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1. (CN101217979) Self-buffering protein formulations
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权利要求书

1.包含药物蛋白的组合物,其中在所述组合物的pH、21℃、一个大 气压以及与环境大气平衡下,所述蛋白在pH5.0-4.0或pH5.0-5.5范围 内的每单位体积的缓冲能力至少为在同样条件下的4.0mM乙酸钠在纯 水中的缓冲液的每单位体积的缓冲能力,其中进一步地,不包括所述蛋 白的缓冲能力在内,所述组合物在同样条件下的每单位体积的缓冲能力 不超过在同样条件下pH5.0-4.0或pH5.0-5.0范围的2.0mM乙酸钠在纯 水中的缓冲液的单位体积的缓冲能力,所述组合物已经由在法律上被赋 予了授权批准药物使用权力的当局批准用于药物使用。

2.包含药物蛋白的组合物,其中在所述组合物的pH、21℃、一个大 气压以及与环境大气平衡下,所述蛋白具有至少为1.50mEq/升-pH单位 的每单位体积的缓冲能力,其中进一步地,不包括所述蛋白的缓冲能力 在内,所述组合物的每单位体积的缓冲能力小于0.5mEq/升-pH单位, 其中所述组合物已经由在法律上被赋予了授权批准药物使用权力的当 局批准用于药物使用。

3.根据权利要求1的组合物,其中所述的蛋白提供所述组合物的缓 冲能力的至少80%。

4.根据权利要求3的组合物,其中所述的蛋白的浓度在约20至400 mg/ml之间。

5.根据权利要求4的组合物,其中由所述蛋白的缓冲作用维持的pH 在约3.5至8.0之间。

6.根据权利要求5的组合物,其中由所述蛋白的缓冲作用维持的pH 在约4至6之间。

7.根据权利要求5的组合物,进一步包含一种或多种药学上可接受 的盐,其中总盐浓度小于150mM。

8.根据权利要求7的组合物,进一步包含一种或多种药学上可接受 的盐,其中总盐浓度小于100mM。

9.根据权利要求5的组合物,进一步包含一种或多种药学上可接受 的多元醇。

10.根据权利要求9的组合物,其中所述的多元醇是一种或多种山 梨糖醇、甘露醇、蔗糖、海藻糖或甘油。

11.根据权利要求5的组合物,进一步包含一种或多种药学上可接 受的表面活性剂。

12.根据权利要求11的组合物,其中所述的表面活性剂是一种或多 种聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、脱水山梨糖醇的其它脂肪酸酯、聚 乙氧基化物和泊洛沙姆188。

13.根据权利要求9的组合物,进一步包含一种或多种药学上可接 受的表面活性剂。

14.根据权利要求1的组合物,进一步包含一种或多种药学上可接 受的:渗透平衡剂;抗氧化剂;抗生素;抗霉菌剂;填充剂;冻干保护 剂;消泡剂;螯合剂;防腐剂;着色剂;止痛药;或另外的药物试剂。

15.根据权利要求5的组合物,进一步包含一种或多种药学上可接 受的:渗透平衡剂;抗氧化剂;抗生素;抗霉菌剂;填充剂;冻干保护 剂;消泡剂;螯合剂;防腐剂;着色剂;止痛药;或另外药物试剂。

16.根据权利要求7的组合物,进一步包含一种或多种药学上可接 受的:渗透平衡剂;抗氧化剂;抗生素;抗霉菌剂;填充剂;冻干保护 剂;消泡剂;螯合剂;防腐剂;着色剂;止痛药;或另外药物试剂。

17.根据权利要求1、5、7、9、11、13或14中任一项的组合物, 其中所述的蛋白是或包含:抗体、Fab片段、Fab2片段、Fab3片段、Fc 片段、scFv片段、双-scFv(s)片段、小体、双抗体、三抗体、四抗体、 VhH域、V-NAR域、V H 域、V L 域、骆驼Ig、Ig NAR、受体抗体、肽 抗体、或其变种或衍生物或其相关蛋白或其修饰。

18.根据权利要求17的组合物,其中所述的蛋白包含Fc片段或其 部分、或Fc片段的变体或衍生物或其部分或与Fc片段或其部分相关的 蛋白或其任何修饰。

19.根据权利要求18的组合物,其中所述的蛋白进一步包含一对同 源物结合部分的第一结合部分。

20.根据权利要求1、5、7、9、11、13或14中任一项的组合物, 其中所述的蛋白选自与一种或多种CD蛋白、HER受体家族蛋白、细胞 粘附分子、生长因子、神经生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长 因于(TGF)、胰岛素样生长因子、骨诱导因子、胰岛素和与胰岛素相关 的蛋白、凝固蛋白和与凝固相关的蛋白、克隆刺激因子(CSFs)、其他血 液和血清蛋白血型抗原;受体、与受体有关的蛋白、生长激素受体、T- 细胞受体;神经营养因子、神经营养蛋白、松弛素、干扰素、白细胞介 素、病毒抗原、脂蛋白、整联蛋白、类风湿因子、免疫毒素、表面膜蛋 白、转运蛋白、归巢受体、地址素、调节蛋白和免疫粘附素特异性结合 的蛋白。

21.根据权利要求1、5、7、9、11、13或14中任一项的组合物, 其中所述的蛋白选自:OPGL特异性结合蛋白、肌肉抑制素特异性结合 蛋白、IL-4受体特异性结合蛋白、IL1-R1特异性结合蛋白、Ang2特异 性结合蛋白、NGF-特异性结合蛋白、CD22特异性结合蛋白、IGF-1受 体特异性结合蛋白、B7RP-1特异性结合蛋白、IFN γ特异性结合蛋白、 TALL-1特异性结合蛋白、干细胞生长因子、Flt-3配体和IL-17受体。

22.根据权利要求1、5、7、9、11、13或14中任一项的组合物, 其中所述的蛋白选自与下面物质中的一种或多种特异性地结合的蛋 白:CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD34;HER2、HER3、HER4、 EGF受体;LFA-1、Mol、p1 50、95、VLA-4、ICAM-1、VCAM、αv/ β3整联蛋白;血管内皮细胞生长因子(“VEGF”);生长激素、促甲 状腺激素、促卵泡激素、促黄体生成激素、生长激素释放因子、甲状旁 腺素、副中肾管抑制物质、人巨噬细胞炎性蛋白(MIP-1-α)、红细胞生 成素(EPO)、NGF-β、血小板衍生生长因子(PDGF)、aFGF、bFGF、表皮 生长因子(EGF)、TGF-α、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、TGF- β5、IGF-I、IGF-II、脱(1-3)-IGF-I(脑IGF-I)、胰岛素、胰岛素A-链、胰 岛素B-链、胰岛素原、胰岛素样生长因子结合蛋白;例如,因子VIII、 组织因子、假血友病因子、蛋白C、α-1-抗胰蛋白酶、血纤维蛋白溶解 酶原活化剂,例如尿激酶和组织纤溶酶原激活物(“t-PA”)、邦巴辛毛 葛、凝血酶和促血小板生成素;M-CSF、GM-CSF、G-CSF、白蛋白、IgE、 flk2/flt3受体、肥胖症(OB)受体、骨衍生的神经营养因子(BDNF)、NT-3、 NT-4、NT-5、NT-6);松弛肽A-链、松弛肽B-链、松驰素原;干扰素- α、-β和-γ;IL-1至IL-10;AIDS包膜病毒抗原;降钙素、胰高血糖 素、心钠素、肺表面活性剂、肿瘤坏死因子-α和-β、脑啡肽酶、 RANTES、与小鼠促性腺激素-有关的肽、脱氧核糖核酸酶、抑制素、和 活化素;蛋白A或D、骨形态发生蛋白(BMP)、超氧化物歧化酶、衰变 加速因子(DAF)。

23.根据权利要求1、5、7、9、11、13或14中任一项的组合物, 其中所述的蛋白选自:阿克体每(干扰素-γ-1b)、活化酶(蛋白溶酶素)、 艾杜糖醛酸苷酶(拉罗尼酶)、基因癣康(阿法赛特)、阿伏尼克斯(干扰素 β-1a)、重组DNA源凝血因子IX(诺那凝血酶α)、百若木恩(他索纳明)、 Beatseron(干扰素-β-1b)、BEXXAR(托西莫单抗)、Tev-Tropin(促生长 激素)、重组抗血友病因子浓缩物或RECOMBINATE(重组体)、重组葡糖 脑苷脂酶(伊米苷酶)、恩利(依那西普)、红细胞生成素(依泊丁α)、怡泼 津/异丙嗪(红细胞生成素α)、法布里酶(α半乳糖苷酶β)、Fasturtec/Elitek ELITEK(拉布立酶)、副甲状腺激素(特立帕肽)、健豪宁(促生长激素)、 果开康(胰高血糖素)、胰高血糖素(胰高血糖素,rDNA源)、果纳芬(促 滤泡素α)、凝血因子VIII FS(辛凝血素α)、HERCEPTIN(曲妥单抗)、 HUMATROPE(促生长激素)、HUMIRA(阿达木单抗)、在溶液中的胰岛 素、INFERGEN(干扰素αcon-1)、KINERET(阿那白滞素)、凝血因子 VIII FS(抗血友病因子)、白细胞素(沙莫司亭重组人粒细胞-巨噬细胞集落 刺激因子(rhuGM-CSF))、坎帕斯(阿仑单抗)、RITUXAN(美罗华)、 TNKase(替奈普酶)、MYLOTARG(吉姆单抗奥佐米星)、NATRECOR(奈 西立肽)、ARANESP(促红血球生成素α)、NEULASTA(聚乙二醇化非格 司亭)、NEUMEGA(奥普瑞白介素)、NEUPOGEN(非格司亭)、 NORDITROPIN CARTRIDGES(促生长激素)、NOVOSEVEN(依他凝血素 α)、NUTROPIN AQ(促生长激素)、Oncaspar(培门冬酶)、ONTAK(地尼 白介素2)、ORTHOCLONE OKT(莫罗单抗-CD3)、OVIDREL(绒膜促性 腺激素α)、PEGASYS(聚乙二醇干扰素α-2a)、PROLEUKIN(阿地白介 素)、PULMOZYME(去氧核糖核酸酶α)、纤溶酶原激活因子(瑞替普酶)、 含有REBETOL(利巴韦林)和INTRONA(干扰素α-2b)的REBETRON 联合治疗、REBIF(干扰素β-1a)、REFACTO(抗血友病因子)、 REFLUDAN(重组水蛭素)、REMICADE(英夫利昔单抗)、REOPRO(阿昔 单抗)ROFERON-A(干扰素α-2a)、SIMULECT(baasiliximab)、 SOMAVERT(Pegivisomant)、SYNAGIS(帕利珠单抗)、 Stemben(Ancestim,干细胞因子)、THYROGEN、INTRONA(干扰素 α-2b)、PEG-INTRON(聚乙二醇干扰素α-2b)、XIGRIS(Drotrecoginα 活化的)、XOLAIR(Omalizumab)、ZENAPAX(达克珠单抗)和 ZEVALIN(替伊莫单抗)。

24.根据权利要求1、5、7、9、11、13或14中任一项的组合物, 其中所述的蛋白是Ab-hOPGL或其片段,或Ab-hOPGL的变体或衍生物 或其片段,或Ab-hOPGL相关蛋白质或其片段,或其任何修饰。

25.根据权利要求1、5、7、9、11、13或14中任一项的组合物, 其中所述的蛋白是Ab-hOPGL。

26.根据权利要求1、5、7、9、11、13或14中任一项的组合物, 其中所述的蛋白是Ab-hIL4R或其片段,或Ab-hIL4R的变体或衍生物或 其片段,或Ab-hIL4R相关蛋白质或其片段,或其任何修饰。

27.根据权利要求1、5、7、9、11、13或14中任一项的组合物, 其中所述的蛋白是Ab-hIL4R。

28.根据权利要求1、5、7、9、11、13或14中任一项的组合物, 其中所述的蛋白是Ab-hB7RP1或其片段,或Ab-hB7RP1的变体或衍生 物或其片段,或Ab-hB7RP1相关蛋白质或其片段,或其任何修饰。

29.根据权利要求1、5、7、9、11、13或14中任一项的组合物, 其中所述的蛋白是Ab-hB7RP1。

30.一种冻干制剂,其当重建时提供权利要求1、5、7、9、11、13 或14中任一项的组合物。

31.试剂盒,其在一个或多个容器中包含根据权利要求1、5、7、9、 11、13或14中任一项的组合物以及关于所述组合物的使用说明书。

32.试剂盒,其在一个或多个容器中包含根据权利要求31的冻干制 剂以及关于所述冻干制剂的使用说明书。

33.一种治疗受试者的方法,包括以治疗有效量并且通过治疗有效 的途径给予受试者根据权利要求1、5、7、9、11、13或14中任一项的 组合物。

34.制备权利要求1、5、7、9、11、13或14中任一项的组合物的 方法,包括使用反离子除去残余的缓冲剂。

35.制备权利要求34的组合物的方法,包括在一种或多种反离子存 在下使用下列中的任何一种除去残余的缓冲剂:空间排阻层析、透析、 和/或切向流过滤。

36.制备权利要求35的组合物的方法,包括使用离子交换色谱除去 残余的缓冲剂。

37.制备权利要求1、5、7、9、11、13或14中任一项的组合物的 方法,包括通过对着具有低于所需pH的pH的无缓冲溶液进行渗滤而除 去残余缓冲剂。

38.制备权利要求37的组合物的方法,其中在渗滤后,通过加入稀 酸和/或稀碱将pH调节到所需的pH。

39.一种冻干制剂,其当重建时提供权利要求20的组合物。

40.试剂盒,其在一个或多个容器中包含权利要求20的组合物以及 关于所述组合物的使用说明书。

41.试剂盒,其在一个或多个容器中包含权利要求40的冻干制剂以 及关于所述冻干制剂的使用说明书。

42.一种治疗受试者的方法,包括以治疗有效量和治疗有效的途径 给予受试者权利要求20的组合物。

43.制备权利要求20的组合物的方法,包括使用反离子除去残余的 缓冲剂。

44.制备权利要求43的组合物的方法,包括在一种或多种反离子存 在下使用下列中的任何一种除去残余的缓冲剂:空间排阻层析、透析和 /或切向流过滤。

45.制备权利要求43的组合物的方法,包括使用离子交换色谱除去 残余的缓冲剂。

46.权利要求20的组合物的制备方法,包括通过对着具有低于所需 pH的pH的无缓冲溶液进行渗滤而除去残余的缓冲剂。

47.制备权利要求46的组合物的方法,其中在渗滤后,通过加入稀 酸和/或稀碱将pH调节到所需的pH。

48.一种冻干制剂,当其重建时,提供权利要求21的组合物。

49.试剂盒,其在一个或多个容器中包含权利要求21的组合物以及 关于所述组合物的使用说明书。

50.试剂盒,其在一个或多个容器中包含权利要求49的冻干制剂以 及关于所述冻干制剂的使用说明书。

51.一种治疗受试者的方法,包括给予受试者以治疗有效量和有效 途径的权利要求21的组合物。

52.制备权利要求21的组合物的方法,包括使用反离子除去残余的 缓冲剂。

53.制备权利要求52的组合物的方法,包括在反离子存在下使用下 列中的任何一种或多种除去残余的缓冲剂:空间排阻层析、透析和/或切 向流过滤。

54.制备权利要求52的组合物的方法,包括使用离子交换色谱除去 残余的缓冲剂。

55.权利要求21的组合物的制备方法,包括通过对着具有低于所需 pH的pH的无缓冲溶液进行渗滤而除去残余的缓冲剂。

56.制备权利要求55的组合物的方法,其中在渗滤后,通过加入稀 酸和/或稀碱将pH调节到所需的pH。

57.一种冻干制剂,当其重建时,提供权利要求23的组合物。

58.试剂盒,其在一个或多个容器中包含权利要求23的组合物以及 关于所述组合物的使用说明书。

59.试剂盒,其在一个或多个容器中包含权利要求57的冻干制剂以 及关于所述冻干制剂的使用说明书。

60.一种治疗受试者的方法,包括以治疗有效量和治疗有效的途径 给予受试者权利要求23的组合物。

61.制备权利要求23的组合物的方法,包括使用反离子除去残余的 缓冲剂。

62.制备权利要求61的组合物的方法,包括在反离子存在下使用下 列中的任何一种或多种除去残余的缓冲剂:空间排阻层析、透析和/或切 向流过滤。

63.制备权利要求61的组合物的方法,包括使用离子交换色谱除去 残余的缓冲剂。

64.制备权利要求21的组合物的方法,包括通过对着具有低于所需 pH的pH的无缓冲溶液进行渗滤而除去残余缓冲剂。

65.权利要求62的组合物的制备方法,其中在渗滤后,通过加入稀 酸和/或稀碱将pH调节到所需的pH。