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1. JP2001502655 - Xa因子阻害薬であるイソオキサゾリン、イソチアゾリンおよびピラゾリン

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[ JA ]
【特許請求の範囲】
1.構造式Iの化合物であり、それの薬剤学的に許容可能な塩およびプロドラッグ形態およびそれの全ての立体異性体、およびそのような立体異性体の混合物を含み、
ここでUが存在するとき(すなわち、u=1)、Uは下記の、
から選ばれ、XはO、S、NR 15であり、Yは下記の、
から選ばれ、R 1は、下記の、
から選ばれ、R 2は、下記の、
から選ばれ、UおよびR 2が一緒になると、下記の構造式IIaおよびIIbのスピロ化合物、または構造式IIIaまたはIIIbの化合物を与え、
ここでW=CO、CH 2、CHOR 5およびr=1〜3であり、
ここでW=CO、CH 2、CHOR 5およびt=0〜2であり、R 3は、下記の、
から選ばれ、Vは、ZおよびDが共に存在しないとき下記の、
から選ばれ、Vは、Zおよび/またはDが存在するとき下記の、
から選ばれ、Zが存在するとき(すなわち、u=1)、Zは下記の単結合、
から選ばれ、Dが存在するとき(すなわち、u=1)、Dは下記の、
から選ばれ、Eは、N、NR 5、O、Sから選ばれ、Jは、O、NR 7から選ばれ、Aは、CO、CH 2、SO、SO 2から選ばれ、R 4は、下記の、
から選ばれ、R 5およびR 6は、いずれの場合も独立して下記の、
から選ばれ、R 7は下記の、
から選ばれ、R 8は下記の、
から選ばれ、R 9は下記の、
イミダゾール、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4,-トリアゾール、
およびテトラゾール、各々任意にCF 3、ハロゲン、NO 2、C 1−C 5
ルキル、またはC 1−C 5アルコキシで置換される、から選ばれ、R 10は下記の、
から選ばれ、R 11は、下記の、
から選ばれ、R 12は、下記の、
から選ばれ、R 13は、下記の、
から選ばれ、R 14は、下記の、
から選ばれ、R 15は、下記の、
から選ばれ、下記はいずれの場合も独立して、
であり、ただし、XがNR 15であり、ZおよびDが共に存在しないとき、
そこでR 1およびR 3の少なくとも1つは、
ことを特徴とする化合物。
2.請求項1に記載の化合物であり、ここでUが存在し、Uが下記の、
から選ばれ、XはOであり、Yは下記の、
から選ばれ、R 1は、下記の、
から選ばれ、R 2は、下記の、
から選ばれ、Vは、Zおよび/またはDが存在するとき下記の、
から選ばれ、Vは、ZおよびDが共に存在しないとき下記の、
から選ばれ、Dが存在するとき(すなわち、u=1)、Dは下記の、
から選ばれ、R 10は下記の、
から選ばれる、ことを特徴とする化合物。
3.請求項2に記載の化合物であり、ここでUは-CO-NH-(CH 2) o-であり、Yは下記の、
から選ばれ、R 1はC(NR 14)NR 5R 6であり、Zは存在しないか、または存在するときは-O-および-NR 7-から選ばれる、ことを特徴とする化合物。
4.VおよびVIの構造を有する請求項3に記載の化合物であり、
ここで、R 1はC(NR 14)NR 5R 6であり、Dは下記の、
から選ばれ、Vは下記の、
から選ばれる、ことを特徴とする化合物。
5.請求項1に記載の化合物であり、それの薬剤学的に許容可能な塩およびプロドラッグ形態およびそれの全ての立体異性体、およびそのような立体異性体の混合物を含む下記の化合物からなる群から選ばれることを特徴とする化合物。3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)メチル]アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)メチル]アミノカルボニル]-5-(アミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-7-(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)メチル[1オキサ-2,7-ジアザスピロ[4,4]ノン-2-エン-6,8-ジオン3-アミジノフェニル-3-(4-アミジノフェニル)-5-[(アミノカルボニル)イソオキサゾリン-5-イル]アセトアミド4-アミジノフェニル-3-(3-アミジノフェニル)-5-[(カルボメトキシ)イソオキサゾリン-5-イル]アセトアミド3-(3-アミジノフェニル)-5-[(4-アミジノフェニル)アミノカルボニル]イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(4-アミジノフェニル)アミノカルボニル]-5-[(カルボメトキシメチル)アミノカルボニルメチル]イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(4-アミジノフェニル)アミノカルボニル]-5-(カルボキシメチル)イソオキサゾリン3-(4-アミジノフェニル)-5-[(3-アミジノフェニル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(4-アミジノフェニル)メチルアミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(4-ベンゼンスルホニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[(4-ピリミジン-5-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(4-ベンゼンスルホニルフェニル-1-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(4-アミジノフェニル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[([1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[([1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[([1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(アミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[([1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3'-n-プロピル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-t-ブチルアミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-t-ブチルアミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(アミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(4'-アミノ-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-トリフルオロメチル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシエチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボキシエチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシエチレン)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリミジン2-イル]アミノカルボニル]-5-(アミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリミジン2-イル]アミノカルボニル]-5-(ヒドロキシエチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリミジン2-イル]アミノカルボニル]-5-(メトキシエチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリミジン2-イル]アミノカルボニル]-5-(メチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(アミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(ヒドロキシエチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチルアミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(イミダゾール-4-イル)エチルアミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(メトキシエチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(メチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(アミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチルアミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(ヒドロキシエチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(メトキシエチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-メチル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(メチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-フルオロ-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-フルオロ-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(カルボキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-フルオロ-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(アミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-フルオロ-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(ヒドロキシエチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-フルオロ-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(メトキシエチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[(2'-アミノスルホニル-3-フルオロ-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル]-5-(メチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[2-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン-5-イル]アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[2-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン-5-イル]アミノカルボニル]-5-(カルボキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[2-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン-5-イル]アミノカルボニル]-5-(アミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[2-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン-5-イル]アミノカルボニル]-5-(ヒドロキシエチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[2-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン-5-イル]アミノカルボニル]-5-(メトキシエチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[2-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン-5-イル]アミノカルボニル]-5-(メチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノカルボニル]-5-(カルボキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノカルボニル]-5-(アミノカルボニルメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノカルボニル]-5-(ヒドロキシエチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノカルボニル]-5-(メトキシエチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノカルボニル]-5-(メチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリミジン-2-イル]アミノカルボニル]-5-(カルボメトキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリミジン-2-イル]アミノカルボニル]-5-(カルボキシメチル)イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリミジン-2-イル]アミノカルボニル-5-カルボメトキシメチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノカルボニル-5-カルボメトキシメチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリミジン-2-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-トリフルオロメチル-[1,1']-ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-トリフルオロメチルフェニル-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-トリフルオロメチルフェニル-1-イル)ピリミジン-2-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-トリフルオロメチルスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-トリフルオロメチルスルホニルフェニル-1-イル)ピリミジン-2-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-アミノスルホニル-3-フルオロ-[1,1']-ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-アミノスルホニル-3-クロロ-[1,1']-ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-トリフルオロメチル-3-フルオロ-[1,1']-ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-トリフルオロメチル-3-クロロ-[1,1']-ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-アミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノカルボニル-5-メトキシメチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-メチルアミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[5-(2'-メチルアミノスルホニルフェニル-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-メチルスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-メチルスルホニル-フルオロ-[1,1']-ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-メチルスルホニル-クロロ-[1,1']-ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-トリフルオロメチルスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(イミダゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-トリフルオロメチルスルホニル-3-フルオロ-[1,1']-ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-トリフルオロメチルスルホニル-3-クロロ-[1,1']-ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(テトラゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-[2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル]アミノカルボニル-5-(イミダゾール-1-イル)メチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-4-(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル-5-メトキシメチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-4-(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾリン3-(3-アミジノフェニル)-5-(2'-アミノスルホニル-[1,1']-ビフェニル-4-イル)アミノカルボニル-4-メトキシメチル-イソオキサゾリン
6.請求項1から5のいずれかの化合物の治療上有効な量および薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
7.請求項1から5のいずれかの化合物の治療上有効な量を哺乳類に投与することを特徴とする哺乳類における血栓塞栓性疾患の治療または予防のための方法。