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1. JP2002532533 - 気泡性制酸性懸濁錠剤

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[ JA ]
【発明の詳細な説明】
【0001】
技術分野
本発明は1種もしくはそれ以上の酸結合性活性成分(制酸剤)を含有する調合物並びにこれらの調合物の製造法および胃酸過多の調整のための薬物としてのその使用に関する。
【0002】
従来技術
制酸剤による治療は、多くの急性および慢性の胃腸状態の処置のために著しい成功を収めてきた。特に、制酸剤は十二指腸および胃の潰瘍、その他胸焼けや酸過多胃炎の如き酸原因の胃痛の対症処置のために用いられる。
【0003】
制酸剤の作用は、
基本的に胃塩酸が胃のpHが1から2もしくは3あるいは4までに増加するような程度に緩衝されるという事実に依存する。pH値のこの増加のために、例えば満腹感や胸焼け感の如き酸過多に典型的な症状が和らげられあるいは取り除かれる。現在までに、制酸剤は、粉末の形態で、普通の錠剤、主に可咀嚼性錠剤として、あるいはビン詰の懸濁液としてあるいはにおい袋中に包装されて、市場で売られてきた。ドイツ国特許出願DE44 24 676には、制酸性発泡性錠剤が記述されている。
【0004】
公知の可咀嚼性錠剤は極めて容易且つ簡単に投与されうるが、患者がこれらの錠剤は白亜質で且つ咀嚼された後で不快であることがわかるという欠点を有している。これに対し、公知の、細かく分散された懸濁薬物形態は白亜質であるようには知覚されず、良好な耐性があり、そして作用と効果の速やかで且つ明らかに検知し得る開始によってさらに特徴づけられる。これらの懸濁液薬物形態の欠点は、特に高齢患者が懸濁液をにおい袋の包装物から完全に且つ大変な努力をすることなしに、移すことが困難であるという事実である。他方、現在までに使用されている発泡性錠剤は、コップ1杯の水に発泡性錠剤を溶かし、泡立たせて、液状の飲料可能な懸濁液を形成して、服用しなければならないが、発泡性錠剤の調合と投与はさらに簡単である。
【0005】
この理由のために、全ての機会に薬物を服用することが可能とはならない。従って、これまでの全ての入手しうる制酸剤の調合物形態は、それらの投与に関しある種の欠点を有している。
【0006】
発明の開示
本発明の目的は、効果的且つ速やかに作用する懸濁液ができるだけ均一に細かな分散状態で、例えば好ましくは咀嚼および混唾作用によって、形成される制酸調合物、ここでこの制酸調合物は、同時に、先行技術から知られる制酸剤調合物よりも、より良好で、より信頼でき且つより複雑でない方法で投与することができる、上記調合物を提供することにある。
この目的は、本特許請求の範囲に開示された特徴によって達成される。
【0007】
特に本発明は口中で咀嚼したとき気泡ゲルを発生する制酸可咀嚼性錠剤に関する。そのような錠剤は、高齢患者によっても容易に咀嚼されうるように製造することができる。可咀嚼性錠剤は活性成分の満足な投与を可能とし、それらの包装から移動させることを容易にしそして服用するとき液体は何も必要としない。本発明による新規な錠剤は、咀嚼され且つ唾液と混合されたとき、口中で快感と認められ且つ何の問題もなく飲み込める気泡性懸濁液ゲルを形成する。
この高度に分散された気泡ゲルは胃の中を驚くほどに良好な緩衝状態に導くことになる。
【0008】
本発明は、下記成分
(i)酸結合性活性成分(制酸剤)もしくはこのような活性成分の混合物、
(ii)CO 2を放出する発泡性混合物、
(iii)気泡形成剤としての重合体界面活性剤もしくはそのような界面活性剤の混合物、
(iv)膨潤性およびゲル形成性ポリマーもしくはそのようなポリマーの混合物、および
(v)場合により、慣用の助剤物質、
からなる制酸調合物に関する。
【0009】
制酸調合物のための酸結合性活性成分は、当該技術分野の熟練者に知られている。
酸結合性活性成分として特に適しているのは、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウムおよび珪酸マグネシウムアルミニウムもしくはこれらの混合物である。好ましい活性成分は水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、珪酸マグネシウムアルミニウムであるハイドロタルサイトまたはマガルドレートである。マガルドレートが特に好ましい。アルミニウムを含有する薬物はある種の条件下で、特にアルミニウム化合物がある種の酸例えばクエン酸と一緒に投与されると、毒性作用を持つことが、例えばDE44 24 676から当該技術分野における熟練者には知られている。上記した可能な酸結合性活性成分の選択において、当該技術分野における熟練者は、制酸剤調合物の全組成によって管理されそして、例えば本発明による調合物の他の成分がクエン酸である場合にはアルミニウム化合物を使用しないかあるいは比較的小割合でのみ使用するかあるいは逆に当該技術分野における熟練者はクエン酸を使用しないか、もし調合物がアルミニウム化合物を含有すべきときには比較的少ない割合でのみ使用するであろう。
【0010】
酸結合性活性成分は調合物の全乾燥重量に対し、20〜80重量%、好ましくは40〜75重量%、より好ましくは50〜70重量%の濃度で本発明に従って用いられる。
【0011】
CO 2を放出しそして使用される発泡性混合物は酸成分はもちろん塩基性成分も含有する。CO 2発生性発泡性混合物の酸成分として適当なのは、例えばクエン酸、酒石酸、アジピン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フマール酸およびマレイン酸、その他酸塩例えば重酒石酸カリウム、1級リン酸ナトリウム、1級クエン酸ナトリウム、1級酒石酸ナトリウムまたはこれらの混合物である。クエン酸、酒石酸、アジピン酸および1級クエン酸ナトリウムが好ましく、クエン酸、酒石酸および1級クエン酸ナトリウムが特に好ましい。上記したとおり、当該技術分野における熟練者は、CO 2発生性発泡性混合物の酸成分として用いられるべき酸を選ぶとき、調合物の全体調合を心に留め、そして特に酸結合性活性成分の増加した毒性の危険がある場合にはある種の酸の使用を回避するであろう。
【0012】
CO 2発生性気泡性混合物のさらに好適な酸成分は、グリシン、アラニン、バリン、オルニチンあるいはリジンの如き塩基性アミノ酸の酸塩である。
発泡性混合物の塩基性成分として好適なのは、CO 2を放出するものであり、一般にCO 2を発生する化合物、特に炭酸水素ナトリウム、炭酸ソーダ、炭酸カルシウムもしくはこれらの塩である。
CO 2発生性発泡性混合物の酸成分対CO 2発生性発泡性混合物の塩基性成分の比は一般に等分子/化学量論的である。しかしながら、制酸剤作用薬物は塩基的に非常に反応するので、過剰に酸成分を加えるため緩衝や呈味(最適pH値の調整)をする理由が必要となる。
【0013】
制酸調合物の全乾燥重量中における、CO 2を放出する発泡性混合物の割合は5〜50重量%、好ましくは7.5〜25重量%、最も好ましくは10〜20重量%である。口中で咀嚼したときに気泡ゲルを発生する制酸可咀嚼錠剤との調合のために、発泡性混合物の成分は、残存成分と唾液によって口中に形成された気泡懸濁ゲルが弱アルカリ性を呈するように反応するように化学量論的に好ましくは計算される。弱アルカリという表現はpH7〜9、好ましくは7〜8を意味すると理解される。
【0014】
制酸調合物が可咀嚼錠剤として調合される場合に、本発明の気泡性懸濁液錠剤中にCO 2を放出する発泡性混合物は原則として発泡性錠剤におけるよりもかなり少ない量で用いられる。それらは実際液体懸濁物を生成すべきではなく、胃粘膜の広い領域に亘って胃中で速やかに且つ細かく分散するように活性成分を放出する易飲下性気泡ゲルを生成する。
【0015】
本発明による調合物のための重合体気泡形成性界面活性剤(“気泡形成剤”)としては、特に、高度に可溶性の重合体界面活性剤例えばポロキサマー(エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのブロック共重合体)、あるいは分子量3000を超える他の非毒性の重合体界面活性剤が用いられる。特に好ましいのはプルロニック(登録商標)F68もしくはプルロニック(登録商標)F127(BASF社 ルードウィッヒシャフェン/ラインまたはワイアンドット化学社、ビドル、ワイアンドット、ミシガン)であり、これらは溶血性でないかあるいは僅かに溶血性(血液小体の損傷)を示すにすぎない。
【0016】
調合物における気泡形成性重合体界面活性剤の含有量は調合物の全乾燥重量に対し0.5〜30重量%であり、好ましくは1〜20重量%であり、最も好ましくは3〜10重量%である。
【0017】
膨潤性且つゲル形成性ポリマーとして適当なのは、特に、ポリサッカライドおよびポリサッカライド誘導体並びにポリアクリル酸である。ポリサッカライドおよびポリサッカライド誘導体の例としては、トラガントガム、ガラクトマンナン、セルローズエーテル例えばメチルセルローズおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはヒドロキシブチルメチルセルロースの如き混合セルロースエーテルが挙げられる。かかるメチルセルロースエーテルおよび混合セルロースエーテルは、例えばダウ ケミカル社から商標名メトセル(登録商標)として上市されている。本発明により用いられるポリアクリル酸の例は、カルボポール(登録商標)またはオウディスパート(登録商標)(カルボポール(登録商標)もしくはオウディスパート(登録商標)の薬学的に慣用のおよび/または許容されたタイプ)である。膨潤性ゲル形成性ポリマーの割合は、調合物の全乾燥重量中に、3〜30%、好ましくは5〜15%、最も好ましくは7.5〜10%である。
【0018】
制酸調合物は、一般に調合物の全重量に対し、6%を超えない、好ましくは3%を超えない、最も好ましくは1%を超えない、残存湿分含量を有している。
制酸調合物は、加えて、例えばフィラーとしての糖アルコールもしくは糖(グルコース、ラクトース等)、甘味剤、フレーバー剤さらに潤滑剤、離型剤および流れ調節剤の如き、慣用の錠剤用助剤物質を含有することができる。
【0019】
本発明による調合物は、制酸剤として、すなわち胃の酸過多を調整するための薬物としての使用に適している。本発明による調合物は、この点に関し、可咀嚼錠剤の形態に調合されることができる。他の投与形態ももちろん可能である。例えば粉剤や粒剤の形態での投与である。
【0020】
本発明は、さらに上述した如く、調合物の製造方法も提供する。この方法は、下記工程:
(i)酸結合性活性成分もしくはその混合物を、CO 2を放出する発泡性混合物の塩基性成分および場合により1種またはそれ以上の膨潤性、ゲル形成性ポリマーと均一に混合し、
(ii)1種もしくはそれ以上の気泡形成剤および場合により膨潤性、ゲル形成性ポリマーもしくはそのようなポリマーの混合物を含有する溶液/懸濁物を生成し、
(iii)(i)で得られた均一混合物を、(ii)で得られた懸濁物/溶液と一緒にして混合し、この混合物を造粒し、そして得られた粒状物を乾燥およびスクリーニングし、
(iv)CO 2を発生する発泡性混合物の酸成分および場合により1種もしくはそれ以上の膨潤性、ゲル形成性ポリマーとから均質乾燥混合物を生成し、
(v)(iv)で得られた混合物を(iii)で得られた粒状物と混合し、そして場合により得られた粒状物をプレスして錠剤とする、
からなる。ここで膨潤性、ゲル形成性ポリマーは工程(i)、(ii)もしくは(iv)の少なくとも1つで均一に混合されそして慣用の錠剤用助剤物質は個々の工程で添加されることができる。
【0021】
本発明方法の第1工程(i)において、酸結合性活性成分もしくはこれらの活性成分の混合物はCO 2放出性発泡性混合物の塩基性成分と均一に混合される。場合により、膨潤性、ゲル形成性ポリマーもしくはこれらのポリマーの幾つかの混合物は、この段階で既に添加されてもよい。均一混合は激しい混合機もしくはニーダー混合機の手段により実施されるのが好ましい。
【0022】
これと平行して、気泡形成剤の水溶液、例えばプルロニック(登録商標)F68もしくはプルロニック(登録商標)F127の水溶液が工程(ii)で製造される。水あるいは水性界面活性剤溶液あるいは甘味剤溶液、例えばポロキサマーもしくはサッカリン溶液を水性溶媒として用いることができる。用いられる気泡形成剤が溶解しているように、少なくとも非常に多い水溶液が用いられる。用いられる水の量は関与する塊が湿気可塑性であり且つ非常に良好に粒状化されるように十分に多いことが好ましい。膨潤性、ゲル形成性ポリマーもしくはそれらの混合物は、場合により、気泡形成剤の水溶液に添加されてもよい。均質懸濁物が攪拌で形成される。
【0023】
第3工程(iii)で、酸結合性活性成分もしくはそれらの混合物と、場合により1種もしくはそれ以上の膨潤性ゲル形成性ポリマーを含有していてもよい、工程(i)で得られた、CO 2を放出する発泡性混合物の塩基性成分が、気泡剤の水溶液と、および/または気泡剤の水溶液および工程(ii)で得られた膨潤性ゲル形成性ポリマーもしくはポリマー混合物と、一緒にされて混合される。攪拌機を備えたミキサーもしくはニーダーあるいは混練装置がこれらの成分の混合に用いられる。一緒にして混合したのち、得られた混合物は湿式粒状化される。湿式粒状化は混合物が湿分可塑性そして粒状化可能な稠度を持つようになるまで液体を添加することによって行われる。湿式粒状化の後、得られた粒を乾燥する。これに関し、乾燥は残存湿分含量が0.1〜6.0%、好ましくは1〜3%、最も好ましくは<1%になるまで行われる。乾燥室および流動床乾燥器の如き慣用乾燥装置が乾燥器として用いられる。好適な乾燥器は例えばバウエル、フレミング、フューラー、“ファーマツォイティッシュ テクノロジー”、ジー,フィッシャ フェアラーグ,シュタットガルト、ヤェーネ、5巻、1997年、123〜130に記載されている。予備乾燥は好ましくは30°〜70℃、より好ましくは40°〜60℃、最も好ましくは45°〜50℃の温度で行われる。
【0024】
乾燥された粒は次いで分級される。例えば、バウエル、フレミング、フューラー、“ファーマツォイティッシュ テクノロジー”、ジー,フィッシャ フェアラーグ,シュタットガルト、ヤェーネ、5巻、1997年、108頁(分級)に記載されているような慣用のふるいがふるいとして便利に用いられる。好ましいふるいは、0.1〜3.0mm、好ましくは0.5〜1.5mmのメッシュ幅を持っている。分級は常圧もしくは場合により加圧下で実施される。適当なふるいメッシュ幅は所望のおよび/または要求される分散性あるいは均質性に依存する。
【0025】
第4工程(iv)において、均質な乾燥混合物がCO 2を放出する発泡性混合物の酸成分および場合により幾つかの膨潤性ゲルポリマーの1つとから製造される。この均質な乾燥混合物を製造するために、この方法の第1工程について上記したと同じ装置が使用できる。
【0026】
次の工程(v)において、CO 2を放出する発泡性混合物の酸成分および場合により、工程(iv)で得られた1種もしくはそれ以上のゲル形成性ポリマーの混合物が第3工程で得られた粒状物と混合される。この混合のために、例えば第1工程について記述したと同じ装置が使用できる。かくして得られた粒状物は次いで例えば可咀嚼錠剤に加圧成形される。好ましくは、この錠剤は、容易に包装することができまた容易に咀嚼できるような十分な硬さに加圧成形される。公知の回転式ペレット機および偏心ペレット機がペレット化装置として好適である。可咀嚼気泡ゲル錠剤の硬さは好ましくは4〜7kpである。
【0027】
本発明の方法において、慣用の錠剤用助剤物質例えば上記に定義した如き助剤物質がそれぞれの工程で必要に応じ添加されてもよい。膨潤性、ゲル形成性ポリマーは工程(i)、(ii)もしくは(iv)の少なくとも1つにおいて混入されるべきである。特に好ましい態様では、膨潤性、ゲル形成性ポリマーは工程(ii)および(iv)で添加される。他の好ましい態様において、膨潤性、ゲル形成性ポリマーは工程(i)で添加されるだけである。さらに望ましい態様において、膨潤性、ゲル形成性ポリマーは工程(iv)で添加されるだけである。この点に関し、酸および塩基反応性物質は、それらが早期にあるいは思いがけずに、反応しないようにあるいは反応しない状態で混合されることが確保できるように注意すべきである。
【0028】
本発明方法により製造された調合物は、可咀嚼錠剤として調剤されうる。口中で唾液と一緒に咀嚼した後に形成された高度に分散された気泡ゲルが胃において図1に示されているように、驚くほど速やかな緩衝効果を導く。緩衝容量は、普通の水酸化アルミニウムゲル/水酸化マグネシウムゲル懸濁物と、普通の水酸化アルミニウムゲル/水酸化マグネシウムゲル錠剤のそれらの間にある。本発明は図1および下記実施例を参照してさらに詳細に説明される。
【0029】
【実施例】
実施例1
40.0gの水酸化アルミニウム乾燥ゲル、40.0gの水酸化マグネシウム乾燥ゲル、10.0gの炭酸水素ナトリウムおよび10.0gの重塩基性炭酸マグネシウムが均一に混合される。0.1gのサッカリンナトリウムと30.0gのポロキサマー188(プルロニック(登録商標)F68)が50〜60mlの温水中に溶解され、次いで3.0gのメトセル(登録商標)がこの溶液中にかたまらないように懸濁された。冷却すると、メトセル(登録商標)が実質的に定量的に溶解する。炭酸塩と一緒の活性成分の混合物を得られた溶液を用いて湿式粒状化し次いで45℃で乾燥し、ふるいにかけた。12.0gのメトセル(登録商標)、15.0gの無水クエン酸、18.2gのマンニトール、1.5gのステアリン酸マグネシウムおよび0.2gのフレーバー剤が次いで均一に乾式混合され、この混合物が先に得られた粒状物に連続相として添加される。この粒状物は総重量1800.0mgおよび直径16mmの錠剤に加圧成形される。
【0030】
実施例2
40.0gの水酸化アルミニウムゲル、40.0gの水酸化マグネシウムゲル、20.0gの炭酸水素ナトリウムおよび15.0gのナトリウムカルボキシメチルセルローズを均一に混合する。この混合物を70〜80mlの水中の0.1gのサッカリンナトリウムおよび40.0gのポロキサマー407(プルロニック(登録商標)F127)の溶液を用いて湿式粒状化し、40℃で乾燥しそしてふるいにかける。20.0gのクエン酸(無水物/水和物)、18.1gのラクトース(DAB/EuAB)、1.5gのステアリン酸マグネシウム(DAB/EuAB)および0.3gの野生ラズベリーフレーバー化剤が連続相として混入される。粒状物を直径18mm+総重量1950.0mgの錠剤に加圧成形する。
【0031】
実施例3
750.0gのマガルドレート、150.0gの炭酸カルシウムおよび150.525gのキシリトールを均一に混合しそして分級する。得られる混合物を0.975gのサッカリンナトリウム、9.0gのシクラミン酸ナトリウムおよび90.0gのプルロニック(登録商標)F68の300.0〜450.0mlの水中溶液で公知方法で混練し、湿式粒状化し(2mmふるい)そして60℃で乾燥する(残留湿分4%〜6%)。乾燥後、105.0gのクエン酸無水物、9.75gのステアリン酸マグネシウム、25.0gのポリアクリル酸および9.75gのオレンジフレーバー剤を連続相としてこれらの粒状物と混ぜ合わせ、次いで粒状物をそれ自体公知の方法で錠剤にする。
【0032】
実施例4
750.0gのマガルドレート(一緒に乾燥)、250.0gの炭酸ナトリウム/炭酸水素ナトリウムおよび145.025gのグルコースを均一に混合しそしてふるいにかける。得られる混合物を0.975gのサッカリンナトリウム、9.0gのシクラミン酸ナトリウムおよび120.0gのプルロニック(登録商標)F127の300.0〜400.0mlの水中溶液を用いてそれ自体公知の方法で混練し、湿式粒状化し(2mmふるい)、そして45℃で乾燥する(残留湿分5%〜8%)。乾燥後、105.0gの酒石酸、12.0gのステアリン酸マグネシウム、8.0gのフレーバー剤および100.0gのナトリウムカルボキシメチルデンプンを連続相としてこれらの粒状物と混合し、次いで粒状物をそれ自体公知の方法で錠剤とする。
【0033】
実施例5
500.0gのハイドロタルサイト、120.0gの炭酸ナトリウムおよび103.2gのマンニトールを均一に混合しそしてふるいにかける(1mmふるい)。得られる混合物を0.8gのサッカリンナトリウム、8.0gのシクラミン酸ナトリウムおよび80.0gのプルロニック(登録商標)F127の250.0〜300.0mlの水中溶液を用いてそれ自体公知の方法で混練し、湿式粒状化し(2mmふるい)、そして60℃で乾燥する(残留湿分4%〜6%)。乾燥後、90.0gのクエン酸無水物/クエン酸ナトリウム1級、10.0gのカルシウムアラキネートおよび80.0gのヒドロキシプロピルセルローズ並びに8.0gのフレーバー剤を連続相としてこれらの粒状物に混入し、次いで粒状物をそれ自体公知の方法で錠剤にする。この調合物は500.0mgもしくは1000.0mg錠剤を製造するのに用いられる。錠剤径は錠剤があまり厚すぎて咀嚼が困難とならないように選ばれる。
【0034】
実施例6
本発明による気泡性制酸性懸濁錠剤の緩衝容量の決定。
【0035】
特許製品として得られる制酸懸濁物、特許製品として得られる制酸錠剤および本発明による気泡性制酸性懸濁錠剤の緩衝容量がお互いに比較された。全ての調合物が同量の活性成分を含有していた。緩衝容量は0.1NHClで上記調合物を直接滴定することにより決定された。この実験は本発明による気泡性制酸性懸濁錠剤が慣用錠剤よりもかなり良好であることを示している。慣用液体懸濁剤は全体に最も良好な緩衝容量を示したが、この懸濁剤は最初は本発明による気泡性制酸懸濁剤よりも緩衝効果を発現するのが遅かった。この実験の結果は図1にグラフ化されて示されている。
【図面の簡単な説明】
【図1】
選択された制酸調合物を、0.1NHClで直接滴定することにより、ml/secでの緩衝容量の決定を示している。