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1. MXPA/a/2002/008132 - COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF EPILEPSY

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[ ES ]
Composiciones y Métodos para el Tratamiento de la
Epilepsia

Campo Técnico.
Esta invención se refiere a ciertos compuestos orgánicos sintetizados los cuales demuestran acciones farmacológicas caracterizadas de propiedades anticonvulsivas (anti-epilépticas) . La invención se basa en el descubrimiento y la demostración que ciertas 2-piridonas substituidas de N-fenilo tienen propiedades ant i - con vu 1 s vas sustentadas marcadas, y adecuadamente niveles bajos de efectos adversos.

Técnica anterior
Las epilepsias son un grupo de desórdenes caracterizadas por alteraciones paroxismales y crónicas en la función neurológica asociada con los cambios desviados en la actividad eléctrica del cerebro. Están estimadas en ocurrir entre 0.5% y 2.0% de la población, y pueden ocurrir en cualquier edad ( "Harrison's Principies of Internal Medicine" 13a. Edition, 1994, Isselbacher y col. , Editores, McGraw-Hill, New York) . Cada episodio de este tipo de disfunción neurológica se llama un ataque. Estos pueden ser convulsivos cuando se acompañan por manifestaciones motoras, o pueden manifestarse por otros cambios anormales en la función neurológica tal como eventos sensoriales, del conocimiento o emocionales. La epilepsia puede ser inducida como un resultado del daño neurológico o una lesión del cerebro estructural que puede ocurrir como parte de otros desórdenes médicos sistémicos conocidos.
Alrededor del 3% de la población de los Estados Unidos, tiene epilepsia no provocada recurrente (W.A. Hauser, y D.C. Hesdorfer, "Epilepsia: Frecuencia, Causas y consecuencias", New York: Demos. , 1990, 21-28) . La frecuencia estimada de la epilepsia activa es de 6.4 casos por 1000 de población. Esto significa que sobre 1.5 millones de gente tienen evidente epilepsia activa como ataques (A. V. Delgado-Escueta y col., Adv. Neurol . , 44 : 1-120, 1986) .
La incidencia anual de la epilepsia varia de 20 a 70 casos por 100,000 (S.D. Shorvon, Lancet , 1990, 336:93-96) . Aproximadamente 30% de pacientes con ataques tienen un desorden sistémico o neurológico identif icable (D.W. Chadwick, Lancet, 1990, 336:291-295) , y el resto tiene epilepsia criptogénica o idiopática. El diagnóstico se basa en la descripción de los ataques y del contexto clínico en lo cual ellos ocurren. Esto es frecuente complementado además por los resultados obtenidos de las evaluaciones EEG. Los ataques epilépticos tienen manifestaciones variadas, y se convierten importantes para hacer lo posible para clasificar la clase de ataque en orden para seleccionar un tratamiento efectivo y apropiado. Debido a que es importante clasificar el tipo de ataque para seleccionar el tratamiento médico más adecuado, una clasificación útil de ataques, basados en que son estructurados por la Internacional League contra la epilepsia en 1981 se mencionan en la Tabla 1 :

Tabla 1. CLASIFICACIÓN DE ATAQUES EPILÉPTICOS**

Ataques generalizados primarios (convulsivos o no-convulsivos )

Tónico-clónico (gran mal)
Tónico
Ausencia (pequeño mal)
Ausencia atipica
Mioclónico
Atónico
Espasmos infantiles
Ataques focal o Parcial (origen local) Ataques parciales simples (sin volver en si desme orado )
Con síntomas motoras
Con síntomas somatosensoriales o síntomas sensoriales especiales.
Con síntomas autónomos
Con síntomas psicológicos
Ataques parciales complejos (con volver en si desme j orado )
Inicio de un ataque parcial simple seguido por volver en sí desmejorado
Volver en sí desmejorado al inicio de un ataque.

** Harrison's Principies of Internal Medicine", 13a. Edición, 1994,
Isselbacher y col., Editors, McGraw-Hill, New York; M.J. Brodie and M.A. Dichter, N . E . Jour . Med . 334: 168-175, 1996.
Los orígenes patológicos de la mayoría de los focos de ataques en el cerebro humano incluyen defectos congénitos, trauma en la cabeza e hipoxia al nacer, cambios vasculares inflamatorios subsecuentes a infecciones de enfermedades pediátricas, fracturas de cráneo deprimido o conmoción, abscesos, neoplasma, oclusión vascular.

La epilepsia es un proceso de enfermedad compleja con varias etiologías poco entendidas. A pesar de la variedad de drogas usadas en humanos para el tratamiento de los ataques epilépticos, de 20 a 40 % de pacientes epilépticos fallan a la experiencia satisfactoria para el control del ataque con las drogas disponibles comúnmente. Una droga anticonvulsiva útil clínicamente puede afectar ya sea la iniciación de una descarga epiléptica, o su amplitud dentro del cerebro. En cualquier caso la droga esencialmente debe atenuar o alterar la excitación neuronal. Esto puede ser logrado por al menos tres diferentes mecanismos: modulación de los canales de iones dependiente del voltaje, incremento de trayectorias de inhibición, en la CNS, o supresión de trayectorias de excitación (Roga ski y col. , 1990, Pharmacol. Rev., 42: 223-286) .
Dos vías generales son pensadas concurrentemente para caracterizar las vías por las cuales las drogas pueden atenuar o abolir los ataques: (1) efectos sobre las neuronas alteradas patológicamente al foco del ataque para prevenir o reducir su descarga de iniciación excesiva, y (2) efectos que pueden impedir o bloquear la amplitud de la excitación desde el foco de iniciación y con lo cual evita la detonación y el rompimiento asociado de la función normal mediante los agregados de las neuronas localizadas distantes totalmente del foco del ataque. Como para nuestro conocimiento de los mecanismos de la acción en el nivel molecular o int racelular , debe ser admitido que los mecanismos para la acción benéfica de los agentes ant i - ep i lép t i eos permanecen pobremente entendidos, pero es generalmente una región de expansión para la mayoría de las investigaciones neurológicas .
El doctor quien trata a pacientes con desafíos de epilepsia, pregunta de la selección de una droga apropiada o combinación de drogas que pueden controlar mejor, los ataques en un paciente dado en un nivel aceptable de efectos adversos. Generalmente, el control completo (90-100%) de los ataques puede ser logrado en tanto como el 50% de pacientes, y otro 25% puede evidenciar las reducciones significativas en la incidencia de los ataques.
La clasificación de los ataques proporcionados en la tabla anterior pueden estar simplificados además en términos de la experiencia clínica. La ausencia de ataques responde bien a un grupo de drogas, y generaliza convulsiones tónicas-clónicas que son generalmente bien controladas por otra. Los ataques parciales complejos tienden a ser refractarios a cualquier terapia pero pueden mostrar alguna respuesta al segundo grupo.
El espasmo infantil y del mismo género y los ataques atónicos y mioclónicos son grupos los cuales responden muy inadecuadamente a las dos clases anteriores de las drogas.
Además, más de una droga ant i - con vul s i va puede ser requerida para tratar a los pacientes diagnosticados con dos o más tipos de ataques (L. Goodman y A. gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics " , 7a. Edición, 1985, MacMillan, New York, 8a. Edición, 1990, MacMillan-Pergamon, New York) .
Ataques Inducidos experimentalmente. L técnica de elect rochoque para la producción de convulsiones experimentales en el animal intacto para ensayar las substancias químicas para la actividad ant i - convul s i va (T.J., Putnam y H.H. Merrit, 1937 ,

Science, 85: 525-526) proporciona un medio práctico para la evaluación- de los agentes químicos para la dirección de la epilepsia anterior para su administración al hombre.
Su administración de acción ant i - con vu 1 s i a y la eficacia ant i -epi lépt ica de la fenitoina proporcionó un tratamiento exitoso para la mayoría de los pacientes con epilepsia sin controlar. El suceso del programa de ensayos en animal mostró un método experimental que pudo conducir al descubrimiento de compuestos que pueden ser efectivos clínicamente. R.K Richards and G.M. Everett, 1944 { Fed . Pr oc . , 3:39) encontró que la trimetadiona prevenían los ataques umbrales inducidas en los roedores con pentilenotetrazol, y que tales ataques son también prevenidos por el fenobarbital , pero no por la f enitoína .
Subsecuentemente, Goodman y asociados ( Proc . Am Fed . Clin ■ Res . , 2:100-101, 1945; Jour. Pharmacol. Exper . Ther . , 108:168-176, 1953) encontró que la fenitoína y el fenobarbital , pero no la trimetadiona, modifican tal patrón de los ataques de elect rochoque máximo experimental. Estas búsquedas citadas demuestran en animales las acciones ant i-convulsivas diferentes significantes de estas drogas. W.G. Lennox ( Jour . Am. ed . Assn, , 129: 1069-1074 ; Jour am. Med . Assn . , 134:138-143, 1947), encontró que la trimetadiona es efectiva en pacientes epilépticos que sufren de un pequeño mal, así como para los ataques mioclónicos o del mismo género de los que no pueden controlar por la fenitoína o f enobarbitaal . El también encontró que la trimetadiona reduce o detiene sus ataques de mal pequeño, pero falla para controlar ataques con un gran mal en 10 pacientes en los cuales este tipo de ataques predominan (R.L. Krall y col. , Epilepsia, 19: 193-408, 1978) .

Descripción de la Invención

La presente invención perfecciona los objetivos anteriores, entre otros, proporcionan en una modalidad preferida, un método para el tratamiento de mamíferos con un estado de epilepsia, que comprende: la administración al mamífero de una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de 2-piridona substituido de N-fenilo y/ o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

La mejor forma para llevar a cabo la Invención

La presente invención se relaciona al uso novedoso del s compuesto 2-piridona substituido de N-fenilo que tienen la fórmula general:



A En donde Ri se selecciona del grupo que consiste de (1) un grupo de alquilo, con R3 que es hidrógeno y (2) hidrógeno, con R3 que consiste de un grupo de alquilo; A es un grupo de arilo / y R2 y 4 son hidrógeno.
Estos compuestos, incluyendo la pirfenidona, la

5-metil-l-f enil-2 ( 1H ) -pir idona , tienen propiedades anti -convul s i as remarcadas, en modelos experimentales aceptados ampliamente de ataques epilépticos. Las pruebas experimentales neurof armacológicas y farmacológicas preclinicas sugieren (1) la eficacia oral y parenteral adecuada completamente para el tratamiento de varios tipos de ataques de epilepsia humana y (2) un nivel bajo de efectos co-laterales que reflejan una ausencia de serias reacciones adversas (ausencia de hiperplasia de la encía, ausencia de la función de la médula espinal deprimida, ausencia del daño del hígado o del riñon) . El perfil seguro para humanos logrado en el laboratorio en experimentos de toxicidad en animales que se manifiesta consistente con la incidencia baja de cualquier reacción adversa seria vista hasta aquí en mas de 300 pacientes humanos con otros, desórdenes no-epilépticos (J.E. Walker ACTRIMS , (Montreal, Canadá) , 18 de Octubre 1998 ; G. Rahgu y col., Amer . Respir. Crit. Care Med. , 159: 1061-1069, 1999; M.

Taniyama y col., Eur.Jorn. Clinc. Pharmacol . , 52: 77-78 , 1997) , y archivos de pacientes humanos de invenciones no publicadas.
En animales de laboratorio o en el hombre, la pirfenidona es bien absorbida después de la administración oral. Las concentraciones de la pirfenidona en plasma en el hombre aparece de 1 a 4 horas después de la dosis. Metabólicamente, el primer orden dinámico prevalece en una dosis diaria que varia de 1200 a 3600 miligramos de la pirfenidona en dosis divididas (t.i.d.) . La pirfenidona es principalmente aclarada por el metabolismo hepático (S. Giri y col., Amer. Thoracic soc. Internacional Conf . , 24-29 de abril, 1998), principalmente la h idrox i 1 ac i ó n y la conjugación, y principalmente excretada en la orina. Ninguno de sus metabolitos aparecen para ser activos contra los roedores en ataques experimentales.
El mecanismo de la acción de la pirfenidona en los ataques experimentales según se midan a partir de los ensayos neurof armacológicos en demostraciones en gatos y ranas, y (ver abajo) es muy similar al de la fenitoina al grado de que la pirfenidona, similar a la fenitoina puede completamente bloquear lo clásico después de la descarga cuando un nervio es estimulado electrónicamente. Sin embargo, el mecanismo molecular de la acción anti-convulsina dentro de las células neuronales permanece desconocido.
La pirfenidona tiene un nivel bajo de propiedades sedantes según se compare a los niveles de dosis efectivas en los experimentos de laboratorio, y su nivel bajo de la actividad sedante ha sido observada en varios ensayos clínicos en humanos.
Los compuestos se pueden dar oralmente en varias formas de dosificación, tales como tabletas, cápsulas, o soluciones o mediante inyección parenteral en la forma de soluciones estériles adecuadas .
Para humanos, las dosis diarias orales anti-convulsivas efectivas de los compuestos de la presente invención varían entre 5.0 y 40.0 mg/kg por peso de cuerpo en dosis divididas (q.i.d. o t.i.d.) y las dosis parenterales varían entre 2.0 y 20.0 mg/kg de peso de cuerpo (q.i.d o t.i.d) . Las formulaciones de actividad prolongada basadas farmacéuticamente orales especiales pueden ser preparadas para reducir la dosificación en una sola vez o dos veces diarias.
Las 2-piridonas representativas y los compuetos de referencia son comparados:
5-me t i 1 - 1 - feni 1 -2 ( 1 H ) -pi ri dona (pirfenidona) 3-metil-l-fenil-2 (1H) -piridona
5-etil-l-fenil-2(lH)-piridona
l-fenil-2 (1H) -piridona
fenitoina (dilantina)

Efecto Contra Ataques de Elect rochoque Máximos
En el laboratorio, experimentalmente estudian por esta técnica, dos compuestos efectivos (1-fenil 2-piridonas substituidas de 5-metil, o 5-etil) que tienen propiedades anti-convulsivas que se aproximan a los conocidas para la fenitoina, una droga anticonvulsiva estándar para ataques de qran mal. Dada intra-peritonéalmente a ratones albinos estos compuestos han proporcionado protección completa a los ataques de e 1 ect rochoque máximo por varias horas.

Para probar las propiedades anti-convulsi as de ataque máximos en ratones albinos de peso aproximadamente 25 gramos, primero una corriente eléctrica se suministra mediante electrodos craneales a una resistencia de voltaje la cual induce un ataque de elect rochoque máximo típico en todos los ratones. Los ataques de electrochoque tónicos máximos son inducidos con 2 a 7· miliamperes siendo descargas a 18 volts, y a una frecuencia de 1000 por segundo. La abolición del componente de extensión tónico del miembro trasero del ataque definido como protección de esta prueba de elect rochoque máximo (L.S. goodman y col. , Jorn. Pharm. Exper. Therap. , 108:168, 1953) . El aparato usado es estructurado de manera que la corriente administrada es independiente de la resistencia externa. Hay 10 animales por grupo estos se exponen a los ataques de electrochoque a 20, 80 y 140 minutos después de la inyección de los compuestos de prueba .
El ratón recibe dosis graduales de los compuestos, y la protección de dosis de 50 % de los animales son calculados biométricamente . La tabla 2, presenta las dosis respectivas int raperitoneales calculadas de protección del 50 % de los ratones contra los ataques de electrochoque máximo.
Estos resultados demuestran que dos N-fenil-2-piridonas substituidas de (5-metilo y 5-etilo) son superiores a otras 2-piridonas probadas. La protección conservada por aproximadamente 3 horas, a pesar del hecho de que los dos compuestos más efectivos son conocidos para ser metabol i zados muy rápidamente en ratones o en ratas (según se compare a perros o humanos) .
La pirfenidona administrada oral o parenteral es absorbida uniformemente y rápidamente desde el tracto gastrointestinal o inyección respectivamente en anímales de laboratorio. La pirfenidona ocal es absorbida rápida y uniformeme e del tracto gas troín estinal, Aunque las 2~piridona9 estudiadas son metabol izadas rápidamente en roedores pequeños, en conejos, perros y en suj etos humanos la pirfeni dona, es claramente met bo1izada lentamente según se demuestre después de estudios de una sola dosis y estudios de dosis repetidas (S.B. Margolin. y S. Lef kowitz, FASEB Jour,, 8: A 382, 1994; M. Tani yanta y col., Eur. Jour . Clin. Ph rmaco 1. , 52 í 77-78, 19-97; S Giri y col., Amar T r acic Soc. Inter,. Cont . , de Abril,, is»sy } .

TABLA 2
I . P . ED50 * * I . P . LD50
MG/KG MG/KG

5-metil-l-fenil-2- ( 1H) - 85 +/- 11 600 +/43 piridona ( pi r fenidona )
3-metil-l-fenil-2- ( 1H ) - Sin actividad > 500 piridona
5-etil-l-fenil-2(lH)- 60 +/- 10 500 +/-61 piridona
l-fenil-2-(lH) -piridona Sin actividad > 500

Fenitoina (dilantina) 50 +/- 15 200 +/- 45

** 140 minutos después de la inyección del compuesto de prueba .

La biodisponibilidad oral eficiente y altamente rápida de la pirfenidona en humanos contrasta con la de la fenitoina oral. En el hombre, la absorción de la fenitoina después de la ingestión oral es lenta, frecuentemente variable y puede estar incompleta de manera que aparece o concentraciones efectivas en el plasma y en tejidos que pueden ser suspendidas por 3 horas o más (E. Perucca y A. Richens, "Handbook of Exper. Pharmacol.," vol 74: 831-855, 1985, Springer-Verlag, Berlín) .
Efecto contra ataques del pentilenotetrazol (Metrazol ) . La tabla 2 presenta las dosis orales respectivas calculadas de protección del 50% de los ratones contra ataques inducidos de pentilenotetrazol. Son inyectados 120 mg/kg. de pentilenotetrazol (metrazol) intraperitonealmente 30 minutos después de la administración oral de las dosis graduales respectivas de los compuestos.
La protección de esta prueba se define como una falla para la detección aún de un solo episodio en los espasmos clónicos de al menos 5 segundos de duración, en un periodo de 30 minutos seguido por la inyección de metrazol (F.M., Berger 78:277, 1951) . La fenitoina es conocida para ser inactiva Proc . Soc . Exper . Med . Biol . , contra los ataques del ρ :iftt i le notett&zol. í R * L . Krall. y col*/ Epilepsia, 19: 193-406, 1978}.
Ent e las 2~pixid nas citadas, los compuestos- A i] ba t: i t: i. fiofs dft 5-me h i 1. Λ ¾-éh i.1.ó ie en efer.to H-fieurofairiEacológicos diferentes carácterIsticoe de un ant i -convulsivo estándar tal coτπo la feni oina.

TABLA 3
ORAL ED5Π ORAL,

5-Bietil-l-fenil-2- ( 1H) - 32 5 +. - 41 610 +·/- 34 pirldona ípirf enidona)
3-metil-l-f'enil-2- ( 1H) - Sin actividad 650 +/- 110 pi r i don
5 -etil-l-fenil-2 í 1H) - 28 5 +/- 29 42S +/- 48 piridona
l-fenil-2-(lH) -piridona Sin actividad 540 +/- 124

Fenitoina (dilantina) Sin actividad 490 +/- 35

Pirferidona: Efecto sobre la estimulación de

Frecuencia Elevada del Tronco del Nervio Ciático de la Rana.
El tronco del nervio ciático de la rana norteamericana (des -cubierto ) se estimula con trenes de pulsos a 200 Hertz con el fin de ver si la pirfenidona afecta la habilidad del nervio para conducir los impulsos de frecuencia elevada. Una concentración elevada de lOmm, la droga origina falla de frecuencia elevada definida, aunque no origina anestesia local en el nervio. Las drogas que originan bloqueo de "uso-dependiente" (falla de frecuencia elevada) son generalmente relacionadas como drogas anti-epilépt icas potenciales.
Pirferidona: Efecto sobre la Función Neuro-muscular de la Preparación del nervio del Músculo Soleus del Gato
En experimentos con la preparación del nervio del músculo soleus del gato (Raines and Standaert, Epilepsia , 10: 211, 1969) , pirfenidona, 50 mg/kg intravenosa, suprime la potencialización post-tetánica ( PTP) .
La acción se parece a la de la fenitoina (J.A. ada, Arch . Neurol . , 34: 389-395, 1977) . Ni la pirfenidona ni la fenitoina empeoran la transmisión de un solo impulso. Ya que el efecto de PTP como se ve en el músculo soleus, se eleva desde el estimulo iniciado repentinamente del nervio excitado, su supresión es equivalente a una acción ant i - epi 1 épt ica (anticonvulsiva ) .
Los ejemplos de las 2-piridonas, se encuentran para ser, o se creen para ser efectivos en el tratamiento de la epilepsia son:
5-metil-l-fenil-2(lH)-piridona 5-metil-l - (3-nitrofenil) - 2 - (1H) -piridona 5-metil-l- ( 4 ' -me t oxi fenil) -2 - (1H) -piridona 5-metil-l-p-tolil-2- ( 1H) -piridona
5-metil-l- (3' - t r i f luoromet i 1 f eni 1 ) -2- (1H) -piridona
1- (4'-clorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona 5-me ti 1-1- (2'-naftil)-2-(lH) -piridona

5-metil-l- (l'-naftil)-2-(lH)-piridona 3-etil-l-fenil-2- (1H) -piridona
6-metil-l-fenil-2- (1H) -piridona
3, 6-dimetil-l-fenil-2- (1H) -piridona
5-metil-l- (2 ' -tienil) -2 - (1H) -piridona l-(2'-furil) -5-metil-2- ( 1H) -piridona
5 -met il -1- (5' -quinol i 1 ) -2 - (1H) -piridona

5 -met i 1 -1- (4' -piridil ) - 2- (1H) -piridona

5 -met i 1 -1- (3' -piridil } - 2- (1H) -piridona

5 -me til -1- (2' -piridil) - 2- ( 1H) -p i r i dona

5 -met il -1- (2' -quinolil ) -2 - (1H) -piridona

5 -met il -1- (4' -quinolil) -2 - (1H) -piridona

5 -met i 1 -1- (2' -tiazolil) -2 - ( 1H) -piridona

1- (2' -imidazolil) -5-metil-2- (1H) -piridona

5-etil-l-fenil-2- (1H) -piridona
l-(4'-nitrofenil)-2-(lH)-piridona
1, 3-difenil-2- (1H) -piridona
l-fenil-3 - (4' -clorofenil) -2- (1H) -piridona 1 , 3 -di f enil-5-met i 1 -2 - (1H) -piridona
3- (4' -clorofenil) -5-metil-l-fenil-2- (1H) -piridona

5-metil-3-fenil-1- (2' -tienil) -2- (1H) -piridona.
Por lo tanto se ve que los objetivos mencionados antes, entre aquellos aclarados o que se hacen evidentes, la descripción anterior, son eficientemente logradas, debido a ciertos cambios que se hacen en la invención anterior sin apartarse del alcance de la invención se entenderá que todo el material contenido en la descripción anterior será interpretada como únicamente ilustrativa y no en un sentido limitado.
También se entenderá que las siguientes reivindicaciones cubren todos los hechos específicos y genéricos de la invención descrita en la presente y todos los documentos del alcance de la invención la cual como un material de lenguaje, puede fallar entre s i .