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1. WO2010128659 - DIAMINO HETEROCYCLIC CARBOXAMIDE COMPOUND

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明 細 書

発明の名称 ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物

技術分野

0001  

背景技術

0002   0003   0004   0005   0006   0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051  

先行技術文献

特許文献

0052  

非特許文献

0053  

発明の概要

発明が解決しようとする課題

0054  

課題を解決するための手段

0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085  

発明の効果

0086  

発明を実施するための形態

0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098   0099   0100   0101   0102   0103   0104   0105   0106   0107   0108   0109   0110   0111   0112   0113   0114   0115   0116   0117   0118   0119   0120   0121   0122   0123   0124   0125   0126   0127   0128   0129   0130   0131   0132   0133   0134   0135   0136   0137   0138   0139   0140   0141   0142   0143   0144   0145   0146   0147   0148   0149   0150   0151   0152   0153   0154   0155   0156   0157   0158   0159   0160   0161   0162   0163   0164   0165   0166   0167   0168   0169   0170   0171   0172   0173  

実施例

0174   0175   0176   0177   0178   0179   0180   0181   0182   0183   0184   0185   0186   0187   0188   0189   0190   0191   0192   0193   0194   0195   0196   0197   0198   0199   0200   0201   0202   0203   0204   0205   0206   0207   0208   0209   0210   0211   0212   0213   0214   0215   0216   0217   0218   0219   0220   0221   0222   0223   0224   0225   0226   0227   0228   0229   0230   0231   0232   0233   0234   0235   0236   0237   0238   0239   0240   0241   0242   0243   0244   0245   0246   0247   0248   0249   0250   0251   0252   0253   0254   0255   0256   0257   0258   0259   0260   0261   0262   0263   0264   0265   0266   0267   0268   0269   0270   0271   0272   0273   0274   0275   0276   0277   0278   0279   0280   0281   0282   0283   0284   0285   0286   0287   0288   0289   0290   0291   0292   0293   0294   0295   0296   0297   0298   0299   0300   0301   0302   0303   0304   0305   0306   0307   0308   0309   0310   0311   0312   0313   0314   0315   0316   0317   0318   0319   0320   0321   0322   0323   0324   0325   0326   0327   0328   0329   0330   0331   0332   0333   0334   0335   0336   0337   0338   0339   0340   0341   0342   0343   0344   0345   0346   0347   0348   0349   0350   0351   0352   0353   0354   0355   0356   0357   0358   0359   0360   0361   0362   0363   0364   0365   0366   0367   0368   0369   0370   0371   0372   0373   0374   0375   0376   0377   0378   0379   0380   0381   0382   0383   0384   0385   0386   0387   0388   0389   0390   0391   0392   0393   0394   0395   0396   0397   0398   0399   0400   0401   0402   0403   0404   0405   0406   0407   0408   0409   0410   0411   0412   0413   0414   0415   0416   0417   0418   0419   0420   0421   0422   0423   0424   0425   0426   0427   0428   0429   0430   0431   0432   0433   0434   0435   0436   0437   0438   0439   0440   0441   0442   0443   0444   0445   0446  

産業上の利用可能性

0447  

請求の範囲

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13  

明 細 書

発明の名称 : ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物

技術分野

[0001]
 本発明は医薬組成物、殊に癌治療用医薬組成物の有効成分として有用なジアミノへテロ環カルボキサミド化合物に関する。

背景技術

[0002]
 肺癌は、気管、気管支、肺胞の細胞が正常機能を失った結果、無秩序に増殖することにより発生するものであり、肺癌による死亡者数は全癌死の17%を占め最も多く、世界中で年間130万人ほどが肺癌で死亡している。
[0003]
 肺癌に対する治療は、手術(外科療法)、抗癌剤(化学療法)、放射線照射(放射線療法)に大別されるが、その組織型によりその治療が奏効するかどうかは変動する。例えば、肺癌の確定診断は、病理医の手による顕微鏡標本の細胞病理組織診断で行われるが、肺癌の20%程度を占める小細胞肺癌は一般的に悪性度が高く、急速に増大、進展し、他の臓器への転移が多く見られることから、発見時にすでに進行癌であることが多い。このため、化学療法や放射線療法が行われることが多いが、これらに対して比較的感受性はあっても多くは再発するため、予後はあまりよくない。一方、残る80%程度を占める非小細胞肺癌は、あるステージまでは手術療法が検討されるものの、そのステージ以降では手術の適応となることはあまりなく、化学療法や放射線療法が治療の主体となる。
[0004]
 従って、いずれの肺癌においても、化学療法はその治療の重要な選択肢である。
[0005]
 ALK(Anaplastic lymphoma kinase)は、受容体型チロシンキナーゼであり、中央部に細胞膜貫通領域を有し、そのカルボキシル末端側にチロシンキナーゼ領域、アミノ末端側に細胞外領域を有するタンパク質である。これまでに、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳がん、メラノーマ等、いくつかの外胚葉を起源とする癌細胞において全長ALKが発現していることが報告されている(非特許文献1)。また、ヒト悪性リンパ腫の一部の症例において、ALK遺伝子が染色体転座の結果、他の遺伝子(例えば、NPM遺伝子、CLTCL遺伝子、TFG遺伝子、TPM3遺伝子、ATIC遺伝子、及びTPM4遺伝子)と融合し、癌化能を持った融合型チロシンキナーゼを作ることが報告されている(Science, vol.263, p.1281, 1994;Blood, vol.86, p.1954, 1995;Blood, vol.95, p.3204, 2000;Blood, vol.94, p.3265, 1999;Oncogene, vol.20, p.5623, 2001)。炎症性筋線維芽細胞腫瘍(Inflammatory Myofibroblastic Tumor)においても、染色体転座の結果、CARS遺伝子、SEC31L1遺伝子、及びRanBP2遺伝子等の他の遺伝子とALK遺伝子が融合し、融合型チロシンキナーゼを作ることが知られている(Laboratory Investigation, a journal of technical methods and pathology, vol.83, p.1255, 2003;International Journal of Cancer, vol.118, p.1181, 2006;Medicinal Research Reviews, vol.28, p.372, 2008)。ALKと融合するパートナー分子の多くは複合体形成ドメインを有し、融合体自身も複合体を形成していると考えられており、この複合体形成がALKのチロシンキナーゼ活性の制御不能を引き起こし、細胞内シグナルが異常に活性化される結果、癌化を引き起こしていると考えられている(Cellular and Molecular Life Science, vol.61, p.2939, 2004;Nature Reviews Cancer, vol.8, p.11, 2008)。
[0006]
 また、最近の報告では食道癌においてTPM4-ALK融合蛋白が存在していることがプロテオミックス解析手法によって示されている(World Journal of Gastroenterology, vol.12, p.7104, 2006;Journal of Molecular Medicine, vol.85, p.863, 2007)。さらに、肺癌患者の検体からEML4(echinoderm microtubule associated protein like-4)とALKとの融合遺伝子が確認され、このEML4-ALK融合遺伝子に腫瘍形成能があり、癌の原因遺伝子であること、及びそのキナーゼ活性の阻害剤がEML4-ALK融合タンパクが発現した各種細胞の増殖を抑制することが報告されている(特許文献1、非特許文献2)。さらに当該文献には、EML4-ALK融合タンパクの阻害剤が、EML4-ALKポリヌクレオチド陽性の肺癌患者における肺癌に対する治療薬として有用であることが記載されている。更に肺癌ではEML4-ALKの多くのバリアントの存在が証明され(特許文献1、Annals of surgical oncology, vol.17, p.889, 2010、Molecular Cancer Research, vol.7, p.1466, 2009、
Clinical Cancer Research, vo.15, p.3143, 2009、Cancer, vol.115, p.1723, 2009、
Clinical Cancer Research, vol.14, p.6618, 2008、Clinical Cancer Research, vol.14, p.4275, 2008)ており、また、TFG-ALK(Cell, vol.131, p.1190, 2007)及びKIF5B-ALK(Clinical Cancer Research, vol.15, p.3143, 2009)の存在が報告されている。さらに、EML4-ALKは肺癌にも大腸癌や乳癌の患者でも発現している例があることが知られている(Molecular Cancer Research, vol.7, p.1466, 2009)。
[0007]
 また、特許文献1には、EML4-ALK融合タンパクの阻害活性を有する化合物として、以下の化合物A~D(いずれの化合物もALK阻害剤として知られる化合物である。)が例示され、そのEML4-ALK融合タンパクの阻害活性値が具体的に開示されている。しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。
[0008]
[化1]


 それぞれの化学名は、化合物Aが4-[(3’-ブロモ-4’-ヒドロキシフェニル)アミノ]-6,7-ジメトキシキナゾリン(WHI-P154とも呼ばれる。)であり、化合物BがN-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-2-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]アセチル}アミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドであり、化合物Cが5-クロロ-N 4-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N 2-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}ピリミジン-2,4-ジアミン(TAE684とも呼ばれる。)であり、化合物Dが2-[(5-ブロモ-2-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]-N-メチルベンゼンスルホンアミドである。
[0009]
 また、ALK融合体発現リンパ腫細胞において、ALK阻害活性を有する化合物であるWHI-P154(前述の化合物A)が細胞増殖抑制、アポトーシスを誘導することが報告されている(非特許文献3)。しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。
[0010]
 また、NPM遺伝子とALK遺伝子との融合遺伝子による融合タンパクの阻害剤として、TAE684(前述の化合物C)が知られている。
[0011]
 TAE684は、2つの-NH基に挟まれた中央の環がクロロ置換ピリミジン環である点で、本発明化合物とその化学構造が異なっている。
[0012]
 また、TAE684がNPM-ALK融合タンパクの阻害活性により、未分化大細胞性リンパ腫(ALCL)の進展を阻害したことが報告されている(非特許文献4)。その一方、TAE684を含めた化合物に接着斑キナーゼ(FAK)の阻害活性があり、その阻害活性のため、非小細胞肺癌、小細胞肺癌の予防及び/又は処置に有用であることが記載されてはいるが、具体的な肺癌の治療効果については全く記載されていない(特許文献2)。また、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示もない。
[0013]
 なお、ELM4-ALKが非小細胞肺癌細胞(NCI-H2228)で発現していること、TFG-ALKが非小細胞肺癌患者で発現していること、TAE684が非小細胞肺癌細胞(NCI-H2228)の増殖を阻害することが報告されている(特許文献1、非特許文献5、6)。
[0014]
 また、下記の化合物が、Syk阻害活性を有し、アレルギー、炎症、免疫疾患、血栓や癌等、Sykの関与する疾患の予防若しくは治療剤の有効成分として有用であることが報告されている(特許文献3)。
[0015]
[化2]


(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はなく、癌に対する治療効果についても具体的開示はない。
[0016]
 また、下記の化合物が、プロテインキナーゼC阻害活性を有し、糖尿病性合併症、虚血、炎症や癌等、プロテインキナーゼCの関与する疾患の予防若しくは治療剤の有効成分として有用であることが報告されている(特許文献4)。
[0017]
[化3]


(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はなく、癌に対する治療効果についても具体的開示はない。
[0018]
 また、下記の化合物が、EML4-ALK融合タンパク及び変異EGFRタンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有し、肺癌等を含む癌治療剤の有効成分として有用であることが報告されている(特許文献5)。
[0019]
[化4]


(式中の-X-は、置換されていてもよい1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル又はキナゾリン-2,4-ジイル。その他の式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。
[0020]
 また、下記の化合物が、ALKを含む各種キナーゼの阻害活性を有し、細胞増殖性疾患の治療に有用であることが報告されている(特許文献6)。
[0021]
[化5]


(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。
[0022]
 また、下記の化合物が、ALK及び/又はc-Metの阻害活性を有し、増殖性疾患の治療に有用であることが報告されている(特許文献7)。
[0023]
[化6]


(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。
[0024]
 また、下記の化合物が、ALKを含む各種キナーゼの阻害活性を有し、過剰増殖性疾患や血管新生疾患の治療に有用であることが報告されている(特許文献8)。
[0025]
[化7]


(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。
[0026]
 また、下記の化合物が、IGF-1RやALKを含む各種キナーゼの阻害活性を有し、癌治療に有用であることが報告されている(特許文献9)。
[0027]
[化8]


(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。
[0028]
 また、下記の化合物が、Syk阻害活性を有し、アレルギー、自己免疫疾患、癌や骨髄性細胞増殖異常の治療に有用であることが報告されている(特許文献10)。
[0029]
[化9]


(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はなく、癌に対する治療効果についても具体的開示はない。
[0030]
 また、下記の化合物が、Aurora-Bキナーゼ阻害活性を有し、癌、感染症、炎症や自己免疫疾患の治療に有用であることが報告されている(特許文献11)。
[0031]
[化10]


(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はない。
[0032]
 また、下記の化合物が、STAT6活性化阻害活性やTh2細胞分化抑制活性を有し、呼吸器疾患、喘息や慢性閉塞性肺疾患の治療に有用であることが報告されている(特許文献12)。
[0033]
[化11]


(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はなく、癌に対する治療効果についても具体的開示はない。
[0034]
 また、下記の化合物が、PKC阻害活性を有し、アレルギー、炎症、糖尿病や癌等の治療に有用であることが報告されている(特許文献13)。
[0035]
[化12]


(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はなく、癌に対する治療効果についても具体的開示はない。
[0036]
 また、下記の化合物が、PLK-1及びPLK-3阻害活性を有し、癌、細胞増殖性疾患、ウイルス感染症、自己免疫疾患、神経変性疾患の治療に有用であることが報告されている(特許文献14)。
[0037]
[化13]


(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はない。
[0038]
 また、下記の化合物が、HSP-90阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、癌、炎症、関節炎や血管新生疾患の治療に有用であることが報告されている(特許文献15)。
[0039]
[化14]


(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はない。
[0040]
 また、下記の化合物が、ALK、c-MetやMps1キナーゼ阻害活性を有し、過剰増殖性疾患、癌や血管新生疾患の治療に有用であることが報告されている(特許文献16)。
[0041]
[化15]


(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。
[0042]
 また、下記の化合物が、SykやJak阻害活性を有し、心疾患、炎症、自己免疫疾患や細胞増殖性疾患の治療に有用であることが報告されている(特許文献17)。
[0043]
[化16]


(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はない。
[0044]
 また、下記の化合物が、IKK阻害活性を有し、炎症、免疫異常、癌、神経変性疾患、加齢に伴なう疾患、心疾患や代謝異常の治療に有用であることが報告されている(特許文献18)。
[0045]
[化17]


(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はない。
[0046]
 また、下記の化合物が、ALKを含む各種キナーゼの阻害活性を有し、細胞増殖性疾患や癌の治療に有用であることが報告されている(特許文献19)。
[0047]
[化18]


(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。
[0048]
 また、下記の化合物が、ALK、ROS、IGF-1RやInsRのキナーゼ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患の治療に有用であることが報告されている(特許文献20)。
[0049]
[化19]


(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。
[0050]
 また、下記の化合物が、ALK、ROS、IGF-1RやInsRのキナーゼ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患の治療に有用であることが報告されている(特許文献21)。
[0051]
[化20]


(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
 しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。

先行技術文献

特許文献

[0052]
特許文献1 : 欧州特許出願公開EP 1914240号公報
特許文献2 : 国際公開第WO 2004/080980号パンフレット
特許文献3 : 国際公開第WO 00/75113号パンフレット
特許文献4 : 国際公開第WO 00/76980号パンフレット
特許文献5 : 国際公開第WO 2009/008371号パンフレット
特許文献6 : 国際公開第WO 2008/073687号パンフレット
特許文献7 : 国際公開第WO 2008/051547号パンフレット
特許文献8 : 国際公開第WO 2009/032703号パンフレット
特許文献9 : 国際公開第WO 2009/020990号パンフレット
特許文献10 : 特開2008-13499号公報
特許文献11 : 国際公開第WO 2008/077885号パンフレット
特許文献12 : 国際公開第WO 2004/002964号パンフレット
特許文献13 : 国際公開第WO 2009/012421号パンフレット
特許文献14 : 国際公開第WO 2009/040399号パンフレット
特許文献15 : 国際公開第WO 2008/024974号パンフレット
特許文献16 : 国際公開第WO 2009/032694号パンフレット
特許文献17 : 国際公開第WO 2009/136995号パンフレット
特許文献18 : 国際公開第WO 2009/089042号パンフレット
特許文献19 : 国際公開第WO 2009/143389号パンフレット
特許文献20 : 国際公開第WO 2009/126514号パンフレット
特許文献21 : 国際公開第WO 2009/126515号パンフレット

非特許文献

[0053]
非特許文献1 : International Journal of Cancer、100巻、49頁、2002年
非特許文献2 : Nature、448巻、2号、561頁、2007年
非特許文献3 : Laboratory Investigation、85巻、1544頁、2005年
非特許文献4 : Proceedings of the National Academy of Science、104巻、1号、270頁、2007年
非特許文献5 : Cell、131巻、 1190頁、2007年
非特許文献6 : Proceedings of the National Academy of Science、104巻、50号、19936頁、2007年

発明の概要

発明が解決しようとする課題

[0054]
 医薬組成物、特に癌治療用医薬組成物の有効成分として有用かつ医薬組成物の有効成分としてより安全に使用しうる化合物を提供する。

課題を解決するための手段

[0055]
 本発明者らは、癌治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物について鋭意検討した結果、本発明のジアミノへテロ環カルボキサミド化合物が、優れたEML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有し、癌治療用医薬組成物の有効成分として有用であることを知見して本発明を完成した。
[0056]
 即ち、本発明は、式(I)の化合物又はその塩、並びに、式(I)の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
[0057]
[化21]


(式中の記号は以下の意味を示す。
[0058]
 -X-:
式(II)又は式(III)の基。
[化22]


[0059]
 A:
-H、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、又は低級アルケニル。
[0060]
 R 1
(1)G 1及びG 2群から選択される1以上の基で置換されたフェニル(ただし、-X-が、式(II)の基であり、かつAが-Hである場合、又は、式(III)の基である場合、R 1はG 2群から選択される1以上の基で置換されており、更に、G 1及びG 2群から選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニルである)、
(2)G 3群から選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、又は
(3)1以上のR ZAで置換されていてもよい二環式縮合環(ただし、1以上のR ZAで置換されていてもよいナフチル又はベンゾジオキソリルは除く)。
[0061]
 G 1群:
ハロゲン、R 00、-O-R 00、-NHSO 2-R 00、-SO 2NH 2、-SO 2NH-R 00、アミノ、ニトロ、及びシアノ。
[0062]
 R 00:それぞれ1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル又は低級アルケニル。
[0063]
 G 2群:
-SO 2-R 00、-SO 2N(R 00) 2、-CONH 2、-CONH-R 00、-CON(R 00) 2、-NHCO-R 00、-N(R 00)CO-R 00、-NH-R 00、-CONH-(CH 2) n-O-R 00、-O-(CH 2) n-N(R 00) 2、-O-(CH 2) n-O-R 00、-O-(芳香族ヘテロ環で置換されたフェニル)、フェニル、芳香族ヘテロ環、及び-W-Y-Z、並びに式(IV)の基。
[化23]


[0064]
 n:
1から3の整数。
[0065]
 L 1及びL 2
それぞれが結合する炭素原子と共に一体となって、
(1)フェニルと縮合していてもよいシクロアルキル、又は
(2)非芳香族ヘテロ環
を形成する。
[0066]
 L 3
結合、又はメチレン。
[0067]
 -W-:
結合、ピペリジン-1,4-ジイル、又はピペラジン-1,4-ジイル。
[0068]
 -Y-:
結合、-CO-、-SO 2-、-O-(CH 2) m-、又は-N(R 00)-(CH 2) m-。
[0069]
 m:
0から3の整数。
[0070]
 Z:
(1)R Z0、又は
(2)G A群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環。
[0071]
 R Z0
1以上のR 00で置換されていてもよいシクロアルキル。
[0072]
 G A群:OH及びR Z0からなる群より選択される基で置換されていてもよいR 00、ハロゲン、-SO 2-R 00、-CO-R 00、-COO-R 00、-N(R 00) 2、オキソ、及び-OH。
[0073]
 G 3群:
ハロゲン、R 00、-O-R 00、フェニル、-O-フェニル、及び-W-Z。
[0074]
 R ZA
R 00、又は-(CH 2) n-Z。
[0075]
 R 2
(1)G 4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル(なお、該シクロアルキルは、それぞれ1以上の-O-低級アルキルで置換されていてもよいフェニル又はピラゾールと縮合していてもよい)、
(2)G 4群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、
(3)オキソを除くG 4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニル、
(4)オキソを除くG 4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいピリジル、又は
(5)G 5群から選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル(ただし、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-(ジメチルアミノ)プロピル、及び2-(ジメチルアミノ)ブチルは除く)。
[0076]
 G 4群:G B群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、アミノ、-N(低級アルキル) 2、-NH-低級アルキル、-NHCO-低級アルキル、-NHCOO-低級アルキル、-CONH 2、-CONH-R ZB、-O-低級アルキル、-CO-低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、オキソ、-SO 2-低級アルキル、R ZB、-CO-R ZB、シクロアルキル、及び-W-Z。
[0077]
 G B群:
アミノ、-OH、シクロアルキル、及びR ZB
[0078]
 R ZB
ハロゲン及び-O-低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル。
[0079]
 G 5群:
(1)G 4群の基、
(2)G 4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(3)G 4群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、
(4)オキソを除くG 4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニル、及び
(5)オキソを除くG 4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいピリジル。
[0080]
 R 3
-H又は低級アルキル。
又は、R 2及びR 3は、それらが結合する窒素原子と一体となって、G 4群から選択される基で置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。)
[0081]
 なお、-SO 2N(R 00) 2、-CON(R 00) 2、-N(R 00)CO-R 00、-O-(CH 2) n-N(R 00) 2、及び-N(R 00) 2において、各基に含まれる二つのR 00は同一であっても異なっていてもよい。また、-N(低級アルキル) 2において、二つの低級アルキルは、同一であっても異なっていてもよい。
[0082]
 また、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
[0083]
 また、本発明は、式(I)の化合物又はその塩を含有するEML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害剤に関する。
[0084]
 また、本発明は、式(I)の化合物又はその塩を含有する癌治療用医薬組成物に関する。なお、この医薬組成物は、式(I)の化合物又はその塩を含有する癌治療剤を包含する。
[0085]
 また、本発明は、癌治療用医薬組成物の製造のための式(I)の化合物又はその塩の使用、癌の治療のための式(I)の化合物またはその塩の使用、並びに、式(I)の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる癌治療方法に関する。

発明の効果

[0086]
 式(I)の化合物又はその塩は、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性、並びに、EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞の増殖抑制活性を有し、癌、ある態様としては、肺癌、別の態様としては、非小細胞肺癌若しくは小細胞肺癌、また別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の非小細胞肺癌等の予防及び/又は治療用医薬組成物の有効成分として使用できる。

発明を実施するための形態

[0087]
 以下、本発明を詳細に説明する。
[0088]
 本明細書中、「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
[0089]
 「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数1乃至6(以下、「C 1-6」と略す。)のアルキルであり、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等であり、別の態様としてはC 1-4アルキルであり、さらに別の態様としてはメチル、エチル、イソプロピルである。
[0090]
 「低級アルケニル」とは、C 2-6の直鎖又は分枝状の少なくとも1つの二重結合を有する炭化水素鎖の1価基であり、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル等である。別の態様としてはイソプロペニルである。
[0091]
 「シクロアルキル」とは、架橋していてもよいC 3-10の飽和炭化水素環基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、アダマンチル等である。また、部分的に不飽和結合を有した、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプテニル等も含む。
[0092]
 「環状アミノ」とは、少なくとも1つの窒素原子を有し、さらに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を1つ以上有していてもよい環員数3乃至8の単環式非芳香族環状アミンの1価基であり、少なくとも1つ有する窒素原子が結合手を有する基を示す。具体的には例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、チオモルホリニル、チアゼパニル等である。また別の態様としては、5乃至6員環の単環式非芳香族環状アミンの1価基である。さらに別の態様としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルである。なお、これらの環は、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル等のごとく、架橋されていてもよい。また、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラジル等のごとく、環の一部に不飽和結合を有していてもよい。
[0093]
 「非芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至4個有する環員数3乃至10の単環式非芳香族ヘテロ環の1価基であり、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、チオモルホリニル、チアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル等である。別の態様としては、5乃至6員環の単環式非芳香族ヘテロ環の1価基である。なお、これらの環は、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル等のごとく、架橋されていてもよい。また、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラジル等のごとく、環の一部に不飽和結合を有していてもよい。
[0094]
 「芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至4個有する環員数5乃至10の単環式芳香族ヘテロ環の1価基であり、例えばピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、1,2,4-オキサジアゾリル等である。別の態様としては、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリルである。さらに別の態様としては、ピリジルである。
[0095]
 「二環式縮合環」とは、(a)これらの環が有する二つの環のうち、一方の環が、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至3個有する環員数5乃至7の単環式ヘテロ環であり、他方の環が、ベンゼン環である、環員数9乃至11の二環式縮合環の1価基(ただし、ベンゾジオキソリルを除く)、(b)これらの環が有する二つの環のうち、一方の環が、C 5-7のシクロアルキルであり、他方の環が、ベンゼン環である、環員数9乃至11の二環式縮合環の1価基、又は(c)アズレニルである。別の態様としては、これらの環が有する二つの環のうち、一方の環が、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至3個有する環員数5乃至7の単環式ヘテロ環であり、他方の環が、ベンゼン環である、環員数9乃至11の二環式縮合環の1価基(ただし、ベンゾジオキソリルを除く)であり、例えば、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、テトラヒドロイソキノリル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、1,2,3-ベンゾチアジアゾリル、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、及び3,4-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジニル等である。また別の態様としては、アズレニルである。なお、一方の環が、飽和した炭素原子を有する単環式ヘテロ環である場合は、これらの環は3-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジニル、1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル等のごとく、オキソで置換されていてもよい。
[0096]
 「ALK融合ポリヌクレオチド」とは、ALK遺伝子とその他の遺伝子が融合し、癌化能を有する融合型チロシンキナーゼを発現する融合型ポリヌクレオチドであり、例えば、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド、TFG-ALK融合ポリヌクレオチド、KIF5-ALK融合ポリヌクレオチド、NPM-ALK融合ポリヌクレオチド、CLTCL-ALK融合ポリヌクレオチド、TPM3-ALK融合ポリヌクレオチド、TPM4-ALK融合ポリヌクレオチド、ATIC-ALK融合ポリヌクレオチド、CARS-ALK融合ポリヌクレオチド、SEC31L1-ALK融合ポリヌクレオチド、及びRanBP2-ALK融合ポリヌクレオチド等である。
[0097]
 「ALK融合タンパク」とは、ALK融合ポリヌクレオチドの発現により作られた融合型チロシンキナーゼである。
[0098]
 「EML4-ALK融合ポリヌクレオチド」とは、ALK遺伝子とEML4遺伝子が融合し、癌化能を有するALK融合タンパクを発現する融合型ポリヌクレオチドであり、そのバリアント、例えば、EML4-ALK融合ポリヌクレオチドv1(特許文献1の配列番号1で表される塩基配列からなるポリヌクレオチド)、EML4-ALK融合ポリヌクレオチドv2(特許文献1の配列番号6で表される塩基配列からなるポリヌクレオチド)、及びEML4-ALK融合ポリヌクレオチドv3(特許文献1の配列番号129で表される塩基配列からなるポリヌクレオチド)の他、各種バリアント(Annals of surgical oncology, vol.17, p.889, 2010、Molecular Cancer Research, vol.7, p.1466, 2009、Clinical Cancer Research, vo.15, p.3143, 2009、Cancer, vol.115, p.1723, 2009、Clinical Cancer Research, vol.14, p.6618, 2008、Clinical Cancer Research, vol.14, p.4275, 2008等)を含む。
[0099]
 「EML4-ALK融合タンパク」とは、EML4-ALK融合ポリヌクレオチドの発現により作られた融合型チロシンキナーゼである。
式(I)における-X-が式(II)の基を示す場合の式(I)の化合物又はその塩とは、式(V)の化合物又はその塩であることを意味する。
[0100]
[化24]


式(I)における-X-が式(III)の基を示す場合の式(I)の化合物又はその塩とは、式(VI)の化合物又はその塩であることを意味する。
[0101]
[化25]


 「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を1~5個有していることを意味する。なお、複数の基で置換されている場合、それらの基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。
[0102]
 「置換されており」又は「置換された」とは、置換基を1~5個有していることを意味する。なお、複数の基で置換されている場合、それらの基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。
[0103]
 「1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル」とは、例えば1乃至7つの同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、別の態様としては1乃至5つのハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである。さらに別の態様としては1乃至3つのハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである。
[0104]
 「1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニル」とは、例えば1乃至3つのハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニルである。
[0105]
 式(I)の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
(1)式(I)において、(1-1)-X-が、式(II)の基であり、Aがハロゲン又は低級アルキルである化合物、別の態様としては、(1-2)-X-が、式(II)の基であり、Aがハロゲンである化合物、さらに別の態様としては、(1-3)-X-が、式(II)の基であり、Aが低級アルキルである化合物、さらに別の態様としては、(1-4)-X-が、式(II)の基であり、Aがクロロ、エチル又はイソプロピルである化合物、さらに別の態様としては、(1-5)-X-が、式(II)の基であり、Aがクロロである化合物、さらに別の態様としては、(1-6)-X-が、式(II)の基であり、Aがエチル又はイソプロピルである化合物、さらに別の態様としては、(1-7)-X-が、式(II)の基であり、Aがエチルである化合物、さらに別の態様としては、(1-8)-X-が、式(II)の基であり、Aがイソプロピルである化合物、又はそれらの塩。
(2)式(I)において、(2-1)R 1が、-W-Y-Zで置換されており、更に、ハロゲン、R 00、-O-R 00、-NHSO 2-R 00、-SO 2NH-R 00、シアノ、-SO 2-R 00、-SO 2N(R 00) 2、-CONH-R 00、-CON(R 00) 2、-NHCO-R 00、-N(R 00)CO-R 00、-O-(CH 2) n-O-R 00、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルであり、R 00が1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、-Y-が結合であり、ZがG A群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である化合物、別の態様としては、(2-2)R 1が、4位の炭素が-W-Y-Zで置換されており、更に、3位の炭素がハロゲン、R 00及び-O- R 00からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルであり、R 00が1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、-Y-が結合であり、Zが1以上のR 00で置換されていてもよい非芳香族へテロ環である化合物、さらに別の態様としては、(2-3)R 1が、4位の炭素が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル、4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル及び4-イソプロピルピペラジン-1-イルからなる群より選択される基で置換されており、更に、3位の炭素がフルオロ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2-4)R 1が、4位の炭素が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イルで置換されており、更に、3位の炭素がメチル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2-5)R 1が、4位の炭素が4-メチルピペラジン-1-イルで置換されており、更に、3位の炭素がフルオロ及びメトキシからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2-6)R 1が、4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2-7)R 1が、3-メチル-4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2-8)R 1が、4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2-9)R 1が、3-メトキシ-4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2-10)R 1が、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2-11)R 1が、3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2-12)R 1が、3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2-13)R 1が、3-メチル-4-{4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2-14)R 1が、4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニルである化合物、又はそれらの塩。
(3)式(I)において、(3-1)R 2が、(i)-N(低級アルキル) 2、低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、-CONH-R ZB、及びモルホリニルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、又は(ii)低級アルキル、-CO-低級アルキル、オキソ、-CO-R ZB、及びベンジルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である化合物、別の態様としては、(3-2)R 2が、-N(低級アルキル) 2、低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、-CONH-R ZB、及びモルホリニルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキルである化合物、さらに別の態様としては、(3-3)R 2が、低級アルキル、-CO-低級アルキル、オキソ、-CO-R ZB、及びベンジルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である化合物、さらに別の態様としては、(3-4)R 2が、(i)-N(低級アルキル) 2、低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、-CONH-R ZB、及びモルホリニルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロヘキシル、(ii)低級アルキル、-CO-低級アルキル、オキソ、-CO-R ZB、及びベンジルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよいピペリジニル、又は(iii)テトラヒドロピラニルである化合物、さらに別の態様としては、(3-5)R 2が、-N(低級アルキル) 2、低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、-CONH-R ZB、及びモルホリニルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、(3-6)R 2が、低級アルキル、-CO-低級アルキル、オキソ、-CO-R ZB、及びベンジルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよいピペリジニルである化合物、さらに別の態様としては、(3-7)R 2が、テトラヒドロピラニルである化合物、さらに別の態様としては、(3-8)R 2が、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル、又は、テトラヒドロピラン-4-イルである化合物、さらに別の態様としては、(3-9)R 2が、4-ヒドロキシシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、(3-10)R 2が、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、(3-11)R 2が、テトラヒドロピラン-4-イルである化合物、又はそれらの塩。
(4)式(I)において、R 3が-Hである化合物又はそれらの塩。
(5)上記(1)乃至(4)のいずれか二以上の組み合わせである化合物。当該組み合わせの態様の例としては、(5-1)上記(1)及び(4)である化合物、別の態様としては、(5-2)上記(1)、(2)、及び(4)である化合物、さらに別の態様としては、(5-3)上記(1)、(2)、(3)、及び(4)である化合物、さらに別の態様としては、(5-4)上記(1-1)、(2-1)、(3-1)、及び(4)である化合物、さらに別の態様としては、(5-5)上記(1-4)、(2-1)、(3-1)、及び(4)である化合物、さらに別の態様としては、(5-6)上記(1-4)、(2-2)、(3-1)、及び(4)である化合物、さらに別の態様としては、(5-7)上記(1-4)、(2-3)、(3-1)、及び(4)である化合物、(5-8)上記(1-4)、(2-3)、(3-8)、及び(4)である化合物、さらに別の態様としては、(5-9)上記(1-5)、(1-7)、(1-8)、(2-6)、(2-7)、(2-8)、(2-9)、(2-10)、(2-11)、(2-12)、(2-13)、(2-14)、(3-9)、(3-10)、(3-11)、及び(4)からなる群より選択される矛盾しないいずれか2つ以上の組み合わせである化合物、又はそれらの塩が挙げられる。
 さらに、式(I)の化合物又はその塩の別の態様を以下に示す。
(6)式(I)において、(6-1)-X-が式(II)の基であり、Aが低級アルキルである化合物、別の態様としては、(6-2)-X-が式(II)の基であり、Aがエチル又はイソプロピルである化合物、さらに別の態様としては、(6-3)-X-が式(II)の基であり、Aがエチルである化合物、さらに別の態様としては、(6-4)-X-が式(II)の基であり、Aがイソプロピルである化合物、又はそれらの塩。
(7)式(I)において、(7-1)R 1が、4位の炭素が-W-Y-Zで置換されたフェニルであって、さらなる他の置換基として、2位又は3位の炭素がR 00又は-O- R 00で置換されていてもよいフェニルであり、-Y-が結合である化合物、別の態様としては、(7-2)R 1が、4位の炭素が-W-Y-Zで置換されたフェニルであって、さらなる他の置換基として、3位の炭素がR 00又は-O- R 00で置換されていてもよいフェニルであり、-W-がピペリジン-1,4-ジイル(-W-が結合するフェニルとは窒素原子で結合する)又は結合であり、-Y-が結合であり、-Zが、4位の窒素原子が低級アルキルで置換されていてもよいピペラジン-1-イルである化合物、さらに別の態様としては、(7-3)R 1が、4位の炭素が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イルで置換されたフェニルであって、さらなる他の置換基として、3位の炭素が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、又はエトキシで置換されていてもよいフェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-4)R 1が3-メチル-4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-5)R 1が4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-6)R 1が3-メトキシ-4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-7)R 1が3-エトキシ-4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-8)R 1が4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-9)R 1が、4位の炭素が4-メチルピペラジン-1-イル又は4-イソプロピルピペラジン-1-イルで置換されたフェニルであって、さらなる他の置換基として、3位の炭素が、メチル、トリフルオロメチル、又はメトキシで置換されていてもよいフェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-10)R 1が3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-11)R 1が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-12)R 1が3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-13)R 1が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-14)R 1が4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-15)R 1が、3位の炭素が-SO 2-R 00で置換されたフェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-16)R 1が3-(メチルスルフォニル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-17)R 1が、3位の炭素が-W-Y-Zで置換されたフェニルであって、さらなる他の置換基として、4位の炭素が-O- R 00で置換されていてもよいフェニルであり、-W-が結合であり、-Y-が結合である化合物、さらに別の態様としては、(7-18)R 1が、3位の炭素が4-メチルピペラジン-1-イルで置換されたフェニルであって、さらなる他の置換基として、4位の炭素がメトキシで置換されていてもよいフェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-19)R 1が4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-20)R 1が3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-21)R 1が2-メトキシ-4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-22)R 1が1-メチルインダゾール-6-イルである化合物、さらに別の態様としては、(7-23)R 1が4-モルホリン-4-イルフェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-24)R 1が4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-25)R 1が4-{4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7-26)R 1が4-{3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物、又はそれらの塩。
(8)式(I)において、(8-1)R 2が-OH及び低級アルキルで置換されたシクロアルキルである化合物、別の態様としては、(8-2)R 2が-OH及び低級アルキルで置換されたシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、(8-3)R 2が、4位の炭素が-OH及び低級アルキルで置換されたシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、(8-4)R 2が、4位の炭素が-OH及びメチルで置換されたシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、(8-5)R 2が-OHで置換されたシクロアルキルである化合物、さらに別の態様としては、(8-6)R 2が-OHで置換されたシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、(8-7)R 2が、4-ヒドロキシシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、(8-8)R 2が低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である化合物、さらに別の態様としては、(8-9)R 2が、低級アルキルで置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル又はピペリジニルである化合物、さらに別の態様としては、(8-10)R 2がテトラヒドロピラン-4-イルである化合物、さらに別の態様としては、(8-11)R 2が、1位の窒素原子が低級アルキルで置換されていてもよいピペリジン-4-イルである化合物、さらに別の態様としては、(8-12)R 2が1-メチルピペリジン-4-イルである化合物、さらに別の態様としては、(8-13)R 2がピペリジン-4-イルである化合物、又はそれらの塩。
(9)式(I)において、R 3が-Hである化合物又はそれらの塩。
(10)上記(6-3)の化合物又はそれらの塩。
(11)上記(7-4)、(7-5)、(7-6)、(7-7)、(7-8)、(7-10)、(7-13)、又は(7-14)の化合物、若しくはそれらの塩。
(12)上記(8-4)、(8-7)、(8-10)、又は(8-13)の化合物、若しくはそれらの塩。
(13)(13-1)上記(6)乃至(9)のいずれか二以上の組み合わせである化合物、別の態様としては、(13-2)上記(9)乃至(12)のいずれか二以上の組み合わせである化合物、又はそれらの塩。
[0106]
 本発明に包含される具体的化合物の例として、以下に示す化合物が挙げられる。
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-{[3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-イソプロピル-3-{[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、又は
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、若しくはこれらの塩。
[0107]
 さらに、本発明に包含される具体的化合物の例として、以下に示す化合物群P、及び化合物群Qから選択される化合物も挙げられる。
化合物群P:
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
3-({3-エトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、及び
6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、並びにこれらの塩からなる群。
化合物群Q:
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
3-({4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)-6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド、
3-({4-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)-6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(シス-4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-イソプロピルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシ-4-イソプロピルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、及び
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド、並びにこれらの塩からなる群。
[0108]
 式(I)の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体(シクロアルキル基等の飽和環基を有する化合物のシス-トランス異性体を含む)が存在しうる。本明細書中、式(I)の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
[0109]
 また、式(I)の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式(I)の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
[0110]
 さらに、本発明は、式(I)で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)第7巻 分子設計 163-198に記載の基が挙げられる。
[0111]
 また、式(I)の化合物の塩とは、式(I)の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との付加塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
[0112]
 さらに、本発明は、式(I)の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
[0113]
 式(I)の化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2007年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
[0114]
 また、式(I)の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(I)の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
[0115]
 以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
(第1製法)
[0116]
[化26]


(式中、-L Aは脱離基を示し、例えば、低級アルキルスルファニルが挙げられる。)
 本製法は、化合物(1a)と化合物(2)とを反応させ、本発明化合物(I-a)を製造する方法である。
[0117]
 この反応では、化合物(1a)と化合物(2)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃~200℃において、通常0.1時間~5日間撹拌する。マイクロウェーブ反応装置を使用して反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ここで用いられる溶媒の例としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、1-メチル-2-ピロリドン(NMP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウムなどの無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
[0118]
 また、上記のような塩基の存在下で反応を行なった場合、原料化合物の性質等によっては、例えば、原料化合物が分解する等、望む反応が進行しない、若しくは進行しにくい場合がある。その場合には、塩酸や臭化水素酸等の鉱酸、酢酸やプロピオン酸等の有機酸、メタンスルホン酸やp-トルエンスルホン酸等のスルホン酸類の存在下で反応を行なうのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合もある。さらに、-L Aが低級アルキルスルファニルである場合、S原子をオキソン(登録商標)、m-クロロ過安息香酸(mCPBA)、過酢酸等の種々の酸化剤で酸化して、低級アルキルスルフィニルや低級アルキルスルホニルに変換した後に化合物(2)と反応させる方法も、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
[0119]
[文献]
S. R. Sandler 及び W. Karo 著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
(第2製法)
[0120]
[化27]


(式中、-L Bは脱離基を示し、例えば、F、Cl等のハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基、あるいは、低級アルキルスルファニルや低級アルキルスルホニルが挙げられる。)
 本製法は、化合物(1b)と化合物(2)とを反応させ、本発明化合物(I-b)を製造する方法である。
[0121]
 この反応では、第1製法の方法を準用することができる。
(原料合成1)
[0122]
[化28]


(式中、-L Cは脱離基を示し、例えば、F、Cl等のハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基が挙げられる。また、式中、R Aはアシル、ベンジル、低級アルキル又は-Hを示し、Mはアルカリ金属を示す。)
 本製法は、化合物(3)と化合物(4)とを反応させて得られる化合物(5)に対して、化合物(6)を反応させた後、脱保護反応に付してR Aを除去することで化合物(1a)を製造する方法である。
[0123]
 化合物(5)を得る反応では、第1製法の方法を準用することができる。また、化合物(1a)を得る反応では、第1製法の方法を準用して、化合物(6)や系中で化合物(6)を発生させる試薬を用いて反応させることができ、その後、例えば、グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2007年)」に記載の反応条件を適宜選択して、脱保護反応を行うことができる。ここで、化合物(6)の例としては、酢酸ナトリウムやナトリウムメトキシドが挙げられる。なお、化合物(6)を用いる代わりに、過酸化水素水を用いて反応させた後、塩酸等で酸処理することで化合物(1a)を製造することもできる。
(原料合成2)
[0124]
[化29]


 本製法は、化合物(7)と化合物(4)とを反応させ、化合物(1b)を製造する方法である。
[0125]
 この反応では、第1製法の方法を準用することができる。
[0126]
 式(I)の化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式(I)の化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
[0127]
 単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
[0128]
 各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィ等)により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
[0129]
 式(I)の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認された。特に断りがない場合、以下に示す試験例は、欧州特許出願公開EP 1914240号公報に記載の方法やその他の公知の方法に従って実施可能であって、市販の試薬やキット等を用いる場合には市販品の指示書に従って実施可能である。なお、EML4-ALK融合タンパクv1とは、特許文献1の配列番号2で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチドであり、EML4-ALK融合タンパクv3とは、特許文献1の配列番号130で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチドである。
[0130]
試験例1 EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性評価
 EML4-ALK融合タンパクv1のcDNAを組み込んだ発現プラスミドFLAG-EML4-ALKv1/pMX-iresCD8から組み換えレトロウィルスを作製し、マウスリンパ系細胞株BA/F3細胞に感染させた。細胞分離用磁気ビーズ試薬及び精製カラム(CD8に対する磁気ビーズ結合モノクローナル抗体とMiniMACS純化カラム;共にMiltenyi Biotec社)を用いて、細胞表面CD8発現細胞を純化し、EML4-ALK融合タンパクv1発現BA/F3細胞を樹立した。本細胞からEML4-ALK融合タンパクv1を精製してキナーゼ活性評価に供した。EML4-ALK融合タンパクv1のペプチド基質に対するリン酸化活性をキナーゼ活性検出キット(HTRF KinEASE-TK;Cisbio社)を用いて検討した。被験化合物を最終濃度1000 nMから0.3 nMの8段階になるように酵素蛋白を含む反応液中に添加し、次いでATPを添加し1時間反応させた。ATP濃度は100μMを使用した。酵素蛋白を含み、被験化合物を添加しない反応液(被験化合物の代わりに溶媒であるDMSOのみ0.4%添加)を作製し、ATPを添加、又は添加せずに同様に反応させた。被験化合物未添加での、ATP未添加及び添加時のリン酸化のカウントをそれぞれ100%阻害、0%阻害として、50%阻害するときの被験化合物濃度(IC 50)をロジスティック回帰法により算出した。
[0131]
 その結果、本発明化合物のいくつかは、EML4-ALK融合タンパクv1のキナーゼ活性に対して阻害活性を示した。いくつかの本発明化合物について、IC 50値を表1に示す。Exは実施例番号を示す。なお、表中、Compound Xとは国際公開第WO 2009/136995号パンフレットに記載の実施例174の化合物のラセミ体(rac-2-{[(1R,2S)-2-aminocyclohexyl]amino}-4-{[4'-(morpholin-4-yl)biphenyl-4-yl]amino}pyrimidine-5-carboxamide)を示し、Compound Yとは国際公開第WO 00/76980号パンフレットに記載の実施例26-22の化合物(5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-6-ethyl-3-[(3-methylphenyl)amino]pyrazine-2-carboxamide)を示す。
[0132]
[表1]


[0133]
試験例2 EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞増殖の抑制活性評価
 EML4-ALK融合タンパクv1発現BA/F3細胞はIL-3非存在下でも増殖することができる。即ち、本細胞はEML4-ALK融合タンパクv1依存的に増殖する細胞である。
[0134]
 96ウェルプレート(Iwaki)に、EML4-ALK融合タンパクv1を発現するBA/F3細胞を、1ウェル当り500細胞となるように10%牛胎児血清を含むRPMI1640培地(Invitrogen)で播種した。被験化合物(最終濃度10μMから0.1nM)及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSOを添加した。5%CO 2存在下、37℃で2日間培養し、細胞数測定試薬(AlmarBlue; Biosource社)を添加し150分間培養した後、発光測定装置(Safire ; Tecan社)を用いて、試薬に添付された方法にて蛍光強度を測定した。培地のみでの測定値及び陰性対照での測定値をそれぞれ100%抑制、0%抑制として被験化合物の抑制率を算出し、50%抑制濃度(IC 50値)をロジスティック回帰法により求めた。
[0135]
 その結果、本発明化合物のいくつかは、EML4-ALK融合タンパクv1を発現するBA/F3細胞に対して増殖抑制活性を示した。いくつかの本発明化合物について、IC 50値を表2に示す。Exは実施例番号を示す。なお、表中、Compound X及びCompound Yとは、試験例1で記載した化合物を示す。
[0136]
[表2]


 上記の試験例1~2の結果より、本発明化合物は、EML4-ALK融合タンパクv1のキナーゼ活性の阻害活性及びEML4-ALK融合タンパクv1発現BA/F3細胞の増殖抑制活性を有していることが確認された。一方、試験例1で記載したCompound X及びCompound Yは、本発明化合物と比較して、EML4-ALK融合タンパクv1のキナーゼ活性の阻害活性及びEML4-ALK融合タンパクv1発現BA/F3細胞の増殖抑制活性が極めて弱いことが確認された。
[0137]
試験例3 EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞に対する抗腫瘍試験(in vivo)
 EML4-ALK融合タンパクv1のcDNAを組み込んだ発現プラスミドEML4-ALKv1/pMXSをリン酸カルシウム法で3T3繊維芽細胞に導入することによりEML4-ALK融合タンパクv1発現3T3細胞を樹立した。PBSに懸濁したEML4-ALK融合タンパクv1発現3T3細胞3×10 6個を、5週齡の雄性Balb/cヌードマウス(日本チャールズリバー社)の背部皮下に注射して植えつけた。植付け7日後に被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各4匹で行い、0.5% メチルセルロースの溶媒に被験化合物を懸濁し、10 mg/kgを経口投与した。投与は5日間1日1回行い、体重及び腫瘍径を隔日で測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
 [腫瘍体積(mm 3)]=[腫瘍の長径(mm)]×[腫瘍の短径(mm)] 2×0.5
[0138]
被験化合物投与開始日及び投与終了日の溶媒群の腫瘍体積をそれぞれ100%抑制、0%抑制として被験化合物の抑制率を算出した。投与開始日より腫瘍体積が退縮した場合には、投与開始日の腫瘍体積、及び腫瘍が消失した状態をそれぞれ0%退縮、100%退縮として披験化合物の退縮率を算出した。
[0139]
 その結果、本発明化合物の中には、EML4-ALK融合タンパクv1発現3T3細胞の腫瘍の増殖を抑制する化合物、更にはEML4-ALK融合タンパクv1発現3T3細胞の腫瘍を退縮させる化合物が存在することを確認した。いくつかの本発明化合物について、抑制率を表3に示す。ただし、表中に「(退縮)」と記載されている場合は、当該数値が退縮率であることを示す。Exは実施例番号を示す。
[0140]
[表3]


 従って、本発明化合物の経口投与により、EML4-ALK融合タンパクv1発現3T3細胞を植えつけたマウスにおける腫瘍増大が抑制され、又は腫瘍が退縮し、本発明化合物に経口活性があることが確認された。
[0141]
試験例4 EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞に対する抗腫瘍試験(in vivo)
 試験例3のEML4-ALK融合タンパクv1発現3T3細胞に替えて、ヒト非小細胞肺癌細胞株NCI-H2228細胞(EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌患者由来の細胞(EML4-ALK融合タンパクv3依存的な細胞))を用いても、下記のとおり、EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞に対する抗腫瘍効果が確認できる。
[0142]
 50% Matrigel(Invitrogen)に懸濁したNCI-H2228細胞3×10 6個を5週齡の雄性NOD/SCIDマウス(日本チャールズリバー社)の背部皮下に注射して植えつけた。植付け3週後に被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び被験化合物投与群各6匹で行い、10% 1-メチル-2-ピロリドン(SIGMA-ALDRICH社)/90% ポリエチレングリコール300(Fluka社)の組成の溶媒に被験化合物を溶解し、1 mg/kgを経口投与した。投与は14日間1日1回行い、体重及び腫瘍径を隔日で測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
 [腫瘍体積(mm 3)]=[腫瘍の長径(mm)]×[腫瘍の短径(mm)] 2×0.5
[0143]
被験化合物投与開始日及び投与終了日の溶媒群の腫瘍体積をそれぞれ100%抑制、0%抑制として被験化合物の抑制率を算出した。
[0144]
 その結果、本発明化合物の中には、NCI-H2228細胞の腫瘍の増殖を抑制する化合物が存在することを確認した。例えば、実施例549の化合物は、NCI-H2228細胞の腫瘍の増殖を、69%抑制した。
[0145]
 従って、本発明化合物の経口投与により、ヒト非小細胞肺癌細胞株NCI-H2228細胞を植えつけたマウスにおける腫瘍増大が抑制され、本発明化合物に経口活性があることが確認された。
[0146]
 一方、試験例1で記載したCompound X及びCompound Yを投与した場合は、溶媒群と比較して、NCI-H2228細胞(腫瘍)に対する有意な増殖抑制を示さなかった。なお、有意差検定はStudent's t検定により行った。
[0147]
 以上の結果より、本発明化合物は、試験例1~2において、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有すること、EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞の増殖抑制活性を有することが確認された。また、これらの作用に基づき、試験例3及び試験例4においては、EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞(腫瘍)に対して、抗腫瘍作用を有することが確認された。以上のことから、本発明化合物が、癌、ある態様としては、肺癌、別の態様としては、非小細胞肺癌若しくは小細胞肺癌、また別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の非小細胞肺癌等の予防及び/若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用であることは明らかである。
[0148]
 また、これまでALK遺伝子に関しては、神経芽腫患者由来の細胞において、複数種類の活性型点変異の存在や遺伝子増幅を伴う過剰発現が確認されている(Nature, vol.455, p.971, 2008;Cancer Research, vol.68, p.3389, 2008)。また、ALKタンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有する化合物が、変異ALKポリヌクレオチド陽性の癌患者由来細胞やALKポリヌクレオチドの過剰発現がある癌患者由来の細胞に対して、抗腫瘍作用を示すことが知られている(Cancer Research, vol.68, p.3389, 2008)。以上のことから、本発明化合物は、神経芽腫、ある態様としては、変異ALKポリヌクレオチド陽性の癌、また別の態様としては、ALKポリヌクレオチドの過剰発現がある癌、さらに別の態様としては、変異ALKポリヌクレオチド陽性の神経芽腫、さらに別の態様としては、ALKポリヌクレオチドの過剰発現がある神経芽腫等の予防及び/若しくは治療用医薬組成物の有効成分としても有用であると考えられる。
[0149]
 また、式(I)の化合物の薬理活性を、以下の試験でも確認した。なお、特に断りがない場合、以下に示す試験例は公知の方法に従って実施可能であって、市販の試薬やキット等を用いる場合には市販品の指示書に従って実施可能である。
[0150]
試験例5 RETタンパクのキナーゼ活性の阻害活性評価
 RETタンパクのキナーゼドメインのみの部分タンパクをカルナバイオサイエンス株式会社より購入した。ペプチド基質に対するリン酸化活性をEZreader(Caliper社)を用いて検討した。被験化合物を最終濃度100 nMから0.03 nMの8段階になるようにタンパク溶液と混合し、次いでATP及び基質ペプチド(Caliper社)混合液を添加し30分間反応させた。ATP濃度は、100μMとした。タンパクを含み、被験化合物を添加しない反応液(被験化合物の代わりに溶媒であるDMSOのみ0.8%添加)を作製し、ATPを添加、又は添加せずに同様に反応させた。被験化合物未添加での、ATP未添加及び添加時のリン酸化ペプチドピークをそれぞれ100%阻害、0%阻害として、50%阻害するときの被験化合物濃度(IC 50)をロジスティック回帰法により算出した。
[0151]
 その結果、本発明化合物のいくつかは、RETタンパクのキナーゼ活性に対して阻害活性を示した。いくつかの本発明化合物について、IC 50値を表4に示す。Exは実施例番号を示す。
[0152]
[表4]


 RET(Rearranged during transfection)は、受容体型チロシンキナーゼであり、中央部に細胞膜貫通領域を有し、そのカルボキシル末端側にチロシンキナーゼ領域、アミノ末端側に細胞外領域を有するタンパク質である。
[0153]
 試験例5の結果より、本発明化合物はRETタンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有することが確認された。これまでRET遺伝子に関しては、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、甲状腺癌、副腎褐色細胞腫、大腸癌、及び膵臓癌由来の細胞又は癌組織検体において、活性型点変異が確認されており、また、甲状腺癌、卵巣癌、及び中皮腫由来の細胞または癌組織検体において、H4、H4L、PRKAR1A、NCOA4、GOLGA5、HTIF1、TIF1G、TKTN1、RFG9、ELKS、PCM1、RFP、及びHOOK3遺伝子との融合が確認されている(非小細胞肺癌での点変異:Nature Genetics, 2007, 39, 347-351;小細胞肺癌での点変異:Japanese Journal of Cancer Research, 1995, 86, 1127-1130;甲状腺癌での融合及び点変異:Endocrine Reviews, 2006, 27, 535-560;副腎腫瘍での点変異:Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1996, 81, 2041-2046;大腸がんでの点変異:Science, 2006, 314, 268-274;膵臓がんでの点変異:Cancer Research, 2005, 65, 11536-11544;卵巣癌での融合:Internatinal Journal of Surgical Pathology, 2009, 17, 107-110;中皮腫での融合:Cancer letters, 2008, 265, 55-66)。また、RETタンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有する化合物が、変異RETポリヌクレオチド陽性の癌患者由来の細胞や融合型RETポリヌクレオチド陽性の癌患者由来の細胞に対して、抗腫瘍作用を示すことが知られている(Endocrine Reviews, 2006, 27, 535-560)。以上のことから、本発明化合物は、甲状腺癌、ある態様としては、副腎褐色細胞腫、また別の態様としては、大腸癌、さらに別の態様としては、膵臓癌、さらに別の態様としては、卵巣癌、さらに別の態様としては、中皮腫、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の小細胞肺癌、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の甲状腺癌、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の副腎褐色細胞腫、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の大腸癌、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の膵臓癌、さらに別の態様としては、RET融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、RET融合ポリヌクレオチド陽性の甲状腺癌、さらに別の態様としては、RET融合ポリヌクレオチド陽性の卵巣癌、さらに別の態様としては、RET融合ポリヌクレオチド陽性の中皮腫等の予防及び/若しくは治療用医薬組成物の有効成分としても有用であると考えられる。
[0154]
試験例6 ROSタンパクのキナーゼ活性の阻害活性評価
 ROSタンパクのキナーゼドメインのみの部分タンパクをカルナバイオサイエンス株式会社より購入し、試験例5と同様に試験を実施した。ただし、ATP及び基質ペプチド(Caliper社)混合液におけるATP濃度は50uMとした。
[0155]
 その結果、本発明化合物のいくつかは、ROSタンパクのキナーゼ活性に対して阻害活性を示した。いくつかの本発明化合物について、IC 50値を表5に示す。Exは実施例番号を示す。
[0156]
[表5]


 ROS(v-Ros avian UR2 sarcoma virus oncogene homolog 1)は、受容体型チロシンキナーゼであり、中央部に細胞膜貫通領域を有し、そのカルボキシル末端側にチロシンキナーゼ領域、アミノ末端側に細胞外領域を有するタンパク質である。
[0157]
 試験例6の結果より、本発明化合物はROSタンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有することが確認された。これまでROS遺伝子に関しては、非小細胞肺癌及び膠芽腫由来の細胞又は癌組織検体において、FIG遺伝子、SLC34A2遺伝子、及びCD74遺伝子との融合が確認されている(Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Reviews on Cancer, 2009, 1795, 37-52)。また、SLC34A2-ROS融合ポリヌクレオチド陽性の癌患者由来の細胞株に対して当該分子発現を抑制するsiRNAが抗腫瘍作用を示すことが知られていることより(Cell, 2007, 131, 1190-1203)、ROSタンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有する化合物が、ROS融合ポリヌクレオチド陽性の癌に対して抗腫瘍作用を示すことが期待できる。以上のことから、本発明化合物は、膠芽腫、ある態様としては、ROS融合ポリヌクレオチド陽性の癌、別の態様としては、ROS融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、ROS融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、ROS融合ポリヌクレオチド陽性の膠芽腫等の予防及び/若しくは治療用医薬組成物の有効成分としても有用であると考えられる。
[0158]
試験例7 FLT3タンパクのキナーゼ活性の阻害活性評価
 FLT3タンパクのキナーゼドメインのみの部分タンパクをカルナバイオサイエンス株式会社より購入し、試験例5と同様に試験を実施した。
[0159]
 その結果、本発明化合物のいくつかは、FLT3タンパクのキナーゼ活性に対して阻害活性を示した。いくつかの本発明化合物について、IC 50値を表6に示す。Exは実施例番号を示す。
[0160]
[表6]


 FLT3(Fms- like tyrosine kinase 3)は、受容体型チロシンキナーゼであり、中央部に細胞膜貫通領域を有し、そのカルボキシル末端側にチロシンキナーゼ領域、アミノ末端側に細胞外領域を有するタンパク質である。
[0161]
 試験例7の結果より、本発明化合物はFLT3タンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有することが確認された。これまでFLT3遺伝子に関しては、急性骨髄性白血病患者由来の細胞において活性型点変異及び膜近傍領域における遺伝子内縦列重複(Internal tandem duplication)変異(FLT3-ITD)が確認されており、また、異型慢性骨髄性白血病患者由来の細胞において、SPTBN1遺伝子との融合が確認されている(急性骨髄性白血病での活性型点変異及び膜近傍領域における遺伝子内縦列重複:Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449-3457;異型慢性骨髄性白血病での融合:Experimental Hematology, 2007, 35, 1723-1727)。また、FLT3タンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有する化合物が、変異FLT3ポリヌクレオチド陽性の癌患者由来の細胞やSPTBN1-FLT3融合ポリヌクレオチド陽性の癌患者由来の細胞に対して、抗腫瘍作用を示すことが知られている(Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449-3457;Experimental Hematology, 2007, 35, 1723-1727)。以上のことから、本発明化合物は、急性骨髄性白血病、ある態様としては、異型慢性骨髄性白血病患者、また別の態様としては、変異FLT3ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、変異FLT3ポリヌクレオチド陽性の急性骨髄性白血病、さらに別の態様としては、FLT3融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、FLT3融合ポリヌクレオチド陽性の異型慢性骨髄性白血病等の予防及び/若しくは治療用医薬組成物の有効成分としても有用であると考えられる。
[0162]
試験例8 キナーゼ阻害プロファイリング
 被験化合物について、78種類のチロシンキナーゼ(ABL、ARG、BTK、BMX、ITK、TEC、TXK、FRK、BLK、LCK、HCK、LYN、FGR、FYN、SRC、YES、BRK、SRM、CSK、CTK、FER、FES、ACK、TNK1、HER4、EGFR、HER2、JAK1、TYK2、JAK2、JAK3、ROS、ALK、LTK、IRR、INSR、IGF1R、DDR1、DDR2、MUSK、TRKA、TRKB、TRKC、TYRO3、AXL、MER、MET、RON、RET、FGFR4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT4、KDR、FLT1、FLT3、FMS、KIT、PDGFRa、PDGFRb、TIE2、EphA1、EphA2、EphA8、EphA7、EphA6、EphA4、EphA3、EphA5、EphB4、EphB3、EphB1、EphB2、FAK、PYK2、SYK、ZAP70)に対する5nMでの阻害率の算出を行った。活性測定はカルナバイオサイエンス株式会社で行われ、データの解析方法としては全ての反応コンポーネントを含むコントロールウェルの平均シグナルを0%阻害、酵素非添加の平均シグナルを100%阻害とし、各被験物質試験2ウェルの平均シグナルから阻害率を計算した。
[0163]
 その結果、5nMの濃度において、本発明のある化合物は、上記ALK、RET、ROS及びFLT3を含む7種のキナーゼに対してのみ50%以上の阻害活性を示したことから、特定のキナーゼに対する選択性が高く、副作用の原因になりうる標的以外のキナーゼ阻害による安全性への懸念が低いと考えられる。
[0164]
 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩の1種又は2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用賦形剤、薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
[0165]
 投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
[0166]
 経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分が、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
[0167]
 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
[0168]
 非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート80(局方名)等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
[0169]
 外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
[0170]
 吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
[0171]
 通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001~100 mg/kg、好ましくは0.005~30 mg/kg、更に好ましくは0.01~10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001~10 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001~100 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
[0172]
 式(I)の化合物は、前述の式(I)の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。一般に、腫瘍、特に悪性腫瘍の化学療法において抗腫瘍剤を単独で投与する場合、副作用等の点からその効果には限界があり、十分な抗腫瘍効果が得られない場合が多い。そのため、臨床の場では作用機序の異なる2剤若しくは3剤以上を組み合わせた多剤併用療法が行なわれている。この併用療法は、作用機序の異なる抗腫瘍剤を組み合わせることにより、1)非感受性細胞集団を減少させる、2)薬剤耐性出現を予防若しくは遅延させる、3)毒性の異なる薬剤の組み合わせにより毒性を分散させる、等の副作用の軽減や抗腫瘍作用の増強を目的とする。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
[0173]
 併用しうる薬剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤等の化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン療法剤、細胞増殖因子阻害剤を挙げることができ、具体的には、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、イリノテカン、ビノレルビン、ベバシズマブ、ペメトレキセド等の薬剤を挙げることができる。
実施例
[0174]
 以下、実施例に基づき、式(I)の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例にそれぞれ示す。また、式(I)の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式(I)の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
[0175]
 また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
Rex:製造例番号、Ex:実施例番号、Structure:化学構造式、Data:物理化学的データ(FAB+:FAB-MS[M+H] +、ESI+:ESI-MS[M+H] +、APCI/ESI+:APCI/ESI-MS[M+H] +(APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する)、FAB-:FAB-MS[M-H] -、ESI-:ESI-MS[M-H] -、APCI-:APCI-MS[M-H] -1H-NMR(CDCl3):重クロロホルム中の 1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、 1H-NMR(CD3OD):重メタノール中の 1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、 1H-NMR(CDCl3+CD3OD):重クロロホルム及び重メタノール混液中の 1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、 1H-NMR(DMSO-d6):DMSO-d 6中の 1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、XRD:粉末X線回折測定における主要ピークの回折角2θ(°))、HCl:塩酸塩として得られたことを示す、2HCl:2塩酸塩として得られたことを示す、TsOH:p-トルエンスルホン酸塩として得られたことを示す、HFM:ヘミフマル酸塩として得られたことを示す、FM:フマル酸塩として得られたことを示す、Me:メチル、Et:エチル、nPr:ノルマルプロピル、iPr:イソプロピル、cPr:シクロプロピル、cHex:シクロヘキシル、Ph:フェニル、Bn:ベンジル、Boc:tert-ブチルオキシカルボニル、Ac:アセチル。Syn:製造方法(当該化合物が、表記された製造例又は実施例と同様の方法により、対応する原料を用いて製造されたことを示す。)。なお、製造例又は実施例の表中において、シス-トランス異性体が存在し、その立体配置が未決定であるが、シス又はトランスのいずれか一方の単一の立体配置を示す化合物には、化学構造式中での立体配置の表示は行わず、製造例番号又は実施例番号に*を付した。また、*の後に同じ数字が付された化合物は、一方がシス体であり、他方がトランス体であることを示す。
[0176]
 また、粉末X線回折の測定は、RINT-TTR IIを用い、管球:Cu、管電流:300 mA、管電圧:50 kV、サンプリング幅:0.020°、走査速度:4°/min、波長:1.54056Å、測定回折角範囲(2θ):2.5~40°の条件で測定した。なお、粉末X線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
[0177]
 製造例4
 4-メチル-3-ニトロ安息香酸(1.97 g)と塩化チオニル(6 mL)の混合物を、18時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、トルエン共沸し、赤褐色油状物を得た。これとTHF(25 mL)の混合物に氷冷下、ジエチルアミン(2.6 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、N,N-ジエチル-4-メチル-3-ニトロベンズアミド(2.61 g)を褐色油状物として得た。
[0178]
 製造例41
 2-メトキシ-4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド( 600 mg)とTHF(5 mL)の混合物に、ピぺリジン(406 mg)とTHF(1 mL)の混合物を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に10 % 塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、1-[(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジン (714 mg)を黄色固体として得た。
[0179]
 製造例48
 2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸(600 mg)と塩化チオニル(2 mL)の混合物を、15時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、トルエン共沸し、黄色結晶を得た。これとTHF(11 mL)の混合物に氷冷下、トリエチルアミン(0.47 mL)及びイソプロピルアミン(0.29 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、黄色結晶を得た。この黄色結晶(723 mg)とメタノール(8 mL)と水(3 mL)の混合物に、塩化アンモニウム(2.05 g)、亜鉛粉末(2.09 g)を加え、3時間加熱還流した。反応懸濁液をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール)にて精製し、5-アミノ-2-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド (527 mg)を淡褐色結晶として得た。
[0180]
 製造例160
 3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(1.0 g)とDMF(15 mL)の混合物に、室温で塩化チオニル(1 mL)を加え、20分間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル:n-ヘキサン)にて精製し、3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボニトリル (608 mg)を微黄色油状物として得た。
[0181]
 製造例194
 メチル 5-クロロ-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキシラート (製造例193) (20 mg)とTHF(2 mL)の混合物に溶液に、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(14 mg)を加えた。反応液に氷冷下、リチウム ヘキサメチルジシラジド(0.39 mL, 1M THF溶液)を加え、20分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、5-クロロ-N-メトキシ-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (21 mg)を黄色粉末として得た。
[0182]
 製造例240
 1-(2-ヨード-4-ニトロフェニル)-4-メチルピペラジン (製造例241) (406 mg)とトルエン(3 mL)と水(3 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、炭酸ナトリウム(496 mg)、フェニルボロン酸(157 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(68 mg)を加え、110 ℃で一晩攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム/メタノール)にて精製し、1-メチル-4-(5-ニトロビフェニル-2-イル)ピペラジン (348 mg)を黄褐色油状物として得た。
[0183]
 製造例244
 N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル]アセトアミド(433 mg)とDMF(5 mL)の混合物に氷冷下、63%油性水素化ナトリウム(66 mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、ヨウ化メチル(0.11 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール)にて精製し、N-メチル-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル]アセトアミド (200 mg)を橙色固体として得た。
[0184]
 製造例246
 tert-ブチル (4-オキソシクロヘキシル)カルバマート(3.04 g)とTHF(100 mL)の混合物に、-78℃でエチルリチウム(0.5M ベンゼン-シクロヘキサン溶液) (56.8 mL)を加え、4時間かけて-50℃になるまで攪拌した。反応液に水(150 mL)を加え、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=30:1)、更に(溶出液;n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1-1:1)で精製し、低極性生成物であるtert-ブチル (4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例246) (0.202 g)を白色固体として、及び高極性生成物であるtert-ブチル (4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例248)を無色シロップ状物として得た。
[0185]
 製造例247
 tert-ブチル (4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例246) (0.202 g)とジオキサン(2 mL)の混合物に氷冷下、26%塩化水素-ジオキサン(1.1 mL)を加え、室温で12時間攪拌した。溶媒を留去し、4-アミノ-1-エチルシクロヘキサノール 塩酸塩 (0.140 g)を白色粘性固体として得た。
[0186]
 製造例249
 tert-ブチル (4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例248) (0.256 g)とジオキサン(2 mL)の混合物に氷冷下、26%塩化水素-ジオキサン(1.4 mL)を加え、室温で17時間攪拌した。析出した固体をろ取し、4-アミノ-1-エチルシクロヘキサノール 塩酸塩 (0.152 g)を白色固体として得た。
[0187]
 製造例250
 tert-ブチル (4-オキソシクロヘキシル)カルバマート(3.04 g)とTHF(100 mL)の混合物に、-78℃でイソプロピルリチウム(0.7M ペンタン溶液) (40.3 mL)を加え、4時間かけて-50℃になるまで攪拌した。反応液に水(150 mL)を加え、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1)、更に(溶出液;クロロホルム:メタノール=30:1)で精製し、低極性生成物であるtert-ブチル (4-イソプロピル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例250) (0.854 g)を白色固体として、及び高極性生成物であるtert-ブチル (4-イソプロピル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例252) (0.179 g)を黄色油状物として得た。
[0188]
 製造例251
 tert-ブチル (4-イソプロピル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例250) (0.392 g)とジオキサン(3 mL)の混合物に氷冷下、26%塩化水素-ジオキサン(2.0 mL)を加え、室温で18時間攪拌した。析出した固体をろ取し、4-アミノ-1-イソプロピルシクロヘキサノール 塩酸塩 (0.190 g)を白色固体として得た。
[0189]
 製造例253
 tert-ブチル (4-イソプロピル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例252) (0.179 g)とジオキサン(1.5 mL)の混合物に氷冷下、26%塩化水素-ジオキサン(0.9 mL)を加え、室温で18時間攪拌した。析出した固体をろ取し、4-アミノ-1-イソプロピルシクロヘキサノール 塩酸塩 (0.086 g)を白色固体として得た。
[0190]
 製造例287
 プロパン-2-チオール(3.30 mL)、炭酸カリウム(6.60 g)及びDMF(40 mL)の混合物に、1-フルオロ-4-メチル-2-ニトロベンゼン(4.85 g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、1-(イソプロピルスルファニル)-4-メチル-2-ニトロベンゼン (6.60 g)を黄色油状物として得た。
[0191]
 製造例291
 1-(イソプロピルスルファニル)-4-メチル-2-ニトロベンゼン (製造例287) (6.60 g) とクロロホルム(150 mL)の混合物に、m-クロロ過安息香酸(18.0 g)を加え、50℃で12時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び5%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、2-(イソプロピルスルホニル)-4-メチル-1-ニトロベンゼン (7.41 g)を黄色固体として得た。
[0192]
 製造例292
 2-(イソプロピルスルホニル)-4-メチル-1-ニトロベンゼン (製造例291) (7.41 g)と酢酸(70 mL)の混合物に、鉄粉(5.43 g)を加え80℃で3時間撹拌した後、反応液の不溶物を除き溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル(150 mL)を加え不溶物を除いた後、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで洗浄して、2-(イソプロピルスルホニル)-4-メチルアニリン (3.86 g)を薄い黄色固体として得た。
[0193]
 製造例298
 55%油性水素化ナトリウム(733 mg)とDMF(20 mL)の混合物に、氷冷下、3-(メチルスルホニル)アニリン(1.44 g)とTHF(20 mL)の混合物を加え、氷冷で30分間攪拌した。反応液に4,6-ジクロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(2.0 g)とDMF(30 mL)の混合物を15分かけて滴下し、更に氷冷下15分間攪拌した。10%クエン酸水溶液(300 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を濃縮し、析出した固体をろ取、乾燥し、4-クロロ-2-(メチルスルファニル)-6-{[3-(メチルスルフォニル)フェニル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド (1.95 g)を薄い黄色固体として得た。
[0194]
 製造例299
 4-クロロ-2-(メチルスルファニル)-6-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド (製造例298) (1.95 g)とDMSO(30 mL)の混合物に、炭酸カリウム(1.81 g)及び30%過酸化水素水(2.65 mL)を加え、50℃で1.5時間攪拌した。反応液を氷冷し、1M塩酸(25 mL)を加え、続いて水(150 mL)を加え、そのまま30分間攪拌した。析出した固体をろ取、水で洗浄し、2-(メチルスルファニル)-4-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (1.40 g)を薄い黄色固体として得た。
[0195]
 製造例304
 4-クロロ-6-[(6-メチルピリジン-3-イル)アミノ]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (製造例303) (51 mg)とメタノール(1 mL)の混合物に氷冷下、ナトリウムメトキシド (11 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、固体をろ取することにより、4-メトキシ-6-[(6-メチルピリジン-3-イル)アミノ]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (41 mg)を得た。
[0196]
 製造例311
 4-{[3-(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (製造例306) (500 mg)とジクロロメタン(40 mL)とメタノール(40 mL)の混合物に、オキソン(登録商標)(922 mg)と水(10 mL)の混合物を加え、室温で18時間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄し、4-{[3-(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}-2-(メチルスルフィニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (234 mg)を薄い黄色固体として得た。
[0197]
 製造例339
 4-メトキシ-6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)アミノ]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (製造例337) (0.35 g)と水(2.2 mL)の混合物に、濃塩酸(2.2 mL)を加え、80℃にて1.5時間攪拌した。反応液を放冷後、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてほぼ中性にした後、生じた固体をろ取することにより、4-[(6-メトキシピリジン-3-イル)アミノ]-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (0.34 g)を得た。
[0198]
 製造例342
 4,6-ジクロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボン酸(1.50 g)とジクロロメタン(15 mL)の混合物に、氷冷下、塩化オキサリル(1.20 mL)及びDMF(0.015 mL)を加え、氷冷で30分間、室温にて2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、トルエンで共沸した。得られた残渣をTHFに溶解させた後、-10℃で、40%メチルアミン水溶液を滴下した。滴下終了後、反応液を濃縮し、水を加え、生じた固体をろ取、水で洗浄し、白色固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣とジオキサン(20 mL)の混合物に、3-(メチルスルホニル)アニリン塩酸塩(432 mg)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.73 mL)を加え100℃で4時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-30:1)で精製して、4-クロロ-N-メチル-2-(メチルスルファニル)-6-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド (445 mg)を白色固体として得た。
[0199]
 製造例346
 4-クロロ-2-(メチルスルファニル)-6-(キノリン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (製造例344) (0.68 g)と酢酸ナトリウム(0.80 g)の混合物に、DMF(7 mL)を加え、100℃で6時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、水を加え、生じた固体をろ取することにより、5-カルバモイル-2-(メチルスルファニル)-6-(キノリン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル アセテート (0.71 g)を得た。
[0200]
 製造例349
 5-カルバモイル-2-(メチルスルファニル)-6-(キノリン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル アセテート (製造例346) (0.71 g)にエタノール(14 mL)とTHF(14 mL)を加え、1M水酸化ナトリウム水溶液(6 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。1M 塩酸(6 mL)を加え、析出した固体をろ取し、乾燥することにより、2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-4-(キノリン-3-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (0.63 g)を得た。
[0201]
 製造例353
 3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(600 mg)と3-(メチルスルホニル)アニリン(467mg)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.48 mL)とジオキサン(18 mL)の混合物を、封管中170℃で17時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルと水で分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をクロロホルムで洗浄し、固体をろ取、乾燥し、5-クロロ-6-エチル-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (412 mg)を黄色固体として得た。
[0202]
 製造例364
 4-クロロ-6-[(5-メチルピリジン-3-イル)アミノ]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (製造例359) (194 mg)とDMF(5 mL)の混合物に、酢酸ナトリウム(257 mg)を加え、100℃で5時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルと水を加え、析出した粉末をろ取、乾燥し、薄い黄色固体を得た。この固体とエタノール(5 mL)、メタノール(20 mL)、THF(5 mL)の混合物に1M 水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加え、室温で1時間、60℃で1時間、80℃で1時間攪拌した。反応液を放冷後、1M塩酸(3 mL)を加え、クロロホルム-イソプロパノールで抽出した。有機層にシリカゲルを加え、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-20:1)で精製し、粗精製物を得た。これを少量のメタノールで洗浄し、4-[(5-メチルピリジン-3-イル)アミノ]-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (27 mg)を黄色固体として得た。
[0203]
 製造例397
 5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(メチルスルファニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (製造例394) (92 mg)と酢酸(2.5 mL)の混合物に、タングステン酸ナトリウム2水和物 (29 mg)、30%過酸化水素水(0.15 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えた後、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、30分間攪拌した後、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (103 mg)を得た。
[0204]
 製造例398
 3,5-ジクロロ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピラジン-2-カルボキサミド(2.64 g)とピリジン(30 mL)の混合物に、氷冷下でメシルクロリド(2.45 mL)を加えた。室温で5時間攪拌した後、減圧下、ピリジンを留去し、得られた残渣を酢酸エチルと水で分液操作を行った。得られた有機層を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、薄い茶色シロップ状物を得た。これにエタノール(60 mL)とTHF(30 mL)を加えた後、10%パラジウム担持炭素(0.7 g)を加え、3気圧水素雰囲気下、室温で14時間攪拌した。セライトでろ過した後、濾液を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-40:1)で精製した。得られた粗精製物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、3,5-ジクロロ-6-イソプロピルピラジン-2-カルボキサミド (632 mg)を白色固体として得た。
[0205]
 製造例399
 tert-ブチル (1-メチル-4-オキソシクロヘキシル)カルバマート(4.00 g)とメタノール(50 mL)の混合物にギ酸アンモニウム(10.2 g)及び水(5 mL)を加え、完全に溶解するまで1時間攪拌した。10%パラジウム担持炭素(2.0 g)を加え、室温で65時間攪拌した。不溶物をセライトでろ去した後、溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、tert-ブチル (4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル)カルバマート (3.73 g)を無色シロップ状物として得た。
[0206]
 製造例400
 tert-ブチル (4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル)カルバマート (製造例399) (3.73 g)とエタノール(30 mL)の混合物に、氷冷下、4M塩化水素酢酸エチル溶液(30 mL)を加え、室温で20時間攪拌した。析出した固体をろ取、酢酸エチルで洗浄し、1-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン 2塩酸塩 (2.10 g)を白色固体として得た。
[0207]
 製造例412
 tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(3.16 g)、4-ブロモ-3-メトキシ-1-ニトロベンゼン(2.63 g)及びDMF(31.6 mL)の混合物に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II), ジクロロメタン付加体(0.50 g)と炭酸カリウム(4.24 g)を加え、80℃で4時間攪拌した。この混合物を減圧下濃縮した後、水、酢酸エチルを加え、不溶物をセライトでろ去した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n-ヘキサン:酢酸エチル=1:0-2:1)で精製し、tert-ブチル 4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (2.21 g)を黄色固体として得た。
[0208]
 製造例413
 tert-ブチル 4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (製造例412) (2.21 g)、エタノール(40 mL)及びTHF(20 mL)の混合物に、10%パラジウム担持炭素(1.0 g)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。セライトでろ過した後、濾液を減圧留去し、tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.97 g)を灰色固体として得た。
[0209]
 製造例417
 5-クロロ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-3-{[4-(4-メチルピラジン1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (製造例416) (430 mg)と酢酸(10 mL)の混合物を、120℃で5時間攪拌した。反応液を放冷後、溶媒を留去し、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、5-クロロ-6-イソプロペニル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (265 mg)を橙色固体として得た。
[0210]
 製造例430
 7-ニトロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン(2.0 g)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(470 mg)、炭酸カリウム(4.27 g)及びアセトニトリル(60 mL)の混合物に、1-ブロモ-2-クロロエタン(1.28 mL)を加え、75℃で3時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム)で精製して、4-(2-クロロエチル)-7-ニトロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン (1.92 g)を黄色粉末として得た。
[0211]
 製造例432
 4-(2-クロロエチル)-7-ニトロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン (製造例430) (1.08 g)、炭酸カリウム(0.87 g)及びアセトニトリル(10.8 mL)の混合物に、1-メチルピペラジン(1.39 mL)を加え、80℃で48時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-20:1)で精製して、4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-7-ニトロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン (690 mg)を黄色液体として得た。
[0212]
 製造例440
 3,5-ジクロロ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピラジン-2-カルボキサミド (1.10 g)と4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)アニリン(製造例436) (1.58g)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.80 mL)とジオキサン(31 mL)の混合物を、100℃で135時間攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。また、不溶物をろ別し、この不溶物をメタノールに溶解した後、有機層と混合した。減圧下溶媒を留去した後、乾燥し、茶色固体を得た。この茶色固体と酢酸(30 mL)の混合物を、120℃で5時間攪拌した。溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取、水で洗浄した。得られた固体を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム)で精製し、5-クロロ-6-イソプロペニル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(0.99 g)を黄色固体として得た。
[0213]
 製造例444
 酢酸パラジウム(188 mg)、1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスフィン)(781 mg)、炭酸セシウム(4.09 g)及びTHF(20 mL)の混合物を30分間攪拌した後、1-ブロモ-3-メトキシ-5-ニトロベンゼン(1.94 g)、1-メチルピペラジン(2.76 mL)及びTHF(20 mL)の混合物を加え、14時間加熱還流した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ別した。ろ液より、2M塩酸で抽出操作を行い、得られた水層を50%水酸化カリウム水溶液で塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-20:1)で精製して、1-(3-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-メチルピペラジン (1.01 g)を橙色シロップ状物として得た。
[0214]
 製造例454
 tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (製造例413) (4.25 g)とTHF(100 mL)の混合物に、炭酸水素ナトリウム(1.28 g)及び水(30 mL)を加えた後、氷冷下、クロロギ酸ベンジル(1.98 mL)を滴下し、終夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、tert-ブチル 4-(4-{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (4.92 g)を無色アモルファスとして得た。
[0215]
 製造例455
 tert-ブチル 4-(4-{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (製造例454) (4.92 g)、トリフルオロ酢酸(10 mL)及び1,2-ジクロロエタン(50 mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加え固体化させ、ベンジル (3-メトキシ-4-ピペリジン-4-イルフェニル)カルバマート (3.24 g)を白色固体として得た。
[0216]
 製造例464
 ベンジル (3-メトキシ-4-ピペリジン-4-イルフェニル)カルバマート (製造例455) (1.52 g)と1,2-ジクロロエタン(70 mL)の混合物に、ホルマリン(3.62 mL)及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.42 g)を加え室温で終夜撹拌した。反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水=100:0:0-10:1:0.1)で精製して、ベンジル [3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]カルバマート (1.26 g)を白色固体として得た。
[0217]
 製造例467
 アルゴン雰囲気下、7-アミノ-4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン (製造例435) (300 mg)とTHF(9 mL)の混合物に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(3.0 mL、1M THF溶液)を、氷冷下、ゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温で1時間、更に70℃で3時間攪拌した。反応液に氷冷下、メタノール(10 mL)をゆっくりと加えた後、1M塩酸(5 mL)続いて1M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-20:1)で精製し、4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-7-アミン (120 mg)を得た。
[0218]
 製造例468
 ベンジル [3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]カルバマート (製造例464) (1.26 g)、エタノール(20 mL)及びTHF(10 mL)の混合物に、5%パラジウム担持炭素(0.38 g)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。セライトでろ過した後、濾液を減圧留去し、3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)アニリン (0.80 g)を薄いピンク色固体として得た。
[0219]
 製造例472
 2-[メチル(3-ニトロフェニル)アミノ]エタノール(780 mg)とジクロロメタン(20 mL)の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン(0.66 mL)及びメシルクロリド(0.37 mL)を順次加え、3時間攪拌した。反応液に水を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、2-[メチル(3-ニトロフェニル)アミノ]エチル メタンスルホナート (1.0 g)を黄色固体として得た。
[0220]
 製造例473
 2-[メチル(3-ニトロフェニル)アミノ]エチル メタンスルホナート (製造例472) (1.0 g)、1-メチルピペラジン(1.61 mL)及びNMP(5 mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置を用いて、130℃、30分間反応させた。反応液を水で希釈し、クロロホルムとメタノールの混合溶媒(10:1)で抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水=10:1:0.1)で精製し、N-メチル-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-3-ニトロアニリン (890 mg)を黄色油状物として得た。
[0221]
 製造例502
 8-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン (製造例495) (795 mg)とジオキサン(16 mL)の混合物に4M塩酸(6.8 mL)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル:n-ヘキサン)で精製して、1-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オン (296 mg)を得た。
[0222]
 製造例503
 1-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オン (製造例502) (296 mg)、1-メチルピペラジン(0.20 mL)及び1,2-ジクロロエタン(11 mL)の混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(385 mg)を加え室温で終夜撹拌した。反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-10:1)で精製して、1-[1-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチルピペラジン (0.40 g)を褐色油状物として得た。
[0223]
 製造例516
 1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(3.0 g)、炭酸カリウム(5.35 g)及びDMF(30 mL)の混合物に、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(4.15 g)を加え80℃で20時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-100:1)で精製して、8-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン (5.13 g)を黄色固体として得た。
[0224]
 製造例545
 5-クロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(製造例544)(300 mg)とトリフルオロ酢酸(3mL)の混合液に、氷冷下、トリエチルシラン(0.55 mL)を加え、氷冷で10分間、更に室温で22時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水=100:0:0-20:1:0.1)で精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、5-クロロ-6-イソプロピル-3-{[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (219 mg)を橙色固体として得た。
[0225]
 上記製造例で製造した製造例化合物、及び上記製造例の方法と同様にして、それぞれ対応する原料を使用して製造した製造例化合物の化学構造を表7~表47に示す。また、これら製造例化合物の製造方法及び物理化学的データを表48~表84に示す。
[0226]
 実施例4
 4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (製造例294) (200 mg)と1-(アミノメチル)-N,N-ジメチルシクロヘキシルアミン(409 mg)とNMP (1 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて180℃で10分間加熱した。反応液を放冷した後、酢酸エチルで希釈し、析出した結晶をろ取、酢酸エチルで洗浄し、白色固体を得た。これにエタノールと水の混合溶媒を加え加熱した後、放冷し、析出した固体をろ取し、2-({[1-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (136 mg)を白色固体として得た。
[0227]
 実施例19
 4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (製造例294) (200 mg)とtert-ブチル 2-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.12 g)とNMP(1 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて180℃で10分間加熱した。反応液を放冷した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0~20:1)で精製し、白色アモルファスを得た。この白色アモルファスと酢酸エチル(10 mL)とエタノール(5 mL)の混合物に、氷冷下、4M塩化水素酢酸エチル溶液(5 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。析出した固体をろ取、乾燥し、4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-2-[(ピペリジン-2-イルメチル)アミノ]-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド 塩酸塩 (126 mg)を白色固体として得た。
[0228]
 実施例29
 tert-ブチル 3-[(5-カルバモイル-4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート (実施例28) (299 mg)と酢酸エチル(3 mL)の混合物に、氷冷下、4M塩化水素酢酸エチル溶液(2.7 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した固体をろ取、乾燥し、4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-2-(ピペリジン-3-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド 2塩酸塩 (194 mg)を白色固体として得た。
[0229]
 実施例31
 4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-2-(ピペリジン-3-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド 2塩酸塩 (実施例29) (67 mg)とピリジン(1.3 mL)の混合物に、氷冷下、メシルクロリド(0.10 mL)を加え、1時間攪拌した。反応系にエタノールを加えた後、反応系を濃縮し、得られた残渣をクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液操作を行い、有機層を乾燥した。有機層を濃縮し、トルエンにて共沸後、得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで固体化した。得られた固体をエタノールで再結晶を行い、4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-2-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (43 mg)を得た。
[0230]
 実施例37
 4-{[3-(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}-2-(メチルスルフィニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (製造例311) (234 mg)と1-(アミノメチル)シクロヘキサンアミン (172 mg)とNMP(2 mL)の混合物を、80℃で30分間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、析出した固体をろ取した。これをエタノール-水で加熱、洗浄し、2-{[(1-アミノシクロヘキシル)メチル]アミノ}-4-{[3-(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (215 mg)を白色固体として得た。
[0231]
 実施例84
 5-クロロ-6-エチル-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (製造例353) (150 mg)と1-(アミノメチル)シクロヘキサンアミン(163mg)とNMP(1 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて180℃で20分間加熱した。反応液を放冷し、酢酸エチルと水を加え30分間攪拌した後、析出した粉末をろ取した。これをエタノール-水(1:1)で加熱、洗浄し、5-{[(1-アミノシクロヘキシル)メチル]アミノ}-6-エチル-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (112 mg)を白色固体として得た。
[0232]
 実施例146
 3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(200 mg)と3-クロロ-4-メチルスルホニルアニリン(374 mg)とNMP(1 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて230℃で1時間攪拌した。続いてその反応液にトランス-4-アミノシクロヘキサノール(524 mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて190℃で30分間攪拌した。反応液を放冷した後、酢酸エチルと水で分液操作を行い、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=10:0-30:1)で精製し、粗精製物を得た。これをエタノールで加熱、洗浄し、薄い黄色固体を得た。これに酢酸エチルを加え加熱し、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。ろ液を濃縮後、エタノールで加熱洗浄し、3-{[3-クロロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (39 mg)を薄い黄色固体として得た。
[0233]
 実施例159
 5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例111) (298 mg)とクロロホルム(40 mL)とアセトニトリル(10 mL)の混合物に、N-クロロコハク酸イミド(108 mg)を加え、70℃で8時間攪拌した。反応液を放冷後、シリカゲルを加え、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=10:0-10:1)により精製した。得られた粗精製物をクロロホルムより固体化し、ろ取した。得られた固体を酢酸エチルで加熱、洗浄し、6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(189 mg)を白色固体として得た。
[0234]
 実施例181
 5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例111) (150 mg)とクロロホルム(40 mL)とアセトニトリル(20 mL)の混合物に、N-ブロモコハク酸イミド(69 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=10:0:0-10:1)により精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルで固体化、洗浄し、6-ブロモ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (130 mg)を薄い黄色固体として得た。
[0235]
 実施例190
 5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例111) (150 mg)とクロロホルム(40 mL)とアセトニトリル(20 mL)の混合物に、N-ヨードコハク酸イミド(87 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=10:0-10:1)により精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルで固体化、洗浄し、5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-ヨード-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (153 mg)を薄い黄色固体として得た。
[0236]
 実施例196
 5-クロロ-6-エチル-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (製造例353) (8.8 mg)、1-メチル-ピペリジン-3-イルアミン(8.0 mg)とNMP (0.5 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて190℃で30分間加熱した。反応液を放冷後、有機層を減圧留去し、残渣をHPLC(カラム:サンファイア(登録商標)C18、5μm、19mmx100mm、溶媒:MeOH/0.1% HCOOH-H 2O=10/90 (0 min) - 10/90 (1 min) -95/5 (9 min) - 95/5 (12 min)、流速:25 mL/min)にて分取精製を行い、(6-エチル-5-[(1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (2.4 mg)を得た。
[0237]
 実施例302
 5-[(4-アミノ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-プロピルピラジン-2-カルボキサミド (実施例301) (89 mg)とジクロロメタン(5 mL)の混合物に、ホルマリン(0.30 mL)及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(82 mg)を加え室温で1.5時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、シリカゲルを加え、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水=10:0:0-10:1:0.1)で精製した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、5-{[4-(ジメチルアミノ)-4-メチルシクロヘキシル]アミノ}-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-プロピルピラジン-2-カルボキサミド (31 mg)を薄い黄色固体として得た。
[0238]
 実施例309
 6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-[(4-メチル-3-ニトロフェニル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例308) (242 mg)とメタノール(10 mL)の混合物に、5%パラジウム担持炭素(25 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、3-[(3-アミノ-4-メチルフェニル)アミノ]-6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (162 mg)を緑色固体として得た。
[0239]
 実施例310
 3-[(3-アミノ-4-メチルフェニル)アミノ]-6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例309) (150 mg)、THF (2 mL)及びDMF (2 mL)の混合物に、氷冷下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(49 mg)及びアクリル酸クロリド(34 mg)を加え、30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール)にて精製し、3-{[3-(アクリロイルアミノ)-4-メチルフェニル]アミノ}-6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (48 mg)を淡黄色粉末として得た。
[0240]
 実施例343
 5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロペニル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例342) (205 mg)とエタノール(20 mL)とTHF(10 mL)の混合物に、水素雰囲気下、10%パラジウム担持炭素(100 mg)を加え、室温で18時間攪拌した。触媒をろ別した後、溶媒を留去し、残渣を塩基性のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム)で精製した。得られた黄色固体を酢酸エチルで洗浄し、5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(136 mg)を黄色固体として得た。
[0241]
 実施例381
 tert-ブチル 4-[4-({3-カルバモイル-5-エチル-6-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-イル}アミノ)-2-メトキシフェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート (実施例382) (270 mg)と酢酸エチル(10 mL)の混合物に、氷冷下4M 塩化水素酢酸エチル溶液(4 mL)を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、析出した固体を濾取、乾燥し、6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-[(3-メトキシ-4-ピペリジン-4-イルフェニル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (85 mg)を薄黄色固体として得た。
[0242]
 実施例405
 6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-[(4-ピペリジン-4-イルフェニル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例358) (43 mg)とジクロロエタン(1 mL)の混合物に、氷冷下ピリジン(0.01 mL)及び無水酢酸(0.01 mL)を加え、室温で20分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで固体化し、3-{[4-(1-アセチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (26 mg)を白色固体として得た。
[0243]
 実施例436
 メチル 4-[(5-カルバモイル-3-エチル-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシラート(実施例435) (126 mg)、THF(2 mL)及びメタノール(2 mL)の混合物に、10 % 水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、2時間加熱還流した。反応液に10 % 塩酸を加え、pHを約7とし、生じた固体をろ取した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール)にて精製し、低極性生成物である4-[(5-カルバモイル-3-エチル-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (実施例436) (47 mg)を淡黄白色粉末として、また高極性生成物である4-[(5-カルバモイル-3-エチル-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸(実施例437) (59 mg)を淡黄色粉末として得た。
[0244]
 実施例438
 4-[(5-カルバモイル-3-エチル-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (実施例436) (62 mg)、o-アニシジン(42 mg)及びDMF(2 mL)の混合物に、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物(46 mg)と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(65 mg)を加え、室温で7時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール)にて精製し、6-エチル-5-({4-[(2-メトキシフェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (33 mg)を黄色粉末として得た。
[0245]
 実施例495
 6-クロロ-3-{[3-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-4-メトキシフェニル]アミノ}-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例482) (0.80 g)と酢酸(4 mL)と水(4 mL)の混合物を、80℃で3時間攪拌した。反応液に濃塩酸(1 mL)を加え、更に80℃で2時間攪拌した。反応液を放冷し、減圧濃縮した後、クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=10:1-30:1)で精製し、6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-メトキシ-3-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(0.74 g)を黄色アモルファスとして得た。
[0246]
 実施例499
 6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-メトキシ-3-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例495) (0.346 mg)、N-メチルピペラジン(0.12 mL)及び1,2-ジクロロエタン(10 mL)の混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(225 mg)を加え室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水=100:0:0-20:1:0.1)で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで固体化した後、酢酸エチルで洗浄し、6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-メトキシ-3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド (39 mg)を薄い黄色固体として得た。
[0247]
 実施例508
 6-ブロモ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例181) (50 mg)、シクロプロピルほう酸(18 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24 mg)、炭酸カリウム(71 mg)、ジオキサン(2.5 mL)及び水(0.5 mL)の混合物を115℃にて終夜攪拌した。反応液を放冷後、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて分液操作を行った。有機層を乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水=100:0:0-10:1:0.1)にて精製した。得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで固体化し、6-シクロプロピル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (10 mg)を黄色固体として得た。
[0248]
 実施例534
 5-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド (実施例507) (1.31 g)とエタノール(26 mL)と酢酸(13 mL)の混合物に水酸化パラジウム(0.65 g)を加え、水素雰囲気下、室温で3日間攪拌した。触媒をろ別後、溶媒を濃縮し、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液操作を行った。有機層を濃縮し、6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド (0.73 g)を薄黄色固体として得た。
[0249]
 上記実施例で製造した実施例化合物、及び上記実施例の方法と同様にして、それぞれ対応する原料を使用して製造した実施例化合物の化学構造を表85~表164に示す。また、これら実施例化合物の製造方法及び物理化学的データを表165~表183に示す。
[0250]
[表7]


[0251]
[表8]


[0252]
[表9]


[0253]
[表10]


[0254]
[表11]


[0255]
[表12]


[0256]
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[0260]
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[0400]
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[表166]


[0410]
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[0413]
[表170]


[0414]
[表171]


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[表172]


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[0418]
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[表176]


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[表177]


[0421]
[表178]


[0422]
[表179]


[0423]
[表180]


[0424]
[表181]


[0425]
[表182]


[0426]
[表183]


[0427]
 以下、表184~表201に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例記載の方法、及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより合成されたか、合成することができる。
[0428]
 なお、表中の記号は以下の意味を示す。
No:化合物番号、
-R 11及び-R 12:一般式中の置換基、
cBu:シクロブチル、2Py:2-ピリジル、3Py:3-ピリジル、4Py:4-ピリジル。
[0429]
[表184]


[0430]
[表185]


[0431]
[表186]


[0432]
[表187]


[0433]
[表188]


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[表189]


[0435]
[表190]


[0436]
[表191]


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[表193]


[0439]
[表194]


[0440]
[表195]


[0441]
[表196]


[0442]
[表197]


[0443]
[表198]


[0444]
[表199]


[0445]
[表200]


[0446]
[表201]


産業上の利用可能性

[0447]
 式(I)の化合物又はその塩は、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性、並びに、EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞の増殖抑制活性を有し、癌、ある態様としては、肺癌、別の態様としては、非小細胞肺癌若しくは小細胞肺癌、また別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の非小細胞肺癌等の予防及び/又は治療用医薬組成物の有効成分として使用できる。

請求の範囲

[請求項1]
式(I)の化合物又はその塩。
[化1]


(式中の記号は以下の意味を示す。
 -X-:
式(II)又は式(III)の基。
[化2]


 A:
-H、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、又は低級アルケニル。
 R 1
(1)G 1及びG 2群から選択される1以上の基で置換されたフェニル(ただし、-X-が、式(II)の基であり、かつAが-Hである場合、又は、式(III)の基である場合、R 1はG 2群から選択される1以上の基で置換されており、更に、G 1及びG 2群から選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニルである)、
(2)G 3群から選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、又は
(3)1以上のR ZAで置換されていてもよい二環式縮合環(ただし、1以上のR ZAで置換されていてもよいナフチル又はベンゾジオキソリルは除く)。
 G 1群:
ハロゲン、R 00、-O-R 00、-NHSO 2-R 00、-SO 2NH 2、-SO 2NH-R 00、アミノ、ニトロ、及びシアノ。
 R 00:それぞれ1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル又は低級アルケニル。
 G 2群:
-SO 2-R 00、-SO 2N(R 00) 2、-CONH 2、-CONH-R 00、-CON(R 00) 2、-NHCO-R 00、-N(R 00)CO-R 00、-NH-R 00、-CONH-(CH 2) n-O-R 00、-O-(CH 2) n-N(R 00) 2、-O-(CH 2) n-O-R 00、-O-(芳香族ヘテロ環で置換されたフェニル)、フェニル、芳香族ヘテロ環、及び-W-Y-Z、並びに式(IV)の基。
[化3]


 n:
1から3の整数。
 L 1及びL 2
それぞれが結合する炭素原子と共に一体となって、
(1)フェニルと縮合していてもよいシクロアルキル、又は
(2)非芳香族ヘテロ環
を形成する。
 L 3
結合、又はメチレン。
 -W-:
結合、ピペリジン-1,4-ジイル、又はピペラジン-1,4-ジイル。
 -Y-:
結合、-CO-、-SO 2-、-O-(CH 2) m-、又は-N(R 00)-(CH 2) m-。
 m:
0から3の整数。
 Z:
(1)R Z0、又は
(2)G A群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環。
 R Z0
1以上のR 00で置換されていてもよいシクロアルキル。
 G A群:OH及びR Z0からなる群より選択される基で置換されていてもよいR 00、ハロゲン、-SO 2-R 00、-CO-R 00、-COO-R 00、-N(R 00) 2、オキソ、及び-OH。
 G 3群:
ハロゲン、R 00、-O-R 00、フェニル、-O-フェニル、及び-W-Z。
 R ZA
R 00、又は-(CH 2) n-Z。
 R 2
(1)G 4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル(なお、該シクロアルキルは、それぞれ1以上の-O-低級アルキルで置換されていてもよいフェニル又はピラゾールと縮合していてもよい)、
(2)G 4群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、
(3)オキソを除くG 4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニル、
(4)オキソを除くG 4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいピリジル、又は
(5)G 5群から選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル(ただし、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-(ジメチルアミノ)プロピル、及び2-(ジメチルアミノ)ブチルは除く)。
 G 4群:G B群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、アミノ、-N(低級アルキル) 2、-NH-低級アルキル、-NHCO-低級アルキル、-NHCOO-低級アルキル、-CONH 2、-CONH-R ZB、-O-低級アルキル、-CO-低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、オキソ、-SO 2-低級アルキル、R ZB、-CO-R ZB、シクロアルキル、及び-W-Z。
 G B群:
アミノ、-OH、シクロアルキル、及びR ZB
 R ZB
ハロゲン及び-O-低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル。
 G 5群:
(1)G 4群の基、
(2)G 4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(3)G 4群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、
(4)オキソを除くG 4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニル、及び
(5)オキソを除くG 4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいピリジル。
 R 3
-H又は低級アルキル。
又は、R 2及びR 3は、それらが結合する窒素原子と一体となって、G 4群から選択される基で置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。)
[請求項2]
-X-が式(II)で示される基であり、Aがハロゲン又は低級アルキルであり、R 1が-W-Y-Zで置換されており、更に、ハロゲン、R 00、-O-R 00、-NHSO 2-R 00、-SO 2NH-R 00、シアノ、-SO 2-R 00、-SO 2N(R 00) 2、-CONH-R 00、-CON(R 00) 2、-NHCO-R 00、-N(R 00)CO-R 00、-O-(CH 2) n-O-R 00、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルであり、R 00が1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、-Y-が結合であり、ZがG A群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、R 2が(i)-N(低級アルキル) 2、低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、-CONH-R ZB、及びモルホリニルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、又は(ii)低級アルキル、-CO-低級アルキル、オキソ、-CO-R ZB、及びベンジルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、R 3が-Hである、請求の範囲1記載の化合物又はその塩。
[請求項3]
Aがクロロ、エチル又はイソプロピルである、請求の範囲2記載の化合物又はその塩。
[請求項4]
R 1が、4位の炭素が-W-Y-Zで置換されており、更に、3位の炭素がハロゲン、R 00及び-O-R 00からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルであり、Zが1以上のR 00で置換されていてもよい非芳香族へテロ環である、請求の範囲2又は請求の範囲3記載の化合物又はその塩。
[請求項5]
R 1が、4位の炭素が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル、4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル及び4-イソプロピルピペラジン-1-イルからなる群より選択される基で置換されており、更に、3位の炭素がフルオロ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルである、請求の範囲4記載の化合物又はその塩。
[請求項6]
R 2が4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル、又は、テトラヒドロピラン-4-イルである、請求の範囲2、請求の範囲3、請求の範囲4又は請求の範囲5記載の化合物又はその塩。
[請求項7]
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-{[3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-イソプロピル-3-{[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、又は
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミドである、請求の範囲1記載の化合物又はその塩。
[請求項8]
請求の範囲1記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
[請求項9]
請求の範囲1記載の化合物又はその塩を含有する、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害剤。
[請求項10]
請求の範囲1記載の化合物又はその塩を含有する、癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防用若しくは治療用医薬組成物。
[請求項11]
癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防用若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求の範囲1記載の化合物又はその塩の使用。
[請求項12]
癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防若しくは治療のための請求の範囲1記載の化合物又はその塩。
[請求項13]
請求の範囲1記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防若しくは治療方法。