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1. MXPA/a/2003/001877 - 2-GUANIDINO-4-ARYL-QUINAZOLINE

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[ ES ]

R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente entre si, H,

A, o fenilo, no sustituido, monosustituido o polisustituido por A, OA, Hal o CF3,
donde R5 y R7, R5 y R6 y R7 y R8 pueden formar anillos de 5 a 7 miembros,
y las sales y los solvatos de los mismos, con la salvedad de que se excluyen los compuestos donde R5, R6, R7 y R8 son simultáneamente H y ninguno de los radicales R1, R2, R3 y R4 es OH, N02, NH2, NHA, NA2, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, S02-A, S02-Ph, CN, OCF3, CO-A, C02H, C02A, CO-NH2, CO-NHA, CO-NA2, S02NH2, S02NHA, S02NA2, o fenilo no sustituido o monosustituido o polisustituido por A, OA, Hal o CF3.
La invención también se relaciona con el uso de los compuestos de fórmula I y las sales y los solvatos de los mismos como inhibidores de NHE-3.
Ya se han descrito otros inhibidores de la bomba de intercambio de sodio-protones del subtipo 3, por ejemplo en EP 0 825 178. Los compuestos incluidos en la salvedad precedente ya fueron descritos en la Patente U.S. N° : 3,131,187, asi como su uso para otros fines. Los derivados de quinazolinilguanidina han sido descritos por V.I. Shvedov et al., en Pharm. Chem. J. (Traducción al inglés) 1980, 14, 532-538 o en Khim. Farm. Zh. 1980, 14, 38-43 y por S.C. Bell et al., en J. Med. Pharm. Chem. 1962, 5, 63-69.
El propósito de la invención es encontrar nuevos compuestos que tengan propiedades valiosas, en particular que se puedan usar en la preparación de medicamentos.
Inesperadamente, se ha encontrado que los compuestos de fórmula I y las sales de los mismos son bien tolerados e inhiben la bomba de intercambio de sodio/protones subtipo 3. Los compuestos de fórmula I se pueden emplear como ingredientes activos de medicamentos en la medicina humana y veterinaria.
Es un hecho conocido que la bomba de intercambio Na+/H+ representa una familia que posee por lo menos seis isoformas diferentes (NHE-1 a NHE-6) , todas las cuales ya han sido clonadas. En tanto el subtipo NHE-1 está distribuido de forma ubicua en todos los tejidos corporales, los otros subtipos NHE se expresan selectivamente en órganos específicos, tal como en riñon o en la pared luminal y contra-luminal del intestino delgado. Esta distribución refleja las funciones específicas que cumplen las diversas isoformas, es decir, por un lado la regulación del pH intracelular y el volumen celular por el subtipo NHE-1 y por el otro lado la absorción y resorción de Na+ en intestino y riñon por las isoformas NHE-2 y NHE-3. La isoforma NHE-4 se encuentra principalmente en el estómago. La expresión de NHE-5 está restringida al cerebro y tejidos neuronales. La isoforma NHE-6 es la que conforma la bomba de intercambio de sodio/protones en las mitocondrias .

La isoforma NHE-3 se expresa particularmente en la ' membrana apical de los túbulos renales proximales; por ello, un inhibidor de NHE-3 ejercerá, entre otros, una acción protectora para los ríñones .
El uso terapéutico de un inhibidor selectivo para las isoformas de NHE-3 es múltiple. Los inhibidores de NHE-3 inhiben o reducen las lesiones de tejidos y la necrosis celular después de sucesos hipóxicos e isquémicos patofisiológicos que dan como resultado la activación de la actividad NHE, como es el caso durante la isquemia renal o durante la eliminación, el transporte y la reperfusión de riñon durante un transplante de riñon. Los compuestos de fórmula I ejercen una acción citoprotectora por cuanto previenen una absorción excesiva de sodio y agua por parte de las células de órganos que reciben un suministro pobre de oxigeno .
Los compuestos de fórmula I presentan una acción hipotensora y son adecuados como ingredientes activos de medicamentos destinados al tratamiento de hipertonía. Son además adecuados como diuréticos.
Los compuestos de fórmula I, ya sean solos o en combinación con inhibidores de NHE con otra especificidad de subtipo, presentan una acción antiisquémica y se pueden utilizar en casos de trombosis, aterosclerosis, espasmos vasculares, para la protección de órganos, por ejemplo riñon e hígado, antes y durante las intervenciones quirúrgicas y en los casos de insuficiencia renal crónica o aguda.
Se pueden utilizar además en el tratamiento de apoplejías, edema cerebral, isquemia del sistema nervioso, diversas formas de choque, por ejemplo choque alérgico, cardiológico, hipovolémico o bacteriano, y para mejorar las irregularidades respiratorias en, por ejemplo, los . siguientes estados: apnea central del sueño, muerte súbita, hipoxia post-operatoria y otros trastornos respiratorios. La combinación con un inhibidor de la anhidrasa carbónica permite mejorar aún más la actividad respiratoria. Los compuestos de fórmula I presentan efectos inhibidores sobre la proliferación celular, por ejemplo la proliferación de fibroblastos y la proliferación de las células de la musculatura lisa, y por ello se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades donde la proliferación celular es una causa primaria o secundaria. Los compuestos de fórmula se pueden utilizar contra complicaciones tardías de la diabetes, distintos tipos de cáncer, enfermedades fibróticas, disfunción endotelial, hipertrofia e hiperplasia de órganos, en particular en hiperplasia de próstata o hipertrofia de próstata. Son además adecuados como agentes de diagnóstico para la determinación y diferenciación de ciertas formas de hipertonía, aterosclerosis, diabetes y enfermedades proliferativas . Dado que los compuestos de fórmula I también tienen un efecto ventajoso sobre el nivel de lipoproteinas séricas, se pueden emplear solos o en combinación con otros medicamentos, para el tratamiento de un nivel elevado de grasas en sangre.
La invención se relaciona con el uso de los compuestos de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, y las sales y/o los solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trombosis, estados isquémicos del corazón, del sistema nervioso periférico y central y de apoplejías, estados isquémicos de órganos periféricos y extremidades y para el tratamiento de estados de choque.
La invención se relaciona además con el uso de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y las sales y/o los solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos en la preparación de un medicamento para su uso en intervenciones quirúrgicas y transplantes de órganos y para la conservación y almacenamiento de transplantes destinados a intervenciones quirúrgicas .
La invención también se relaciona con el uso de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y las sales y/o los solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades donde la proliferación celular es una causa primaria o secundaria, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del metabolismo de las grasas o alteración de las irregularidades respiratorias .
La invención se relaciona además con el uso de los compuestos de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1 y las sales y/o los solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de isquemia renal, enfermedades isquémicas intestinales o para la profilaxis de enfermedades renales agudas o crónicas.
Los métodos para identificar las sustancias que inhiben la bomba de intercambio de sodio/protones del subtipo 3 se describen, por ejemplo, en la Patente U.S. N° 5,871,919.
Los compuestos de fórmula I son, además, adecuados para el tratamiento de enfermedades bacterianas y parasitarias.
En el caso de todos los radicales presentes en los compuestos de fórmula I que aparecen más de una vez, tal como, por ejemplo, A, los significados correspondientes a los mismos son independientes entre si.
El término hidratos significa, por ejemplo, los hemi-, mono- o dihidratos, y el término solvatos significa, por ejemplo, compuestos de adición de alcoholes, tal como, por ejemplo, con metanol o etanol.
En las fórmulas anteriores, A es alquilo, es lineal o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. A es preferentemente metilo, además de etilo, propilo, iso- propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, además también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1/2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo o 1,1,2- o 1, 2, 2-trimetilpropilo .
OA es preferentemente metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi.
Hal es preferentemente F, Cl o Br, pero también I, en particular F, Cl o Br.
Previamente y más adelante, Ph es un radical fenilo no sustituido a menos que se indique lo contrario.
Ar es preferentemente fenilo o naftilo no sustituido, además y preferentemente fenilo o naftilo monosustxtuido, por ejemplo, por A, flúor, cloro, bromo, yodo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o CF3. Se prefiere particularmente que Ar sea fenilo no sustituido o mono-sustituido por A, flúor, cloro, bromo, yodo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o CF3.
Rs, R6, R7 y R8 son preferentemente H de forma simultánea o, independientemente entre si, H o A, que es como se definió previamente .
Si R5 y R7 conforman juntos un anillo, Y adopta preferentemente una de las siguientes estructuras:

donde R6 y R8 son como se definieron previamente, y n es 1, 2 o 3, preferentemente 1 o 2.
Si R7 y R8 conforman juntos un anillo, Y adopta preferentemente una de las siguientes estructuras:


donde R5 y R6 son como se definieron previamente y n es

1, 2 o 3, preferentemente 1 o 2.
Si R5 y R6 conforman juntos un anillo, y adopta preferentemente una de las siguientes estructuras:


donde R7 y R8 son como se definieron previamente, y n es 1, 2 o 3, preferentemente 1 o 2.

Por consiguiente, la invención se relaciona en particular, con el uso de los compuestos de fórmula I, donde por lo menos uno de los radicales presenta uno de los significados preferidos que se indicó anteriormente, y con el uso de los mismos . Algunos grupos preferidos de compuestos se pueden expresar mediante las siguientes sub-fórmulas la a le, conformes a la fórmula I y donde los radicales no denominados con mayor detalle presentan el significado indicado en la fórmula I, pero donde:
en la R1 es H, OH, OA, SA o Hal, en particular H, OH, OCH3 o CH3;
en Ib R1 es H, OH, OA, SA o Hal, en particular H, OH, 0CH3 o CH3
R2 es H, Hal, OH, A, NH2, N02 o CN, en particular H, Cl, OH, CH3 o N02;
en Ic R1 es H, OH, OA, SA o Hal, en particular H, OH, OCH3 o CH3,
R2 es H, Hal, OH, A, NH2, N02 o CN, en particular H, Cl, OH, CH3 o NH2,
Ar es fenilo
en Id R1 es H, OH, OA, SA o Hal, en particular H, OH, 0CH3 o CH3,
R2 es H, Hal, OH, A, NH2, N02 o CN, en particular H, Cl, OH, CH3 o NH2,
Ar es fenilo, R3 es H, A, NH2 o SA, en particular H o C¾;
en le R1 es H, OH, OA, SA o Hal, en particular H, OH, 0C¾ o C¾,
R2 es H, Hal, OH, A, NH2, N02 o CN, en particular H, Cl,

OH, CH3 o N¾,
Ar es fenilo,
R3 es H, A, NH2 o SA, en particular H o CH3f
R4 es H, Hal, NH2 o N02, en particular H o NH2.
Se prefieren además los compuestos de fórmula I y las sales y los solvatos donde R es simultáneamente H, Ar es fenilo y por lo menos uno de los radicales R1, R2, R3 y R4 tiene uno de los siguientes significados: OH, N02, NH2, NHA, NA2, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, S02-A, S02-P , CN, OCF3, C0-A, C02H, C02A, CO-NH2, CO-NHA, C0-NA2, S02NH2, S02NHA, S02NA2 o fenilo no sustituido o monosustituido o polisustituido por A, OA, Hal o CF3. Entre estos compuestos, son de particular preferencia aquellos cuyo radical R1 es Cl, en particular en la posición 6, y aquellos compuestos cuyo radical R3 es metilo, en particular en la posición 4' .
También se prefieren los compuestos de fórmula I, y las sales y los solvatos de los mismos, donde los radicales R5, R6, R7 y R8 son simultáneamente H. Entre estos compuestos, se prefieren particularmente aquellos cuyo radical R1 es Cl, en particular en la posición 6, y los compuestos cuyo radical R3 es metilo, en particular en la posición 4' , y los compuestos cuyo radical R4 es NH2, en particular en la posición 2 ' .
Los compuestos de fórmula I cuyo radical R3 es metilo, en particular en la posición 4', presentan una selectividad particularmente pronunciada por la unión con el receptor de NHE-3.
Los compuestos de fórmula I cuyo radical R4 es N¾, en particular en la posición 2 ' , exhiben una solubilidad particularmente buena en soluciones acuosas.
Se prefieren los compuestos de fórmula I, donde R1 es H, R2 es Cl en la posición 6 y R3 es metilo en la posición 4' . Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula I cuyo radical R4 es además NH2 en la posición 2 ' .
Se prefieren particularmente los compuestos de las fórmulas If a Ik:


donde R1, R2, R3, R4 e Y son como se definieron previamente y R1 es preferentemente H, OH, OA, SA o F, en particular H, OH, OCH3 o CH3. En las fórmulas If a Ik, se prefiere particularmente que R1 sea H.
R2 es preferentemente H, Cl, A, NH2, N02, SCH3, SOCH3, S02CH3, OCH3, OH, CN, CF3, OCF3 o F, en particular H, Cl, F, Br, OH, CH3, O2 o N¾. En las fórmulas If a Ik, se prefiere particularmente que R2 sea Cl.
R3 es preferentemente H, Cl, A', NH2, N02, SCH3, CN, C2H5, OCF3 o C6H5, en particular H, A o CH3. En las fórmulas If a Ik, se prefiere particularmente que R3 sea CH3.
R4 es preferentemente H, F, NH2 o N02, en particular H o NH2. En las fórmulas If a Ik, se prefiere particularmente que R4 sea NH2.
En las fórmulas If a Ik, Y es como se definió previamente. Y adopta preferentemente uno de los siguientes significados en las mismas:


Se prefiere particularmente que Y tenga uno de los siguientes significados:

Además se prefieren particularmente los siguientes compuestos II a 110 y las sales y los solvatos de los mismos: N- ( 6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il) -N' -metilguanidina II
N- ( 6-cloro-4-p-tolilquinazolin-2-il) -N' -metilguanidina 12

N- [6-cloro-4- (2-nitrofenil) quinazolin-2-il] -N' -metilguanidina 13
N- [4- (2-aminofenil) -6-cloroquinazolin-2-il] -N' -metilguanidina 14
N- [6-cloro-4- (4-metil-2-nitrofenil) quinazolin-2-il] -N' -metilguanidina 15
N- [4- (2-amin-4-metilfenil ) -6-cloroquinazolin-2-il] -N' -metilguanidina 16
N- [6-cloro-4- (2-nitrofenil) quinazolin-2-il] guanidina 17
N- [4- (2-aminofenil) -6-cloroquinazolin-2-il] guanidina 18
N- [6-cloro-4- ( 4-metil-2-nitrofen.il) quinazolin-2-il] -guanidina 19
N- [4- (2-amin-4-metilfenil) -6-cloroquinazolin-2-il] -guanidina 110
Se prefieren muy particularmente los clorhidratos y p- toluensulfonatos de los compuestos de las fórmulas 11 a 110.

Los compuestos de fórmula I, y también los materiales iniciadores para su preparación, se preparan, además, mediante métodos conocidos per se, descritos en la literatura (por ejemplo, en los trabajos estándares, tal como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica], Georg-T ieme-Verlag, Stuttgart) , con el fin de actuar con precisión bajo condiciones de reacción conocidas y adecuadas para estas reacciones. También se pueden emplear variantes conocidas también per se, pero que no se mencionan en este documento con gran detalle.
Los materiales iniciadores también se pueden formar, si se deseara, in situ, de manera que no son aisladas de la mezcla de reacción, sino que se convierten de inmediato en los compuestos de fórmula I.
Las 2-guanidin-4-arilquinazolinas de fórmula I se preparan preferentemente por reacción de o-aminofenil cetonas, o-aminonaftilcetonas de la fórmula II:


donde R1, R2 y Ar son como se definen en la reivindicación 1, con 1-cianoguanidina, o la correspondiente 1-ciano-guanidina N-alquilada o N-arilada de fórmula NC-Y, donde Y es como se definió previamente.
La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte.
Los ejemplos de disolventes inertes adecuados son hidrocarburos, tal como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tal como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tal como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres, tal como éter dietllico, éter diisopropilico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicol éteres, tal como etilenglicol monometilo o éter monoetilico, etilenglicol éter dimetilico (digluma) ; cetonas, tal como acetona o butanona; amidas, tal como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ( MP) o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos, tal como acetonitrilo; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxilicos, tal como ácido fórmico o ácido acético; compuestos nitrogenados, tal como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, tal como acetato de etilo, o mezclas de estos disolventes.
Se prefiere el uso de DMF, agua o un alcohol.
La reacción se lleva a cabo con particular preferencia sin un disolvente, es decir, a fusión, a temperaturas de entre 100 y 200°C.

Se recomienda la presencia de un catalizador ácido, tal como AICI3, TÍCI4, ácido p-toluensulfónico, BF3, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido oxálico, P0C13 o pentóxido de fósforo .
Una variante preferida comprende el uso de uno de los reactivos ya en la forma de una sal, por ejemplo como el clorhidrato.
Otro método valioso para la preparación de los compuestos de fórmula I comprende la reacción de un compuesto de fórmula III, en lugar de un compuesto de fórmula NC-Y:
HN=CX-Y III
donde
X es -S-alquilo, -S-arilo, -0-alquilo o -0-arilo,
y el alquilo es preferentemente como se definió previamente para A y el arilo es preferentemente como se definió previamente para Ar, con un compuesto de fórmula II.
Finalmente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar por reacción de las 2-cloro-4-arilquinazolinas de fórmula IV:



R1 donde Ar, R1 y R2 son como se definieron previamente, con un compuesto de la fórmula HY, donde Y es como se definió previamente. Se prefiere particularmente que HY sea guanidina.
Se puede convertir una base de fórmula I en la sal de adición ácida asociada utilizando un ácido, por ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte, tal como etanol seguido de evaporación. Los ácidos adecuados para esta reacción son, en particular, aquellos que permiten obtener ácidos fisiológicamente aceptables. Por consiguiente, es posible utilizar ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos de haluros, tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, tal como ácido ortofosfórico, o ácido sulfámico, además de ácidos orgánicos, en particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterociclicos monobásicos o polibásicos, ácidos carboxílieos, sulfónicos o sulfúricos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan o etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p- toluensulfónico, los ácidos naftalenmono- y disulfónico y ácido laurilsulfúrico . Las sales con ácidos fisiológicamente inaceptables, por ejemplo picratos, se pueden utilizar para el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de fórmula I .
La invención se relaciona además con el uso de los compuestos de fórmula I inhibidores de NHE-3, y/o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, en la preparación de preparaciones farmacéuticas, en particular con métodos no químicos. En este caso, se pueden convertir en una forma de dosificación adecuada junto con por lo menos un excipiente o adyuvante sólido, líquido y/o semilíquido, y, si se deseara, en combinación con uno o varios ingredientes activos adicionales .
La invención se relaciona además con preparaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un inhibidor NHE-3 de fórmula I y/o una de las sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos.
Estas preparaciones se pueden utilizar como medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Los excipientes adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para una administración entérica (por ejemplo oral), parenteral o tópica y que no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, tri-acetato de glicerol, gelatina, carbohidratos, tal como lactosa o almidón, estearatos de magnesio, talco o vaselina. Para la administración por via oral son adecuadas, en particular, tabletas, pildoras, tabletas recubiertas, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, jugos o gotas; para la administración rectal son adecuados los supositorios, para la administración parenteral son adecuadas las soluciones, preferentemente soluciones basadas en aceites o acuosas, además de suspensiones, emulsiones o implantes, y para la aplicación tópica son adecuados los ungüentos, las cremas o los polvos, o una administración transdérmica con parches.
Los nuevos compuestos también se pueden liofilizar y luego se pueden emplear los liofilizados resultantes, por ejemplo, en la preparación de preparaciones inyectables. Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o pueden comprender adyuvantes, tal como lubricantes, conservadores, estabilizadores y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias reguladoras del pH, colorantes y saborizantes y/o una pluralidad de ingredientes activos adicionales, por ejemplo una o varias vitaminas .
Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para una administración en la forma de aerosoles o atomizadores son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones del ingrediente activo de la fórmula I en un disolvente aceptable para uso farmacéutico.
Los compuestos de fórmula I, y las sales y solvatos fisiológicamente aceptables, se pueden utilizar para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades o estados de enfermedad descritos previamente.
En general, las sustancias de acuerdo con la invención se administran preferentemente en dosis entre aproximadamente 0.1 y 500 mg, en particular entre 1 y 10 mg, por unidad de dosificación. La dosis diaria es preferentemente de entre aproximadamente 0.001 y 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis específica para cada paciente depende de una amplia variedad de factores, por ejemplo de la eficacia del compuesto específico empleado, de la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, de la dieta, del tiempo y del método de administración, de la velocidad de excreción, de la combinación de medicamentos y de la severidad de la enfermedad particular para la cual se aplica la terapia. Se prefiere la administración por vía oral.

Ejemplos :
Ejemplo 1 :
Se fundió una mezcla de 1.00 g de 2-amin-5-cloro-2' -nitrobenzofenona, 0.60 g de 1-cianoguanidina y 2.00 g de ácido p-toluensulfónico monohidratado a 150 °C durante 2 horas. Se agregó metanol a la mezcla fundida enfriada, y la mezcla se agitó a 65 °C durante 30 minutos. El residuo obtenido después de filtración se descartó, y se agregó agua al filtrado. A continuación, la solución se alcalinizó y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se evaporó y se cristalizó a partir de acetonitrilo, con lo cual se obtuvo la base libre N- [6-cloro-4- (2-nitrofenil) quinazolin-2-il] guanidina.
Con el fin de formar la sal de adición ácida, la base se disolvió en metanol, la mezcla se acidificó utilizando isopropanol que contenia HC1 y a continuación se separó el disolvente. Se obtuvieron cristales de cloruro de N-[6-cloro-4- (2-nitrofenil) -quinazolin-2-il] guanidinio a partir de acetonitrilo .

Ejemplo 2:
Se agitaron 1.20 g de cloruro de N- (5-metoxi-4-fenil-quinazolin-2-il) guanidinio a 170°C durante 6 horas con 8.00 g de cloruro de piridinio. A continuación, la mezcla fundida enfriada se trató con 20 mi de una solución de Na2S204. El precipitado resultante se aisló y disolvió en metanol y la solución se acidificó utilizando isopropanol que contenia HC1. Una vez separado el disolvente, el residuo se cristalizó a partir de acetonitrilo, con lo cual se obtuvo cloruro de N- [5-hidroxi-4-fenilquinazolin-2-il) guanidinio (p.f. 310°C) .

Ej emplo 3 :
Se agitó una mezcla de 3.01 g de 2-amin-5-clorobenzofenona, 2.55 g de N-ciano-N' -metilguanidina y 7.42 g de ácido p-toluensulfónico monohidratado a fusión en un intervalo de temperatura de 150 a 160°C durante 2 horas. Se agregó metanol a la mezcla fundida enfriada y la mezcla se agitó a 65 °C durante 30 minutos. El residuo obtenido después de filtración se descartó, se agregó agua y acetato de etilo al filtrado y la mezcla se agitó nuevamente a 65 °C durante 30 minutos. A continuación se dejó que el producto cristalizara con agitación sobre baño de hielo, con lo cual se obtuvo p-toluensulfonato de N- ( 6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il) -N' -metilguanidinio (p.f. 268-269°C) .

Ej emplo 4 :
Se disolvieron 300 mg de p-toluensulfonato de N-[6-cloro-4- (2-nitrofenil) quinazolin-2-il] guanidinio en 50 mi de metanol y se hidrogenó a TR sobre un periodo de 21 horas a presión atmosférica en presencia de 300 mg de niquel Raney. La filtración y separación del disolvente permitió obtener p-toluensulfonato de N- [ 6-cloro-4- (2-aminofenil ) quinazolin-2-il] guanidinio a partir del filtrado, (p.f. 250°C) .

Ejemplo 5:
Se agitó una mezcla de 0.350 g de cloruro de N-(6- metilsulfanil-4-fenilquinazolin-2-il) -guanidinio y 0.140 g de perborato de sodio trihidratado en 5 mi de ácido acético a 80 °C durante 30 minutos. A continuación, la solución se evaporó y se agregó agua. Se ajustó el pH de la solución acuosa en 12 y se extrajo con acetato de etilo. La evaporación del extracto permitió obtener N- ( 6-metansulfinil-4-fenilquinazolin-2-il) guanidina en su forma cristalina (p.f. 175-180°C) .

Ejemplo 6:
Se agitó una mezcla de 1.200 g de cloruro de N-[6-metilsulfanil-4-fenilquinazolin-2-il) -guanidinio y 0.154 g de perborato de sodio trihidratado en 5 mi de ácido acético a 80°C durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó y se agregó agua. Se ajustó el pH de la solución resultante en 12 y se extrajo con acetato de etilo. La evaporación del extracto permitió obtener N- ( 6-metansulfonil-4-fenilquinazolin-2-il) guanidina en su forma cristalina (p.f. 180-185°C).
Con el fin de formar la sal de adición ácida, se trataron 0.80 g de N- ( 6-metansulfonil-4-fenilquinazolin-2-il) guanidina con una solución acuosa de HC1 1N y los cristales resultantes se recristalizaron a partir de etanol.

Ej emplo 7 :
Se mezclaron 2.70 g del clorhidrato de 2-amin-5-cloro-benzofenona y 1.70 g de N-ciano-N' ,N"-dimetilguanidina y se calentaron a 150°C durante 3 horas. El producto de la reacción se tomó en metanol y se filtró. El filtrado se evaporó. El residuo se recristalizó a partir de una mezcla de isopropanol y éter dietílico, con lo cual se obtuvo cloruro de N- ( 6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il ) -N' -N"-dimetilguanidinio (p.f . 264-267°C) .

Ej emplo 8 :
Se agitó una mezcla de 500 mg de 2-amin-5-cloro-2' -nitrobenzofenona, 406 mg de N-ciano-N'' -etilguanidina y 1.03 g de ácido p-toluensulfónico monohidratado a fusión en un intervalo de temperatura de 150 a 160 °C durante 2 horas y se trabajó con la misma como en el ejemplo 3, con lo cual se obtuvo p-toluensulfonato de N- [6-cloro-4- (2-nitrofenil ) quinazolin-2-il] -N' -etilguanidinio (p.f. 298-300°C) .

Ejemplo 9:
Se agitó una mezcla de 500 mg de 2-amin-5-cloro-2' -nitrobenzofenona, 580 mg de N-ciano-N-fenilguanidina y 1.03 g de ácido p-toluensulfónico monohidratado a fusión en un intervalo de temperatura de 150 a 160 °C durante 2 horas y se trabajó con la misma como en el ejemplo 3, con lo cual se obtuvo p-toluensulfonato de N- [6-cloro-4- (2-nitrofen.il ) quinazolin-2-il] -N' -fenilguanidinio (p.f. 261-263°C) .


Se obtuvieron las siguientes sales de adición ácida que son inhibidores preferidos de NHE-3 de manera análoga a los procesos mencionados previamente utilizando los precursores correspondientes :
pTsOH indica ácido p-toluensulfónico .

Ejemplos 10-101:
R1 R2 R3 R4 HX
(10) H Cl H SO2CH3 pTsOH
(11) H Cl CH3 SO2CH3 HC1
(12) H Cl C2H5 SO2CH3 HC1
(13) H Cl 0CH3 SO2CH3 HC1
(14) H Cl N02 H pTsOH (15) H Cl NH2 H pTsOH
266°C)

(16) H Cl N(CH3)2 H pTsOH

(17) H Cl H N¾ HC1

(18) H Cl CH3 NH2 pTsOH
214°C)

(19) H Cl c2¾ NH2 HC1

(20) H Cl OCH3 NH2 HC1

(21) H Cl N02 NH2 HC1

(22) H Cl N¾ N¾ HC1

(23) H Cl N(C¾)2 NH2 HC1

(24) H Cl H NHCH3 HC1

(25) H Cl c¾ NHCH3 HC1

(26) H Cl C2H5 NHCH3 HC1

(27) H Cl OCH3 NHCH3 HC1

(28) H Cl N02 NHCH3 HC1

(29) H Cl NH2 NHCH3 HC1

(30) H Cl N(CH3)2 NHCH3 HC1

(31) H Cl H N(CH3)2 HC1

(32) H Cl c¾ N(CH3)2 HC1

(33) H Cl C2H5 N(CH3)2 HC1

(34) H Cl OCH3 N(C¾)2 HC1

(35) H Cl N02 N(CH3)2 HC1

(36) H Cl NH2 N(CH3)2 HC1 (37) H Cl N(CH3)2 N(CH3)2 HC1
(38) H Cl H OH HC1
(39) H Cl CH3 OH HC1
(40) H Cl C2H5 OH HC1
(41) H Cl OCH3 OH HC1
(42) H Cl N02 OH HC1
(43) H Cl NH2 OH HC1
(44) H Cl N(CH3)2 OH HC1
(45) H Cl SO2CH3 CH3 HC1
(46) H Cl H CN HC1 (p.f.
descompos

(47) H Cl C2H5 S02NH2 HC1
(48) H Cl OCF3 CH3 HC1
(49) H Cl N02 CH3 HC1
(50) H Cl NH2 CH3 HC1
(51) H Cl N(CH3)2 CH3 HC1
(52) H Cl H N02 pTsOH (p.:
315°C)

(53) H Cl N02 H HC1 (p.f.

(54) H H NH2 H HC1
(55) H H NH2 CH3 HCl
(56) H Cl CH3 CO-NH2 HC1
(57) H H CH3 S02CH3 pTsOH

(58) H Cl OH F pTsOH (59) H Cl F SCH3 HC1
(60) H Br H CONH2 pTsOH
(61) H Br CO-NH F pTsOH
(62) H N02 H H pTsOH (p.f. 317- 320°C)
(63) H OCH3 H OCF3 pTsOH
(64) H OH H H HCl (p.f. 333°C)

(65) H N¾ H H HCl (p.f. 290-296°C)

(66) H SCH3 H H HCl (p.f. 234-238°C)

(67) H CH3 CN CO-NH2 pTsOH
(68) H Ce¾ H H pTsOH (p.f. 188°C)

(69) H CF3 SOCH3 H HC1
(70) H OCF3 H H HCl (p.f. 255-259°C)

(71) H CN H H HCl (p.f. 330°C)

(72) H F H SOC2H5 pTsOH
(73) H SOCH3 H H pTsOH
(74) H S02CH3 H H pTsOH
(75) H Cl CN H HCl (p.f. 344°C)

(76) NH2 Cl Cl Cl HC1
(77) H Cl H OCF3 pTsOH (p.f. 274- 277°C)
(78) H Cl OCF3 H HCl (p.f. 310-315°C)

(79) Cl Cl CH3 OH HC1
(80) Cl H NH2 H HC1 (81) Cl H N¾ CH3 EC1
(82) CH3 Cl CH3 C02H HC1
(83) Cl CH3 F HC1
(84) OH CO-NH2 H H pTsOH
(85) Cl H H SCH3 pTsOH
(86) H Cl Cl SCH3 pTsOH
(87) sc¾ H H H HC1 (p.f. 303-306°C)

(88) H F CH3 CN HC1
(89) H Cl SCH3 H HC1 (p.f. 324-327°C)

(90) CH3 H CN H HC1
(91) H F H HC1 (p.f. 200°C)

(92) H Cl c¾ N02 pTsOH (p.f. 210- 214°C)
(93) H H Br S02CH3 pTsOH
(94) H H OCH3 OCF3 pTsOH
(95) H Cl H CN HC1 (p.f.>350°C,
descomposición)

(96) H Cl C2H5 NH2 pTsOH (p.f.>257°C,
descomposición)

(97) H Cl CF3 N02 pTsOH (p.f. 304- 308°C)
(98) H Cl C2H5 N02 pTsOH (p.f. 286- 287°C)
(99) H Cl SOCH3 H HC1 (p.f. 322-324°C) (100) H Cl CF3 N¾ pTsOH (p.f. >232°C)

(101) H Cl N(C2H5)2 H HC1 (p.f. 200°C)

Ejemplos 102-154:


R1 R2 R3 R4 HX
(102) H Cl H S02CH3 pTsOH
(103) H Cl CH3 S02CH3 HC1
(104) H Cl C2H5 S02CH3 HC1
(105) H Cl OCH3 S02CH3 HC1
(106) H Cl N02 H HC1
(107) H Cl NH2 H HC1
(108) H Cl N(C¾)2 H HC1
(109) H Cl H NH2 HC1
(110) H Cl CH3 NH2 HC1
(111) H Cl C2H5 NH2 HC1
(112) H Cl OCH3 NH2 HC1
(113) H Cl N02 NH2 HC1 (114 H Cl NH2 NH2 HC1

(115 H Cl N(C¾) NH2 HC1

(116 H Cl H NHCH3 HC1

(117 H Cl CH3 NHCH3 HC1

(118 H Cl C2H5 NHCH3 HC1

(119 H Cl OCH3 NHCH3 HC1

(120 H Cl N02 NHCH3 HC1

(121 H Cl NH2 NHCH3 HC1

(122 H Cl N(CH3) NHCH3 HC1

(123 H Cl H N(CH3) HC1

(124 H Cl CH3 N(CH3) HC1

(125) H Cl C2H5 N(CH3) HC1

(126) H Cl OCH3 N(CH3) HC1

(127; H Cl N02 N(C¾) HC1

(128; H Cl NH2 N(CH3} HC1

(129) H Cl N(CH3) N(CH3) HC1

(130; H Cl H OH HC1 (i3i; H Cl CH3 OH HC1

(132; H Cl C2H5 OH HC1 (133; H Cl OCH3 OH HC1 (134; H Cl N02 OH HC1 (135; H Cl NH2 OH HC1 (136) H Cl N(C¾) OH HC1 (137; H Cl SCH3 CH3 HC1 (138) H Cl CH3 CH3 HC1
(139) H Cl C2H5 CH3 HC1
(140) H Cl OCH3 CH3 HC1
(141) H Cl N02 CH3 HC1
(142) H Cl NH2 CH3 HC1
(143) H Cl N(CH3)2 CH3 HC1
(144) H OCF3 NH2 H HC1
(145) H ' OCF3 NH2 CH3 HC1
(146) H OCH3 S02CH3 SO2CH3 pTsOH
(147) H OH H H pTsOH
(148) Cl OCH3 H2 H HC1
(149) Cl Cl NH2 CH3 HC1
(150) 0CH3 SCH3 H H pTsOH
(151) OH H H H HC1 (p.f. 326°C)

(152) Cl F H CONH2 pTsOH
(153) H c¾ 11-SC5H11. H p sOH
(154) H Cl S02NH2 F pTsOH

R1 R2 R3 R4 HX

(156) OH Cl CH3 S02CH3 HC1

(157) OH Cl C2H5 SO2CH3 HC1

(158) OH Cl OCH3 SO2CH3 HCl

(159) OH Cl N02 H HC1

(160) OH Cl NH2 H HCl

(161) OH Cl N(C¾)2 H HCl

(162) OH Cl H NH2 HCl

(163) OH Cl CH3 NH2 HCl

(164) OH Cl c2¾ NH2 HCl
(166) OH Cl N02 NH2 HCl

(167) OH Cl NH2 NH2 HCl

(168) OH Cl N(C¾)2 NH2 HCl

(169) OH Cl H NHCH3 HCl

(170) OH Cl CH3 NHCH3 HCl

(171) OH Cl C2HS NHCH3 HCl

(172) OH Cl OCH3 NHCH3 HCl

(173) OH Cl N02 NHCH3 HCl

(174) OH Cl NH2 NHCH3 HCl

(175) OH Cl N(CH3)2 NHCH3 HCl

(176) OH Cl H N(CH3)2 HCl

(177) OH Cl CH3 N(CH3)2 HCl

(178) OH Cl C2H5 N(CH3)2 HCl (179 OH Cl OCH3 N(CH3)2 HC1 (180 OH Cl N02 N(CH3)2 HC1 (181 OH Cl NH2 N(CH3)2 HC1 (182 OH Cl N(CH3)2 N(CH3)2 HC1 (183 OH Cl H OH OH (184 OH Cl CH3 OH OH (185 OH Cl C2H5 OH OH (186 OH Cl OCH3 OH OE (187 OH Cl N02 OH OH (188 OH Cl NH2 OH OH (189 OH Cl N(CH3)2 OH OH (190 OH Cl COCH3 C¾ HC1 (191 OH Cl CH3 CH3 HC1 (192 OH Cl C2H5 CH3 HC1

(194 OH Cl N02 CH3 HC1 (195 OH Cl N¾ CH3 HC1 (196 OH Cl N(CH3)2 CH3 HC1 (197 OH F NH2 H HC1 (198 OH F N¾ c¾ HC1 (199 OH F NH2 H HC1 (200 OH F NH2 CH3 HC1 (201 OH OH H H HC1 (p (202 OCH3 OCH3 H CO2CH3 pTsOH (203) Cl Cl C02H H HC1

(204) CH3 Cl CH3 SCH3 HC1

(205) Cl Cl S02NH2 H HC1

Ejemplos 206-292:


R1 R2 R3 R4 HX

(206) H Cl H N02 HC1

(207) H Cl CH3 N02 HC1

(208) H Cl C2H5 N02 . HC1

(209) H Cl OCH3 N02 HC1

(210) H Cl N02 N02 HC1

(211) H Cl NH2 N02 HC1

(212) H Cl N(CH3)2 N02 HC1

(213) H Cl H NH2 HC1

(214) H · Cl CH3 NH2 HC1

(215) H Cl C2H5 NH2 HC1

(216) H Cl OCH3 NH2 HC1 (217) H Cl N02 NH2 HC1

(218) H Cl N¾ NH2 HC1

(219) H Cl N(CH3)2 NH2 HC1

(220) H Cl H NHCH3 HC1

(221) H Cl CH3 NHCH3 HC1

(222) H Cl C2H5 NHCH3 HC1

(223) H Cl OCH3 NHCH3 HC1

(224) H Cl N02 NHCH3 , HC1

(225) H Cl N¾ NHCH3 HC1

(226) H Cl N(CH3)2 NHCH3 HC1

(227) H Cl H N(CH3)2 HC1

(228) H Cl CH3 N(CH3)2 HC1.

(229) H Cl C2H5 N(CH3)2 HC1

(230) H Cl OCH3 N(CH3)2 HC1

(231) H Cl N02 N(CH3)2 HC1

(232) H Cl NH2 N(CH3)2 HC1

(233) H Cl N(CH3)2 N(CH3)2 HC1

(234) H Cl H OH pTsOH
254°C;

(235) H Cl CH3 OH HC1

(236) H Cl C2H5 OH HC1

(237) H Cl OCH3 OH HC1

(238) H Cl N02 OH HC1

(239) H Cl NH2 OH HC1 (240) H Cl N(CH3)2 OH HC1
(241) H Cl CN CH3 HC1
(242) H Cl CH3 CH3 HC1
(243) H Cl C2H5 CH3 HC1
(244) H Cl OCH3 CH3 HC1
(245) H Cl N02 CH3 HC1
(246) H Cl NH2 CH3 HC1
(247) H Cl N(CH3)2 CH3 HC1
(248) H Cl CONH2 F HC1
(249) H Cl N02 F HC1
(250) H H NH2 F HC1
(251) H H N¾ CH3 HC1
(252) H Cl SCH3 Cl HC1
(253) H CH3 F HC1
(254) CN Cl F HC1
(255) H Cl H CN HC1 (p.f. 350°C)

(256) H Br H CN HC1
(257) H Br SOCH3 F HC1
(258) H N02 H F HC1
(259) H OCH3 CN F HC1
(260) H OH H F HC1
(261) H N¾ H F HC1
(262) H SCH3 H F HC1
(263) H CH3 CONH2 F HC1 (264) H C6¾ H F HC1
(265) H CF3 SOCH3 F HC1
(266) H OCF3 H F HC1
(267) H CN H F HC1
(268) H F SOCH3 F HC1
(269) H SOCH3 H F HC1
(270) H SO2CH3 H F HC1
(271) H Cl CN F HC1
(272) H Cl CONH2 Cl HC1
(273) H Cl H OCF3 pTsOH (p.f. 260- 264°C)
(274) H Cl OCF3 F HC1
(275) Cl Cl SO2NH2 F HC1
(276) Cl H NH2 F HC1
(277) Cl H NH2 C¾ HC1
(278) CH3 Cl NHCH3 F HC1
(279) F Cl CH3 NHCH3 HC1
(280) H H C6H5 F HC1
(281) Cl N¾ F F HC1
(282) NH2 Cl Cl F HC1
(283) SCH3 H H F HC1
(284) H F N(CH3) F HC1
(285) H Cl SCH3 F HC1
(286) H H OCF3 CH3 HC1 (287) H Cl SOCH3 H HC1 (p.f. 240°C)
(288) H Cl CH3 N¾ pTsOH (p.f. 217- 218°C)
(289) H Cl H OCF3 HC1 (p.f. 260-264°C) (290) H Cl H C02CH3 HC1 (p.f. 275-277°C)

(291) H Cl CH3 N02 pTsOH (p.f. 218- 220°C)
(292) H Cl H NHCOCH3 HC1 (p.f. 317-320°C)

Ejemplos 293-379:


R1 R2 R HX
(293) H Cl H H pTsOH (p.f. 268- 296°C)
(294) Cl CH3 H HC1 (p.f. 291-293°C) (295) Cl C2H5 H HC1
(296) Cl OCH3 H HC1 (297) H Cl N02 H HC1

(298) H Cl NH2 H HC1

(299) H Cl N(CH3)2 H HC1

(300) H Cl H NH2 HC1

(301) H Cl CH3 NH2 HC1

(302) H H H NH2 pTsOH
233°C

(303) H Cl OCH3 NH2 HC1

(304) H Cl N02 NH2 HC1

(305) H Cl NH2 NH2 HC1

(306) H Cl N(CH3)2 NH2 HC1

(307) H Cl H NHCH3 HC1

(308) H Cl CH3 NHCH3 HC1

(309) H Cl C2H5 NHCH3 HC1

(310) H Cl OCH3 NHCH3 HC1

(311) H Cl N02 NHCH3 HC1

(312) H Cl N¾ NHCH3 HC1

(313) H Cl N(CH3)2 NHCH3 HC1

(314) H Cl H N(C¾) 2 HC1

(315) H Cl CH3 N(CH3) 2 HC1

(316) H Cl C2H5 N(CH3) 2 HC1

(317) H Cl OCH3 N(CH3) 2 HC1

(318) H Cl N02 N(C¾) 2 HC1

(319) H Cl NH2 N(CH3) 2 HC1 (320 H Cl N(CH3)2 N(CH3)2 HC1
(321 H Cl H OH HC1
(322 H Cl CH3 OH HC1
(323 H Cl C2H5 OH HC1
(324 H Cl OCH3 OH HC1
(325 H Cl N02 OH HC1
(326 H Cl NH2 OH HC1
(327 H Cl N(CH3)2 OH HC1
(328 H Cl H CH3 HC1
(329 H Cl C¾ CH3 EC1
(330 Ή Cl C2H5 C¾ HC1
(331 H Cl OCH3 CH3 EC1
(332 H Cl N02 CH3 HC1
(333 H Cl NH2 CH3 HC1
(334 H Cl N(CH3)2 C¾ HC1
(335 H Cl H N02 pTsOH (p.f. 27Í
279°C)
(336 H Cl N02 H HC1
(337 H H NH2 H HC1
(338 H H N¾ CH3 HC1
(339 H Cl C¾ Cl HC1
(340 H H CH3 H HC1
(341 H Cl H F HC1
(342 H Cl F H HC1 (343; H Br H H HC1

(344; H Br H F HC1

(345; H N02 H H HC1

(346] H OCH3 H H HC1

(347; H OH H H HC1

(348; H NH2 H H HC1

(349] H SCH3 H H HC1

(350 H CH3 H H HC1

(351 H CG¾ H H HC1

(352 H CF3 H H HC1

(353 H OCF3 H H HC1

(354 H CN H H HC1

(355 H F H H HC1

(356] H SOCH3 H H HC1

(357 H SO2CH3 H H HC1

(358 H Cl CN H HC1

(359 H Cl H Cl HC1

(360 H Cl H OCF3 HC1

(361 H Cl OCF3 H HC1

(362 Cl Cl H H HC1

(363 Cl H N¾ H HC1

(364 Cl H NH2 C¾ HC1

(365 CH3 Cl CH3 H HCl

(366] F Cl CH3 H HC1 (367) H H H H pTsOH (p.f. 225
226°C)
(368) Cl H H H HC1
(369) H Cl Cl H HC1
(370) SCH3 H H H HC1
(371) H F CH3 H HC1
(372) H Cl SCH3 H HC1
(373) CH3 H H H HC1
(374) H Cl H HC1
(375) H Cl CH3 N02 HC1
(376) H H Br H HC1
(377) H H OCH3 H HC1
(378) H H H N¾ HC1
(379) H Cl H N¾ pTsOH (p.f. 252
254°C)

Ejemplos 380-465:

HX

R1 R2 R3 R4 HX
(380) H Cl H H pTsOH (p.f. 216- 217°C)
(381) H Cl c¾ H pTsOH (p.f. 176- 177°C)
(382) H Cl C2H5 H HC1
(383) H Cl OCH3 H EC1
(384) H Cl N02 H HC1
(385) H Cl N¾ H HC1
(386) H Cl N(CH3)2 H EC1
(387) H Cl H N¾ HC1
(388) H Cl c¾ N¾ HC1
(389) H H H NH2 pTsOH (p.f. >200°C,
descomposición)

(390) H Cl OCH3 NH2 HC1
(391) H Cl N02 NH2 HC1
(392) H Cl N¾ NH2 HC1
(393) H Cl N(CH3)2 N¾ HC1
(394) H Cl H NHCH3 HC1
(395) H Cl c¾ NHCH3 KC1
(396) H Cl C2H5 NHCH3 HC1
(397) H Cl OCH3 NHCH3 HC1
(398) H Cl N02 NHCH3 HC1
(399) H Cl NH2 NHCH3 HC1 (400) H Cl N(CH3)2 NHCH3 HC1

(401) H Cl H N(CH3)2 HC1

(402) H Cl CH3 N(CH3)2 HC1

(403) H Cl C2H5 N(CH3)2 HC1

(404) H Cl OCH3 N(C¾)2 HC1

(405) H Cl N02 N(CH3)2 HC1

(406) H Cl N¾ N(CH3)2 HC1

(407) H Cl N(CH3)2 N(CH3)2 HC1

(408) H Cl H OH HC1

(409) H Cl CH3 OH HC1

(410) H Cl C2H5 OH HC1

(411) H Cl OCH3 OH HC1

(412) H Cl N02 OH HC1

(413) H Cl NH2 OH HC1

(414) H Cl N(C¾)2 OH HC1

(415) H Cl H CH3 HC1

(416) H Cl CH3 CH3 HC1

(417) H Cl C2H5 CH3 HC1

(418) H Cl OCH3 CH3 HC1

(419) H Cl N02 CH3' HC1

(420) H Cl NH2 CH3 HC1

(421) H Cl N(CH3)2 CH3 HC1

(422) H Cl H N02 pTs
235°C) (423] H Cl N02 H HC1

(424: H H N¾ H HC1

(425¡ H H NH2 CH3 HC1

(426) H Cl CH3 Cl HC1

(427 H H CH3 H HC1

(428 H Cl H F HC1

(429 H Cl F H HC1

(430 H Br H H HC1

(431 H Br H F HC1

(432 H N02 H H HC1

(433 H OCH3 H H HC1

(434 H OH H H HC1

(435 H N¾ H H HC1

(436) H SCH3 H H HC1

(437 H CH3 H H HC1

(438 H C6H5 H H HC1

(439 H CF3 H H HC1

(440 H OCF3 H H HC1

(441 H CN H H HC1

(442 H F H H HC1

(443 H SOCH3 H H HC1

(445 H Cl CN H HC1

(446) H Cl H Cl HC1 (447) H Cl H OCF3 HC1

(448) H Cl OCF3 H HC1

(449) Cl Cl H H HC1

(450) Cl H NH2 H HC1

(451) Cl H NH2 C¾ HC1

(452) CH3 Cl CH3 H HC1

(453) F Cl CH3 H HC1

(454) H H H H HC1

(455) Cl H H H HC1

(456) H Cl Cl H HC1

(457) SCH3 H H H HC1

(458) H F CH3 H HC1

(459) H Cl SCH3 H HC1

(460) CH3 H H H HC1

(461) H Cl C6H5 H HC1

( 62) H Cl CH3 N02 HC1

(463) H H Br H HC1

(464) H H 0CH3 H HC1

(465) H H H NH2 HC1

R1 R2 R3 R4 HX
(466) H Cl H H pTsOH (p.f. 236- 238°C)
(467) H Cl CH3 H pTsOH (p.f. 244- 24'6°C)
(468) H Cl C2H5 H HC1
(469) H Cl OCH3 H HC1
(470) H Cl N02 H HC1
(471) H Cl NH2 H HC1
(472) H Cl N(CH3)2 H HC1
(473) H Cl H NH2 HC1
(474) Ή Cl CH3 N¾ HC1
(475) H H H NH2 pTsOH (p.f. >200°C,
descomposición)

(476) H Cl OCH3 NH2 HC1
(477) H Cl N02 NH2 HC1 (478) H Cl N¾ N¾ HC1

(479) H Cl N(CH3)2 NH2 HC1

(480) H Cl H NHCH3 HC1

(481) H Cl CH3 NHCH3 HC1

(482) H Cl C2H5 NHCH3 HC1

(483) H Cl 0CH3 NHCH3 HC1

(484) H Cl N02 NHCH3 HC1

(485) H Cl NH2 NHCH3 HC1

(486) H Cl N(CH3)2 NHCH3 HC1

(487) H Cl H N(CH3)2 HC1

(488) H Cl CH3 N(CH3)2 HC1

(489) H Cl c2¾ N(CH3)2 HC1

(490) H Cl OCH3 N(CH3)2 HC1

(491) H Cl N02 N(CH3)2 HC1

(492) H Cl NH2 N(CH3)2 HC1

(493) H Cl N(CH3)2 N(CH3)2 HC1

(494) H Cl H OH HC1

(495) H Cl CH3 OH HC1

(496) H Cl c2¾ OH HC1

(497) H Cl OCH3 OH HC1

(498) H Cl N02 OH HC1

(499) H Cl N¾ OH HC1

(500) H Cl N(CH3)2 OH HC1

(501) H Cl H CH3 HC1 (502) H Cl CH3 CH3 HC1

(503) H Cl C2H5 C¾ HC1

(504) H Cl OCH3 CH3 HC1

(505) H Cl N02 CH3 HC1 (506) H Cl NH2 CH3 HC1

(507) H Cl N(CH3)2 CH3 HC1

(508) H Cl H N02 HC1

(509) H Cl N02 H HC1

(510) H H NH2 H HC1 (511) H H NH2 CH3 HC1

(512) H Cl CH3 Cl HC1

(513) H H CH3 H HC1

(514) H Cl H F HC1 (515) H Cl F H HC1 (516) H Br H H HC1

(517) H Br H F HC1

(518) H N02 H H HC1

(519) H OCH3 H H HC1

(520) H OH H H HC1 (521) H N¾ H H HC1

(522) H SCH3 H H HC1

(523) H CH3 H H HC1

(524) H C6H5 H H HC1

(525) H CF3 H H HC1 (526) H OCF3 H H HC1

(527) H CN H H HC1

(528) H F H H HC1

(529) H SOC¾ H H HC1

(530) H SO2CH3 H H HC1

(531) H Cl CN H HC1

(532) H Cl H Cl HC1

(533) H Cl H OCF3 HC1

(534) H Cl OCF3 H HC1

(535) Cl Cl H H HC1

(536) Cl H NH2 H HC1

(537) Cl H NH2 CH3 HC1

(538) CH3 Cl CH3 H HC1

(539) F Cl CH3 H HC1

(540) H H H H HC1

(541) Cl H H H HC1

(542) H Cl Cl H HC1

(543) SCH3 H H H HC1

(544) H F CH3 H HC1

(545) H Cl SCH3 H HC1

(546) CH3 H H H HC1

(547) H Cl C6¾ H HC1

(548) H Cl CH3 N02 HC1

(549) H H Br H HC1 (550) H OCH3 H HC1
(551) H H N¾ HC1
(552) Cl H NH2 pTsOH (p.f. 231- 232°C)

Ejemplos 553-639


R1 R2 R3 R4 HX
(553) H Cl H H pTsOH
(554) H Cl CH3 H HC1
(555) H Cl c2¾ H HC1
(556) H Cl OCH3 H HC1
(557) H Cl N02 H HC1
(558) H Cl NH2 H HC1
(559) H Cl N(CH3)2 H HC1
(560) H Cl H NH2 HC1 (p.f. 298-301°C)

(561) H Cl c¾ NH2 HC1
(562) H Cl C2H5 NH2 HC1 (563) H Cl OCH3 NH2 HC1

(564) H Cl N02 NH2 HC1

(565) H Cl NH2 NH2 HC1

(566) H Cl N(CH3)2 NH2 HC1

(567) H Cl H NHCH3 HC1

(568) H Cl CH3 NHCH3 HC1

(569) H Cl C2H5 NHCH3 HC1

(570) H Cl OCH3 NHCH3 HC1

(571) H Cl N02 NHCH3 HC1

(572) H Cl NH2 NHCH3 HC1

(573) H Cl N(CH3)2 NHCH3 HC1

(574) H Cl H N(CH3)2 HC1

(575) H Cl CH3 N(CH3)2 HC1

(576) H Cl C2H5 N(C¾)2 HC1

(577) H Cl OCH3 N(CH3)2 HC1

(578) H Cl N02 N(CH3)2 HC1

(579) H Cl NH2 N(CH3)2 HC1

(580) H Cl N(CH3)2 N(CH3)2 HC1

(581) H Cl H OH HC1

(582) H Cl CH3 OH HC1

(583) H Cl C2H5 OH . HC1

(584) H Cl OCH3 OH HC1

(585) H Cl N02 OH HC1

(586) H Cl NH2 OH HC1 52
TDE H Η ¾3S Η (609)
TOH H Η ¾Ν Η (809)
TOH H Η ΗΟ Η (¿09)
T3H H Η εΗΟΟ Η (909)
TOH H Η ¾Ν Η (509)
TOH A Η Η (Ϊ09)


TDH H I το Η (209)
τοΗ ¿ Η το Η (Τ09)
TOH H εΗΟ Η Η (009)


TOH εΗ3 ¾Ν Η Η (865)
ΤΟΗ Η ¾ Η Η (¿65)
ΤΟΗ Η 2ΟΝ το Η (965)
(3ο022 οτ

-LIZ *3*d) HOSld ¾Ν Η το Η (565)
TOH εΗ3 ζ (εΗ0) Ν το Η 65)
ΤΟΗ εΗ3 ¾Ν το Η (£65)
TOH εΗ3 ζΟΝ το Η (269)
TOH εΗ3 εΗ30 το Η (Τ65)
ΤΟΗ εΗΟ εΗ¾ το Η (065)
ΤΟΗ εΗ3 εΗΟ το Η (685)
ΤΟΗ εΗΟ Η το Η (885)
TOH ΗΟ ζ(εΗ0)Ν ΤΟ Η (¿85)

99 (610 H CH3 H H HC1

(611 H C6H5 H H HC1

(612 H CF3 H H HC1

(613 H OCF3 H H HC1

(614 H CN H H HC1

(615 H F H H HC1

(616 H SOCH3 H H HC1

(617 H S02CH3 H H HC1

(618 H Cl CN H HC1

(619) H Cl H Cl HC1

(620) H Cl H OCF3 HC1

(621 H Cl OCF3 H HC1

(622 Cl Cl H H HC1

(623 Cl H NH2 H HC1

(624 Cl H N¾ CH3 HC1

(625 CH3 Cl CH3 H HC1

(626 F Cl CH3 H HC1

(627 H H H H HC1

(628 Cl H H H HC1

(629 H Cl Cl Ή HC1

(630 SCH3 H H H HC1

(631 H F CH3 H HC1

(632 H Cl SCH3 H HC1

(633 CH3 H H H HC1 (634) H Cl C6H5 H HC1

(635) H Cl c¾ N02 HC1

(636) H H Br H HC1

(637) H H OCH3 H HC1

(638) H H H N¾ PTSOH

(639) H Cl H N02 HC1

Ejemplos 640-726:


R1 R2 R3 R4 HX

(640) H Cl H H HC1

(641) H Cl CH3 H HC1

(642) H Cl C2H5 H HC1

(643) H Cl OCH3 H HC1

(644) H Cl N02 H HC1

(645) H Cl N¾ H HC1

(646) H Cl N(CH3)2 H HC1

(647) H Cl H NH2 pTsOH 180°C)

(648) H Cl CH3 NH2 HC1

(649) H Cl C2HS NH2 HC1

(650) H Cl OCH3 NH2 HC1

(651) H Cl N02 NH2 HC1

(652) H Cl NH2 NH2 HC1

(653) H Cl N(CH3)2 NH2 HC1

(654) H Cl H NHCH3 HC1

(655) H Cl CH3 NHCH3 HC1

(656) H Cl C2H5 NHCH3 HC1

(657) H Cl OCH3 NHCH3 HC1

(658) H Cl N02 NHCH3 HC1

(659) H Cl NH2 NHCH3 HC1

(660) H Cl N(CH3)2 NHCH3 HC1

(661) H Cl H N(CH3)2 HC1

(662) H Cl CH3 N(CH3)2 HC1

(663) H Cl c2¾ N(CH3)2 HC1

(664) H Cl OCH3 N(CH3)2 HC1

(665) H Cl N02 N(CH3)2 HC1

(666) H Cl NH2 N(CH3)2 HC1

(667) H Cl N(CH3)2 N(CH3)2 HC1

(668) H Cl H OH HC1

(669) H Cl CH3 OH HC1

(670) H Cl C2H5 OH HC1

(6721 H Cl N02 OH HC1

(673] H Cl NH2 OH HC1

(674 H Cl N(CH3)2 OH HC1

(675¡ H Cl H C¾ HC1

(676) H Cl CH3 C¾ HC1

(677; H Cl C2H5 CH3 HC1

(678; H Cl OCH3 CH3 HC1

(679) H Cl N02 CH3 HC1

(680) H Cl NH2 CH3 HC1

(68i: H Cl N(CH3)2 CH3 HC1

(682; H Cl H N02 HC1

(683; H Cl N02 H HC1

(684; H H NH2 H HC1

(685; H H NH2 CH3 HC1

(686) H Cl CH3 Cl HC1

(687) H H CH3 H HC1

(688 H Cl H F HC1

(689) H Cl F H HC1

(690¡ H Br H H HC1

(69i; H Br H F HC1

(692; H N02 H H HC1

(693¡ H OCH3 H H HC1

(694 H OH H H HC1 (695) H NH2 H H HC1

(696) H SCH3 H H HC1

(697) H CH3 H H HC1

(698) H ¾H5 H H HC1

(699) H CF3 H H HC1

(700) H 0CF3 H H HC1

(701) H CN H H HC1

(702) H F H H HC1

(703) H SOCH3 H H HC1

(704) H • S02CH3 H H HC1

(705) H Cl CN H HC1

(706) H Cl H Cl HC1

(707) H Cl H OCF3 HC1

(708) H Cl OCF3 H HC1

(709) Cl Cl H H EC1

(710) Cl H NH2 H HC1

(711) Cl H N¾ CH3 HC1

(712) CH3 Cl CH3 H HC1

(713) F Cl CH3 H HC1

(714) H H H H HC1

(715) Cl H H H HC1

(716) H Cl Cl H HC1

(717) SCH3 H H H HC1

(718) H F CH3 H HC1 (719) H Cl sc¾ H HC1
(720) CH3 H H H HC1
(721) H Cl C2H5 H HC1
(722) H Cl CH3 HC1
(723) H H Sr HC1
(724) H H OCH3 HC1
(725) H Cl H pTsOH (p.f. 178
180°C
(726) H Cl H pTsOH (p.f. 219
220°C)

Ejemplos 727-813:


R1 R2 R3 R4 HX
(727) H Cl H H HC1 (p.f. 250-252°C)

(728) H Cl c¾ H HC1
(729) H Cl C2H5 H HC1
(730) H Cl OCH3 H HC1 (731) H Cl N02 H HC1

(732) H Cl N¾ H HC1

(733) H Cl N(CH3)2 H HC1

(734) H Cl H NH2 pTsOH

(735) H Cl CH3 NH2 HC1

(736) H Cl C2H5 NH2 HC1

(737) H Cl oc¾ NH2 HC1

(738) H Cl N02 NH2 HC1

(739) H Cl NH2 NH2 HC1

(740) H Cl N(CH3)2 NH2 HC1

(741) H Cl H NHCH3 HC1

(742) H Cl CH3 NHCH3 HC1

(743) H Cl C2H5 NHCH3 HC1

(744) H Cl OCH3 NHCH3 HC1

(745) H Cl N02 NHCH3 HC1

(746) H Cl NH2 NHCH3 HC1

(747) H Cl N(CH3)2 NHCH3 HC1

(748) H Cl H N(CH3)2 HC1

(749) H Cl CH3 N(CH3)2 HC1

(750) H Cl C2H5 N(CH3)2 HC1

(751) H Cl OCH3 N(CH3)2 HC1

(752) H Cl N02 N(CH3)2 HC1

(753) Ή Cl NH2 N(C¾)2 HC1

(754) H Cl N(CH3)2 N(CH3)2 HC1 (755! H Cl H OH HC1
(756) H Cl CH3 OH HC1
(757] H Cl C2H5 OH HC1
(758; H Cl OCH3 OH HC1
(759) H Cl N02 OH HC1
(760; H Cl NH2 OH HC1
(761) H Cl N(CH3)2 OH HC1
(762) H Cl H CH3 HC1
(763) H Cl CH3 CH3 HC1
(764) H Cl C2H5 CH3 HC1


(766) H Cl N02 CH3 HC1
(767; H Cl NH2 CH3 HC1
(768; H Cl N(CH3)2 CH3 HC1
(769) H Cl H N02 pTsOH (p.f. 221- 224°C)
(770) H Cl N02 H HC1
'(771¡ H H NH2 H HC1
(772) H H NH2 CH3 HC1
(773) H Cl CH3 Cl HC1
(774; H H CH3 H HC1
(775) H Cl H F HC1
(776) H Cl F H HC1
(777; H Br H H HC1 (778) H Br H F HC1

(779) H N02 H H HC1

(780) H OCH3 H H HC1

(781) H OH H H KC1

(782) H N¾ H H HC1

(783) H SCH3 H H HC1

(784) H CH3 H H HC1

(785) H c6¾ H H HC1

(786) H CF3 H H HC1

(787) H OCF3 H H HC1

(788) H CN H H HC1

(789) H F H H HC1

(790) H SOCH3 H H HC1

(791) H SO2CH3 H H HC1

(792) H Cl CN H HC1

(793) H Cl H Cl HC1

(794) H Cl H OCF3 HC1

(796) Cl Cl H H HC1

(797) Cl H N¾ H HC1

(798) Cl H NH2 CH3 HC1

(799) C¾ Cl CH3 H HC1

(800) F Cl CH3 H HC1

(801) H H H H HC1 (802) Cl H H H HC1

(803) H Cl Cl H HC1

(804) SCH3 H H H HC1

(805) H F CH3 H HC1

(806) H Cl SCH3 H HC1

(807) CH3 H H H HC1

(808) H Cl CeH5 H HC1

(809) H Cl c¾ N02 HC1

(810) H H Br H HC1

(811) H H OCH3 H HC1

(812) H Cl H N02 HC1

(813) H Cl H H pTsOH

Ejemplos 814-900:


R1 R2 R3 R4 HX

(814) H Cl I H HCl

(815) H Cl CH3 H HC1 (816 H Cl C2H5 H HC1 (817 H Cl OCH3 Ή HC1 (818 H Cl N02 H HC1 (819 H Cl NH2 H HC1 (820 H Cl N(CH3)2 H HC1 (821 H Cl H N¾ pTsOH (822 H Cl CH3 NH2 HC1 (823 H Cl C2H5 NH2 HC1 (824 H Cl OCH3 NH2 HC1 (825 H Cl N02 NH2 HC1 (826 H Cl NH2 NH2 HC1 (827 H Cl N(CH3)2 NH2 HC1 (828 H Cl H NHCH3 HC1 (829 H Cl CH3 NHCH3 HCl (830 H Cl C2H5 NHCH3 HC1 (831 H Cl OCH3 NHCH3 HC1 (832 H Cl N02 NHCH3 HC1 (833 H Cl NH2 NHCH3 HC1 (834 H Cl N(CH3)2 NHCH3 HC1 (835 H Cl H N(CH3) HCl (836 H Cl CH3 N(CH3) HC1 (837 H Cl C2¾ N(CH3) HC1 (838 H Cl OCH3 N(CH3) HC1 (839 H Cl N02 N(CH3) HC1 (840) H Cl N¾ N(C HC1
(841) H Cl N(CH3)2 N(C HC1
(842) H Cl H OH HC1
(843) H Cl CH3 OH HC1
(844) H Cl C2H5 OH HC1
(845) H Cl OCH3 OH HC1
(846) H Cl N02 OH HC1
(847) H Cl NH2 OH HC1
(848) H Cl N(CH3)2 OH HC1
(849) H Cl H C¾ HC1
(850) H Cl CH3 CH3 HC1
(851) H Cl C2H5 CH3 HC1
(852) H Cl OCH3 CH3 HC1
(853) H Cl N02 c¾ HC1
(854) H Cl NH2 CH3 HC1
(855) H Cl N(CH3)2 CH3 HC1
(856) H Cl H N02 HC1 (p.f. 118-120°C)

(857) H Cl N02 H HC1
(858) H H MH2 H HC1
(859) H H NH2 CH3 HC1
(860) H Cl CH3 Cl HC1
(861) H H CH3 H HC1
(862) H Cl H F HC1
(863) H Cl F H HC1 (864) H Br H H HC1

(865) H Br H F HC1

(866) H N02 H H HC1

(867) H OCH3 H H HC1

(868) H OH H H HC1

(869) H N¾ H H HC1

(870) H SCH3 H H HC1

(871) H CH3 H H HC1

(872) Ή C6H5 H H HC1

(873) H CF3 H H HC1

(874) H OCF3. H H HC1

(875) H CN H H HC1

(876) H F H H HC1

(877) H SOCH3 H H HC1

(878) H SO2CH3 H H HC1

(879) H Cl CN H HC1

(880) H Cl H Cl HC1

(881) H Cl H OCF3 HC1

(882) H ' Cl OCF3 H HC1

(883) Cl Cl H H HC1

(884) Cl H NH2 H HC1

(885) Cl H NH2 CH3 HC1

(886) CH3 Cl CH3 H HC1

(887) F Cl CH3 H HC1 (888) H H H H HC1
(889) Cl H H H HC1
(890) H Cl Cl H HC1
(891) SCH3 H H H HC1
(892) H F CH3 H HC1
(893) H Cl SCH3 H HC1
(894) CH3 H H H HC1
(895) H Cl C2H5 H HC1
(896) H Cl CH3 N02 HC1
(897) H H Br H HC1
(898) H H OCH3 H HC1
(899) H Cl H N02 HC1 (p.f. 118-120°C)

(900) H Cl H H pTsOH (p.f. >242°C,
descomposición)

Ejemplos 901-961:


R1 R2 R3 R4 HX

(901) H Cl Cl NH2 pTsOH
325°C

(902) H Cl Cl N02 pTsOH
222°C

(903) H Cl H SO2CH3 pTsOH

(904) H Cl c¾ SO2CH3 HC1

(905) H Cl C2H5 SO2CH3 HC1

(906) H Cl OCH3 SO2CH3 HC1

(907) H Cl N02 H HC1

(908) H Cl NH2 H pTsOH

(909) H Cl N(CH3)2 H pTsOH

(910) H Cl H N¾ HC1

(911) H Cl CH3 NH2 pTsOH

(912) H Cl C2H5 NH2 HC1

(913) H Cl OCH3 N¾ HC1

(914) H Cl N02 NH2 HC1

(915) H Cl N¾ NH2 HC1

(916) H Cl N(CH3)2 NH2 HC1

(917) H Cl H NHCH3 HC1

(918) H Cl c¾ NHCH3 HC1

(919) H Cl C2H5 NHCH3 HC1

(920) H Cl OCH3 NHCH3 HC1

(921) H Cl N02 NHCH3 HC1 (922) H Cl NH2 NHCH3 HC1

(923) H Cl N(CH3)2 · NHCH3 HC1

(924) H Cl N(CH3)2 NHCH3 HC1

(925) H Cl H N(CH3)2 HC1

(926) H Cl CH3 N(CH3)2 HC1

(927) H Cl c2¾ N(C¾)2 HC1

(928) H Cl OCH3 N(CH3)2 HC1

(929) H Cl N02 N(CH3)2 HC1

(930) H Cl N¾ N(CH3)2 HC1

(931) H Cl N(CH3)2 N(CH3)2 HC1

(932) H Cl H OH HC1

(933) H Cl CH3 OH HC1

(934) H Cl C2H5 OH HC1

(935) H Cl OCH3 OH HC1

(936) H Cl N02 OH HC1

(937) H Cl NH2 OH HC1

(938) H Cl N(CH3)2 OH HC1

(939) H Cl S02CH3 CH3 HC1

(940) H Cl H CN HC1

(941) H Cl '¾¾ S02N¾ HC1

(942) H Cl OCF3 CH3 HC1

(943) H Cl N02 CH3 HC1

(944) H Cl NH2 c¾ HC1

(945) H Cl N(CH3)2 CH3 HC1 (946) H Cl H N02 pTsOH
(947) H Cl N02 H HC1
(948) H H NH2 H HC1
(949) H H NH2 CH3 HC1
(950) H Cl CH3 CO-NH2 HC1
(951) H H CH3 SO2-CH3 pTsOH
(952) H Cl OH F pTsOH
(953) H Cl F SCH3 HC1
(954) H Br H CONH2 pTsOH
(955) H Br CO-NH2 F pTsOH
(956) H N02 H H pTsOH
(957) H 0CH3 H OCF3 pTsOH
(958) H OH H H HC1
(959) H NH2 H H HC1
(960) H SCH3 H H HC1
(961) H CH3 CN CO-N¾ pTsOH

Pruebas f rmacológicas
El método utilizado para la caracterización de los compuestos de fórmula I como inhibidores de NHE-3, se describirá a continuación.
Los compuestos de fórmula I se caracterizaron con respecto a su selectividad por las isoformas NHE-1 a NHE-3. Las tres isoformas se expresaron en forma estable en lineas de fibroblastos de ratón. La acción inhibidora de los compuestos se evaluó por determinación de la captación sensible a EIPA de 22Na+ en las células después de acidosis intracelular.

Material y métodos
Líneas celulares LAP1 que expresan las diferentes isoformas de NHE
Las lineas celulares LAP1 que expresan las isoformas NHE-1, -2 y -3 (una línea de fibroblastos de ratón) se obtuvieron del Prof. J. Pouyssegur (Nice, Francia) . La transfección se llevó a cabo mediante el método de Franchi et al. (1986) . Las células se cultivaron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DME ) con suero fetal bovino desactivado 10% (FCS) . Para la selección de las células que expresan NHE, se utilizó el denominado "método de muerte por acidez" de Sardet et al. (1989). Las células se incubaron primero durante 30 minutos en buffer libre de sodio y bicarbonato que contenía NH4CI. El NH4CI extracelular se separó después por lavado con buffer libre de bicarbonato, NH4CI y sodio. A continuación, las células se incubaron en buffer libre de bicarbonato que contenía NaCl. Solamente aquellas células que expresaban funcionalmente NHE pudieron sobrevivir a la acidificación intracelular a la que fueron sometidas .

Caracterización de inhibidores NHE con respecto a la selectividad de sus isoformas
Se evaluó la selectividad de los compuestos con respecto a las isoformas mediante el procedimiento descrito por Counillon et al. (1993) y Scholz et al. (1995) utilizando las lineas de fibroblastos de ratón mencionados previamente que expresan las isoformas NHE-1, NHE-2 y NHE-3. Las células se acidificaron intracelularmente por el método de prepulsos de NH4CI e incubación subsiguiente en buffer libre de bicarbonato que contenia 22Na+. Debido a la acidificación intracelular, se activó el NHE y las células captaron sodio. El efecto del compuesto de prueba se expresó como la inhibición de la captación de 22Na+ sensible a EIPA (óxido de etilisopropilamida) .
Las células que expresaban NHE-1, NHE-2 y NHE-3 se identificaron y separaron a una densidad de 5-7.5xl04 células/cavidad en placas para microtitulación de 24 cavidades y se cultivaron hasta confluencia por un periodo de 24 a 48 horas. A continuación, el medio se separó por succión y las células se incubaron durante 60 minutos a 37 °C en buffer NH4CI (NH4CI 50 mM, cloruro de colina 70 mM, MOPS 15 mM, pH 7.0). A continuación se separó el buffer y las células se cubrieron rápidamente y dos veces con el buffer de lavado de cloruro de colina (cloruro de colina 120 M, PIPES/tris 15 mM, ouabaina 0.1 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, pH 7.4) y se eliminó por filtración son succión. Las células se cubrieron después con el buffer de carga de cloruro de colina (cloruro de colina 120 mM, PIPES/Tris 15 niM, PIPES/tris 0.1 mM, ouabaina 0.1 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, pH 7.4), 22Na+ (0.925 kBg/100 mi de buffer de carga) ) y luego se incubaron en este buffer durante 6 minutos. Una vez finalizado el tiempo de incubación, se eliminó el buffer de incubación por succión. Con el fin de separar la radioactividad extracelular, las células se lavaron rápidamente y cuatro veces con una solución salina regulada con fosfato helada (PBS) . Las células se solubilizaron después por adición de 0.3 mi de - NaOH 0.1N por cavidad. Las soluciones que contenían los fragmentos celulares fueron transferidas a tubos de centelleo. Cada cavidad se lavó entonces dos veces con 0.3 mi de NaOH 0.1N y de manera similar se introdujeron las soluciones' de lavado en los correspondientes tubos de centelleo. El cóctel de centelleo se agregó a los tubos que contenían el lisado de células y luego se determinó la radioactividad captada por las células mediante determinación de la radiación β.

Bibliografía:
Counillon et al. (1993) Mol Pharmacol. 44: 1041-1045 J. Membrane Biol. 120, 41-49
Franchi et al. (1986) Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU., 83: 9388-9392 J. Mernbrane Biol. 118, 193-214
Sardet et al. (1989) Cell 56: 271-280
Scholz et al. (1995) Cardiovasc. Res. 29: 260-268
Los siguientes ejemplos están relacionados con las preparaciones farmacéuticas:

Ejemplo Ά: Viales de inyección
Se ajustó el pH en una solución de 100 g de un inhibidor NHE-3 de fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 1 de agua bidestilada en un valor de 6.5, utilizando ácido clorhídrico 2N, se filtró con esterilidad, se transfirió a viales para inyección que se liofilizaron bajo condiciones estériles y se sellaron bajo condiciones estériles. Cada vial de inyección contiene 5 mg de ingrediente activo.

Ejemplo B: Supositorios
Se fundió una mezcla de 20 g de un inhibidor NHE-3 de fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vertió en moldes y se dejó enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo.

Ejemplo C: Solución
Se preparó una solución a partir de 1 g de un inhibidor NHE-3 de fórmula I, 9.38 g de NaH2P04-2H20, 28.48 g de Na2HP04-12H20 y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. El valor del pH se ajustó en 6.8 y la solución se llevó a 1 1 y se esterilizó por irradiación. Esta solución se puede utilizar en la forma de gotas oculares.

Ejemplo D: Ungüento
Se mezclaron 500 mg de un inhibidor NHE-3 de fórmula I con 99.5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.

Ejemplo E: Tabletas
Se comprimió una mezcla de 1 kg de un inhibidor NHE-3 de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio para obtener tabletas de forma convencional de manera tal que cada tableta contiene 10 mg de ingrediente activo.

Ejemplo F: Tabletas recubiertas
Se obtuvieron tabletas comprimidas de manera análoga al ejemplo E y a continuación se recubrieron de forma convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante.

Ejemplo 6: Cápsulas
Se introdujeron 2 kg de un inhibidor NHE-3 de fórmula I en cápsulas de gelatina dura de forma convencional de manera tal que cada cápsula contenia 20 mg de ingrediente activo.

Ejemplo Ξ: Ampollas
Se filtró bajo condiciones estériles una solución de 1 kg de un inhibidor NHE-3 de fórmula I en 60 1 de agua bidestilada, luego se transfirió a ampollas y se liofilizó bajo condiciones estériles y se sellaron bajo condiciones estériles. Cada ampolla contenia 10 mg de ingrediente activo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.