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1. WO2021204878 - USE OF CDON INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION

Publication Number WO/2021/204878
Publication Date 14.10.2021
International Application No. PCT/EP2021/059066
International Filing Date 07.04.2021
IPC
C07K 14/47 2006.1
CCHEMISTRY; METALLURGY
07ORGANIC CHEMISTRY
KPEPTIDES
14Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
435from animals; from humans
46from vertebrates
47from mammals
A61K 38/17 2006.1
AHUMAN NECESSITIES
61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
38Medicinal preparations containing peptides
16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
17from animals; from humans
A61K 38/18 2006.1
AHUMAN NECESSITIES
61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
38Medicinal preparations containing peptides
16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
17from animals; from humans
18Growth factors; Growth regulators
A61K 39/395 2006.1
AHUMAN NECESSITIES
61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
39Medicinal preparations containing antigens or antibodies
395Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
A61K 48/00 2006.1
AHUMAN NECESSITIES
61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
48Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
C07K 16/18 2006.1
CCHEMISTRY; METALLURGY
07ORGANIC CHEMISTRY
KPEPTIDES
16Immunoglobulins, e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
18against material from animals or humans
Applicants
  • INSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTÉ ET DE LA RECHERCHE MÉDICALE) [FR]/[FR]
  • UNIVERSITÉ DE BORDEAUX [FR]/[FR]
Inventors
  • RENAULT, Marie-Ange
  • CHAPOULY, Candice
Agents
  • INSERM TRANSFERT
Priority Data
20315130.308.04.2020EP
Publication Language English (EN)
Filing Language English (EN)
Designated States
Title
(EN) USE OF CDON INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION
(FR) UTILISATION D'INHIBITEURS DE CDON POUR LE TRAITEMENT D'UN DYSFONCTIONNEMENT ENDOTHÉLIAL
Abstract
(EN)
Endothelial dysfunction is a hallmark of peripheral arterial disease which is defined as vascular occlusion below the level of the inguinal ligament, and which is one of the most severe complications of diabetes and inflammatory conditions such as sepsis. Evidences accumulated within the past decades, identified Hedgehog (Hh) signaling as a new regulator of micro-vessel integrity. The purpose of the inventors was to investigate whether Hh co-receptors Gas1 and Cdon may be used as therapeutic targets to modulate Dhh signaling in ECs. The inventors demonstrated that both Gas1 and Cdon are expressed in adult ECs and relied on either siRNAs or EC specific conditional KO mice to investigate their role. They found that Gas1 deficiency mainly photocopies Dhh deficiency especially by inducing VCAM-1 and ICAM-1 overexpression while Cdon deficiency has opposite effects by promoting endothelial junction integrity. At a molecular level, Cdon prevents Dhh binding to Ptch1 and thus acts a decoy receptor for Dhh, while Gas1 promotes Dhh binding to Smo and as a result potentiates Dhh effects. Since Cdon is overexpressed in ECs treated by inflammatory cytokines including TNFα and Il1β, the inventors then tested whether Cdon inhibition would promote endothelium integrity in acute inflammatory conditions and found that both fibrinogen and IgG extravasation were decreased in association with an increased Cdh5 expression in the brain cortex of EC specific Cdon KO mice administered locally with Il1β. Altogether these results demonstrate that Cdon is a negative regulator and justify that Cdon blocking molecules may be used to promote endothelium integrity at least in inflammatory conditions.
(FR)
Un dysfonctionnement endothélial est caractéristique d'une maladie artérielle périphérique qui est définie comme une occlusion vasculaire au-dessous du niveau du ligament inguinal, et qui est l'une des complications les plus sévères du diabète et d'affections inflammatoires telles que la sepsis. Les preuves accumulées au cours des dernières décennies ont identifié la signalisation Hedgehog (Hh) comme un nouveau régulateur de l'intégrité des micro-vaisseaux. L'objectif de l'invention est de rechercher si des co-récepteurs Gas1 Hh et Cdon peuvent être utilisés en tant que cibles thérapeutiques pour moduler la signalisation Dhh dans des EC. Les inventeurs ont démontré que Gas1 et Cdon sont exprimés ensemble dans les EC d'adultes et reposent sur des ARNsi ou des souris KO conditionnelles spécifiques de l'EC pour étudier leur rôle. Il a été découvert que la déficience en Gas1 principalement photocopie la déficience Dhh en particulier en induisant une surexpression de VCAM-1 et ICAM-1 tandis que la déficience en Cdon a des effets opposés en favorisant l'intégrité de la jonction endothéliale. A un niveau moléculaire, Cdon empêche la liaison de Dhh à Ptch1 et joue ainsi un rôle de récepteur leurre pour Dhh, tandis que Gas1 favorise la liaison de Dhh à Smo, et en conséquence potentialise les effets Dhh. Étant donné que Cdon est surexprimé dans des EC traités par des cytokines inflammatoires comprenant TNFα et Il1β, les inventeurs ont ensuite testé si l'inhibition de Cdon devrait favoriser l'intégrité de l'endothélium dans des conditions inflammatoires aiguës et il a été découvert qu'à la fois le fibrinogène et l'extravasation d'IgG ont été diminués en association avec une expression accrue de Cdh5 dans le cortex cérébral de souris KO spécifiques de l'EC administrées localement avec Il1β. Ces résultats démontrent que Cdon est un régulateur négatif et justifient que les molécules de blocage de Cdon peuvent être utilisées pour favoriser l'intégrité de l'endothélium au moins dans des affections inflammatoires.
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