1,1,1-trifluoro-3-((6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)amino)propan-2-ol 298
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-(((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (30 mg, 0.06 mmol), (2R)-2-(trifluorometil)oxirano (13 mg, 0.11 mmol) y ácido acético (0.30 mL) y calentamiento a 75 °C. Después de 3 h, se evaporó el ácido acético al vacío. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (MTBE (metil tbutiléter)/hexanos: 1/1). Se raspó la banda que contenía el producto y se agitó en EtOAc (20 mL) durante 10 min. La mezcla se filtró a través de celite y se evaporó el solvente para proporcionar 20 mg (55 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 639.7, rt = 1.97 min. Etapa 2: (R)-1,1,1-trifluoro-3-((6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)amino)propan-2-ol
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento general B mediante el uso de 3-[[4-[2-[[2-metil-5-[[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil]amino]-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (20 mg, 0.03 mmol), 1,4-dioxano (1.0 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1.0 mL, 4.0 mmol). Después de 30 min, se agregó MTBE, metil t-butil éter (15 mL) a la suspensión para precipitar adicionalmente el producto. Se agitó la suspensión a ta durante la noche y se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración, y después se disolvieron en agua y MeCN y se liofilizaron para proporcionar 17 mg (94 % de rendimiento) de 298. LCMS (ESI) [M+H] + = 539.5, rt = 1.41 min; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 – 7.96 (m, 2H), 7.59 – 7.47 (m, 2H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 – 7.13 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.63 (s, 1H)
Ejemplo 299 ((S)-1,1,1-trifluoro-3-((6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)amino)propan-2-ol 299
Etapa 1: 3-((4-(2-((2-metil-5-(((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0.09 mmol), (2S)-2-(trifluorometil)oxirano (21 mg, 0.19 mmol), ácido acético (0.30 mL) y calentamiento a 75 °C. Después de 3 h, se evaporó el ácido acético al vacío. Se purificó el residuo mediante TLC (MTBE/hexanos: 1/1). Se raspó la banda que contenía el producto y se agitó en EtOAc (20 mL) durante 10 min. La mezcla se filtró a través de celite y se evaporó el solvente para proporcionar 42 mg (69% de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 639.7, rt = 1.97 min.
Etapa 2: ((S)-1,1,1-trifluoro-3-((6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)amino)propan-2-ol
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento general B mediante el uso de 3-((4-(2-((2-metil-5-(((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (42 mg, 0.07 mmol), 1,4-dioxano (1.0 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1.0 mL, 4.0 mmol). Después de 30 min, se agregó MTBE (15 mL) a la suspensión para precipitar adicionalmente el producto y se agitó la suspensión a ta durante la noche. Se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración y se disolvieron en agua y MeCN, y se liofilizaron para proporcionar 35 mg (93 % de rendimiento) de 299. LCMS (ESI) [M+H] + = 539.5, rt = 1.41 min; 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 9.06 (s, 2H), 8.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 – 7.95 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 – 7.15 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.45 – 3.30 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.94 – 2.76 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.70 (d, J = 55.3 Hz, 2H).
Ejemplo 300 (R)-1-((6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)amino)propan-2-ol 300
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(((R)-2-hidroxipropil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0.09 mmol), óxido de (R)-(+)-propileno (0.01 mL, 0.09 mmol), ácido acético (0.30 mL) y agitación a ta. Después de 16 h, se evaporó ácido acético al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar 25 mg (45 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 585.3, rt = 1.83 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.62 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 29.6, 7.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.42 – 3.36 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 12.6, 8.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 4H), 1.79 (s, 2H), 1.75 – 1.57 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 4H).
Etapa 2: (((R)-1-((6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)amino)propan-2-ol
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento general B mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(((R)-2-hidroxipropil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (43 mg, 0.070 mmol), 1,4-dioxano (1.0 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1.0 mL, 4.0 mmol). Después de 30 min, se agregó MTBE (15 mL) a la suspensión para precipitar adicionalmente el producto y se agitó la suspensión a ta durante la noche. Se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración, se disolvieron en agua y MeCN, y se liofilizaron para proporcionar 35 mg (91 % de rendimiento) de 300. LCMS (ESI) [M+H] + = 485.5, rt = 1.25 min; 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.04 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 16.0, 12.2, 6.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.81 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.70 (d, J = 52.3 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Ejemplo 301 (S)-1-((6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)amino)propan-2-ol 301
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(((S)-2-hidroxipropil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0.09 mmol), óxido de (R)-(+)-propileno (0.01 mL, 0.09 mmol), ácido acético (0.30 mL) y agitación a ta. Después de 16 h, se evaporó ácido acético al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar 25 mg (45 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H]+ = 585.3, rt = 1.83 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.62 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 29.6, 7.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.42 – 3.36 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 12.6, 8.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 4H), 1.79 (s, 2H), 1.75 – 1.57 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 4H).
Etapa 2: (S)-1-((6-metil-5-((3-(2-((S)-piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)amino)propan-2-ol
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento general B mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(((S)-2-hidroxipropil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (23 mg, 0.04 mmol), 1,4-dioxano (1.0 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1.0 mL, 4.0 mmol). Después de 30 min, se agregó MTBE (15 mL) a la suspensión para precipitar adicionalmente el producto y se agitó la suspensión a ta durante la noche. Se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración, se disolvieron en agua y MeCN, y se liofilizaron para proporcionar 17 mg (83% de rendimiento) de 301. LCMS (ESI) [M+H] + = 485.5, rt = 1.25 min; 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 8.88 (s, 2H), 8.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.06 – 7.96 (m, 2H), 7.58 (s, 3H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 – 7.14 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.47 – 3.38 (m, 2H), 3.15 (d, J = 17.8 Hz, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (d, J = 51.6 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Ejemplo 302 3,3-dimetil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-metilpiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)butanamida 302
Etapa 1: (6-metil-5-((3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo
A una suspensión de 6-metil-5-[[3-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-piridil]oxi]naftalen-1-amina (1.00 g, 2.67 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) se le agregó dicarbonato de di-terc-butilo (0.73 g, 3.34 mmol) seguido de trietilamina (0.41 mL, 2.94 mmol) y se calentó la mezcla a 60 °C. Después de 16 h, se agregó EtOAc (16 mL) y salmuera (32 mL) y se separaron las fases. Se lavó el extracto orgánico con NH 4Cl saturado (ac.) (50 mL), se secó (MgSO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0 – 10 % de EtOAc/DCM) para proporcionar 640 mg (50 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 475.2, rt = 2.06 min.
Etapa 2: (6-metil-5-((3-(2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de tercbutilo
A N-[6-metil-5-[[3-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-piridil]oxi]-1-naftil]carbamato de terc-butilo (200 mg, 0.420 mmol) en DCM (18 mL) se le agregó ácido 3-cloroperbenzoico (103 mg de ~ 78 % de reactivo puro, 0.460 mmol). Después de 30 min a ta, se diluyó la reacción con DCM (10 mL) y NaHCO 3 saturado (ac.) (60 mL). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL), se lavó con NaHCO 3 saturado (ac.) (50 mL), se secó en Na 2SO 4 y se evaporó al vacío para proporcionar 200 mg (100 % de rendimiento) del compuesto del título que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) [M+H] + = 491.1, rt = 1.61 min.
Etapa 3: 3-((4-(2-((5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-5-metilpiperidina-1-carboxilato de (3S,5R)-bencilo
A una solución de N-[6-metil-5-[[3-(2-metilsulfinilpirimidin-4-il)-2-piridil]oxi]-1-naftil]carbamato de terc-butilo (200 mg, 0.410 mmol) y clorhidrato de (3S,5R)-3-amino-5-metil-piperidina-1-carboxilato de bencilo (145 mg, 0.510 mmol) en 1,4-dioxano (4.6 mL) se le agregó trietilamina (0.28 mL, 2.04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C. Después de 16 h, se diluyó la mezcla con EtOAc (20 mL) y KHSO 41N (ac.) (40 mL). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 20 mL), se lavó con NaHCO 3 saturado (ac.) (50 mL), se secó (Na 2SO 4) y se evaporó al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0 – 30% de EtOAc/DCM) para proporcionar 120 mg (44% de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 675.4, rt = 2.14 min.
Etapa 4: clorhidrato de 3-((4-(2-((5-amino-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-5-metilpiperidina-1-carboxilato de (3S,5R)-bencilo
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento general B mediante el uso de (3S,5R)-3-[[4-[2-[[5-(tercbutoxicarbonilamino)-2-metil-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]-5-metil-piperidina-1-carboxilato (125 mg, 0.190 mmol), 1,4-dioxano (1.4 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1.0 mL, 4.0 mmol). Después de 2.5 h, se agregó Et 2O (15 mL) y se evaporaron los volátiles al vacío. Se repitió el mismo procedimiento dos veces para proporcionar 120 mg (106 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido. LCMS (ESI) [M+H] + = 575.0, rt = 1.90 min
Etapa 5: 3-((4-(2-((5-(3,3-dimetilbutanamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-5-metilpiperidina-1-carboxilato de (3S,5R)-bencilo
Se preparó mediante el uso de clorhidrato de (3S,5R)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]-5-metil-piperidina-1-carboxilato (40 mg, 0.07 mmol) en DCM (0.22 mL), acetilcloruro de terc-butilo (0.02 mL, 0.13 mmol), piridina (0.08 mL, 0.98 mmol). Después de 16 h a ta, se diluyó la reacción con DCM (15 mL) y NaHCO 3 saturado (ac.) (40 mL). Se separaron las fases y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 15 mL), se lavó con KHSO 41 N (ac.) (50 mL), se secó (Na 2SO 4) y se evaporó al vacío para proporcionar 38 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) [M+H] + = 673.2, rt = 2.06 min.
Etapa 6: 3,3-dimetil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-metilpiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)butanamida
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(3,3-dimetilbutanamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-5-metilpiperidina-1-carboxilato de (3S,5R)-bencilo (38 mg, 0.06 mmol), iPrOH (1.1 mL), formiato de amonio (36 mg, 0.56 mmol), paladio (10 mg de 10 % en peso en carbono) y calentamiento a 60 °C. Después de 1 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con MeOH (75 mL), DCM (75 mL) y el filtrado se evaporó al vacío. Se diluyó el residuo con NaHCO 3 saturado (ac.) (50 mL) y EtOAc (25 mL) y se separaron las fases. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 25 mL), se secó (Na 2SO 4) y las fases orgánicas combinadas se evaporaron al vacío. Se disolvió el residuo en dioxano (0.2 mL) y se le agregó ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1.0 mL, 4.0 mmol). Después de 10 min a ta, se diluyó la mezcla de reacción con Et 2O (15 mL). Se filtró el precipitado, se lavó con Et 2O (10 mL), se disolvió en agua y se liofilizó para proporcionar 21 mg (65 % de rendimiento) de 302. LCMS (ESI) [M+H] + = 539.2, rt = 1.49 min; 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 9.23 – 8.83 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 – 7.45 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.20 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.69 – 2.55 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.34 – 1.23 (m, 1H), 1.10 (s, 10H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Ejemplo 303 2-ciclohexil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-metilpiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)acetamida 303
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-(2-ciclohexilacetamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-5-metilpiperidina-1-carboxilato de (3S,5R)-bencilo
Se preparó mediante el uso de clorhidrato de (3S,5R)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]-5-metil-piperidina-1-carboxilato de bencilo (40 mg, 0.07 mmol) en DCM (0.22 mL), cloruro de 2-ciclohexilacetilo (0.02 mL, 0.13 mmol) y piridina (0.08 mL, 0.98 mmol). Después de 16 h a ta, se diluyó la mezcla con DCM (15 mL) y NaHCO 3 saturado (ac.) (40 mL). Se separaron las fases y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 15 mL), se lavó con KHSO 41 N (ac.) (50 mL), se secó (Na 2SO 4) y se evaporó al vacío para proporcionar 42 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) [M+H] + = 699.4, rt = 2.13 min.
Etapa 2: 2-ciclohexil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-metilpiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)acetamida
Se preparó mediante el uso de 3-((4-(2-((5-(2-ciclohexilacetamido)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-5-metilpiperidina-1-carboxilato de (3S,5R)-bencilo (42 mg, 0.06 mmol), iPrOH (1.2 mL), formiato de amonio (38 mg, 0.60 mmol), paladio (10 mg de 10 % en peso en carbono) y calentamiento a 60 °C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con MeOH (75 mL), DCM (75 mL) y el filtrado se evaporó al vacío. Se diluyó el residuo con NaHCO 3 saturado (ac.) (50 mL) y EtOAc (25 mL) y se separaron las fases. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 25 mL) y se secaron las fases orgánicas combinadas (Na 2SO 4) y se evaporaron al vacío. Se disolvió el residuo en dioxano (0.5 mL) y se le agregó ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1.0 mL, 4.0 mmol). Después de 10 min a ta, se diluyó la reacción con Et 2O (15 mL), se filtró el precipitado, se lavó con Et 2O (10 mL), se disolvió en agua (15 mL) y se liofilizó para proporcionar 19 mg (53 % de rendimiento) de 303. LCMS (ESI) [M+H] + = 565.3, rt = 1.57 min; 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.93 (s, 1H), 9.22 – 8.84 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 – 7.44 (m, 5H), 7.43 – 7.35 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.68 – 2.54 (m, 2H), 2.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.89 – 1.59 (m, 6H), 1.35 – 1.13 (m, 4H), 1.06 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Ejemplo 304 2-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((3S, 5R)-5-metilpiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 304
Etapa 1: 3-metil-5-((4-(2-((2-metil-5-(2-metilpropilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3R,5S)-bencilo
Se preparó mediante el uso de clorhidrato de (3S,5R)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]-5-metil-piperidina-1-carboxilato de bencilo (60 mg, 0.10 mmol), DCM (0.28 mL), cloruro de 2-metilpropano-1-sulfonilo (0.03 mL, 0.20 mmol) y piridina (0.12 mL, 1.47 mmol). Después de 16 h a ta, se diluyó la mezcla con DCM (15 mL) y NaHCO 3 saturado (ac.) (40 mL) y se separaron las fases y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 15 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con KHSO 41 N (ac.) (50 mL), se secaron (Na 2SO 4) y se evaporaron al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0 – 35% de EtOAc/DCM) para proporcionar 57 mg (84% de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 695.4, rt = 2.02 min.
Etapa 2: 2-metil-N-(6-metil-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-metilpiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
Se preparó mediante el uso de 3-metil-5-((4-(2-((2-metil-5-(2-metilpropilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (3R,5S)-bencilo (33 mg, 0.05 mmol), iPrOH (0.95 mL), formiato de amonio (30 mg, 0.47 mmol), paladio (10 mg de 10 % en peso sobre carbono). Después de 1 h a 60 °C, se filtró la mezcla de reacción a través de celite, se lavó con MeOH (75 mL), DCM (75 mL) y se evaporó al vacío. Se diluyó el residuo con NaHCO 3 saturado (ac.) (50 mL) y EtOAc (25 mL) y se separaron las fases. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 25 mL) y se secaron los extractos combinados (Na 2SO 4) y se evaporaron al vacío. Se disolvió el residuo en 1,4-dioxano (0.5 mL) y se le agregó ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1.0 mL, 4.0 mmol). Después de 10 min a ta, se diluyó la mezcla de reacción con Et 2O (15 mL), se filtró el precipitado, se lavó con Et 2O (20 mL), se disolvió en agua y se liofilizó para proporcionar 24 mg (86 % de rendimiento) de 304. LCMS (ESI) [M+H] + = 561.3, rt = 1.44 min; 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 9.84 (s, 1H), 9.17 – 8.83 (m, 1H), 8.78 – 8.66 (m, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.61 – 7.52 (m, 4H), 7.48 – 7.39 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.38 – 4.16 (m, 1H), 3.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 – 2.54 (m, 2H), 2.25 – 2.14 (m, 4H), 2.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.27 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 7H), 0.91 (d, J = 18.3 Hz, 3H).
Ejemplo 305 (S)-N-(6-fluoro-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida 305
Etapa 1: (5-hidroxinaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo
A una solución de 5-amino-1-naftol (2000 mg, 12.56 mmol) en 1,4-dioxano (12.6 mL) se le agregó dicarbonato de di-terc-butilo (3428 mg, 15.71 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 60 °C. Después de 3 h, se adsorbió la mezcla de reacción en sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (10 – 30 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar 2538 mg (78 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido. LCMS (ESI) [M- t-Bu+H] + = 203.4, rt = 1.58 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 12.6, 4.7 Hz, 2H), 7.36 – 7.29 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.47 – 5.42 (m, 1H), 1.56 (s, 9H). Etapa 2: (5-hidroxinaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo
Se disolvió N-(5-hidroxi-1-naftil)carbamato de terc-butilo (600 mg, 2.31 mmol) en EtOH (10 mL) y NMP (10 mL) para proporcionar una solución púrpura homogénea. A esta solución después se le agregó Selectfluor (1393 mg, 3.930 mmol) y se agitó la mezcla a ta. Después de 16 h, se retiraron los volátiles al vacío y se diluyó la solución resultante con EtOAc (75 mL) y H 2O (25 mL). Se separaron las fases y se lavó la capa orgánica con NaHCO 3 saturado (ac.) (10 mL), después con NaCl saturado al 50 % (ac.) (4 x 15 mL), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se adsorbió el residuo en sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (10 – 20 % de EtOAc/hexanos) seguido de purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (20 – 100 % de MeCN/solución acuosa de formiato de amonio 10 mM, pH=3.8) para proporcionar 75 mg (12 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M-H] + = 276.4, rt = 1.59 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 – 7.77 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 1.56 (s, 9H).
Etapa 3: clorhidrato de 5-amino-2-fluoronaftalen-1-ol
N-(6-fluoro-5-hidroxi-1-naftil)carbamato de terc-butilo (120 mg, 0.430 mmol) se disolvió en EtOAc (5 mL) y se trató con ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 2 mL, 8 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a ta. Después de 16 h, se concentró la reacción al vacío para proporcionar 87 mg (94 % de rendimiento) del compuesto del título que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) [M+H] + = 178.4, rt = 1.09 min.
Etapa 4: 3-((4-(2-((5-amino-2-fluoronaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
(3S)-3-[[4-(2-fluoro-3-piridil)pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0.370 mmol) y clorhidrato de 5-amino-2-fluoro-naftalen-1-ol (88 mg, 0.41 mmol) se combinaron en DMSO (2 mL). Se agregó carbonato de cesio (492 mg, 1.50 mmol) y se selló el matraz y se colocó en un baño de aceite a 120 °C. Después de 3 h, se diluyó la reacción con EtOAc (75 mL) y se lavó con NaHCO 3 saturaturada (ac.) (25 mL), después H 2O (10 mL), después 50 % de NaCl saturado (ac.) (4 x 10 mL), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 112 mg (56 % de rendimiento) del compuesto del título como una goma cerosa púrpura que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) [M+H] + = 631.2, rt = 1.80 min.
Etapa 5: 3-((4-(2-((2-fluoro-5-(propilsulfonamido)naftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se preparó mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-fluoro-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (112 mg, 0.210 mmol), DCM (2 mL), cloruro de 1-propanosulfonilo (0.06 mL, 0.53 mmol) y piridina (1 mL). Después de 16 h a ta, se diluyó la reacción con DCM (50 mL) y se lavó con NaHCO 3 saturaturado (ac.) (15 mL), se secó (Na 2SO 4) y se evaporó al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar 15 mg (11 % de rendimiento) del compuesto del título como una goma cerosa amarilla. LCMS (ESI) [M+H] + = 637.3, rt = 1.86 min.
Etapa 6: (S)-N-(6-fluoro-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)propano-1-sulfonamida
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento general B mediante el uso de (3S)-3-[[4-[2-[[2-fluoro-5-(propilsulfonilamino)-1-naftil]oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato (15 mg, 0.02 mmol), EtOAc (2 mL) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1 m, 4 mmol). Después de 3 h, se evaporaron los volátiles. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (0 – 100 % de MeCN/solución acuosa de formiato de amonio 10 mM, pH = 3.8) y se liofilizaron las fracciones adecuadas para proporcionar 5 mg (40 % de rendimiento) de 305. LCMS (ESI) [M+H] + = 537.2, rt = 1.34 min; 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 8.59 – 8.45 (m, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 – 8.22 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.65 – 7.51 (m, 2H), 7.50 – 7.39 (m, 3H), 7.38 – 7.26 (m, 2H), 4.12 – 3.93 (m, 2H), 3.10 – 3.04 (m, 2H), 2.97 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.69 – 2.55 (m, 2H), 2.02 – 1.91 (m, 1H), 1.81 – 1.68 (m, 3H), 1.61 – 1.46 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Ejemplo 306 (S)-2-metil-1-((6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pyrimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)amino)propan-2-ol 306
Etapa 1: 3-((4-(2-((5-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-2-metilnaftalen-1-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
(3S)-3-[[4-[2-[(5-amino-2-metil-1-naftil)oxi]-3-piridil]pirimidin-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0.230 mmol) y 1,2-epoxi-2-metilpropano (0.01 mL, 0.21 mmol) se combinaron en Et 2O (1 mL). A esto se le agregó perclorato de litio (221 mg, 2.08 mmol) y se agitó la mezcla a ta. Después de 16 h, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (50 mL), se lavó con H 2O (20 mL), se secó (Na 2SO 4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar 31 mg (25 % de rendimiento) del compuesto del título. LCMS (ESI) [M+H] + = 599.2, rt = 1.91 min.
Etapa 2: (S)-2-metil-1-((6-metil-5-((3-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)naftalen-1-il)amino)propan-2-ol