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1. (CN108137697) BISPECIFIC ANTI-HUMAN CD20/HUMAN TRANSFERRIN RECEPTOR ANTIBODIES AND METHODS OF USE
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权利要求书

1.一种双特异性抗体,其包含
a)包含两个抗体轻链和抗体重链对的一个抗体,其中每对为一个抗体轻链和一个抗体重链,其中由每对重链和轻链形成的结合位点特异性地结合第一抗原,和
b)一个另外的Fab片段,其中另外的Fab片段与抗体的一条重链的C-末端融合,其中另外的Fab片段的结合位点特异性地结合第二抗原,
其中每条抗体轻链在恒定轻链结构域(CL)中位置123包含氨基酸残基精氨酸(替代野生型谷氨酸残基;E123R突变),并且在位置124包含氨基酸残基赖氨酸(替代野生型谷氨酰胺残基;Q124K突变)(编号根据Kabat),
其中每条抗体重链在第一恒定重链结构域(CH1)中位置147包含谷氨酸残基(替代野生型赖氨酸残基;K147E突变),并且在位置213包含谷氨酸残基(替代野生型赖氨酸氨基酸残基;K213E突变)(编号根据Kabat EU索引),
其中特异性地结合第二抗原的另外的Fab片段包含结构域交叉,使得恒定轻链结构域(CL)和恒定重链结构域1(CH1)彼此替换,和
其中第一抗原是人CD20,而第二抗原是人转铁蛋白受体。

2.根据权利要求1的抗体,其中所述另外的Fab片段通过肽衔接物与重链的C-末端融合。

3.根据权利要求1和2任一项的抗体,其中
a)与另外的Fab片段融合的重链具有三肽LSP作为C-末端重链氨基酸残基,其中其脯氨酸经由肽键与另外的Fab片段或肽衔接物的第一氨基酸残基直接融合,和
b)没有与另外的Fab片段融合的重链具有三肽LSP或SPG或PGK作为C-末端重链氨基酸残基。

4.根据权利要求1至3任一项的抗体,其中所述抗体是
a)人亚类IgG1的全长抗体,或
b)人亚类IgG4的全长抗体,或
c)具有突变L234A、L235A和P329G的人亚类IgG1的全长抗体,
d)具有突变S228P、L235E和P329G的人亚类IgG4的全长抗体,
e)在两条重链中都具有突变L234A、L235A和P329G、并且在一条重链中具有突变T366W和S354C以及在相应的另一条重链中具有突变T366S、L368A、Y407V和Y349C的人亚类IgG1的全长抗体,
f)在两条重链中都具有突变S228P和P329G、并且在一条重链中具有突变T366W和S354C以及在相应的另一条重链中具有突变T366S、L368A、Y407V和Y349C的人亚类IgG4的全长抗体,
g)在两条重链中都具有突变L234A、L235A、P329G、I253A、H310A和H435A、并且在一条重链中具有突变T366W和S354C以及在相应的另一条重链中具有突变T366S、L368A、Y407V和Y349C的人亚类IgG1的全长抗体,或
h)在两条重链中都具有突变L234A、L235A、P329G、M252Y、S254T和T256E、并且在一条重链中具有突变T366W和S354C以及在相应的另一条重链中具有突变T366S、L368A、Y407V和Y349C的人亚类IgG1的全长抗体,或
i)在两条重链中都具有突变L234A、L235A、P329G、H310A、H433A和Y436A、并且在一条重链中具有突变i)T366W和ii)S354C或Y349C、以及在相应的另一条重链中具有突变i)T366S、L368A和Y407V和ii)Y349C或S354C的人亚类IgG1的全长抗体。

5.根据权利要求1至4任一项的抗体,其中所述双特异性抗体包括
i)与SEQ ID NO:01具有70%或更高序列同一性的轻链,
ii)与SEQ ID NO:02具有70%或更高序列同一性的重链,
iii)与SEQ ID NO:03具有70%或更高序列同一性的轻链,和
iv)与SEQ ID NO:04具有70%或更高序列同一性的重链Fab片段。

6.根据权利要求1至4任一项的抗体,其中所述双特异性抗体包括具有SEQ ID NO:01的氨基酸序列的轻链,具有SEQ ID NO:02的氨基酸序列的重链,具有SEQ ID NO:03的氨基酸序列的轻链、和包含SEQ ID NO:04的氨基酸序列的抗体Fab片段。

7.根据权利要求1至6任一项的抗体,其中所述抗体是单克隆抗体。

8.一种药物组合物,其包括根据权利要求1至7任一项的抗体和药物学上可接受的载体。

9.根据权利要求1至7任一项的抗体用作药物。

10.根据权利要求1至7任一项的抗体用于多发性硬化的治疗。

11.根据权利要求1至7任一项的抗体在药物制造中的用途。

12.权利要求11的用途,其中所述药物用于多发性硬化的治疗。

13.权利要求11的用途,其中所述药物用于消耗脑隔离的表达CD20的B细胞。

14.一种治疗患有多发性硬化的个体的方法,包括将有效量的根据权利要求1至7任一项的抗体施用于个体。

15.一种消耗个体中脑隔离的表达CD20的B细胞的方法,包括将有效量的根据权利要求1至7任一项的抗体施用于个体,以消耗脑隔离的表达CD20的B细胞。