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1. BRPI0612778 - ANTICORPOS HUMANIZADOS ANTI-ALFAVBETA6, MÓLECULA DE ÁCIDO NUCLÉICO E PEPTÍDEO ISOLADOS, VETOR RECOMBINANTE E COMPOSIÇÃO

Note: Text based on automatic Optical Character Recognition processes. Please use the PDF version for legal matters

REIVINDICAÇÕES
1. Anticorpo humanizado que se liga especificamente a θνββ, que compreende uma sequência de domínio variável da cadeia pesada da SEQ ID NO:1 e um domínio de cadeia leve da SEQ ID NO:2.
2. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 1 , em que o domínio variável da cadeia pesada compreende regiões determinantes de complementaridade (CDR) definida por resíduos de aminoácidos 31 -35 (CDR1 ), 50-65 (CDR2) e 98-109 (CDR3) da SEQ ID NO:1.
3. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 1 , em que o domínio variável da cadeia leve compreende regiões determinantes de complementaridade (CDR) definidas pelos resíduos de aminoácidos 24-35 (CDR1 ), 51 -57 (CDR2) e 90-98 (CDR3) da SEQ ID NO:2.
4. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 1 , em que o domínio variável da cadeia pesada compreende regiões conservadas (FR) definidas pelos resíduos de aminoácidos 1-30 (FR1 ), 36-49 (FR 2), 66-97 (FR3) e 110-120 (FR4) da SEQ ID NO:1.
5. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 1 , em que o domínio variável da cadeia leve compreende regiões conservadas (FR) definidas por resíduos de aminoácidos 1 -23 (FR1), 36-50 (FR21 ), 58-89 (FR3) e 99-108 (FR4) da SEQ ID NO:2.
6. Anticorpo humanizado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o dito anticorpo compreende pelo menos uma substituição de aminoácido no domínio variável da cadeia pesada ou da cadeia leve nas sequências de CDR1 , sequências de CDR2, sequências de CDR3 ou sequências conservativas.
7. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 6, em que o dito anticorpo pelo menos uma das seguintes substituições de aminoácidos no domínio variável da cadeia pesada de Q3M e N74S da SEQ ID NO:1.
8. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 7, em que o dito anticorpo compreende as seguintes substituições de aminoácidos no domínio variável da cadeia pesada (HV1) que consiste em Q3M e N74S 2

da SEQ ID N0:1.
9. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 7, em que o dito anticorpo compreende a seguinte substituição de aminoácido no domínio variável da cadeia pesada (HV2) que consiste em N74S da SEQ ID NO:1.
10. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 7, em que o dito anticorpo compreende, no domínio variável da cadeia pesada (HV3), a sequência da SEQ ID NO:1.
11. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 6, em que o dito anticorpo compreende pelo menos uma substituição de aminoácido no domínio variável da cadeia leve selecionado do grupo que consiste em EIQ, L47W, I58V, A60V e Y87F da SEQ ID NO:2.
12. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 11 , em que o dito anticorpo compreende substituições de aminoácidos no domínio variável da cadeia leve (LV1 ) consistindo em L47W, I58V, A60V e Y87F da SEQ ID NO:2.
13. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 11 , em que o dito anticorpo compreende substituições de aminoácidos no domínio variável da cadeia leve (LV2) consistindo em L47W e I58V da SEQ ID NO:2.
14. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 11 , em que o dito anticorpo compreende substituições de aminoácidos no domínio variável da cadeia leve (LV3) consistindo em L47W da SEQ ID NO:2.
15. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 11 , em que o dito anticorpo compreende substituições de aminoácidos no domínio variável da cadeia leve (LV4) consistindo em E1 Q e L47W da SEQ ID NO:2.
16. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 11 , em que o dito anticorpo compreende no domínio variável da cadeia leve (LV5) a sequência de SEQ ID NO:2.
17. Anticorpo humanizado que se liga especificamente a ανββ, que compreende uma sequência de domínios variáveis da cadeia pesada de 3

SEQ ID N0:1 (HV3) e um domínio variável da cadeia leve de SEQ ID NO:2 (LV5).
18. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 1 ou 17, em que as regiões determinantes de complementaridade (CDR) são derivadas do anticorpo 3G9 de murino.
19. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 1 ou 17, em que o anticorpo pode competir com o anticorpo 3G9 de murino para se ligar a Ονββ- 20. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 1 ou 17, em que o anticorpo é produzido por um vetor recombinante que compreende um ácido nucléico que codifica o dito anticorpo.
21. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 20, em que o vetor recombinante é um plasmídio selecionado do grupo que consiste em pKJS195, pKJS189 e pKJS196.
22. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 21 , em que o plasmídio pKJ195 compreende a SEQ ID NO:5.
23. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 21 , em que o plasmídio pKJS189 compreende a SEQ ID NO:6.
24. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 21 , em que o plasmídio pKJS196 compreende a SEQ ID NO:7.
25. Anticorpo humanizado tendo especificidade para o epítopo reconhecido por qualquer um dos anticorpos como definidos nas reivindicações 1 a 17.
26. Anticorpo humanizado, que se liga especificamente a ανβ6, compreendendo:
(a) uma cadeia leve humanizada compreendendo três regiões determinantes de complementaridade (CDR) da cadeia leve do anticorpo 3G9 de murino e uma sequência conservada (FR) da região variável da cadeia leve de uma cadeia leve da imunoglobulina humana; e
(b) uma cadeia pesada humanizada compreendendo três regiões determinantes de complementaridade (CDR) da cadeia pesada do anticorpo 3G9 do murino e uma sequência conservada (FR) da região variável 4

da cadeia pesada de uma cadeia pesada da imunoglobulina humana.
27. Molécula de ácido nucléico, isolada, que compreende uma sequência de codificação para qualquer uma das SEQ ID NOs:1-5.
28. Polipeptídeo isolado que compreende uma sequência de a- minoácidos de qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 -5.
29. Vetor recombinante que compreende a molécula de ácido nucléico como definida na reivindicação 27.
30. Vetor recombinante, de acordo com a reivindicação 29, compreendendo ainda um gene fundido que codifica uma cadeia leve de imunoglobulina humanizada, em que o dito gene compreende uma sequência de nucleotídeos que codifica um derivado de CDR de uma cadeia leve de um anticorpo não-humano tendo especificidade de ligação para Ονββ e uma região conservada derivada de uma cadeia leve de origem humana.
31. Vetor recombinante, de acordo com a reivindicação 30, em que o anticorpo não-humano é o anticorpo 3G9 de murino.
32. Vetor recombinante, de acordo com a reivindicação 30, em que o vetor é o plasmídio pKJS195.
33. Vetor recombinante, de acordo com a reivindicação 29, compreendendo ainda um gene fundido que codifica uma cadeia pesada da imunoglobulina humanizada, em que o dito gene compreende uma sequência de nucleotídeos que codifica uma CDR de uma cadeia pesada de um anticorpo não-humano tendo especificidade para θνβ6 e uma região conservada derivada de uma cadeia pesada de origem humana.
34. Vetor recombinante, de acordo com a reivindicação 33, em que o anticorpo não-humano é o anticorpo 3G9 de murino.
35. Vetor recombinante, de acordo com a reivindicação 33, em que o vetor é o plasmídio pKJS189.
36. Vetor recombinante, de acordo com a reivindicação 33, em que o vetor é o plasmídio pKJS196.
37. Célula hospedeira que compreende o vetor recombinante como definido em qualquer uma das reivindicações 29 a 36.
38. Composição para prevenir ou tratar uma doença mediada 5

por Ονββ em um mamífero, que compreende o anticorpo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 , 17 e 26, e um veículo farmaceuticamen-te aceitável.
39. Composição, de acordo com a reivindicação 38, em que o anticorpo é conjugado a um agente citotóxico.
40. Método para preparar um anticorpo humanizado que compreende cultivar uma célula hospedeira conforma definida na reivindicação 37, sob condições apropriadas para expressão de um anticorpo humanizado, em que as cadeias do anticorpo humanizado são expressas e um anticorpo humanizado é produzido.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, que compreende ainda isolar o anticorpo humanizado.
42. Método, de acordo com a reivindicação 40, em que a célula hospedeira é uma célula CHO.
43. Método para tratar um paciente que tem ou está em risco de ter uma doença mediada por Ονββ, que compreende administrar ao paciente a composição como definida na reivindicação 38, aliviando assim ou postergando o início da doença.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43, em que o pacien-te é ser humano.
45. Método, de acordo com a reivindicação 43, em que a doença é fibrose.
46. Método, de acordo com a reivindicação 45, em que a fibrose é escleroderma, cicatriz, fibrose hepática, fibrose renal ou fibrose pulmonar.
47. Método, de acordo com a reivindicação 43, em que a doença é psoríase.
48. Método, de acordo com a reivindicação 43, em que a doença é câncer.
49. Método, de acordo com a reivindicação 48, em que o câncer é câncer epitelial.
50. Método, de acordo com a reivindicação 48, em que o câncer é câncer oral, de pele, cervical, ovariano, faríngeo, laríngeo, esofágico, do 6

pulmão, da mama, do rim, ou colorretal.
51. Método, de acordo com a reivindicação 48, em que a doença é Síndrome de Alporte.
52. Anticorpo humanizado que se liga especificamente a Ονβε, compreendendo uma sequência de domínios variáveis da cadeia pesada da

SEQ ID NO:3 e um domínio variável da cadeia leve da SEQ ID NO:4.
53. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 52, em que o domínio variável da cadeia pesada compreende regiões determinantes de complementaridade (CDR) definidas pelos resíduos de aminoáci-dos 31 -35 (CDR1 ), 50-66 (CDR2) e 99-115 (CDR3) da SEQ ID NO:3.
54. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 52, em que o domínio variável da cadeia leve compreende regiões determinantes de complementaridade (CDR) definidas pelos resíduos de aminoácidos 24-38 (CDR1 ), 54-60 (CDR2) e 93-101 (CDR3) da SEQ ID NO:4.
55. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 52, em que o domínio variável da cadeia pesada compreende regiões conservadas (FR) humanas definidas pelos resíduos de aminoácidos 1-30 (FR1), 36-49 (FR2), 67-98 (FR3) e 116-126 (FR4) da SEQ ID NO:3.
56. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 52, em que o domínio variável da cadeia leve compreende regiões conservadas

(FR) humanas definidas pelos resíduos de aminoácidos 1 -23 (FR1), 39-53 (FR2), 61 -92 (FR3) e 102-111 (FR4) da SEQ ID NO:4.
57. Anticorpo humanizado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 56, em que o dito anticorpo compreende pelo menos uma substituição de aminoácido no domínio variável da cadeia pesada ou da cadeia leve nas sequências CDR1 , sequências CDR2, sequências CDR3 ou sequências conservadas.
58. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 57, em que o dito anticorpo compreende pelo menos uma das seguintes substi-tuições de aminoácidos no domínio variável da cadeia pesada consistindo em A24G, G26S, Q39L, M48I, V68A, R72V e T74K da SEQ ID NO:3.
59. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 58, 7

em que o dito anticorpo compreende a substituição de aminoácido no domínio variável da cadeia pesada (HVI') consistindo em A24G, G26S, Q39L, M48I, V68A, R72V e T74K da SEQ ID NO:3.
60. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 58, em que o dito anticorpo compreende a substituição de aminoácido no domínio variável da cadeia pesada (HV2') consistindo em M48I, V68A, R72V e T74K da SEQ ID NO:3.
61. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 58, em que o dito anticorpo compreende a substituição de aminoácidos no do-mínio variável da cadeia pesada (HV3') consistindo em V68A, R72V e T74K da SEQ ID NO:3.
62. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 57, em que o dito anticorpo compreende pelo menos uma substituição de aminoácido no domínio variável da cadeia leve selecionada do grupo consistin-do em E1 D, L46F e Y49K da SEQ ID NO:4.
63. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 62, em que o dito anticorpo compreende substituições de aminoácidos no domínio variável da cadeia leve (LV1 ') consistindo em E1 D, L46F e Y49K da SEQ ID NO:4.
64. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 62, em que o dito anticorpo compreende substituições de aminoácidos no domínio variável da cadeia leve (LV2') consistindo em L46F e Y49K da SEQ ID NO:4.
65. Anticorpo humanizado, de acordo com a reivindicação 62, em que o dito anticorpo compreende uma substituição de aminoácidos no domínio variável da cadeia leve (LV3') consistindo em Y49K da SEQ ID NO:4.
66. Anticorpo humanizado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 56, em que as regiões determinantes de complementari-dade (CDR) são derivadas do anticorpo 8G6 de murino.
67. Anticorpo humanizado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 56, em que o anticorpo pode competir com o anticorpo 8

8G6 de murino para ligação a ανββ·
68. Molécula de ácido nucléico isolado, que compreende uma sequência de codificação para qualquer uma das SÊQ ID NOs: 3 e 4.
69. Polipeptídeo isolado, que compreende uma sequência de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NOs:3 e 4.
70. Vetor recombinante, que compreende a molécula de ácido nucléico como definida na reivindicação 68.
71. Vetor recombinante, de acordo com a reivindicação 70, que compreende ainda um gene fundido que codifica uma cadeia leve da imuno-globulina imunizada, em que o dito gene compreende uma sequência de nucleotídeos que codifica uma CDR derivada de uma cadeia leve de um anticorpo não-humano, tendo especificidade de ligação para ονβε e uma região conservada de uma cadeia leve de origem humana.
72. Vetor recombinante, de acordo com a reivindicação, 71 , em que o anticorpo não-humano é o anticorpo 8G6 de murino.
73. Vetor recombinante, de acordo com a reivindicação 70, que compreende ainda um gene fundido que codifica uma cadeia pesada da i-munoglobulina humanizada, em que o dito gene compreende uma sequência de nucleotídeos que codifica uma CDR derivada de uma cadeia pesada de um anticorpo não-humano que tem especificidade de ligação para ( νβ6, e uma região conservada derivada de uma cadeia pesada de origem humana.
74. Vetor recombinante, de acordo com a reivindicação 73, em que o anticorpo não-humano é o anticorpo 8G6 de murino.
75. Célula hospedeira, que compreende o vetor recombinante como definido em qualquer uma das reivindicações 70 a 74.
76. Composição para prevenir ou tratar uma doença mediada por θνββ em um mamífero, que compreende o anticorpo como definido em qualquer uma das reivindicações 52 a 56 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
77. Composição, de acordo com a reivindicação 76, em que o anticorpo é conjugado a um agente citotóxico.
78. Método para preparar um anticorpo humanizado, que com- 9

preende cultivar a célula hospedeira como definida na reivindicação 75, sob condições apropriadas para expressão de um anticorpo humanizado, em que as cadeias do anticorpo humanizado são expressas e um anticorpo humanizado é produzido.
79. Método, de acordo com a reivindicação 78, que compreende ainda isolar o anticorpo humanizado.
80. Método, de acordo com a reivindicação 78, em que a célula hospedeira é uma célula CHO.
81. Método para tratar um paciente tendo ou em risco de ter uma doença mediada por ανββ, que compreende administrar ao paciente a composição como definida na reivindicação 76, aliviando assim ou postergando o início da doença.
82. Método, de acordo com a reivindicação 81 , em que o paciente é ser humano.
83. Método, de acordo com a reivindicação 81 , em que a doença é fibrose.
84. Método, de acordo com a reivindicação 81 , em que a doença é câncer.
85. Método, de acordo com a reivindicação 81 , em que a doença é Síndrome de Alport.
86. Anticorpo humanizado, que compreende uma versão 3 de domínio variável da cadeia pesada (HV3) produzida por um vetor recombi-nante que compreende o plasmídio pKJS189 (SEQ ID NO:6) e uma versão 5 de domínio variável da cadeia leve (LV5) produzida por um vetor recombi-nante que compreende o plasmídio pKJS195 (SEQ ID NO:5).
87. Anticorpo humanizado, que compreende uma versão 3 de domínio variável da cadeia pesada de aglicosila (a-HV3) produzida por um vetor recombinante que compreende o plasmídio pKJS196 (SEQ ID NO:7) e uma versão 5 de domínio variável da cadeia leve (LV5) produzida por um vetor recombinante que compreende o plasmídio pKJS195 (SEQ ID NO:5).
88. Método para reduzir ou prevenir a metástase de um tumor primário para um local secundário em um paciente, que compreende admi- 10

nistrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais ligantes que se ligam a uma ou mais subunidades de integrina ανββ sobre uma ou mais células no dito tumor primário, em que a ligação do dito ligante à dita integrina resulta na morte, quimiossensibilidade ou invasividade diminuída da dita célula do tumor.
89. Método, de acordo com a reivindicação 88, em que o dito tumor é um carcinoma.
90. Método, de acordo com a reivindicação 89, em que o dito carcinoma é um adenocarcinoma.
91. Método, de acordo com a reivindicação 89, em que o dito carcinoma é selecionado do grupo que consiste em carcinoma da mama, carcinoma do endométrio, carcinoma pancreático, carcinoma colorretal, carcinoma do pulmão, carcinoma ovariano, carcinoma cervical, carcinoma pros-tático, carcinoma do fígado, carcinoma esofágico, carcinoma da cabeça e do pescoço, carcinoma do estômago e carcinoma esplénico.
92. Método, de acordo com a reivindicação 89, em que o dito carcinoma é um carcinoma da mama.
93. Método, de acordo com a reivindicação 92, em que o dito carcinoma da mama é um carcinoma da mama in situ.
94. Método, de acordo com a reivindicação 93, em que o dito carcinoma da mama in situ é selecionado do grupo que consiste em um carcinoma ductal in situ (DCIS) e um carcinoma lobular in situ (LCIS).
95. Método, de acordo com a reivindicação 89, em que o dito carcinoma é um carcinoma do endométrio.
96. Método, de acordo com a reivindicação 89, em que o dito carcinoma é um carcinoma pancreático.
97. Método, de acordo com a reivindicação 89, em que o dito carcinoma é um carcinoma colorretal.
98. Método, de acordo com a reivindicação 89, em que o dito carcinoma é um carcinoma cervical.
99. Método, de acordo com a reivindicação 89, em que o dito carcinoma é um carcinoma do pulmão.

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100. Método, de acordo com a reivindicação 88, em que o dito ligante que se liga a uma integrina ανββ é um anticorpo ou um fragmento de ligação de epítopo ανββ deste.
101. Método, de acordo com a reivindicação 100, em que o dito anticorpo é um anticorpo monoclonal.
102. Método, de acordo com a reivindicação 101 , em que o dito anticorpo monoclonal é um anticorpo monoclonal quimérico, primatizado ou humanizado.
103. Método, de acordo com a reivindicação 101 , em que o dito anticorpo monoclonal é selecionado do grupo que consiste em 2A1 , 2E5, 1A8, 2B10, 2B1 , 1 G10, 7G5, 1C5, 8G6, 3G9, 10D5 e CSp6.
104. Método, de acordo com a reivindicação 101 , em que o dito anticorpo monoclonal é 3G9.
105. Método, de acordo com a reivindicação 101 , em que o dito anticorpo monoclonal é 8G6.
106. Método, de acordo com a reivindicação 101 , em que o dito anticorpo monoclonal é um anticorpo monoclonal humanizado.
107. Método, de acordo com a reivindicação 106, em que o dito anticorpo monoclonal humanizado é hu3G9 (BG00011 ).
108. Método, de acordo com a reivindicação 106, em que o dito anticorpo monoclonal é hu8G6.
109. Método, de acordo com a reivindicação 88, em que o dito ligante é conjugado com pelo menos um composto citotóxico.
110. Método, de acordo com a reivindicação 88, em que o dito ligante é administrado ao dito paciente em conjunto com a administração ao dito paciente de pelo menos um composto citotóxico.
111. Método, de acordo com a reivindicação 109 ou 110, em que o dito composto citotóxico é selecionado do grupo que consiste em cisplati-na, carboplatina, oxaliplatina, paclitaxel, melfalano, doxorrubicina, metotrexa-to, 5-fluoruracila, etoposídeo, meclorretamina, ciclofosfamida, bleomicina, caliqueamicina, maitansina, tricoteno, CC1065, cadeia A da difteria, cadeia A da exotoxina de Pseudomonas aeruginosa, cadeia A da ricina, cadeia A da 12

abrina, cadeia A da modecina, alfa-sarcina, uma proteína de Aleuritesfordii, proteína diantina, proteína de Phytolaca americana, inibidor de Mormodica charantia, curcina, crotina, inibidor de Sapaonaria officinalis, gelonina, mito- gelina, restrictocina, fenomicina, enomicina, tricoteceno, ribonuclease, e de-sorribonuclease.
112. Método, de acordo com a reivindicação 109 ou 110, em que o dito composto citotóxico é selecionado do grupo que consiste em um radioisótopo e uma enzima ativadora de pró-fármaco.
113. Método, de acordo com a reivindicação 112, em que o dito radioisótopo é selecionado do grupo que consiste em 211Ar, 131l, 125l, 90Y,

186Re, 188Re, 153Sm, 2 2Bi, 32P e isótopos radioativos de Lu.
114. Método, de acordo com a reivindicação 112, em que a dita enzima ativadora de pró-fármaco é selecionada do grupo que consiste em fosfatase alcalina, arilsulfatase, citosina desaminase, protease, D-alanilcarboxipeptidase, enzima de clivagem de carboidrato, P-lactamase e penicilina amidase.
115. Método, de acordo com a reivindicação 88, em que o dito ligante é administrado ao paciente na forma de uma composição farmacêutica de uma composição farmacêutica que compreende o dito ligante e um ou mais veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
116. Método, de acordo com a reivindicação 88 ou 115, em que o dito ligante ou composição é administrado ao paciente por meio de uma via selecionada do grupo que consiste em administração oral, administração parenteral, administração intracraniana, administração intrapulmonar e ad-ministração intranasal.
117. Método, de acordo com a reivindicação 116, em que o dito ligante ou composição é administrado ao paciente por meio de via parenteral selecionada do grupo que consiste em administração intramuscular, administração intravenosa, administração intra-arterial e administração subcutânea.
118. Método, de acordo com a reivindicação 117, em que a dita via parenteral compreende administrar o dito ligante ou composição ao dito paciente por meio de injeção.

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119. Método para diagnosticar um carcinoma que é mais provável de progredir para um carcinoma invasivo, compreendendo:
(a) obter de um paciente uma amostra de tecido epitelial canceroso que compreende um tumor ou uma porção deste, e uma amostra de tecido epitelial não-canceroso;
(b) contatar as ditas amostras de tecido com um ou mais ligantes que ligam a uma ou mais unidades de integrina Ονββ; e
(c) determinar o nível de expressão de integrina ( νβ6 nas ditas amostras de tecido, em que um aumento do nível de expressão da integrina ανββ na dita amostra de tecido canceroso em relação ao nível de expressão de integrina ο ββ na dita amostra de tecido não canceroso indica a presença no dito paciente de um carcinoma que é mais provável de progredir para um carcinoma invasivo.
120. Método, de acordo com a reivindicação 119, em que o dito tumor é um carcinoma.
121. Método, de acordo com a reivindicação 120, em que o dito carcinoma é um adenocarcinoma.
122. Método, de acordo com a reivindicação 120, em que o dito carcinoma é selecionado do grupo que consiste em carcinoma da mama, carcinoma do endométrio, carcinoma pancreático, carcinoma colorretal, carcinoma do pulmão, carcinoma ovariano, carcinoma cervical, carcinoma pros-tático, carcinoma do fígado, carcinoma esofágico, carcinoma da cabeça e do pescoço, carcinoma do estômago e carcinoma esplénico.
123. Método, de acordo com a reivindicação 122, em que o dito carcinoma é um carcinoma da mama.
124. Método, de acordo com a reivindicação 123, em que o dito carcinoma é um carcinoma da mama in situ.
125. Método, de acordo com a reivindicação 124, em que o dito carcinoma da mama in situ é selecionado do grupo que consiste em um car-cinoma ductal in situ (DCIS) e um carcinoma lobular in situ (LCIS).
126. Método, de acordo com a reivindicação 124, em que o dito carcinoma é um carcinoma do endométrio.

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127. Método, de acordo com a reivindicação 120, em que o dito carcinoma é um carcinoma pancreático.
128. Método, de acordo com a reivindicação 120, em que o dito carcinoma é um carcinoma colorretal.
129. Método, de acordo com a reivindicação 120, em que o dito carcinoma é um carcinoma cervical.
130. Método, de acordo com a reivindicação 120, em que o dito carcinoma é um carcinoma do pulmão.
131. Método, de acordo com a reivindicação 119, em que o dito ligante que se liga a uma integrina ο ββ é um anticorpo ou um fragmento de ligação de epítopo θνβ6 deste.
132. Método, de acordo com a reivindicação 131 , em que o dito anticorpo é um anticorpo monoclonal.
133. Método, de acordo com a reivindicação 132, em que o dito anticorpo monoclonal é um anticorpo monoclonal quimérico, primatizado ou humanizado.
134. Método, de acordo com a reivindicação 132, ém que o dito anticorpo monoclonal é selecionado do grupo que consiste em 2A1 , 2E5, 1A8, 2B10, 2B1 , 1 G10, 7G5, 1C5, 8G6, 3G9, 10D5 e CS 6.
135. Método, de acordo com a reivindicação 132, em que o dito anticorpo monoclonal é 3G9.
136. Método, de acordo com a reivindicação 132, em que o dito anticorpo monoclonal é 8G6.
137. Método, de acordo com a reivindicação 132, em que o dito anticorpo monoclonal é um anticorpo monoclonal humanizado.
138. Método, de acordo com a reivindicação 137, em que o dito anticorpo monoclonal humanizado é hu3G9 (BG00011).
139. Método, de acordo com a reivindicação 137, em que o dito anticorpo monoclonal humanizado é hu8G6.
140. Método, de acordo com a reivindicação 119, em que o dito ligante é conjugado com pelo menos um rótulo detectável.
141. Método, de acordo com a reivindicação 140, em que o dito 15

rótulo detectável é selecionado do grupo que consiste em rótulo cromogêni-co, rótulo de enzima, rótulo radioisotópico, rótulo isotópico não-radiativo, rótulo fluorescente, rótulo tóxico, rótulo quimioluminescente, rótulo X-radiográfico, rótulo de spin e rótulo de agente de contraste de ressonância magnética nuclear.
142. Método, de acordo com a reivindicação 141 , em que o dito rótulo cromogênico é selecionado do grupo que consiste em diaminobenzidi-na e ácido 4-hidroxiazo-benzeno-2-carboxílico.
143. Método, de acordo com a reivindicação 141 , em que o rótu-lo de enzima é selecionado do grupo que consiste em malato desidrogena-se, nuclease estafilocócica, delta-5-esteróide isomerase, levedura-álcool de-sidrogenase, alfa-glicerol fosfato desidrogenase, triose fosfato isomerase, peroxidase, fosfatase alcalina, asparaginase, glicose oxidase, β-galactosi-dase, ribonuclease, urease, catalase, glicose-6-fosfato desidrogenase, glico-amilase, e acetilcolina esterase.
144. Método, de acordo com a reivindicação 141 , em que o dito rótulo radioisotópico é selecionado do grupo que consiste em 3H, 111 In, 25l,

131 | ( 32p, 35Si 14C ( 51 ^ 57-^ 58^ 59^ ^ 152^ 90γ_ 67^ 217^ 211^

2 2Pb, 47Sc, e 109Pd.
145. Método, de acordo com a reivindicação 141 , em que o dito rótulo isotópico não-radiativo é selecionado do grupo que consiste em 157Gd, 55Mn, 62Dy, 52Tr, 56Fe, 99mTc e 2ln.
146. Método, de acordo com a reivindicação 141 , em que o dito rótulo fluorescente é selecionado do grupo que consiste em um rótulo 152Eu, um rótulo de fluoresceína, um rótulo de isotiocianato, um rótulo de rodamina, um rótulo de ficoeritrina, um rótulo de ficocianina, um rótulo aloficocianina, um rótulo de Proteína Fluorescente Verde (GFP), um rótulo de o-ftaldeído e um rótulo de fluorescamina.
147. Método, de acordo com a reivindicação 141 , em que o dito rótulo tóxico é selecionado do grupo que consiste em um rótulo de toxina de difteria, um rótulo de ricina e um rótulo de toxina de cólera.
148. Método, de acordo com a reivindicação 141 , em que o dito 16

rótulo quimioluminescente é selecionado do grupo que consiste em rótulo de luminol, rótulo de isoluminol, rótulo de éster de acridínio aromático, rótulo de imidazol, rótulo de sal de acridínio, rótulo de éster de oxalato, rótulo de luci- ferina, rótulo de luciferase e rótulo de aequorina.
149. Método, de acordo com a reivindicação 141 , em que o dito rótulo X-radiográfico é bário ou césio.
150. Método, de acordo com a reivindicação 141 , em que o dito rótulo spin é deutério.
151. Método, de acordo com a reivindicação 141 , em que o dito rótulo de agente de contraste de ressonância magnética nuclear é selecionado do grupo que consiste em Gd, Mn e ferro.
152. Método para eliminar células tumorais metastáticas positivas οίνββ em um paciente, que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais ligantes que se ligam a uma ou mais subunidades de integrina ανββ sobre uma ou mais células tumorais metastáticas positivas ανββ, em que a ligação do dito ligante à dita integrina resulta na morte, quimiossensibilização ou invasividade diminuída da dita célula tumoral metastática.
153. Método, de acordo com a reivindicação 152, em que as ditas células tumorais são provenientes de um carcinoma metastático.
154. Método, de acordo com a reivindicação 153, em que o dito carcinoma é um adenocarcinoma.
155. Método, de acordo com a reivindicação 153, em que o dito carcinoma é selecionado de um grupo consistindo em um carcinoma da mama, carcinoma do endométrio, carcinoma pancreático, carcinoma colorre-tal, carcinoma do pulmão, carcinoma ovariano, carcinoma cervical, carcinoma prostático, carcinoma do fígado, carcinoma esofágico, carcinoma da cabeça e do pescoço, carcinoma do estômago e carcinoma esplénico.
156. Método, de acordo com a reivindicação 153, em que o dito carcinoma é um carcinoma da mama.
157. Método, de acordo com a reivindicação 156, em que o dito carcinoma da mama é um carcinoma da mama in situ.

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158. Método, de acordo com a reivindicação 157, em que o dito carcinoma da mama in situ é selecionado do grupo que consiste em um carcinoma ductalVn situ (DCIS) e um carcinoma lobular in situ (LCIS).
159. Método, de acordo com a reivindicação 153, em que o dito carcinoma é um carcinoma do endométrio.
160. Método, de acordo com a reivindicação 153, em que o dito carcinoma é um carcinoma pancreático.
161. Método, de acordo com a reivindicação 153, em que o dito carcinoma é um carcinoma colorretal.
162. Método, de acordo com a reivindicação 153, em que o dito carcinoma é um carcinoma cervical.
163. Método, de acordo com a reivindicação 153, em que o dito carcinoma é um carcinoma do pulmão.
164. Método, de acordo com a reivindicação 152, em que o dito ligante que se liga a uma integrina ο ββ é um anticorpo ou um fragmento de ligação de epítopo ανββ.
165. Método, de acordo com a reivindicação 164, em que o dito anticorpo é um anticorpo monoclonal.
166. Método, de acordo com a reivindicação 165, em que o dito anticorpo monoclonal é um anticorpo monoclonal quimérico, primatizado ou humanizado.
167. Método, de acordo com a reivindicação 165, em que o dito anticorpo monoclonal é selecionado do grupo que consiste em 2A1 , 2E5, 1A8, 2B10, 2B1 , 1 G10, 7G5, 1C5, 8G6, 3G9, 10D5 e CS 6.
168. Método, de acordo com a reivindicação 165, em que o dito anticorpo monoclonal é 3G9.
169. Método, de acordo com a reivindicação 165, em que o dito corpo monoclonal é 8G6.
170. Método, de acordo com a reivindicação 165, em que o dito anticorpo monoclonal é um anticorpo monoclonal humanizado.
171. Método, de acordo com a reivindicação 170, em que o dito anticorpo monoclonal humanizado é hu3G9 (BG00011 ).

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172. Método, de acordo com a reivindicação 170, em que o dito anticorpo monoclonal é hu8G6.
173. Método, de acordo com a reivindicação 152, em que o dito ligante é conjugado com pelo menos um composto citotóxico.
174. Método, de acordo com a reivindicação 152, em que o dito ligante é administrado ao dito paciente em conjunto com a administração ao dito paciente de pelo menos um composto citotóxico.
175. Método, de acordo com a reivindicação 173 ou 174, em que o dito composto citotóxico é selecionado do grupo que consiste em cisplati- na, carboplatina, oxaliplatina, paclitaxel, melfalano, doxorrubicina, metotrexa-to, 5-fluoruracila, etoposídeo, meclorretamina, ciclofosfamida, bleomicina, caliqueamicina, maitansina, tricoteno, CC1065, cadeia A da difteria, cadeia A da exotoxina A de Pseudomonas aeruginosa, cadeia A de ricina, cadeia A de abrina, cadeia A da modecina, alfa-sarcina, uma proteína de Aleuritesfordii, proteína diantina, proteína de Phytolaca americana, inibidor de Mormodica charantia, curcina, crotina, inibidor de Sapaonaria officinalis, gelonina, mito-gelina, restrictocina, fenomicina, enomicina, tricoteceno, ribonuclease, e de-sorribonuclease.
176. Método, de acordo com a reivindicação 173 ou 174, em que o dito composto citotóxico é selecionado do grupo que consiste em um radioisótopo e uma enzima ativadora de pró-fármaco.
177. Método, de acordo com a reivindicação 176, em que o dito radioisótopo é selecionado do grupo que consiste em 211Ar, 13 l, 125l, 90Y, 186Re, 188Re, 53Sm, 2 2Bi, 32P e isótopos radioativos de Lu.
178. Método, de acordo com a reivindicação 176, em que a dita enzima ativadora de pró-fármaco é selecionada do grupo que consiste em fosfatase alcalina, arilsulfatase, desaminase citosina, protease, D-alanilcarboxipeptidase, enzima de clivagem de carboidrato, P-lactamase e penicilina amidase.
179. Método, de acordo com a reivindicação 152, em que o dito ligante é administrado ao paciente na forma de uma composição farmacêutica que compreende o dito ligante e um ou mais veículos e excipientes far- 19

maceuticamente aceitáveis.
180. Método, dè acordo com a reivindicação 152 ou 179, em que o dito ligante ou composição é administrado ao paciente por meio de uma via selecionada do grupo que consiste em administração oral, administração parenteral, administração intracraniana, administração intrapulmonar e administração intranasal.
181. Método, de acordo com a reivindicação 180, em que o dito ligante ou composição é administrar ao dito paciente por meio de uma via parenteral selecionada do grupo que consiste em administração intramuscular, administração intravenosa, administração intra-arterial e administração subcutânea.
182. Método, de acordo com a reivindicação 181 , em que a dita via parenteral compreende administrar o dito ligante ou composição ao dito paciente por meio de injeção.
183. Método para eliminar células tumorais positivas ανββ de um paciente, seguinte à excisão cirúrgica de um tumor proveniente de um tecido ou órgão do dito paciente, que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais ligantes que se ligam a uma ou mais subunidades da integrina Ονββ em uma ou mais células tumorais residuais no dito tecido ou órgão, em que a ligação do dito ligante à dita integrina resulta na morte, quimiossensibilidade ou invasividade diminuída da dita célula tumoral.
184. Método, de acordo com a reivindicação 183, em que as ditas células tumorais são provenientes de um carcinoma metastático.
185. Método, de acordo com a reivindicação 184, em que o dito carcinoma é um adenocarcinoma.
186. Método, de acordo com a reivindicação 184, em que o carcinoma é selecionado do grupo que consiste em carcinoma da mama, carcinoma do endométrio, carcinoma pancreático, carcinoma colorretal, carcinoma do pulmão, carcinoma ovariano, carcinoma cervical, carcinoma prostáti-co, carcinoma do fígado, carcinoma esofágico, carcinoma da cabeça e do pescoço, carcinoma do estômago e carcinoma esplénico.

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187. Método, de acordo com a reivindicação 184, em que o dito carcinoma é um carcinoma da mama.
188. Método, de acordo com a reivindicação 187, em que o dito carcinoma da mama é um carcinoma da mama in situ.
189. Método, de acordo com a reivindicação 188, em que o dito carcinoma da mama in situ é selecionado do grupo que consiste em um carcinoma ductal in situ (DCIS) e um carcinoma lobular in situ (LCIS).
190. Método, de acordo com a reivindicação 184, em que o dito carcinoma é um carcinoma do endométrio.
191. Método, de acordo com a reivindicação 184, em que o dito carcinoma é um carcinoma pancreático.
192. Método, de acordo com a reivindicação 184, em que o dito carcinoma é um carcinoma colorretal.
193. Método, de acordo com a reivindicação 184, em que o dito carcinoma é um carcinoma cervical.
194. Método, de acordo com a reivindicação 184, em que o dito carcinoma é um carcinoma do pulmão.
195. Método, de acordo com a reivindicação 183, em que o dito ligante que se liga a uma integrina ανββ é um anticorpo ou um fragmento de ligação de epítopo ανββ·
196. Método, de acordo com a reivindicação 195, em que o dito anticorpo é um anticorpo monoclonal.
197. Método, de acordo com a reivindicação 196, em que o dito anticorpo monoclonal é um anticorpo monoclonal quimérico, primatizado ou humanizado.
198. Método, de acordo com a reivindicação 196, em que o dito anticorpo monoclonal é selecionado do grupo que consiste em 2A1 , 2E5, 1 A8, 2B10, 2B1 , 1 G10, 7G5, 1 C5, 8G6, 3G9, 10D5 e CSp6.
199. Método, de acordo com a reivindicação 196, em que o dito anticorpo monoclonal é 3G9.
200. Método, de acordo com a reivindicação 196, em que o dito corpo monoclonal é 8G6.

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201. Método, de acordo com a reivindicação 196, em que o dito anticorpo monoclonal é um anticorpo monoclonal humanizado.
202. Método, de acordo com a reivindicação 201 , em que o dito anticorpo monoclonal humanizado é hu3G9 (BG00011).
203. Método, de acordo com a reivindicação 201 , em que o dito anticorpo monoclonal é hu8G6.
204. Método, de acordo com a reivindicação 183, em que o dito ligante é conjugado com pelo menos um composto citotóxico.
205. Composto, de acordo com a reivindicação 183, em que o dito ligante é administrado ao dito paciente em conjunto com a administração ao dito paciente de pelo menos um composto citotóxico.
206. Método, de acordo com a reivindicação 204 ou 205, em que o dito composto citotóxico é selecionado do grupo que consiste em cisplati-na, carboplatina, oxaliplatina, paclitaxel, melfalano, doxorrubicina, metotrexa-to, 5-fluoruracila, etoposídeo, meclorretamina, ciclofosfamida, bleomicina, caliqueamicina, maitansina, tricoteno, CC1065, cadeia A da difteria, cadeia A da exotoxina A de Pseudomonas aeruginosa, cadeia A da ricina, cadeia A da abrina, cadeia A da modecina, alfa-sarcina, uma proteína de Aleuritesfordii, proteína diantina, proteína de Phytolaca americana, inibidor de Mormodica charantia, curcina, crotina, inibidor de Sapaonaria officinalis, gelonina, mito-gelina, restrictocina, fenomicina, enomicina, tricoteceno, ribonuclease, e de-sorribonuclease.
207. Método, de acordo com a reivindicação 204 ou 205, em que o dito composto citotóxico é selecionado do grupo que consiste em um radioisótopo e uma enzima ativadora de pró-fármaco.
208. Método, de acordo com a reivindicação 207, em que o dito radioisótopo é selecionado do grupo que consiste em 211Ar, 131l, 125l, 90Y, 186Re, 88Re, 153Sm, 212Bi, 32P e isótopos radioativos de Lu.
209. Método, de acordo com a reivindicação 207, em que a dita enzima ativadora de pró-fármaco é selecionada do grupo que consiste em fosfatase alcalina, arilsulfatase, citosina desaminase, protease, D-alanil-carboxipeptidase, enzima de clivagem de carboidrato, P-lactamase e penici- 22

lina amidase.
210. Método, de acordo com a reivindicação 183, em que o dito ligante é administrado ao paciente na forma de uma composição farmacêutica que compreende o dito ligante e um ou mais veículos ou excipientes far- maceuticamente aceitáveis.
211. Método, de acordo com a reivindicação 183 ou 210, em que o dito ligante ou composição é administrado ao paciente por meio de uma via selecionada do grupo que consiste em administração oral, administração parenteral, administração intracraniana, administração intrapulmonar e administração intranasal.
212. Método, de acordo com a reivindicação 211 , em que o dito ligante ou composição é administrado ao dito paciente por meio de uma via parenteral selecionada do grupo que consiste em administração intramuscular, administração intravenosa, administração intra-arterial e administração subcutânea.
213. Método, de acordo com a reivindicação 212, em que a dita via parenteral compreende administrar o dito ligante ou composição ao dito paciente via injeção.
214. Método para reduzir ou prevenir a progressão de um tumor pré-metastático primário ou pré-invasivo para um tumor metastático ou invasivo, em um paciente, que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade te rape uticam ente eficaz de um ou mais ligantes que se ligam a uma ou mais subunidades da integrina ανββ em uma ou mais células no dito tumor pré-metastático ou pré-invasivo, em que a ligação do dito ligante à dita integrina resulta na redução ou prevenção de invasão de células do dito câncer pré-metastático ou pré-invasivo em áreas teciduais que circundam o dito tumor primário no dito paciente.
215. Método, de acordo com a reivindicação 214, em que o dito tumor pré-metastático ou pré-invasivo é um carcinoma.
216. Método, de acordo com a reivindicação 215, em que o dito carcinoma é um adenocarcinomá.
217. Método, de acordo com a reivindicação 215, em que o dito 23

carcinoma é selecionado do grupo que consiste em carcinoma da mama, carcinoma do endométrio, carcinoma pancreático, carcinoma colorretal, carcinoma do pulmão, carcinoma ovariano, carcinoma cervical, carcinoma pros- tático, carcinoma do fígado, carcinoma esofágico, carcinoma da cabeça e do pescoço, carcinoma do estômago e carcinoma esplénico.
218. Método, de acordo com a reivindicação 215, em que o dito carcinoma é um carcinoma da mama.
219. Método, de acordo com a reivindicação 218, em que o dito carcinoma da mama é um carcinoma da mama in situ.
220. Método, de acordo com a reivindicação 219, em que o dito carcinoma da mama in situ é selecionado do grupo que consiste em um carcinoma ductal in situ (DCIS) e um carcinoma lobular in situ (LCIS).
221 . Método, de acordo com a reivindicação 215, em que o dito carcinoma é um carcinoma do endométrio.
222. Método, de acordo com a reivindicação 215, em que o dito carcinoma é um carcinoma pancreático.
223. Método, de acordo com a reivindicação 215, em que o dito carcinoma é um carcinoma colorretal.
224. Método, de acordo com a reivindicação 215, em que o dito carcinoma é um carcinoma cervical.
225. Método, de acordo com a reivindicação 215, em que o dito carcinoma é um carcinoma do pulmão.
226. Método, de acordo com a reivindicação 214, em que o dito ligante que se liga a uma integrina ανββ é um anticorpo ou um fragmento de ligação de epítopo θνβ6.
227. Método, de acordo com a reivindicação 226, em que o dito anticorpo é um anticorpo monoclonal.
228. Método, de acordo com a reivindicação 227, em que o dito anticorpo monoclonal é um anticorpo monoclonal quimérico, primatizado ou humanizado.
229. Método, de acordo com a reivindicação 227, em que o dito anticorpo monoclonal é selecionado do grupo que consiste em 2A1 , 2E5, 24

1A8, 2B10, 2B1 , 1 G10, 7G5, 1 C5, 8G6, 3G9, 10D5 e CS 6.
230. Método, de acordo com a reivindicação 227, em que o dito anticorpo monoclonal é 3G9.
231 . Método, de acordo com a reivindicação 227, em que o dito corpo monoclonal é 8G6.
232. Método, de acordo com a reivindicação 227, em que o dito anticorpo monoclonal é um anticorpo monoclonal humanizado.
233. Método, de acordo com a reivindicação 232, em que o dito anticorpo monoclonal humanizado é hu3G9 (BG0001 1 ).
234. Método, de acordo com a reivindicação 232, em que o dito anticorpo monoclonal é hu8G6.
235. Método, de acordo com a reivindicação 214, em que o dito ligante é conjugado com pelo menos um composto citotóxico.
236. Método, de acordo com a reivindicação 214, em que o dito ligante é administrado ao dito paciente em conjunto com a administração ao dito paciente de pelo menos um composto citotóxico.
237. Método, de acordo com a reivindicação 235 ou 236, em que o dito composto citotóxico é selecionado do grupo que consiste em cisplati-na, carboplatina, oxaliplatina, paclitaxel, melfalano, doxorrubicina, metotrexa-to, 5-fluoruracila, etoposídeo, meclorretamina, ciclofosfamida, bleomicina, caliqueamicina, maitansina, tricoteno, CC1065, cadeia A da difteria, cadeia A da exotoxina A de Pseudomonas aeruginosa, cadeia A de ricina, cadeia A de abrina, cadeia A da modecina, alfa-sarcina, uma proteína de Aleuritesfordii, proteína diantina, proteína de Phytolaca americana, inibidor de Mormodica charantia, curcina, crotina, inibidor de Sapaonaria officinalis, gelonina, mito-gelina, restrictocina, fenomicina, enomicina, tricoteceno, ribonuclease, e de-sorribonuclease.
238. Método, de acordo com a reivindicação 235 ou 236, em que o dito composto citotóxico é selecionado do grupo que consiste em um radioisótopo e uma enzima ativadora de pró-fármaco.
239. Método, de acordo com a reivindicação 238, em que o dito radioisótopo é selecionado do grupo que consiste em 211At, 13 1, 125l, 90Y, 25

186Re, 88Re, 153Sm, 212Bi, 32P e isótopos radioativos de Lu.
240. Método, de acordo com a reivindicação 238, em que a dita enzima ativadora de pró-fármaco é selecionada do grupo que consiste em fosfatase alcalina, arilsulfatase, citosina desaminase, protease, D-alanil-carboxipeptidase, enzima de clivagem de carboidrato, P-lactamase e penicilina amidase.
241. Método, de acordo com a reivindicação 214, em que o dito ligante é administrado ao paciente na forma de uma composição farmacêutica que compreende o dito ligante e um ou mais veículos e excipientes far-maceuticamente aceitáveis.
242. Método, de acordo com a reivindicação 214 ou 241 , em que o dito ligante ou composição é administrado ao paciente por meio de uma via selecionada do grupo que consiste em administração oral, administração parenteral, administração intracraniana, administração intrapulmonar e administração intranasal.
243. Método, de acordo com a reivindicação 242, em que o dito ligante ou composição é administrado ao dito paciente por meio de uma via parenteral selecionada do grupo que consiste em administração intramuscular, administração intravenosa, administração intra-arterial e administração subcutânea.
244. Método, de acordo com a reivindicação 243, em que a dita via parenteral compreende administrar o dito ligante ou composição ao dito paciente.