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1. CN102028685 - Application of Gimeracil

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吉莫斯特的用途


技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种吉莫斯特的新用途。
本发明所述的吉莫斯特抗肿瘤作用是指吉莫斯特直接作用于肿瘤细胞起到的抗肿瘤作用,不包括吉莫斯特作为生化调节剂,即吉莫斯特为肝脏二氢嘧啶脱氢酶抑制剂,可竞争性地抑制5-FU的分解,使5-FU在血浆和肿瘤组织中更长时间地保持稳定的血药浓度使其保持抗肿瘤活性。
背景技术
吉莫斯特,又名吉美嘧啶、CDHP,化学名:5-氯-2,4-二羟基吡啶,英文名:Gimeracil,分子式:C5H4C1N02,分子量:145.55 CAS:103766-25-2;吉莫斯特是复方替加氟胶囊中的一种成分,该药由日本大鹏药品工业株式会社研制,由替加氟、吉莫斯特和氧嗓酸钾3种成分组成该药在日本获准用于胃癌和头颈部癌的治疗。替加氟为5-氟脲嘧啶(5-FU)的前体药物,服用后在体内转化为5一FU而发挥抗肿瘤作用。5一FU为胃肠道等多种肿瘤的首选药物,临床应用40多年,但具有体内半衰期短、毒副反应大的缺陷;此本品中加人了吉莫斯特为生化调节剂,吉莫斯特为肝脏二氢嘧啶脱氢酶抑制剂,可竞争性地抑制5-FU的分解,使5-FU在血浆和肿瘤组织中更长时间地保持稳定的血药浓度。综上所述,传统医药学认为,吉莫斯特本身不具有抗肿瘤活性,只是作为抗肿瘤药物中的辅助成分。
发明内容
我们在临床研究中,意外的发现吉莫斯特具有抗肿瘤活性,这种活性在单独使用时才能体现,吉莫斯特抗肿瘤作用非常优秀,可以作为抗肿瘤药物进行开发。
本发明通过下述方案实现的。
吉莫斯特在制备抗肿瘤作用药物中的应用。
本发明所述的吉莫斯特抗肿瘤作用是指吉莫斯特直接作用于肿瘤细胞起到的抗肿瘤作用,不包括吉莫斯特作为生化调节剂,即吉莫斯特为肝脏二氢嘧啶脱氢酶抑制剂,可竞争性地抑制5-FU的分解,使5-FU在血浆和肿瘤组织中更长时间地保持稳定的血药浓度使其保持抗肿瘤活性。
其中吉莫斯特制备成单位剂量的药物。
其中单位剂量为1-500mg。
其中单位剂量为10-200mg。
其中药物为口服制剂或注射制剂。
MTT还原法检测制剂抗肿瘤活性试验
实验材料:
MTT:用0.02mol/L的磷酸盐缓冲液(PBS)溶解MTT终浓度2.5mg/ml,过滤除菌,分装后5℃避光保存。
MTT裂解液的配制:80g十二烷基磺酸钠溶解在200ml的N-N-二甲基甲酞胺中,水浴加热助溶,加入200ml蒸馏水,用80%乙酸与1N盐酸(1∶1)混合调pH至4.7。
细胞株选用:人正常细胞株,人肝癌细胞株、人大细胞肺癌细胞株、人胰腺癌细胞株、人肾癌细胞株、人肠癌细胞株。
实验方法:单细胞悬液接种于96孔板(用RPM-1640基础培养基将细胞稀释至30000/ml,每孔加入200μl稀释好的细胞),37℃、5%二氧化碳饱和湿度下培养24小时;每组四个平行样;去除培养基,取新配制培养基按系列浓度制备抗癌药物(本申请制剂)溶液,每孔20μl,培养48小时;每孔加入2mg/ml的MTT20μl,孵育4小时;吸出孔内培养液(尽量完全),加入DMSO液(150μl/孔),振荡10分钟,使结晶物充分溶解;酶标仪检测各孔OD值,(检测波长560nm);绘制细胞活力曲线图,求出IC50值。实验结果如表1所示:
表1细胞毒性实验结果
小结:本发明吉莫斯特具有较强的细胞毒,其毒性对正常细胞和癌细胞具有一定的选择性,本发明吉莫斯特可用于制各抗肿瘤药物。
对大鼠肝肿瘤抑制的比较
实验动物:大鼠,150g-180g,雌雄不分。
实验药物:生理盐水;本发明吉莫斯特;斑蝥素钠。
实验方法:取大鼠分为生理盐水组、斑蝥素钠组、本吉莫斯特组,作W 256 的肝内接种,接种7天后,用戊巴比妥钠按35mg/kg的剂量腹腔注射麻醉,固定,剖腹暴露肝,测量肝上肿瘤表面最大径(a)和最小径(b),按(a*b2)/2=V(肿瘤体积)。分离胃、十二指肠动脉、肝总动脉和肝固有动脉,结扎胃、十二指肠动脉远端,以银夹阻断肝总动脉,于手术放大镜下在胃十二指肠动脉上切口并插入外径0.3mm导管后再送入肝固有动脉,然后按实验分组分别注入受试药物(给药量相同),术后拔管结扎胃十二指肠动脉,放开肝总动脉银夹,再缝合切口,将大鼠置于动物室待苏醒,继续饲养观察,手术后8天,按上法检测肿瘤体积,实验结果见表2:
表2对肿瘤的抑制比较
注:与生理盐水组比较**P<0.01;与阳性斑蝥素钠组比较#P<0.05
按照现有文献的方法,对胰腺肿瘤、肠道肿瘤、肺肿瘤进行实现,我们发现吉莫斯特都具有很好的抗肿瘤作用。
上述实验表明,吉莫斯特具有很好的抗肿瘤活性。
实施例
实施例1
吉莫斯特在制备抗肿瘤作用药物中的应用。
实施例2
吉莫斯特在制备抗肿瘤作用药物中的应用,其中吉莫斯特制备成单位剂量的药物制剂,其中单位剂量的吉莫斯特为1mg。
实施例3
吉莫斯特在制备抗肿瘤作用药物中的应用,其中吉莫斯特制备成单位剂量的药物制剂,其中单位剂量的吉莫斯特为500mg。
实施例4
吉莫斯特在制备抗肿瘤作用药物中的应用,其中吉莫斯特制备成单位剂量的药物制剂,其中单位剂量的吉莫斯特为250mg。
实施例5
吉莫斯特在制备抗肿瘤作用药物中的应用,其中吉莫斯特制备成单位剂量的药物制剂,其中单位剂量的吉莫斯特为10mg。
实施例6
吉莫斯特在制备抗肿瘤作用药物中的应用,其中吉莫斯特制备成单位剂量的药物制剂,其中单位剂量的吉莫斯特为200mg。
实施例7
吉莫斯特在制备抗肿瘤作用药物中的应用,其中吉莫斯特制备成单位剂量的药物制剂,其中单位剂量的吉莫斯特为100mg。
实施例8
吉莫斯特在制备抗肿瘤作用药物中的应用,其中吉莫斯特制备成单位剂量的药物制剂,其中单位剂量的吉莫斯特为5mg。
实施例9
吉莫斯特在制备抗肿瘤作用药物中的应用,其中吉莫斯特制备成单位剂量的药物制剂,其中单位剂量的吉莫斯特为15mg。
实施例10
吉莫斯特在制备抗肿瘤作用药物中的应用,其中吉莫斯特制备成单位剂量的药物制剂,其中单位剂量的吉莫斯特为40mg。
实施例11
吉莫斯特在制备抗肿瘤作用药物中的应用,其中吉莫斯特制备成单位剂量的药物制剂,其中单位剂量的吉莫斯特为95mg。
实施例12
吉莫斯特在制备抗肿瘤作用药物中的应用,其中吉莫斯特制备成单位剂量的药物制剂,其中单位剂量的吉莫斯特为145mg。
实施例13
吉莫斯特在制备抗肿瘤作用药物中的应用,其中吉莫斯特制备成单位剂量的药物制剂,其中单位剂量的吉莫斯特为295mg。
实施例14
吉莫斯特在制备抗肿瘤作用药物中的应用,其中吉莫斯特制备成单位剂量的药物制剂,其中单位剂量的吉莫斯特为375mg。
实施例15
吉莫斯特在制备抗肿瘤作用药物中的应用,其中吉莫斯特制备成单位剂量的药物制剂,其中单位剂量的吉莫斯特为425mg。
实施例16
吉莫斯特在制备抗肿瘤作用药物中的应用,其中吉莫斯特制备成单位剂量的药物制剂,其中单位剂量的吉莫斯特为495mg。