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1. CN105283140 - 用于制备包封尿道结石和/或尿道结石碎片的经交联的凝胶的试剂盒

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[ ZH ]
用于制备包封尿道结石和/或尿道结石碎片的经交联的凝胶的试剂盒


本发明主要涉及一种试剂盒,其用于制备包含可磁化粒子的经交联的凝 胶,特别是胶粘剂,以部分或者完全包封体内、特别是尿道中的尿道结石和 /或尿道结石碎片,特别是肾结石和/或肾结石碎片。
本发明尤其涉及一种试剂盒,该试剂盒包括:组合物(A),其包含一种 或多种阳离子型可交联聚合物;和组合物(B),其包含用于使所述一种或多 种阳离子型可交联聚合物交联的一种或多种交联剂,其中所述组合物(A)和/ 或组合物(B)还包含可磁化粒子,或者该试剂盒还包括组合物(C),该组合物 (C)包含可磁化粒子。当组合物(A)与组合物(B)在包含尿道结石和/或尿道结 石碎片,特别是肾结石和/或肾结石碎片的尿道区域,特别是肾的区域中接触 时,产生了经交联的凝胶,该凝胶部分或完全包封尿道结石和/或尿道结石碎 片,特别是肾结石和/或肾结石碎片,并且该凝胶包含可磁化粒子。通过利用 磁性相互作用,能够将所述凝胶连同尿道结石和/或尿道结石碎片,特别是肾 结石和/或肾结石碎片一起从体内,特别是从尿道中去除。
本发明的其它方面由接下来的描述,特别是实施例,以及所附的权利要 求给出。
尿道结石能够在泌尿道中形成。排尿障碍(尿道梗阻)首先导致强烈的、 类似分娩的阵痛(wehenartigenSchmerzen)(所谓的肾绞痛)。如果不治疗的话, 尿道结石可能导致严重的健康问题(肾功能丧失,炎症)并且危及患者的生命 (当感染的尿道结石造成尿液传输障碍时,导致败血症(Sepsis))。从流行病学 角度来看,尿道结石病是人类常见病症之一,2000年尿道结石病在德国的发 病率为1.45%,而这大致相当于每年约1,200,000个新发病例。仅在德国每 年就可预计总共约750,000个治疗病例。在德国,针对结石摘除的治疗次数 估计为约400,000/年,其中约半数为针对复发性结石的治疗。所述数字能够 外推到全球以百万倍计的这样的治疗的实施。由于总和超过15亿欧元,因 而尿道结石病是德国卫生保健系统中重要的成本因素。
如果结石没有以自然的途径离开身体或者如果发出应用即时治疗的医 学指征,则内窥镜检查(微创镜像技术)是除体外冲击波碎石治疗 (extrakorporalenStoβwellenbehandlung)(ESWL)以外的“金标准”。鉴于越来越 多的关于ESWL较差结果的证据,内窥镜检查方法被优选地应用。为此认为, 目前所有的结石患者中的60-70%都以内窥镜检查的方式治疗。该趋势在渐 增。在内窥镜技术的辅助措施下,尿道结石被原位破碎并被去除。目前未解 决的问题是,在治疗期间小的剩余碎片(<2mm)不能被有效去除。余留的肾结 石碎片起到“晶核”的作用,由所述晶核成长出70%的新的结石。这再次导 致了新的医疗问题和治疗需求。
在欧洲约3千万人患有肾结石(人口的约5%),并且尿道结石病的概率 在工业化国家中示出了渐增的趋势。在治愈后,肾结石反复的风险是特别高 的(约60%)。可能与肾结石关联地出现的医疗并发症是,肾功能丧失和感染 性并发症至败血症。对医疗系统所产生的负担加重。
有针对性地控制物质或物体在体内的位置或分布的可能性是利用磁性 相互作用。为此,必须对目标物质或目标物体进行相应的磁化。磁性(纳米) 颗粒为此已被证明适用于各种生物医学的应用,因为它们具有高的生物相容 性并且能够用各种官能团来修饰。因此,例如磁性颗粒被用来将体内的活性 物质输送到它们所希望的起作用的地点。从而,能够有效地使用治疗和诊断 物质并使得在健康的组织中由可能的副作用产生的损害最小化。与此相关 地,US2007/0231393描述了一种方法,其中借助外部磁场将磁性活性物质 载体颗粒在体内定位。
US2009/0136594涉及一种通过使生物颗粒与磁性颗粒形成接触来磁化 该生物颗粒的方法,这样来修饰所述磁性颗粒,以使它们能特异性地结合至 生物颗粒。作为所述方法的一种可能应用,可以磁化肾结石或其碎片,以便 借助磁性吸引这样的颗粒的装置,将所述肾结石或其碎片从体内去除。为了 特异性结合钙基生物矿物质(例如肾结石),将所述颗粒用特定的钙结合蛋白 质或蛋白质片段来修饰。
较大的结石一般不能通过微创手术来去除,并且因此必须首先使其碎成 较小的碎块或完全或至少部分溶解。US5,244,913中例如描述了一种用于治 疗肾结石的方法,该方法在使用季铵盐的情况下有针对性地溶解沉淀物。
US2006/0269512中给出了在不采用前述的破碎的情况下治疗肾结石的 另一可能性。在此,利用自然的蠕动将聚合物栓塞(Polymerpfropfen)按压经 过管腔,并由此将结石从所述管腔中去除。可以通过温度或pH变化或通过 离子相互作用来原位形成所述聚合物栓塞。
在体外碎石(Lithotripsie)中,肾结石是由体外冲击波或者以内窥镜引入 的激光或压缩空气探头来破碎的。在此产生了不同大小的碎块,所述碎块要 么可借助抓取仪器(Fassinstrumenten)来去除,要么被冲掉。在体外碎石中产 生的问题是,所述碎片可能在破碎期间散布开来并且由此损伤周围的组织或 者到达难以触及的区域。
WO2005/037062涉及一种方法,用该方法借助聚合物栓塞将肾结石封 入(不是包封)特定区域,其中能够进一步防止由在破碎期间产生的碎片所造 成的组织损伤。根据WO2005/037062,在肾结石的至少一侧上将形成凝胶 的液体如热敏性聚合物注入管腔中,所述聚合物在体温下形成凝胶栓塞。该 聚合物在此通常不与肾结石形成接触,而是用来以以下方式提高体外碎石的 效率,即通过防止肾结石移动并且通过保护周围组织免受碎片的损伤。
根据US2008/0103481,特别使用生物相容的聚合物栓塞来防止在体外 碎石期间肾结石或者肾结石碎片的向后移动并且由此 使得周围组织的损伤最小化。
US2008/0065012中描述了一种利用胶粘剂从身体中去除目标物如血块 的途径。该胶粘剂在此分布在表面上并且借助导尿管被引入身体。当该目标 物在所述表面上附着时,导尿管被再次取出并且携带着该目标物。
基于生物大分子的胶粘剂和特别是形成凝胶的聚合物体系在医学技术 中的应用日益增多。在此,其高的生物相容性是重要的选择标准之一。
热敏或离子型可聚合的聚合物例如被用来止住来自受伤血管的血流。 WO2008/103891描述了一种方法,其中通过原位形成聚合物栓塞能够控制 生物液体从组织或血管中流出。
WO010544涉及一种粘附性蛋白质泡沫及其在外科手术和治疗应用中 用途。该泡沫由液状蛋白质基体和生物相容性气体构成并且用来覆盖或保护 受伤组织或者使植入的组织与生物组织结合。
WO02/18448描述了过羧化(percarboxyliert)的多糖在制备用于外科手术 和生物医学应用的生物材料中的药物用途。这样的材料特别是适合于在体内 使用,因为它们被认为是内源性的并且不引起免疫排斥反应。 它们因此可以用作植入体的涂层。
US2009/0162411描述了用于将肾脏组织封装在由生物相容的聚合物制 成的球中的方法。这样的封装的目的是,获得能够给患有肾功能障碍的患者 注入的肾脏组织植入物,以支持肾脏的功能。
WO2004/080343公开的是,在开颅手术后使用海藻酸钙作为生物相容 的水凝胶聚合物来封闭颅骨开口。
WO1998/012228描述了,含多糖的聚合物适合在器官移植和人造组织 替代物的领域中用于连接生物活性分子或整个细胞。
藻酸盐在医学和化妆品领域中还作为填料用于支撑皮肤和肌肉。在US 2011/0097367中描述了这样的用途,其中通过向组织中注入纯的高分子量的 藻酸盐溶液和自发交联来原位形成整体式(monolithisch)的藻酸盐植入物。所 述交联通过Ca2+离子桥接来实现,而无须加入额外的交联剂。所述藻酸盐- 植入物适合于处理皱纹或不同的疾病,其中所述肌肉结构变弱。
US6,663,594B2中描述了一种用于固定体内目标物如肾结石的方法, 其中向体内注入形成凝胶的液体。当与所述目标物接触时形成凝胶,该凝胶 至少部分地捕获和固定所述目标物。所述固定用于使所述目标物随后能被碎 片化,而不会产生碎块分散的风险,或者以使用内窥镜式的工具从体内去除 所述目标物或碎块。在此,所述凝胶防止了目标物或碎块打滑并且不能被工 具捕获。在去除目标物或碎块后将所述凝胶溶解或者借助内窥镜工具提取。 该方法的缺点是,在碎裂肾结石的过程中可能破坏已凝固的凝胶并且因此会 再次释放碎片或者个别的碎片会从聚合物中离开。另外,因为逐个地捕获并 去除结石或结石碎片,所以所述流程成本高昂。结果是,余留下个别的结石 碎片的可能性相对较大。
体外碎石的问题尤其在于,亦称为“砂砾(Gries)”的中等尺寸的结石碎 片(特别是<2mm)的出现,因为这些碎块既不能被有效抓取又不能被冲掉。 这种尺寸的余留碎片滑过抓取装置(抓取手术钳或者抓取篮) 的网孔并且使得砂砾的提取非常费时并且对于较大的结石质量来说实际上 不可实施。目前尚未成功地建立将中等尺寸和小的结石碎片完全去除的技 术。然而,这样的肾结石碎片的余留以非常高的几率导致新的肾结石的形成, 因为碎块或碎片起着“晶核”的作用。
因此,如果能够确保完全去除任意尺寸的碎片,则必须开发一种简单的 方法,其适合以理想的方式可靠地捕获全部碎块。在此,应优选避免现有技 术的已知方法本身所带有的(部分在上文提及的)问题和困难。
本发明的主要目的在于,提供一种试剂盒,其被适配成,能够优选地借 助微创方法,从人体内可靠地提取特别是尿道结石碎片。
本发明的其它目的由接下来的描述以及特别是所附的权利要求给出。
根据本发明的一个方面,所述主要目的是通过一种试剂盒来解决的,该 试剂盒用于制备经交联的凝胶、特别是胶粘剂,以部分或完全包封尿道结石 碎片,特别是肾结石碎片,该试剂盒包括:
(a)组合物(A),其包含一种或多种阳离子型可交联聚合物,
(b)组合物(B),其包含一种或多种用于使所述一种或多种阳离子型可交 联聚合物交联的交联剂,
其中
所述组合物(A)和/或所述组合物(B)还包含可磁化粒子,
或者
所述试剂盒还包括组合物(C),其包含可磁化粒子。
在本发明的范围内,尿道区域或肾脏区域,尤其被理解成肾盂肾盏系统 (Nierenbeckenkelchsystem)以及泌尿道(ableitendenHarnwege)、输尿管、膀胱 或者尿道。
在本发明的上下文中,“尿道结石碎片”要理解为尿道结石的碎块,特 别是肾结石的碎块,其尤其通过碎裂尿道结石(体外碎石)而产生。
通过根据本发明的尿道结石碎片的嵌入和随后的“胶粘剂-复合物”的 提取,能够有利地完全去除任何尺寸的碎片并且进而防止重新形成结石。
组合物(A)的聚合物或聚合物单元通过离子交换作用(参见组合物(B))来 交联。因此,作为单价或多价阳离子的配体出现并且能够形成螯合物的许多 大分子适合于本发明的用途。特别地,水凝胶、生物相容的基于糖(例如改 性纤维素)的胶粘剂或者蛋白原胶粘剂或者基于纤维蛋白或基于胶原蛋白的 体系属于所述大分子(特别优选的聚合物在下文中描述)。
例如,多酚类蛋白质能够借助于儿茶酚氧化酶通过它们的蛋白质骨架的 交联来凝固(abbinden)。在体外,这样的交联例如也能够通过金属离子来实 现。可设想的还有基于合成的聚合物与酚类氨基酸的组合的杂化体系。转译 后(posttranslational)的氨基酸3,4-二羟基苯基丙氨酸(DOPA)例如由于它们的 与不同的官能团的多种反应可能性而特别适合于聚合物改性,并且相应的凝 胶体系的特征在于改善的胶粘性和内聚性。
适合的阳离子优选用作组合物(B)的交联剂。在这种情况下,有利地, 所述阳离子通常为天然存在于生理系统中的阳离子。有利地,其不需要添加 额外的(进攻型)试剂,以在生理条件下使交联进行。另外有利的是不产生不 希望的副产物。
根据本发明优选的是,在生理条件下能够凝固的体系。为了通过阳离子 桥形成稳定的交联,有利的情形是,组合物(A)的聚合物(以足够数量)具有这 样的官能团,其即使在(弱)酸性pH的情况下也能作为带负电的单元存在。 在一些体系中交联度或交联速度例如能够由可影响的数值,如各组合物的浓 度或pH值来控制。
根据优选的实施方式,组合物(A)和/或组合物(B)包含壳聚糖。优选地, 组合物(B)包含壳聚糖。
组合物(A)和(B)可以相继或共同被加入,其中优选的是,组合物(B)在组 合物(A)之前加入,以确保在交联开始之前或在交联期间所有尿道结石碎片、 特别是肾结石碎片的适度分布和完全嵌入。
所述凝固优选在尿道区域、特别是肾脏区域进行,在所述区域中尿道结 石和/或尿道结石碎片、特别是肾结石和/或肾结石碎片特别为中等大小的(优 选地,平均中位直径为0.1至4mm,优选0.2至3mm,特别优选0.5至2mm), 由此使它们在原位被完全或至少部分包封。本发明的交联凝胶优选地在生理 条件下凝固并且具有足够的稳定性和柔性,从而优选能被整个地从人体内提 取出来。一个凝胶-结石碎片-聚集物或多个凝胶-结石碎片-聚集物的直径优 选为4mm或更小。
另外,本发明的体系可以包含进一步的组分。例如,可将促进凝胶形成 和/或促进尿道结石碎片、特别是肾结石碎片的整合(Einbindung)的物质加入 本发明体系的组合物(A)和/或(B)和/或一种或者多种进一步的组合物。这样的 物质可以例如是用于提高凝固稳定性的交联剂。
根据本发明的优选实施方式,组合物(A)的所述或一种、多种或所有阳 离子型可交联聚合物选自多糖,特别是具有脱质子的或可脱质子 (deprotonierbar)的官能团(优选羧基)的多糖,优选来自多糖醛酸苷的群组的多 糖,特别优选来自藻酸盐和胶质(Pektine)的群组的多糖。
多糖如藻酸盐和胶质特别适合于在人体内使用,因为它们不会造成炎症 反应或免疫排斥并且其本身所带来的组织创伤的风险低。另外,它们是可生 物降解的并且提供许多能够与多价阳离子形成螯合物的羧酸基团。为此,它 们有利地能够在水下并且在生理温度下交联并且易于在溶液中处理。所述交 联进行迅速,同时却不粘连纤弱的肾小管(feine)或内窥镜仪 器。所产生的凝胶具有足够的稳定性和柔性,从而能与尿道结石碎片一起被 提取。
根据本发明的进一步优选的实施方式,组合物(B)的所述或一种、多种 或所有交联剂选自(包括)二价或三价阳离子,优选(包括)铁离子和钙离子。
铁离子和钙离子是天然存在于生理系统中的阳离子,其易于以生物相容 的溶液的形式给药。它们具有适合的配位化学并且能够形成稳定的用于交联 的螯合物。
根据本发明的进一步优选的实施方式,组合物(B)具有酸性pH值,优选 地,该pH为3.5至4.5。
在3.5至4.5的pH范围,组合物(B)的阳离子在溶液中处于游离状态并 且由此能够用于络合。优选地,在该pH范围,多糖中存在的酸基团大部分 被脱质子,由此导致有效的交联反应。如果在待去除的尿道结石碎片、特别 是肾结石碎片的区域中提供缓冲溶液(pH约4),则由于引入含多糖的组合物 (A)而导致溶解度降低(凝聚)。凝聚过程花费一些时间,而同时尿道结石碎片, 特别是肾结石碎片被嵌入。因此,有利的方式是,交联反应的速度也能够通 过所使用的组合物的pH来控制。
根据本发明的进一步优选的实施方式,可磁化粒子选自包含一种或多种 铁磁性元素或由一种或多种铁磁性元素组成的粒子,所述铁磁性元素例如为 铁、镍和钴以及合金如AlNiCo、SmCo、Nd 2 Fe 14 B、Ni80Fe20、NiFeCo和/ 或它们的氧化物如氧化铁颗粒,特别是包含Fe 3 O 4 和/或γ-Fe 2 O 3 的氧化铁颗 粒。
可磁化粒子的添加提供了一种有利的方法,该方法通过利用磁性将凝固 的“胶粘剂-复合物”从体内去除。例如可使用磁性捕捞器(Magnetangel)或者 特别是磁性抓取篮该磁性抓取篮结合了锚和常规的抓取篮 的优点。
氧化铁颗粒已被证实适合在医疗技术和药物应用中例如作为用于核磁 共振成像或用于肿瘤治疗的静脉给药的造影剂。为了提高生物相容性和胶体 稳定性,这样的颗粒通常被涂覆有例如右旋糖苷、聚乙烯醇、二巯基琥珀酸 等。
氧化铁颗粒另外给胶粘剂提供了深的颜色,相对于近似无色的未修饰的 凝胶,这能够实现取决于视觉方面的更简单的处理。
根据本发明的优选实施方式,基于包含可磁化粒子的组合物(A)或(B)或 (C)的总重量计,可磁化粒子的总量为至少0.1重量%并且优选为0.1至70重 量%,特别优选为1至11重量%。
为了确保能够通过利用磁性相互作用将包括尿道结石和/或尿道结石碎 片,特别是肾结石和/或肾结石碎片的凝胶从体内有效去除,有必要在交联的 凝胶中使用适量的可磁化粒子。
根据本发明的优选实施方式,基于组合物(B)的总体积计,包含在组合 物(B)中的交联剂的浓度为至少0.1mol/L并且优选为0.1至3mol/L,特别优 选为0.1至1mol/L。
所存在的交联剂的量既影响交联反应的速度也影响经交联的凝胶的稳 定性和柔性。在上文所描述的本发明的优选实施方式中给出的量确保了尽可 能快速地形成稳定且柔性的凝胶,其任选地能够被整个地从体内去除。
在本发明的另一优选实施方式中,基于组合物(A)或(B)的总重量计,在 组合物(A)和/或组合物(B)中存在的壳聚糖的总量为0.05重量%至1重量%。
根据本发明的进一步优选实施方式,组合物(A),组合物(B),任选的组 合物(C)或者另一种任选的包括在试剂盒中的组合物(D)包含一种或多种用于 改善所述一种或多种阳离子型可交联聚合物的交联的物质,特别是交联剂。 本领域技术人员已知具有官能团的化合物,他们可从中选择适合用来改善交 联的化合物。例如可以使用氨基酸。
改善凝胶的交联的物质的添加确保了尿道结石和/或尿道结石碎片,特 别是肾结石和/或肾结石碎片被更安全地包封并且确保了该凝胶在提取过程 中不会被撕裂。由此能够在一个提取步骤中完全去除所有的尿道结石和/或尿 道结石碎片,特别是肾结石和/或肾结石碎片。
根据本发明的进一步优选实施方式,组合物(A)、组合物(B)、任选的组 合物(C)或者另一种任选的包括在试剂盒中的组合物(D)或者(E)包含一种或 多种物质,所述物质用于改善或实现在经交联的凝胶和待包封的尿道结石和 /或尿道结石碎片,特别是肾结石和/或肾结石碎片之间的共价键的形成。
用于改善或实现在经交联的凝胶和待包封的尿道结石和/或尿道结石碎 片,特别是肾结石和/或肾结石碎片之间的共价键的形成的物质确保了即使在 某些情况下未被完全包封或仅仅与交联的凝胶形成接触的尿道结石和/或尿 道结石碎片,特别是肾结石和/或肾结石碎片也能被更安全地抓取并且一同被 提取。从而保证了所有的尿道结石和/或尿道结石碎片,特别是肾结石和/或 肾结石碎片的完全去除。
根据本发明的进一步优选实施方式,组合物(A)、组合物(B)、任选的组 合物(C)或者另一种任选地被包括在试剂盒中的组合物(D)、(E)或者(F)包含以 下列举的一种或多种物质:染料、造影剂、防腐剂和稳定剂。
向交联的凝胶体系中添加染料和/或造影剂可显著有助于在提取过程中 经交联的凝胶的处理。由此,能够于体内在提取的任一时间点来定位和观察 所述凝胶,并且能够有效地检查提取的完整性。
根据本发明的进一步优选实施方式,试剂盒还包含用于去除磁性的尿道 结石-凝胶-复合物的磁性捕捞器,优选地磁性抓取篮。
对于磁性捕捞器,可以使用任意的可磁化的材料。所述材料可以针对所 述应用而涂覆有适合涂层,例如由聚合物构成的涂层。磁性捕捞器的可能形 式包括例如可成型为钩或环的线、以及网、篮或钳子状的装置。
适合以内窥镜的方式被引入体内的磁性捕捞器,能够实现所述凝胶的温 和的微创式提取。通过凝胶与捕捞器之间的直接接触,形成了足够强烈的从 而能确保安全提取的磁性相互作用。
根据本发明的进一步优选实施方式,试剂盒还包含一种或多种组件,该 组件选自输送导尿管(Applikationskatheter)、注射器、混合杯、混合注射器和 冲洗液。本发明的试剂盒优选包括对于在OP中的应用来说必要的组件,所 述组件是无菌包装的并且随时准备用于患者的治疗。可以将组合物(C)与组 合物(A)或者(B)在它们的应用之前在混合杯,优选在混合注射器中混合。供 选择地,还可以在交联开始之前直接通过输送导尿管单独注射组合物(C)。 输送导尿管优选地具有约1mm的厚度并且能够被很容易地导引穿过常规内 窥镜的工作通道。
接下来借助选出的实施例对本发明进行更详细的阐述。
实施例1:本发明的试剂盒的内含物
示例性的本发明的试剂盒包括以下组件,无菌包装且可随时准备使用 (einsatzbereit):
-组合物(A):1g/100mL的藻酸盐水溶液,10mL
-组合物(B):10mL的水基壳聚糖溶液(0.32重量%,pH6),包含约15滴 草酸水溶液(1M)以及1.5mLFeCl 3 水溶液(1M)
-组合物(C):1mL的含4至40mM铁(0.35至3.5g/L)的颗粒悬浮液, 在水中或在生理缓冲液中(M.Geppert等人,Nanotechnology22(2011) 145101)。
-1个输送导尿管
-1个注射器
-1个混合杯或者混合注射器
-1个磁性抓取篮(由PTFE涂覆的钒-合金制成)。
实施例2:本发明的试剂盒的用途
通至尿道腔(例如通至肾盂肾盏系统)的入口要么以输尿管肾镜 (ureterorenoskopisch)的方式(经由尿道、膀胱和输尿管)要么经皮(经由边缘的 的皮肤穿刺)来创建。在其中放置内径为3至9mm的特定闸(Schleuse)(必要 时,金属轴)。通过所提供的入口轴将内窥镜引入尿道腔中(例如引入肾盂肾 盏系统中),检查手术区域并且使一个尿道结石或多个尿道结石可视化。借 助钬激光破碎所述一个尿道结石或多个尿道结石。用结石抓取仪去除大的和 中等尺寸的碎片。在混合注射器中混合组合物(B)和(C)。随后,经由内窥镜 设备(通过所述入口)引入导尿管并且将实施例1的组合物(B)和(C)的混合物 注入含有一个或多个被破碎的尿道结石的尿道区域中(例如注入肾盂肾盏系 统中)。用0.9%NaCl溶液冲洗导尿管并且施用根据实施例1的组合物(A), 由此使得在约1分钟的时间段内形成凝胶。随后,通过手术内窥镜将抓取仪 器引导通过所述入口轴。使用磁性抓取篮整个地或分几个部分地抓取凝固的 凝胶并且通过提取从体内去除。