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1. WO2013000267 - AZOLE HETEROCYCLIC COMPOUND, PREPARATION METHOD, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE

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[ ZH ]

权利要求书

i、通式 (i), (π)或 (m)所示的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、 非对映 盐:


(ΙΠ) ;

其中

T为四到六元的脂肪环,或者苯环;

!^为。^烷基;

X为 CH或 N;

Y 为苯环,并且任选地被选自下组的一个或多个取代基取代:卤素原子, 烷氧基, 垸基,卤素原子取代的垸基;

(k) I)

R'选自 H,
,。3.12的烯基, 12的烷基, - R4R5取代 的 C2_4的垸基, 4取代的哌啶;

R2选自 H,
、 -COR4, -COOR4,

-CON 4R5, C=NNR4R5, -C(=CH2)-OC( = 0)R4, d.12的垸基, C3.7的环烷基, 苯基,所述烷基、环烷基和苯基任选地被卤素, -NR4R5, -OR4, -SR4, -S02R4

-NHCOR4, -NHSO2R4, - HCS HR4,
, N3, 苯基所取代;

R3 可以在邻位、间位或者对位,选自 H,卤素原子, d.6的垸基,部分或 全部卤代的 .6垸基;

R4, R5各自独立地选自 H, CM的环烷基, d.6的直链或支链垸基,所述烧 基和环烷基任选地被 -COOR9, - R9R10, -OR9, -COR9, 苯环,苄基,芳香和非 芳香性的杂环所取代,所述苯环、苄基和芳香和非芳香性杂环任选地被卤素原子, d.6的垸基所取代;或者

R4, R5与其连接的 N共同构成 5-8元的非芳香杂环,所述杂环可以包含另 外一个选自 N, 0, S的杂原子,并且任选地被卤素原子, d-6的烷基, -NR"R12, -OR" , 氧代、苄基所取代;所述的烷基任选被 -COOR4取代;

R6, R7, R8各自独立地选烷基,羟基取代的 C2.4垸基,苄基,所述苄 基任选地被卤素原子, d-6的烷基取代;

R9, R1Q各自独立地选自 H,垸基;或者

R9, R1Q与其连接的 N共同构成 5-8元的非芳香杂环,所述杂环可以包含另

外一个选自 N, 0, S的杂原子;

R11, R12各自独立地选自 H,垸基。

Halo代表卤素原子。

2、如权利要求 1所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、非 对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐,其特征 在于,通式 (I)或 (ΠΙ)中:

T为五元的脂肪环,或者苯环;

X为 CH或 N。

3、如权利要求〗所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、非 对映异构体、外消旋体,水合物、溶剂合物、或其药学上可以接受的盐,其特征 在于,通式 (I)中:

当 T为五元的脂肪环时, X为 N: 当 T为苯环时, X为 CH。

4、如权利要求 1所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、非 对映异构体、外消旋体,水合物、溶剂合物、或其药学上可以接受的盐,其特征 在于,通式 (1),(Π)或 (ΠΙ)中:

Y为氟原子取代的苯环。

5、如权利要求 1所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、非 对映异构体、外消旋体,水合物、溶剂合物、或其药学上可以接受的盐,其特征 在于,通式 (I), (Π)或 (ΠΙ)中:

Y为" 4-氟苯基", "2,3-二氟苯基"。

6、如权利要求 1所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、非 对映异构体、外消旋体,水合物、溶剂合物、或其药学上可以接受的盐,其特征 在于,通式 (1),(Π)或 (ΠΙ)中:


(a) (b) (c) (d) (e) (f) 式中 R1和 R2如权利要求 1中所述。

7、如权利要求 6所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、非 对映异构体、外消旋体,水合物、溶剂合物、或其药学上可以接受的盐,其特征 在于,通式 (1),(Π)或 (m)中:

或者 -NR4R5取代的 CM的垸基。

8、如权利要求 6所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、非 对映异构体、外消旋体,水合物、溶剂合物、或其药学上可以接受的盐,其特征 在于,通式 (ι),(II)或 (m)中:

R1为" (4-三氟甲基联苯 -4-基)甲基"。

9、如权利要求 6所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、非 对映异构体、外消旋体,水合物、溶剂合物、或其药学上可以接受的盐,其特征 在于,通式 (1),(Π)或 (ΠΙ)中:

R2为 -COR4, -CONRV , d.5的烷基,的环垸基,所述烷基和环垸基任 选地被 - R4R5, -OR4, -SR4, -S02R4, =NNR4R5, -NHCOR4, -NHS02R4,

Halo _„

-NHCSNHR4, R6 所取代。

10、如权利要求 6所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、 非对映异构体、外消旋体,水合物、溶剂合物、或其药学上可以接受的盐,其特 征在于,通式 (1),(Π)或 (ΠΙ)中:

R2为 -COR4, -CO RV , 环丙基, .5的烷基,且该烷基被 -NR4R5, -OR4,

-SR4, -S02R4

所取代。

11、如权利要求 6所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、 非对映异构体、外消旋体,水合物、溶剂合物、或其药学上可以接受的盐,其特 征在于,通式 (1),(Π)或 (m)中:

R2为 -CONR4R5,环丙基,以及被 -NR4R5, -OR4, -SR4, =N R4R5,或者 Halo— 8

7

R6 所取代的 .5的烷基。

12、如权利要求 6所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、 非对映异构体、外消旋体,水合物、溶剂合物、或其药学上可以接受的盐,其特 征在于,通式 (ι),(Π)或 (m)中:

R2选自" N,N-二甲氨酰基", "N-(2-二乙氨)乙基氨酰基", "N-甲基 -N-(2-二乙 氨)乙基氨酰基", "二甲氨甲基", "二乙氨甲基", "(四氢吡咯 -1-基)甲基", "(N- 甲基对氟苯甲氨)甲基", "异丙基", "环丙基", "(3-二乙氨)丙基", "(4-二乙氨) 丁基,,, "羟甲基", "(1-羟基)乙基", "(对氟苄硫基)甲基",甲基异丙氨)甲基", "[(1-乙基吡咯垸 -2-基)甲氨]甲基",乙基哌嗉 -1-基)甲基", "[N-甲基 -(2-二甲 氨基)乙氨]甲基", "[N-甲基 -(2-二乙氨基)乙氨]甲基", "[N-乙基 -(2-二甲氨基)乙氨] 甲基", "[N-甲基 -(3-二甲氨基)丙氨]甲基", "[N-甲基- (吡啶 -2-基)甲氨]甲基", "(4-二甲氨基哌啶 -1-基)甲基", "(N,N-二甲基亚肼)甲基", "(2-羟基乙氧)甲基", "(2-二乙氨基乙氧)甲基", "[1-(2-二甲氨基)乙氨]乙基", "[1- (甲基 )(2-二甲氨基乙基) 氨]乙基", "[1-(2-二乙氨基)乙氨]乙基", "[1- (甲基 )(2-二乙氨基乙基)氨]乙基", "[1- (甲基 )(3-二甲氨基丙基)氨]乙基", "[N-甲基 -2- (吡咯烷小基)乙氨]甲基", " [N-甲基 -2- (哌啶小基)乙氨]甲基", "3- (吡咯焼 -1-基)丙基", "3- (哌啶 -1-基)丙基", "4-(吡咯垸 -1-基)丁基", "4- (哌啶 -1-基)丁基",


13、如权利要求 1 所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、 非对映异构体、外消旋体,水合物、溶剂合物、或其药学上可以接受的盐,其具 有通式 (IA)-(IG),(IIA)和 (IIIA):

(IIA) (ΠΙΑ) 其中, Y, R1 , R2的定义如权利要求 1中所述。

14、如权利要求 1 所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、 非对映异构体、外消旋体,水合物、溶剂合物、或其药学上可以接受的盐,其特 征在于,所述化合物选自以下化合物:

1 -(5-正庚基 -4,5-二氢 -1 ,2,4-嗨二唑 -3-基)甲基 -2-对氟苄硫基 -6,7-二氢 -1H-环 戊 M嘧啶 -4(5H)-酮;

1 -(5-正癸基 -4,5-二氢 -1,2,4-嗞二唑 -3-基)甲基 -2-对氟苄硫基 -6,7-二氢 -1H-环 戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-(5-正庚基 -4,5-二氢 -1,2,4-噁二唑 -3-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -4(1H 喹喏啉 酮;

1-[5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1,2,4-噁二唑 -3-基]甲基 -2-对氟苄硫基 -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

(E)-l-[5-正庚基 -4-(l-正辛烯 )-4,5-二氢 -1,2,4-噁二唑 -3-基]甲基 -2-对氟苄硫基 -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

μμ-ρ-吗啡啉乙基) -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1,2,4-嗨二唑 -3-基] 甲基 -2-(2, 3-二氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [d]嘧啶 -4(5H 酮;

4-{3-[2-(2,3-二氟苄硫基) -5,6-三亚甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶小基]甲基 -5- (对三氟 甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢- 1 ,2,4-嗯二唑 -4-基 }哌啶 - 1 -羧酸乙酯;

4-{3-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三亚甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶 -1-基]甲基 -5- (对三氟甲 基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -l,2,4-f@二唑 -4-基}哌啶 -1-羧酸乙酯;

1-{ 4-[2- (哌啶- 1 -基) -乙基 ]-5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢- 1 ,2,4-噁二唑

-3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊! ^嘧啶 -4(5H)-酮;

1_[4-(2-二乙氨乙基) -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1,2,4-噁二唑 -3-基] 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5Η)-酮;

1_{4-[2- (哌啶- 基) -乙基 ]-5- (对三氟甲基联苯 -4-基 )-4,5-二氢 -1,2,4-噁二唑 -3-基}甲基 -2-(2, 3-二氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [0嘧啶 -4(5H)-酮;

1-(5-苯基 -1H-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶

-4(5H)-酮;

I-(IH-四氮唑 -5-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮; 1_ [ (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二 氢 -1H-环戊 [ ]嘧啶 -4(5H)-酮;

1-(1-正十二垸基 -1H-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧 啶 -4(5H)-酮;

正丁基 -1H-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[1- (对氯联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 嘧啶 -4(5H>酮;

1-[1 - (联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮;

1-(1-正丁基 -5-对氯苯基-】 H-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环 戊 M嘧啶 -4(5H)-酮;

(1 -正丁基_5-对氯苯基- -咪唑-2-基)甲基-2-临硝基苯甲硫基-6,7-二氢-1 环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-(1-二乙氨乙基 -5-正癸基 -1H-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[1-二乙氨乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1 -(1-苯甲基 -5-二乙氨甲基 -1H-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮;

(对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-二乙氨甲基-〗 H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

Η1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (四氢吡咯 -1-基)甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

[1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基-对氟苯甲氨基)甲基 -1 咪 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1 -[ 1 - (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-苯甲基哌嗪小基)甲基 - 1H-咪唑 -2-基] 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-二甲氨甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮;

N,N-二甲基 -N-(4-氟苯甲基) -{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲基溴化铵;

1-[1- (对三氟甲基联苯 _4-基)甲基 -5-二甲氨甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

N-(4-氟苯甲基) - N-{2-[2-(4-氟苄硫基 )-4-氧代 -6, 7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲基四氢吡咯溴化 铵;

{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 W嘧啶 -1(5H 基]甲基 -1- (对三 氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲酸乙酯;

{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 M嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -1- (对三 氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲酸;

N,N-二甲基 -{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基] 甲基- 1 - (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 - 1H-咪唑 -5-基 }甲酰胺;

1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-苯并咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -】H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)_酮;

1 -[4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-对甲氧基苯 甲硫基 -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮;

μ[4_乙基 _5_ (对三氟甲基联苯 -4-基) -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(2,3-二氟苄 硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[4-乙基 -5-(3-苯丙基 )-4H-l,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮;

1 -[4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄 硫基; )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

(对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 W嘧啶 -4(5H)-酮;

N-甲基, N-{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 M嘧啶 -1(5H)-基]甲 基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H- 1 ,2,4-三哇 -5-基 }甲基氨基乙酸甲酯;

N-甲基 -{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4Η-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -5-基}甲氨基乙酸:

1 -[5-甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄 硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[5-正丙基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H>酮;

1-[5-异丙基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [i J嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[5-环丙基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-I,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H>酮;

]•[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-苯甲基砜甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1Η-环戊 [ί/]嘧啶 -4(5H)-酮;

1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3-二乙氨)丙基 -4H- 1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1Η-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-二乙氨)丁基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1Η-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

μ[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-羟甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮;

1 -[4-(对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮;

4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶 - 基]甲基 -4H- 1,2,4-三唑 -3 -基-甲醛;

Η4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-二甲氨甲基 -4H-1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基

-2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H>酮;

N,N-二甲基 -N-(4-氟苯甲基) -{5-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 M 嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-】,2,4-三唑 -3-基}甲基溴化 铵;

N,N,N-三甲基 -{5-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基] 甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1, 2,4-三唑 -3-基)甲基碘化铵;

N,N,N-三甲基 -{5-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基] 甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基溴化铵;

1-[4- (对三氟甲基联苯 -Φ基)甲基 -5-二乙氨甲基 -4H-I,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1Η-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮;

1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基-对氟苯甲氨)甲基 -4H-1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基 -异丙基氨)甲基 -4H-l,2,4-≡ -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

(±)-1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(N-乙基吡咯垸 -2-基)甲氨]甲基

-4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮;

1- {4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2 6R)-2, 6 -二甲基吗啡啉 -4-基]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5 )-酮;

2-甲基 -2-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧 代 -4H-嘧啶 -1-基]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}氨基丙酸甲酯;

1- [4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-乙基哌嗪小基)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5//)-酮;

1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-甲氧基)乙氨基]甲基 -4H- 1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊! ^嘧啶 -4(5H)-酮;

2-甲基 -2- {N- {4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶小基]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基哌嗪 -1-基}丙酸甲酯;

2-甲基 -2-{N-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶小基]甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基 }甲基哌嗪 - 1 -基 }丙酸;

1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基) (2-二甲氨基乙基)氨]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮;

1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(甲基) (2-二乙氨乙基)氨]甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基) (2-二乙氨乙基)氨]甲基 -4H-1 ,2,4-三唑 _3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮 -酒石酸盐;

l-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基) (3-二甲氨基丙基)氨]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮;

1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-吗啡啉)乙氨]甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基] 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

(R)-l-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(3-二甲氨基)吡咯烷 -1-基]甲基

-4 1,2,4-三唑-3-基]甲基-2-(4-氟苄硫基)-6,7-二氢-1 环戊[ 嘧啶-4(5//)-酮;

OS)小 [4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(3-二甲氨基)吡咯垸-】 -基]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(哌啶 -1-基)乙氨]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮;

1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-吡咯烷- 1 -基)乙氨]甲基 -4H- 1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H>酮;

1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-二异丙氨基)乙氨]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ ]嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-二乙氨基)乙氨]甲基 -4 -1,2,4-三 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H>酮;

1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基哌嗪小基)甲基 -4H-1,2,4-三挫 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 - 1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮;

1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[N-甲基- (吡啶 -2-基)甲氨]甲基 -4H- 1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ ]嘧啶 -4(5H)-酮;

1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基 -环丙基氨)甲基 -4H- 1,2,4-三 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H 酮;

】_[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-二甲氨基哌啶 -1-基)甲基 -4H-1,2,4-三 唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3, 3-二氟吡咯垸小基)甲基 -4H-1,2,4-三 唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H 酮;

1_[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-二甲氨基)乙氨]甲基 -4H-1,2,4-三 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

( _1-[4_ (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(N-乙基吡咯垸 -2-基)甲氨]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H 酮;

1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-氧代咪唑啉- 1 -基)乙氨]甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 _3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1_[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-叠氮甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [i J嘧啶 -4(5H)-酮;

l-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-氨甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮;

N-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶 -1-基]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基乙磺酰胺;

N-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶 -1-基]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-咪唑啉酮;

3-甲基 -1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧 代 _4 _嘧啶小基]甲基 _42,4-三唑 -:3-基}甲基硫脲;

1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-氯甲基 -4H- 1,2,4-三唑 -3 -基]甲基 -2-(4_氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (对氟苄硫基)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲 基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1_[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N,N-二甲基亚肼基)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [«G嘧啶 -4(5//)-酮;

1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-叔丁基亚肼基)甲基 -4H-1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(哌啶 -1-基)亚氨基]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶 - 1 -基]甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基 }乙烯基乙酸酯;

1_[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(1-羟基)乙基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮;

1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-乙酰基 -4H- 1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

N,N-二甲基 -N-羟乙基 -{5-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶

- 1 (5H)-基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H- 1,2,4-三唑 -3-基}甲基氯化铵;

1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(2-羟基乙氧)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲 基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(2-二乙氨基乙氧)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟节硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (正丁基氧)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[1-(2-二甲氨基)乙氨]乙基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

l-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[l- (甲基 )(2-二甲氨基乙基)氨]乙基

-4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H>酮;

1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[1-(2-二乙氨基)乙氨]乙基 -4H-1,2,4-三唑

-3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[1- (甲基 )(2-二乙氨基乙基)氨]乙基

-4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [d/J嘧啶 -4(5H)-酮; 1_{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[1- (甲基 )(2-二乙氨基乙基)氨]乙基

-4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮-酒 石酸盐;

1- - (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[1- (甲基 )(3-二甲氨基丙基)氨]乙基

-4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5 /)-酮;

】 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[N-乙基 -(2-二甲氨基)乙氨]甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮;

N-(2-二乙氨)乙基 -N-{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1 (5H)-基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H- 1,2,4-三唑 -5-基 }甲基氨基乙酸 乙酯;

N-(2-二乙氨)乙基 -N-{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4Η-环戊 [d]嘧啶 -1(5Η)-基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4Η-1,2,4-三唑 -5-基}甲基氨基乙 酸;

Ν-(2-二乙氨)乙基- { 2-[2-(4-氟苄硫基 )-4-氧代 -6, 7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶

- 1 (5H)-基]甲基- 1 - (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基- 1H-咪吨 -5-基 }甲酰胺;

ΛΓ-甲基 -N-(2-二乙氨)乙基 -{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 Μ嘧 啶 -1(5H 基]甲基 -1- (对三氟甲基联苯 _4_基)甲基咪唑 -5-基}甲酰胺;

】-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基) (2-二乙氨乙基)氨]甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基 )(2-吡咯烷乙基)氨]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基 6,7-二氢 -】H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基) (2-哌啶乙基)氨]甲基 -1H-咪唑 -2-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3-吡咯烷基)丙基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲 基-2-(4-氟苄硫基)-6,7-二氢- 1 Η-环戊 [ί ]嘧啶 -4(5H)-酮;

1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3-哌啶基)丙基 -4H- 1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1Η-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1_[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-吡咯垸基)丁基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲 基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 W嘧啶 -4(5H)-酮;

1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-哌啶基)丁基 -4H-】,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -】H-环戊 M嘧啶 -4(5H 酮;

1 - {4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(甲基 )(2-哌啶乙基)氨]甲基 -4H- 1,2,4-三 唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H 酮;

{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -4,5,6,7-四氢 -1H-环戊 W嘧啶 -1-基]甲基 -4- (对三氟 甲基联苯 -4-基)甲基 }异嗎唑 -5-羧酸甲酯;

1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-羟甲基]异噁唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)_酮;

{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-—氯甲基]异嗯唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄 硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-二乙氨甲基]异嗯唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5· (甲基 )(2-二甲氨乙基)氨甲基]异噁 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [£/]嘧啶 -4(5H)-酮;

1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (甲基 )(2-二乙氨乙基)氨甲基]异嗯唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (甲基 )(2-哌啶乙基)氨甲基]异噁唑 -3-基} 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;

{ 2-(4-氟苯乙基) - 1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 } 喹唑啉 -4(1H)-酮。

15、一种药物组合物,其包含一种或多种有效治疗剂量的权利要求 1-14中 任一项所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外 消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐,以及药学上可接受的辅 料。

16、权利要求 15所述的药物组合物,所述组合物还包含一种或多种选自以 下的药物:降血脂药、抗动脉粥样硬化药、降糖药、抗心绞痛药、抗炎药、降压 药或降脂蛋白 a的药物。

17、权利要求】-14中任一项所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映 异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的 盐在制备 Lp-PLA2抑制剂的药物中的用途。

18、权利要求 1-14中任一项所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映 异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的 盐在制备预防、治疗或改善与 Lp-PLA2酶活性有关的疾病的药物中的用途。

19、如权利要求 18所述的用途,其特征在于,所述的疾病包括动脉粥样硬 化,脑中风,冠心病,糖尿病,哮喘,牛皮癣,风湿性关节炎,急性和慢性炎症 疾病。

20、一种预防、治疗或改善与 Lp-PLA2酶活性有关的疾病的方法,包括给予 权利要求 1-14中任一项所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、 非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐或权利 要求 15-16中任一项所述的组合物。

21、如权利要求 20所述的方法,其特征在于,所述的疾病包括动脉粥样硬 化,脑中风,冠心病,糖尿病,哮喘,牛皮癣,风湿性关节炎,急性和慢性炎症 疾病。

22、通式 (I)所示的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、非对映 异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐的制备方法, 其特征在于,采用下述反应路线 1——反应路线 4中的一种:

HONH2-HCI 械

3

Y^


反应路线 1

当通式 (I)化合物中 W是结构 a且 R1为烯基时,通式 (I)化合物(即为化合物 6 )可由反应路线 1所示的方法制备:其中, R13为 d.u)的烷基, T、 X、 Y、 R2 的定义如权利要求 1中所述;

化合物 1酰氨化生成化合物 2;化合物 2在脱水试剂的作用下生成化合物 3 ; 化合物 3在碱的作用下与盐酸羟胺反应制备化合物 4; 化合物 4在三氟化硼乙醚

的催化下与 R2CHO反应生成化合物 5,反应在非质子溶剂中进行;化合物 5在 三氟一 W化 2 硼乙醚的催化下与 R13CH2CHO反应得到化合物 6;


7 8 9 10

反应路线 2

当通式 (I)化合物中 T为 4-6元脂肪环、 Χ=Ν且 R1不为烯基时,通式 (I)化合 物(即为化合物 10)可由反应路线 2所示的方法制备:其中, R14为甲基或乙基, Halo, T、 W、 Y的定义如权利要求 1中所述;

在极性溶剂中,化合物 7在脱水剂的存在下与环垸酮羧酸酯 R14°¾ 0 缩合 生成化合物 8; 化合物 8在 Me3SiNCS的作用下生成化合物 9; 在碱的作用下, 化合物 9与 Y^Halo在极性溶剂中反应生成化合物 10;

或者,


13

反应路线 3

当上述化合物 10中 W为结构 c且 R2为羟甲基时,该化合物(即为化合物 14 )可由反应路线 3所示的两种方法制备:其中 Halo、 T、 Y、 R1的定义如权利 要求 1中所述;

在方法】中,化合物 11与甲醛水溶液共热生成化合物 12; 在碱的作用下, 化合物 12与 Y^Hato在极性溶剂中反应生成化合物 14;

在方法 2中,化合物 11先与 Y^Halo反应生成化合物13,再与甲醛水溶液 共热生成化合物 14;

或者,


反应路线 4

通式 (I)所示的化合物可以通过官能团转化生成另外一个结构的通式 (I)化合 物,此类官能团转化如反应路线 4所示:

当通式 (I)中 R2为 α-羟基取代的垸基时,通式 (I)化合物即为化合物 15,其中 1 15为 C,.6的垸基,!^为。^的垸基,且该烷基任选地被 NR4R5或苯基取代, 所述苯基任选地被卤素原子取代, R18为 CL6的垸基, L为 NR4、 0或 S, Z为 CH、 N或 0, T、 X、 Y、 R R4、 R5、 R6、 R7、 R8的定义如权利要求 1中所 述;

化合物 15在氯化试剂的作用下生成化合物 16; 化合物 16在碱的作用下与

R,6LH反应得到化合物 17,;

化合物 15被氧化为化合物 18;化合物 18在还原剂的作用下与 HN 4R5反应 生成化合物 19;

化合物 16与 R6]^7!^缩合得到化合物 20;

化合物 19与 R8-Halo缩合也得到化合物 20;

化合物 18与 H2 N 4R5缩合生成化合物 21 ;

化合物 18与 R18BrMg反应生成化合物 22。