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1. WO2013182993 - METHOD FOR PREPARING NITROGEN COMPOUNDS

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PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE COMPOSÉS AZOTÉS

La présente invention concerne un procédé de préparation de composés azotés utilisant le dioxyde de carbone et l'utilisation de ce procédé dans la fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques et cuirs synthétiques, de pesticides, d'herbicides, d'antifongiques, et d'engrais.

La présente invention concerne, en outre, un procédé de préparation de composés azotés marqués utilisant le dioxyde de carbone et leurs utilisations.

Elle concerne également un procédé de fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques, de cuirs synthétiques, de pesticides, d'herbicides, d'antifongiques, et d'engrais, comprenant une étape de préparation de composés azotés par le procédé selon l'invention.

Les ressources carbonées fossiles (pétrole, charbon, gaz) couvrent 85% des besoins énergétiques mondiaux et servent de matières premières pour 95% des consommables chimiques organiques (plastiques, engrais, pesticides, etc.). L'amenuisement des ressources pétrolières et l'accumulation du C02 résultant de leur utilisation posent donc un problème écologique, énergétique et de disponibilité en matières premières pour l'industrie chimique. Dans ce contexte, il convient de proposer de nouvelles voies de synthèse des consommables chimiques, de manière à construire une industrie durable basée sur l'utilisation de ressources carbonées renouvelables.

Contourner la pétrochimie et valoriser au maximum son déchet carboné, le CO?, pour produire des molécules organiques comme les polymères, les engrais, les textiles synthétiques, etc., représente donc un enjeu scientifique de premier plan. En effet, le recyclage du C02 présente le double avantage d'économiser des ressources carbonées fossiles (charbon, hydrocarbures, etc.) habituellement utilisées pour synthétiser les molécules organiques, tout en évitant une augmentation des émissions de ce gaz à effet de serre.

Cependant, la mise au point de réactions chimiques permettant de transformer le C02, notamment en substituant toutes les liaisons C-O du C02 par de nouvelles liaisons C-H, C-C, C-N, C-S, etc., présente des difficultés techniques.

En effet, compte tenu de la grande stabilité thermodynamique du dioxyde de carbone, sa transformation nécessite une source énergétique extérieure de manière à favoriser le bilan thermodynamique de la transformation chimique et l'utilisation de catalyseur pour accélérer les réactions.

Alors que le C02 est souvent proposé comme source de carbone pour sa valorisation en intermédiaires pour la chimie (Sakakura, T.; Choi, J. C; Yasuda, H. Chem Rev 2007, 107, 2365), la seule réaction au cours de laquelle toutes les liaisons C-0 sont rompues et de nouvelles liaisons sont formées est la réduction de C02 en méthane (A. J. Morris, G. J. Meyer, E. Fujita, Acc. Chem. Res. 2009, 42, 1983 ; A. Berkefeld, W. E. Piers, M. Parvez, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 10660). Tous les autres procédés connus conduisent à des molécules présentant toujours des liaisons C-0 et/ou C=0, issues du C02, avec une reconstruction partielle de la valence du carbone (comme dans le méthanol, l'urée, les formamides, etc.).

Comme exemple de conversion du C02 vers de nouveaux consommables chimiques en utilisant un partenaire chimique réactif (haut en énergie) pour favoriser le bilan themiodynamique de la transformation chimique de C02, la synthèse industrielle de l'urée obtenue par condensation d'ammoniac sur C02, peut être citée (Sakakura, T.; Choi, J. C; Yasuda, H. Chem Rev 2007, 107, 2365). Cette synthèse est indiquée dans l'équation 1 ci-dessous.

(équation 1)

Selon le même principe, la synthèse de polycarbonates par copolymérisation C02/époxydes est en voie d'industrialisation comme indiqué dans l'équation 2 ci-dessous (Panorama des voies de valorisation du C02, ADEME, Juin 2010, http ://www2. ademe.fr/servlet/getDoc? cid=96&m=3 &id=72052&p 1 =30&ref= 12441 ).

(équation 2)


Dans ces deux synthèses (équations 1 et 2), il n'y a aucune réduction formelle du centre carboné du C02. Une liaison C=0 de chaque C02 transformé est conservée dans la structure finale.

Toujours dans le but d'obtenir de nouveaux consommables chimiques, la stratégie envisagée peut consister à modifier entièrement la sphère de coordination du C02 en remplaçant toutes les liaisons C-0 du C02 par de nouvelles liaisons du type C-N, C-H, C-C, C-S et/ou C-O.

A ce jour, la réduction du C02 en méthane est le seul procédé catalytique connu pour convertir le C02 en une molécule dans laquelle les quatre liaisons C-0 du C02 ont été remplacées par quatre liaisons C-H.

Cette stratégie peut également s'appliquer pour convertir le C02 en composés azotés choisis parmi, par exemple, les amidines, les hétérocycles azotés, etc. qui sont une classe de composés chimiques importants dans l'industrie chimique où ils sont couramment utilisés comme réactifs, médicaments, pesticides, herbicides, antifongiques, etc.

Parmi les amidines, les formamidines de formule générale R]NCHNR5R6, sont généralement synthétisés par condensation des aminés primaires avec des formamides en présence d'un agent déshydratant fort tel que le chlorure de thionyle (SOCl2), le trichlorophosphate, ou l'anhydride trifluoro acétique (M. Gall, J. M. McCall, R. E. TenBrink, P. F. VonVoigtlander, J. S. Mohrland, Journal of Médicinal Chemistry, 1988, 31, 1816-1820 ; S. Enthaler, . Schrôder, S. Inoue,B. Eckhardt, K. Junge, M. Bélier, M. Driefî, European Journal of Organic Chemistry, 2010 , # 25, p. 4893 - 4901 ; K.-M. Cheng, Y.-Y. Huang, J.-J. Huang, K. Kaneko, M. Kimura, H. Takayama, S. -H. Juang, F. F. Wong Bioorganic and Médicinal Chemistry Letters, 2010 , vol.20, # 22, p. 6781 -6784 ; A. Mekhalfia, R. Mutter, W. Heal, B. Chen, Tetrahedron, 2006, vol.62, # 24, p. 5617 - 5625). Ces voies de synthèse requièrent généralement un chauffage modéré (60°C) à fort (180°C) et nécessitent l'emploi de réactifs toxiques (SOCI2, POCl3; etc.).

Une voie alternative repose sur la synthèse des formamidines par réaction entre une aminé primaire et un trialkylorthoformiate qui est généralement (EtO)3CH ou (MeO^CH (Khaksar, Samad; Vahdat, Seyed Mohammad; Heydari, Akbar; Tajbakhsh, Mahrnood, Journal of Fluorine Chemistry, 2010, vol.131 ; nb. 12, p. 1377 - 1381.). Appliquées aux diamines, cette réaction est utilisée pour la synthèse de hétérocycles azotés comme les benzimidazoles, les quinazolinones, les 3,4-dihydroqumazolines, etc.

Afin d'utiliser le C02 comme source de carbone pour synthétiser de composés chimiques azotés choisis parmi, par exemple, les amidines, les hétérocycles azotés, etc., dans lesquels toutes les liaisons C-O du C02 de départ sont remplacées par de nouvelles liaisons du type C-N, C-H et/ou C-O, il faut résoudre un défi technique qui consiste à coupler la fonctionnalisation du C02 à une étape de réduction chimique et une étape de désoxygénation. Pour maximiser le rendement énergétique d'une telle transformation, il est nécessaire de développer des réactions avec un nombre limité d'étapes (idéalement une seule) et catalysées, pour éviter les pertes énergétiques d'ordre cinétique.

Il existe donc un réel besoin d'un procédé pour préparer les composés azotés choisis parmi, par exemple, les amidines, les hétérocycles azotés, etc., par transformation du C02, notamment en remplaçant toutes les liaisons C-0 du C02 de départ par de nouvelles liaisons du type C-N, C-H et/ou C-O, palliant les inconvénients de l'art antérieur, ledit procédé permettant de coupler la fonctionnalisation du dioxyde de carbone à une éta e de réduction chimique et à une étape de désoxygénation.

En particulier, il existe un réel besoin d'un procédé qui permette d'obtenir en une seule étape et avec une très bonne sélectivité les composés azotés, à partir du C02 et d'amines, en conditions catalytiques, en présence d'un composé assurant la réduction de C02 et d'un composé assurant la fonctionnalisation du C02.

Par ailleurs, les composés azotés marqués choisis parmi, par exemple, les amidines marquées, les hétérocycles azotés marqués, etc., incorporant des radioisotopes et/ou isotopes stables, présentent un intérêt particulier dans de nombreux domaines comme, par exemple, dans les sciences du vivant (étude/élucidation de mécanismes enzymatiques, de mécanismes biosynthétiques, en biochimie, etc.), les sciences de l'environnement (traçage de déchets, etc.), la recherche (étude/élucidation de mécanismes réactionnels) ou encore la recherche et le développement de nouveaux produits pharmaceutiques et thérapeutiques. Ainsi, développer une synthèse pour la préparation de composés azotés marqués répondant aux exigences indiquées ci-dessus, peut répondre à un besoin réel.

Il existe, ainsi, un réel besoin de disposer d'un procédé qui permette d'obtenir, en une seule étape et avec une très bonne sélectivité, les composés azotés marqués choisis parmi, par exemple, les amidines marqués, les hétérocycles azotés marqués, etc., incorporant des radioisotopes et/ou isotopes stables, à partir du C02 et d'amines, en conditions catalytiques, en présence d'un composé assurant la réduction de C02 et d'un composé assurant la fonctionnalisation du C0 ; l'un au moins des partenaires réactionnels choisi parmi le C02, les aminés, le composé assurant la réduction du C02 et le composé assurant la fonctionnalisation du C02 étant marqué.

La présente invention a précisément pour but de répondre à ces besoins en fournissant un procédé de préparation de composés azotés de formule (I) :

H

R

N

(I)

dans laquelle

R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe carbonyle (-CO-), un groupe silylé, un groupe siloxy, un groupe amino, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silylé, siloxy et amino étant éventuellement substitués,

R1 comporte éventuellement un H, C, N, O, F, Si et/ou S tels que définis ci-dessous ;

H représente un atome d'hydrogène le deutérium (2H) ou le tritium (3H) ;

C représente un atome de carbone (I2C), un isotope nC, 13C ou I4C ;

" N représente un atome d'azote (14N), un isotope 15N ;

O représente un atome d'azote (160), un isotope 180 ;

F représente un atome d'azote (19F), un isotope ! 8F ;

■ Si représente un atome de silicium ( Si), un isotope Si ou Si ;

" S représente un atome de soufre (32S), un isotope 33S, 34S ou 36S ;

» E représente un groupe R5R6N- ou R70- avec

R , R et R représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe (-(CO)-), un groupe silylé, un groupe siloxy, un groupe amino, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silylé, siloxy et amino étant éventuellement substitués, ou

R5 et R6, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué, ou

- R1 et R5, pris ensemble avec les deux atomes d'azote auxquels ils sont respectivement liés forment un hétérocycle éventuellement substitué, ou R1 et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote et l'atome d'oxygène auxquels ils sont respectivement liés forment un hétérocycle éventuellement substitué, R5, R6 et R7 comportent éventuellement un H, C, N, O, F, Si et/ou S tels que définis ci-dessus,

R , N et O étant tels que définis ci-dessus ;

caractérisé en ce que l'on fait réagir une aminé de formule (II) ;


dans laquelle R1 et N sont tels que définis ci-dessus ; avec du C02 dans lequel C et O sont tels que définis ci-dessus ; et en présence

d'un catalyseur,

d'un composé silane de formule (III) :


dans laquelle

" H est tel que défini ci-dessus,

■ R2, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe aîcynyle, un groupe alkoxy, un groupe silylé, un groupe siloxy, un groupe aryle, un groupe amino, lesdits groupes alkyle, alcényle, aîcynyle, alkoxy, silylé, siloxy, aryle et amino étant éventuellement substitués, ou

■ R4 est tel que défini ci-dessus et R2 et R3, pris ensemble avec l'atome de silicium auquel ils sont liés forment un hétérocycle silylé éventuellement substitué, et

d'un agent nucléophile de formule (IV) :

E-H (IV)

dans laquelle E est tel que défini ci-dessus et H est un atome d'hydrogène.

Le procédé de l'invention a l'avantage de permettre de convertir le C02 éventuellement marqué, en composés azotés éventuellement marqués, avec un grand choix d' aminés de formule (II) (aminés primaires, secondaires, aromatiques, aliphatiques, insaturés, etc.) éventuellement marquées. Dans ce procédé, les aminés de formule (II) et l'agent nucléophile de formule (IV) servent essentiellement à fonctionnaliser le C02, et les composés silanes de formule (III) assurent la réduction de C02, en conditions catalytiques.

Le procédé de l'invention permet de remplacer, en une seule étape, les deux atomes d'oxygène du C02 par des atomes d'hydrogène, d'azote et/ou d'oxygène provenant des autres réactifs (ou partenaires réactionnels) et de conduire à des composés azotés de formule (I) avec un bon rendement (rendement pouvant aller jusqu'à 100%).

Dans le cadre de la présente invention, le rendement est calculé par rapport à la quantité d'amine de formule (II) introduite initialement, sur la base de la quantité de composé azoté de formule (I) isolé :

Rendement= n(composé azoté) / (n(composé azoté)+n(amine)) n étant la quantité de matière

Comme déjà indiqué, le procédé de l'invention permet d'obtenir les composés azotés de formule (I) en « une seule étape ». Autrement dit, contrairement aux procédés dans lesquels les aminés de départ sont soumises a des réactions chimiques successives avec ajout successif (un à la fois) des autres réactifs, avec ou sans séparation des produits intermédiaires, le procédé de l'invention se fait en « une seule étape » au cours de laquelle l'ensemble des réactifs se trouvent simultanément dans le milieu réactionnel. Ainsi, sur le plan industriel le procédé de l'invention présente un grand intérêt car il permet de gagner en temps, en coût de production et en rendement global.

Dans le cadre de la présente invention, les composés azotés de formule (I) obtenus par le procédé de l'invention peuvent être tout composé comportant un motif -N=CH-N ou -N=CH-0, qui soit acyclique ou mono- ou polycyclique et qui comporte éventuellement une ou plusieurs insaturations (double ou triple liaison) en plus de la double liaison carbone azote du motif -N=CH-N ou -N=CH-0, ledit composé pouvant être éventuellement substitué. A titre d'exemple de composés azotés de formule (I), on peut citer les composés formamidines et les hétérocycles azotés choisis parmi les benzimidazoles, benzoxazoles, quinazolinones ou 3,4-dihydroquinazolines, par exemple.

Par formamidine, on entend une classe de composés organiques cycliques ou acycliques comportant un motif -N=CH-N. Les formamidines sont des homologues de formamides dans lequel la liaison C=0 est remplacée par un C=N et sont une sous-classe des amidines de formule -N=CR-N pour laquelle R est un atome d'hydrogène.

Au sens de l'invention, les hétérocycles azotés désignent un substituant mono- ou polycyclique, comportant de 5 à 20 membres dont au moins 2 atomes de carbone, et au moins un atome d'azote et éventuellement au moins un autre hétéroatome choisi parmi

l'oxygène ou le soufre. Les hétérocycles azotés peuvent comporter une double liaison carbone azote (N-C), et peuvent encore comprendre une ou plusieurs autres insaturations. Ils peuvent également être aromatiques. A titre d'hétéro cycles azotés, on peut citer, imidazoles, benzimidazoles, triazoles, oxazoles, benzoxazoles, pyrimidines, triazines, quinazolines, les 3,4-dihydroquinazolines, quinazolinones, diazines. L'hétérocycle azoté peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs groupes siloxy ; un ou plusieurs groupes thiol ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes amino ; un ou plusieurs groupes amido ; un ou plusieurs groupes nitro (-N02) ; un ou plusieurs groupes nitrile (-CN) ; un ou plusieurs groupes aryle ; un ou plusieurs groupes alkyle ; avec les groupes alkyle, alkoxy, thiol, aryle, amido et amino tels que définis dans le cadre de la présente invention.

On entend par « alkyle », au sens de la présente invention, un radical carboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, comprenant 1 à 12 atomes de carbone. A titre d' alkyle saturé, linéaire ou ramifié, on peut citer par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécanyle et leurs isomères ramifiés. Comme alkyle cyîique, on peut citer les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, bicylco[2,l,l] hexyle, bicyclo[2,2,l] heptyle. Comme alkyles cycliques insaturés, on peut citer par exemple le cyclopentényle, le cyclohexényle. Les alkyles insaturés appelés également « alcényle » ou « alcynyle » contiennent respectivement au moins une double ou une triple liaison. A ce titre, on peut citer, par exemple, les radicaux éthylényle, propylényle, butényle, pentényle, hexényle, acétylényle, propynyle, butynyle, pentynyle, hexynyle et leurs isomères ramifiés. Le groupe alkyle, au sens de l'invention incluant les groupes alcényle et alcynyle, peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs groupes thiol ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes amino ; un ou plusieurs groupes amido ; un ou plusieurs groupes nitro (-N02) ; un ou plusieurs groupes nitrile (-CN) ; un ou plusieurs groupes aryle, avec les groupes alkoxy, thiol, aryle, amino et amido tels que définis dans le cadre de la présente invention.

Le terme « aryle » désigne de manière générale un substituant aromatique cyclique comportant de 6 à 20 atomes de carbone. Dans le cadre de l'invention le groupe aryle peut être mono- ou polycyclique. A titre indicatif, on peut citer les groupes phényle, benzyle, naphtyle, phénanthényle et anthracényle. Le groupe aryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs groupes thiol ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes amino ; un ou plusieurs groupes amido ; un ou plusieurs groupes nitro (-N02) ; un ou plusieurs groupes nitrile (-CN) ; un ou plusieurs groupes alkyle ; un ou plusieurs groupes aryle ; avec les groupes alkoxy, thiol, alkyle, aryle, amido et amino tels que définis dans le cadre de la présente invention.

Le terme « hétéroaryle » désigne de manière générale un substituant aromatique mono- ou polycyclique comportant de 5 à 20 membres dont au moins 2 atomes de carbone, et au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre. Le groupe hétéroaryle peut être mono- ou poly- cyclique. A titre indicatif, on peut citer les groupes furyle, benzofuranyle, naphtofuranyle, benzopyranyle pyrrolyle, indolyle, isoindolyle, azaindolyle, thiophényle, benzothiophényle, pyridyle, quinolinyle, isoquinolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, benzoxazolyle, thiazolyle, benzothiazolyle, isothiazolyle, diazinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyîe, cinnolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, 1 ,1-diphénylhydrazinyle, 1 ,2-diphénylhydrazinyle. Le groupe hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs groupes thiol ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes amino ; un ou plusieurs groupes amido ; un ou plusieurs groupes nitro (-N02) ; un ou plusieurs groupes nitrile (-CN) ; un ou plusieurs groupes aryle ; un ou plusieurs groupes alkyle ; avec les groupes alkyle, alkoxy, thiol, aryle, amido et amino tels que définis dans le cadre de la présente invention.

Le terme « alkoxy » signifie un groupe alkyle, tel que défini ci-dessus, lié par un atome d'oxygène (-O-alkyle).

Le terme « hétérocycle » désigne de manière générale un substituant mono- ou polycyclique, comportant de 5 à 20 membres, saturé ou insaturé, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre indicatif, on peut citer les substituants morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolyle, imidazolidinyîe, imidazolinyle, pyrazolidînyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, tétrahydropyrirnidinyle, triazolyle, pyrazolyle, thianyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle. L'hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs groupes thiol ; un ou plusieurs groupes aryle ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes amino ; un ou plusieurs groupes amido ; un ou plusieurs groupes nitro (-N02) ; un ou plusieurs groupes nitrile (-CN) ; un ou plusieurs groupes alkyle ; avec les groupes alkyle, alkoxy, thiol, aryle, amido et amino tels que définis dans le cadre de la présente invention.

Par atome d'halogène, on entend un atome choisi parmi les atomes de fluor, chlore, brome ou iode.

Par groupe « silylé », on entend un groupe de formule [-Si(X)3] dans lequel chaque X, indépendamment l'un de l'autre, est choisi parmi un atome d'hydrogène ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome ou iode ; un ou plusieurs groupes alkyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs groupes aryle ; un ou plusieurs groupes siloxy ; un ou plusieurs groupes amino ; un ou plusieurs groupes amido ; avec les groupes alkyle, alkoxy, aryle, amido, amino et siloxy tels que définis dans le cadre de la présente invention. Lorsque l'un au moins des X représente plusieurs groupes siloxy, lesdits groupes siloxy peuvent se répéter plusieurs fois de manière à conduire à des organosilanes polymériques de formule générale


dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et n est un nombre entier compris entre 1 et 20000, avantageusement 1000 et 5000. A ce titre on peut citer, par exemple, le polydiméthyl siloxane (PDMS) ou le polyméthylhydrosiloxane (PMHS).

Par groupe « siloxy », on entend un groupe silylé, tel que défini ci-dessus, lié par un atome d'oxygène (-0-Si(X)3).

Au sens de l'invention, par « hétérocycle silylé », on entend un substituant mono-ou polycyclique, comportant de 5 à 15 membres, saturé ou instauré, contenant au moins un atome de silicium et éventuellement au moins un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre. Ledit hétérocycle silylé peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alkyle, un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs groupes thiol ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes aryle ; un ou plusieurs groupes amino ; un ou plusieurs groupes amido ; avec les groupes alkyle, alkoxy, thiol, aryle, amido et amino tels que définis dans le cadre de la présente invention. Parmi les hétérocycles silylés, on peut citer par exemple, le l-silacyclo-3-pentène ou le 1-méthyl-l,l-dihydrido-2,3,4,5-tétraphényl-l-silacyclopentadiène, suivant les formules ci-dessous.


1 -silacyclo-3 -pentène 1 -méthy I- 1 -hydrido-2,3 ,4,5-tétraphényl- 1 -silacyclopentadiène

On peut encore citer, par exemple, le méthyl siloxane, le 1-phényl-l-silacyclohexane, le l-sila-bicyclo[2.2.1]heptane, le 1-méthyl-l-silacyclopentane, le 9,9-dihydro-5-silafluorène répondant aux formules ci-dessous.


methyl siloxane

1 -phenyl- 1 -silacyclohe


1 -methyl- 1 -siiacyciopentane

9,9-dihydro-S-si!afluorene

Les hétérocycles silylés de l'invention peuvent être disponibles commercialement ou peuvent, le cas échéant, être préparés par les procédés de synthèse connus comme, par exemple, décrits par CL. Smith et al., Journal of Organometallic Chemistry, 81 (1974), p.

33-40 ; G.D. Homer, Journal of the American Chemical Society, 95:23, (1973), p. 7700-7707 ; L. Spialter et al., Journal of the American Chemical Society, 93:22 (1971), p. 5682-5686 ; R. West, Journal of the American Chemical Society (1954), p. 6015-6017. L'homme du métier sera en mesure de mettre en œuvre et d'adapter les procédés connus à la synthèse des différents hétérocycles silylés.

Par groupe « amino », on entend un groupe de formule -NR8R9, dans laquelle : R8 et R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe -CO-R10, un groupe silylé, un groupe siloxy, avec les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silylé, siloxy, tels que définis dans le cadre de la présente invention ; ou

R8 et R9, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alkyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes amino ; un ou plusieurs groupes nitro (-N02) ; un ou plusieurs groupes nitrile (-CN) ; un ou plusieurs groupes aryle ; avec les groupes alkyle, alkoxy, aryle et amino tels que définis dans le cadre de la présente invention ; et

Rî0 représente, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silylé, un groupe siloxy, avec les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silylé, siloxy, tels que définis dans le cadre de la présente invention.

Par groupe « amido », on entend un groupe de formule -CO-NR8R9, dans laquelle :

R8 et R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe -CO-R10, un groupe silylé, un groupe siloxy, avec les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silylé, siloxy, tels que définis dans le cadre de la présente invention ; ou

R8 et R9, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alkyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs groupes thiol ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou

plusieurs groupes amino ; un ou plusieurs groupes nitro (-N02) ; un ou plusieurs groupes nitrile (-CN) ; un ou plusieurs groupes aryle ; avec les groupes alkyle, alkoxy, thiol, aryle et amino tels que définis dans le cadre de la présente invention ; et

R10 représente, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silylé, un groupe siîoxy, avec les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silylé, siloxy, tels que définis dans le cadre de la présente invention.

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Par groupe « thiol » on entend un groupe de formule -SR , dans laquelle R représente, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silylé, un groupe siloxy, avec les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silylé, siloxy, tels que définis dans le cadre de la présente invention.

Les substituents, radicaux et groupes définis ci-dessus peuvent comporter, éventuellement, du deutérium (2H), du tritium (3H), du nC, du 13C, du 14C, du 1 N, du 180, du 18F, du 9Si, du 30Si, du 33S, du 34S ou du 36S.

Lorsque les composés de formule (I), (II), (III) et (IV) comporte au moins un radiomarqueur/radiotraceur ou un isotope, ils peuvent également être désignés par les formules (Γ), (ΙΓ), (ΙΙΓ) et (IV).

Selon une variante préférée de l'invention, dans l'aminé de formule (II), R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe amino, lesdits groupes alkyle, amino, aryle, hétérocycle et hétéroaryle étant éventuellement substitués.

Selon une autre variante préférée, dans l'aminé de formule (II), R! représente un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, ou leurs isomères ramifiés, cyclohexyle ; un groupe aryle choisi parmi le benzyle, le phényle ou le naphtyle ; un groupe hétéroaryle choisi parmi le diazinyle, le pyridazinyle, le pyrimidinyle, le pyrazinyle, l'imidazolyle ou le benzimidazolyle ; lesdits groupes alkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués.

Selon une autre variante préférée de l'invention, dans le composé silane de formule (III), R2, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkoxy, un groupe aryle, un groupe silylé, un

groupe siloxy, lesdits groupes alkyle, alkoxy, silylé, siloxy et aryle étant éventuellement substitués.

De préférence, dans le composé silane de formule (III), R ,
représentent indépendamment l'un de l'autre,

- un atome d'hydrogène ;

- un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle ou leurs isomères ramifiés ;

- un groupe alkoxy dont le groupe alkyle est choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle ou leurs isomères ramifiés ;

- un groupe aryle choisi parmi les groupes benzyle ou phényle ;

- un groupe silylé de formule [-Si(X)3] dans lequel chaque X, indépendamment l'un de l'autre, est choisi parmi un atome d'hydrogène ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes chlore, brome, ou iode ; un ou plusieurs groupes alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle ou leurs isomères ramifiés ; un ou plusieurs groupes alkoxy dont le groupe alkyle est choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle ou leurs isomères ramifiés ; un ou plusieurs groupes siloxy dont le groupe -Si(X)3 est tel que décrit dans ce mode de réalisation ; plusieurs groupes siloxy se répétant plusieurs fois conduisant à des organosilanes polymériques de formule générale


dans laquelle X est tel que défini dans ce mode de réalisation et n est un nombre entier compris entre 1 et 20000, avantageusement entre 1000 et 5000.

Comme déjà indiqué, tout comme l'aminé, l'agent nucléophile E-H de formule (IV) sert à fonctionnaliser le C02.

Selon une variante préférée de l'invention, E représente un groupe avec

- R5 et R6 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe amino, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle et amino étant éventuellement substitués, ou

- Rs et R6, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétéro cycle éventuellement substitué.

De préférence, E représente un groupe R5R6N- avec R5 et R6, représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, ou leurs isomères ramifiés, cyclohexyle ; un groupe aryle choisi parmi le benzyle, le phényle ou le naphtyle ; un groupe hétéroaryle choisi parmi le diazinyle, le pyridazinyle, le pyrimidinyle, le pyrazinyle, l'imidazolyle ou le benzimidazolyle ; lesdits groupes alkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués.

L'amine de formule (II) et l'agent nucléophile de formule (IV) sont deux composés distincts qui peuvent être identiques ou non selon que l'on cherche à obtenir un composé azoté symétrique ou asymétrique. Selon une variante particulièrement préféré, l'agent nucléophile E-H de formule (IV) et l'amine de formule (II) sont identiques.

Par catalyseur, au sens de l'invention, on entend tout composé capable de modifier, notamment en augmentant, la vitesse de la réaction chimique à laquelle il participe, et qui est régénéré à la fin de la réaction. Cette définition englobe à la fois les catalyseurs, c'est-à-dire les composés qui exercent leur activité catalytique sans avoir besoin de subir une quelconque modification ou conversion, et les composés (appelés également pré-catalyseurs) qui sont introduits dans le milieu réactionnel et qui y sont convertis en un catalyseur.

Les catalyseurs peuvent être choisis parmi les catalyseurs organiques ou les catalyseurs métalliques choisis parmi les sels ou complexes métalliques. Les catalyseurs organiques présentent l'avantage de permettre de s'affranchir des problèmes de toxicité généralement observés pour les catalyseurs métalliques ainsi que des problèmes de coûts associés à l'utilisation de métaux précieux. Dans le procédé de l'invention, le catalyseur est, de préférence, organique.

Les catalyseurs organiques sont, en général, des bases organiques, choisies parmi :

- les bases azotées, comme par exemple, les aminés secondaires ou tertiaires choisies parmi le triazabicyclodécène (TBD) ; le N-méthyltriazabicyclodécène (MeTBD), le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU), la triméthylamine, la triéthylemaine, la pipéridine, la 4-diméthylaminopyridine (DMAP), le l,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), la

proline, le phénylalanine, un sel de thiazolium, la N-diisopropylémylamine (DIPEA ou DIEA) ;

- les bases phosphorées, comme par exemple, les alkyles et aryle phosphines choisi parmi le triphénylphosphine, le 2,2'-bis(diphénylphosphino)-l, -binaphthyle (BINAP), le triisopropylphosphine ; les alkyle et aryle phosphonates choisis parmi le diphénylphosphate, le triphénylphosphate (TPP), le tri(isopropylphényl)phosphate (TIPP), le crésyldiphenyl phosphate (CDP), le tricrésylphosphate (TCP) ; les alkyle et aryle phosphates choisis parmi le di-n-butylphosphate (DBP), le tris-(2-éthylhexyl)-phosphate, le triéthyl phosphate ;

- les bases carbonées pour lesquelles la protonation a lieu sur un atome de carbone, comme par exemple, un carbène N-hétérocyclique comme un carbène issu d'un sel d'imidazolium choisi parmi les sels de l ,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-lH-imidazol-3-ium (carbène A), l,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium (carbène C), l,3-bis(2,4,6-triméthylphenyl)-lH-imidazol-3-ium (carbène B), l,3-bis(2,4,6-triméthylphenyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium (carbène D), 4,5-dichloro-l ,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-lH-imidazoî-3-ium (carbène E), l,3-di-tert-butyl-ÎH-imidazol-3-ium (carbène F), l,3-di-tert-butyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium, lesdits sels étant, par ex


ou

- les bases oxygénées, comme par exemple le peroxyde d'hydrogène ; le peroxyde de benzoyîe ; un alcoolate choisi parmi le méthanolate, Péthanolate, le propanolate, le butanolate, le pentanolate, l'hexanolate, de sodium ou de potassium.

Le catalyseur organique est avantageusement ;

- une aminé secondaire ou tertiaire choisie parmi le triazabicyclodécène (TBD) ; le N-méthyltriazabicyclodécène (MeTBD), le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU), la triméthylamine, la triéthylemaine, la pipéridine, la 4-diméthylaminopyridine (DMAP), le l,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), la proline, le phénylalanine, un sel de thiazolium, la N-diisopropyléthyl aminé (DIPEA ou DIEA) ; ou

- un carbène N-hétérocyclique comme un carbène issu d'un sel d'imidazolium choisi parmi les sels de l,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-lH-imidazol-3-ium (carbène A), 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium (carbène C), l ,3-bis(2,4,6-triméthylphenyl)-lH-imidazol-3-ium (carbène B), l }3-bis(2,4,6-triméthylphenyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium (carbène D), 4,5-dichloro-l,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-lH-imidazol-3-ium (carbène E), l,3-di-tert-butyl-lH-imidazol-3-ium (carbène F), 1,3-di-tert-butyl-4,5-dihydro-lH-imidazoI-3-ium, lesdits sels étant, par exemple, sous la forme de sels de chlorure comme représentés ci-dessous :


Selon une variante préférée de l'invention, le catalyseur organique est choisi parmi le triazabicyclodécène (TBD), le N-méthyltriazabicyclo décène (MeTBD), le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU) ; ou un carbène N-hétérocyclique tel qu'un carbène issu d'un sel d'imidazolium tel que le chlorure de l,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)- lH-imidazol-3-ium (carbène A), le chlorure de l,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium (carbène C), le chlorure de l ,3-di-tert-butyl-l H-imidazol-3-ium, le chlorure de l,3-di-tert-butyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium (carbène F), le chlorure de l,3-bis(2,4,6-triméthylphenyl)-lH-imidazol-3-ium (carbène B), le chlorure de l,3-bis(2,4,6-triméthylphenyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium (carbène D), le chlorure de 4,5-dichloro-l ,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)- 1 H-imidazol-3-ium (carbène E).

Lorsque le catalyseur est un catalyseur métallique, il peut être choisi parmi les sels ou complexes de ;

- métaux choisis parmi le bore, le silicium, l'aluminium, le gallium, l'étain, l'indium ; - métaux alcalins choisis parmi le sodium, le potassium ;

- métaux alcalinoterreux choisis parmi le magnésium, le calcium ;

- métaux de transition choisis parmi le nickel, le fer, le cobalt, le zinc, le cuivre, le rhodium, le ruthénium, le platine, le palladium, l'iridium ;

- terres rares choisis parmi le lanthane, le cérium, le praséodyme, le néodyme.

A titre d'exemples, le catalyseur métallique, peut être choisi parmi les sels ou complexes suivants :

- Al(OiPr)3, SnCl2, InBr3 en tant que sels ou complexes de métaux ;

- Na2C03, K2C03, CS2CO3 en tant que sels ou complexes de métaux alcalins ;

- MgSC>4, Ca(BH4)2 en tant que sels ou complexes de métaux alcalinoterreux ;

- Fe(BH4)2.6H20, Fe(BF4)2.6H20, Fe(acac)3, CuCl, Cu(OAc)2(H20), Zn(OAc)2, Zn(BDI)Et, ZnEt2, ZnCl2} ZnS04, en tant que sels ou complexes de métaux de transition ;

- La(OTf)3, CeCl3 en tant que sels ou complexes de terres-rares.

Par complexe métallique il est entendu un composé organométallique ou inorganique de coordination dans lequel un ion métallique est lié à un ligand organique ou inorganique. Un complexe organométallique ou inorganique peut être obtenu par mélange d'un sel métallique avec un ligand, celui-ci se liant au métal par des atomes de phosphore, de carbone, d'azote, d'oxygène, d'hydrogène ou de silicium, par exemple. Comme ligand organique ou inorganique, on peut citer par exemple, les phosphines (PRR R ) ; les aminés (NRR R ) ; les éthers (R-O-R') ; les carbènes ; les thiols (R-S-H) ; les amidines ; les guanidines (RR N)(RaRbN)C=N-R ) ; avec R, R , R", Ra et Rb représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, avec les groupes alkyle, aryle, hétéroaryle et hétérocycle tels que définis dans le cadre de la présente invention. A titre d'exemple de ligands, on peut citer le tris[2-diphénylephosphino)émyle]phosphine (ΡΡ3)5 le carbène A, la tricyclohexylphosphine.

Les catalyseurs peuvent, le cas échéant, être immobilisés sur des supports hétérogènes afin d'assurer une séparation facile dudit catalyseur et/ou son recyclage. Lesdits supports hétérogènes peuvent être choisis parmi les supports à base de gel de silice ou de polymères plastiques comme, par exemple, le polystyrène ; les supports carbonés choisis parmi les nanotubes de carbone ; le carbure de silice ; l'alumine ; ou le chlorure de magnésium (MgCl2).

Dans le procédé selon l'invention, la réaction peut se produire sous une pression de C02, en faisant barboter du C02 dans le milieu réactionnel ou sous une atmosphère sèche contenant du C02 (air ambiant séché comprenant, par exemple environ 78% en volume d'azote, 21% en volume d'oxygène, et d'environ de 0,2 à 0,04%> en volume de dioxyde de carbone). La réaction peut également se produire en utilisant du C02 supercritique.

De préférence, la réaction se produit sous une pression de C0 .

La pression du C02, peut alors être comprise entre 1 et 50 bars, de préférence entre 1 et 30, plus préférentiellement entre 1 et 10 bars, bornes incluses.

La température de la réaction peut être comprise entre 25 et 150°C, de préférence entre 50 et 125°C, plus préférentiellement entre 70 et 100°C, bornes incluses.

La durée de la réaction dépend du taux de conversion de l'aminé de formule (II).

La réaction est avantageusement maintenue jusqu'à la conversion totale de famine de formule (II). La réaction est effectuée pendant une durée de 5 minutes à 72 heures, avantageusement de 15 minutes à 48 heures, de préférence de 1 à 48 heures, bornes incluses.

Le procédé de l'invention, en particulier la réaction entre les différents réactifs, peut avoir lieu dans un ou un mélange d'au moins deux solvant(s) choisi (s) parmi :

- les éthers, de préférence, l'éther diéthylique, ou le THF ;

- les hydrocarbures, de préférence, le benzène, ou le toluène ;

- les solvants azotés, de préférence, la pyridine, ou l'acétonitrile ;

- les sulfoxydes, de préférence, le diméthylesulfoxyde ;

- les halogénures d'alkyle, de préférence, le chloroforme, ou le chlorure de méthylène.

Selon une variante préférée de l'invention, il n'est pas nécessaire d'ajouter un solvant supplémentaire. Dans ce cas l'aminé de formule (II) est le solvant. Ainsi, outre son rôle de fonctionnalisation du C02, l'aminé sert de solvant.

Le rapport molaire entre le composé silane de formule (III) et l'amine de formule (II) est de I à 10, de préférence de 1 à 3, bornes incluses.

La quantité de catalyseur est de 0,001 à 1 équivalent molaire, de préférence de 0,01 à 1 équivalent molaire, plus préférentiellement de 0,01 à 0,9 équivalent molaire, encore plus préférentiellement de 0,01 à 0,5 équivalent molaire, bornes incluses, par rapport à l'aminé de formule (II).

Les différents réactifs utilisés dans le procédé de l'invention (les aminés de formule (II), les agents nucléophiles de formule (IV), les composés silane de formule (III), les (pré-) catalyseurs etc.) sont, en général, des composés commerciaux ou peuvent être préparés par tout procédé connu de l'homme du métier.

Comme déjà indiqué, l'invention concerne également, le procédé de préparation de composés azotés marqués de formule (F) :


(F)

dans laquelle

R1 * est tel que défini précédemment pour R1, et comporte éventuellement un H*, C*, N*, O*, F*, Si* et/ou S* tels que définis ci-dessous ;

E* représente R5*R6*N*-, R7*0*~, avec

- R5*, R6* et R7* tels que définis précédemment pour R5, R6 et R7,

O représentant un atome d'oxygène ( O), un isotope O ou O, et

- N* représentant un atome d'azote (Î4N), un isotope 15N ;

H* représente un atome d'hydrogène (!H), le deutérium (2H) ou le tritium (3H) ;

« C représente un atome de carbone ( C), un isotope C, C ou C ;

* N* représente un atome d'azote (14N), un isotope 15N ;

O* représente un atome d'azote (160), un isotope 180 ;

F* représente un atome d'azote (i9F), un isotope 18F ;

■ Si* représente un atome de silicium (28Si), un isotope 2 Si ou 30Si ;

S représente un atome de soufre ( S), un isotope S, S ou S ;

caractérisé en ce que l'on fait réagir une aminé de formule (ΙΓ) ;

- H

R!— N '

H (ΙΓ)

dans laquelle R et N sont est tel que défini ci-dessus ; avec du C 02 dans lequel C et O* sont tels que définis ci-dessus ; en présence

d'un catalyseur,

d'un composé silane de fo


(ΙΙΓ)

dans laquelle

R2, R3, R4 et H* sont tels que définis ci-dessus, et

d'un agent nucléophile de formule (IV) ;

E*-H (IV)

dans laquelle E* est tel que défini ci-dessus et H est un atome d'hydrogène.

Les composés de formule (Γ) correspondent en fait aux composés de formule (I) comportant au moins un radiomarqueur/radiotraceur ou un isotope choisi.

Par isotopes on entend, pour un même élément, deux atomes ayant le même nombre de protons (et d'électrons) mais un nombre de neutrons différent. Ayant le même nombre d'électrons et de protons, les propriétés chimiques des isotopes d'un même élément sont presque identiques. Il peut exister, cependant, de légères variations de la vitesse d'une réaction chimique lorsqu'un des atomes d'un réactif est remplacé par un de ses isotopes. En revanche, comme le noyau ne comporte pas le même nombre de neutrons, la masse des atomes varie ce qui peut rendre l'atome instable : c'est pourquoi ils peuvent être radioactifs. Il s'agit alors de radioisotopes. Dans le cadre de l'invention, le terme « isotopes » peut également englober les « radioisotopes ».

Le radiomarquage est le fait d'associer à une molécule ou un composé donnés un isotope qui permettra de suivre l'évolution ou/et la fixation des molécules, par exemple, dans un organe. Le radiotraceur est le ou le(s) éiément(s) radioactif(s) présent(s) au sein d'une molécule pour suivre le cheminement de cette substance, par exemple, dans un organe.

Le procédé de l'invention peut être réalisé avec des radioisotopes et/ou des isotopes stables portés par les différents réactifs comme indiqué ci-dessus. Il peut ainsi permettre l'accès aux composés azotés marqués nC, 13C, 14C, 15N, 2H (D), 3H (T), 170 et/ou I80.

Une application directe de procédé peut alors être la synthèse de formamidines, ou des hétérocycles azotés tels que les benzimidazoles, benzoxazoles, quinazolinones, 3,4-dihydroquinazolines, etc. marqués incorporant des radioisotopes et/ou isotopes stables en utilisant des réactifs marqués. Cette méthode permettrait ainsi l'accès aux formamidines marquées 1 ¾C, ,3C, 14C, 15N, 2H (D) et 3H (T), !70 et 180 comme montré en Figure 1.

L'utilisation de molécules à des fins de traçage, de métabolisation, d'imagerie, etc., est détaillée dans la littérature (U. Pleiss, R. Voges, "Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds, Volume 7". Wiley-VCH, 2001 ; R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009). La possibilité de former les composés formamides marqués peut être assurée par la disponibilité des réactifs marqués correspondant, par exemple, par :

- les aminés R^Ha enrichies en 15N sont accessibles à partir du chlorure d ammonium enrichi 15N : [15NH ][C1] (Yong-Joo Kim, Max P. Bernstein, Angela S. Galiano Roth, Floyd E. Romesberg, Paul G. Williard, David J. Fuller, Aidan T. Harrison, and David B. Collum, J. Org. Chem. 1991, 56, p. 4435-4439) ;

- les aminés R!NH2 avec R1 marqués sont préparées par les voies de synthèses détaillées par U. Pleiss, R. Voges, "Synthesis and Applications of Isotopically

Labelled Compounds, Volume 7", Wiley-VCH, 2001 ; et R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14", Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009) ;

- le C02 marqué nC ou 14C est la source principale de nC et 14C est obtenue par acidification du carbonate de baryum marqué Ba14C03 ( R. Voges, J. R. Heys, T.

Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009) ;

- le C02 marqué 170 ou I80 est utilisé en chimie de synthèse pour produire des molécules marquées 170 et lsO (Christopher J. Dinsmore and Swati P. Mercer, Organic Letters, 2004 Vol., 6, No. 17 2885-2888 ; John T. Groves and Yoshihito Watanabe, J. Am. Chem. Soc, 1988, 110, p. 8443-8452) ;

- les alcools marqués I70 ou 18 O est utilisé en chimie de synthèse pour produire des molécules marquées 170 et 180 (Christopher J. Dinsmore and Swati P. Mercer, Organic Letters, 2004 Vol. 6, No. 17 2885-2888. John T. Groves and Yoshihito Watanabet, J. Am. Chem. SOC. 1988, 110, 8443-8452) ;

- les silanes R3R R5Si-H marqués 2H (deutérium ou D) ou 3H (tritium ou T) sont accessibles à partir du chlorosilane correspondant R3R4R5Si-Cl et d'hydrure de lithium (LiH) ou tétrahydruroaluminate de lithium (LiAlH4), les hydrures étant disponibles tous deux en versions deutérée et tritiée (T. A. Kochina, D. V. Vrazhnov, E. N. Sinotova, V. V. Avrorin, M. Yu. atsap, and Yu. V. Mykhov, Russian Journal of General Chemistry, Vol. 72, No. 8, 2002, p. 1222-1224 ; E. A. Shishigin, V. V. Avrorin, T. A. Kochina, and E. N. Sinotova, Russian Journal of

General Chemistry, Vol. 75, No. 1, 2005, p. 152).

Si le marquage de composés azotés est possible avec les noyaux nC, )3C, 14C, N, H (D), H (T), O et O, l'application visant à la formation de molécules marquées 14C peut être la plus prometteuse en termes d'impact et de demande.

Les molécules marquées l4C ont contribué à de nombreuses avancées dans les sciences du vivant (mécanismes enzymatiques, mécanismes biosynthétiques, biochimie), les sciences de l'environnement (traçage de déchets), la recherche (élucidation de mécanismes réactionnels) ou encore le diagnostic, la recherche et le développement de nouveaux produits pharmaceutiques et thérapeutiques. Les molécules marquées 14C présentent, en effet, un avantage pour les études métaboliques car le 14C est facilement détectable et quantifiable en milieu in vitro comme in vivo.

La source principale de !4C est le 14C02 qui est obtenu par acidification du carbonate de baryum Ba14C03. La mise au point de procédés de synthèse de molécules de base servant à l'élaboration de médicaments est donc primordiale pour produire des principes actifs marqués 1 C dont le métabolisme pourra ainsi être déterminé (R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon- 14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009).

La contrainte majeure limitant la synthèse de molécules marquées C est la nécessité d'avoir un rendement élevé en produit 14C formé par rapport à la quantité de 14C02 utilisée et de reposer sur un nombre restreint d'étapes afin de limiter au maximum les coûts liés à l'utilisation de Ba54C03 (U. Pleiss, R. Voges, "Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds, Volume 7". Wiley-VCH, 2001 ; R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009).

Le procédé selon l'invention répond à ces exigences car la pression de travail en C02 peut être faible, par exemple de 0,2 à 1 bar. En outre, le taux d'incorporation en C02 (ou rendement par rapport au C02 introduit) reste élevé, et peut, par exemple, dépasser les 95%.

Les conditions de température, de durée de réaction, de solvant, ainsi que les quantités de réactifs et de catalyseurs mises en œuvre dans le procédé de préparation de composés azotés marqués de fomaule (Γ) sont celles décrites précédemment dans le cadre du procédé de préparation de composés azotés de formule (I).

Enfin, la synthèse de composés azotés marqués 14C selon le procédé de l'invention, est une amélioration très nette par rapport aux technologies connues car il permet d'accéder aux composés azotés en une seule étape à partir du C02 avec de bons rendements et une bonne sélectivité. L'intérêt des composés azotés marqués 14C pour la synthèse de molécules complexes marquées ,4C est illustrée dans les références suivantes dans le cas de principes actifs pharmaceutiques : J. Z. Ho and coll, Helvetica Chimica Acta, 2005, 88, p.1040 ; I. V. Ekhato, S. Bonacorsi Jr., J-, Label Compd. Radiopharm, 2011, 54, p.202-205 ; Kenneth K. Chan, James A. Staroscik, Journal of Médicinal Chemistry, 1977, Vol. 20, No. 4, p.598.

Dans cette variante du procédé selon l'invention, lorsque la réaction se produit sous une pression de C02, la pression du C02, peut alors être comprise entre 0,2 et 50 bars, de préférence entre 0,2 et 30, plus préférentiellement entre 0,2 et 10 bars, bornes incluses.

L'invention a également pour objet l'utilisation du procédé de préparation de composés azotés de formule (I) selon l'invention, dans la fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques et cuirs synthétiques, de pesticides, d'herbicides, d'antifongiques, et d'engrais.

L'invention a, en outre, pour objet un procédé de fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques, de cuirs synthétiques, de pesticides, d'herbicides, d'antifongiques, et d'engrais, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de préparation de composés azotés de formule (ï) par le procédé selon l'invention.

Un autre objet de l'invention consiste en un procédé de fabrication de traceurs et de radiotraceurs, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de préparation de composés azotés marqués de formule (I) et (Γ) par le procédé selon l'invention.

Comme déjà indiqué, le procédé selon l'invention conduit à la formation de composés azotés, en une seule étape, avec un bon rendement (allant jusqu'à 100%). Une simple filtration peut permettre de récupérer le catalyseur éventuellement supporté et d'éliminer les éventuels sous-produits silylés formés.

D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples ci-dessous donnés à titre illustratif et non limitatif et des Figures annexées dans lesquelles :

- la Figure 1 représente schématiquement la synthèse de formamidines marqués par des radioisotopes et/ou isotopes stables (! 1C, 13C, 14C, 15N, 2H (D), 3H (T), 170 et/ou 180 avec le procédé de l'invention.

EXEMPLES EXEMPLE 1 :

Le procédé de préparation de composés azotés de formule (I), peut être effectué selon le protocole expérimental suivant.

Les réactifs utilisés, notamment l'aminé 1NH2, le (pré-)catalyseur, l'agent nucléophile EH et le composé silane, sont des produits commercialisés par Sigma-Aldrich, Acros et Alfa Aesar.

Sous atmosphère inerte, en boîte à gants, l'aminé RSRNH2 (1 équivalent molaire), le (pré-)catalyseur (de 0,001 à 1 équivalent molaire), le composé silane (1 équivalent) et le solvant sont introduits dans un tube de Schlenk qui est ensuite scellé par un robinet J. Young. La concentration en aminé et en composé silane dans le mélange réactionnel est d'environ 1M (concentration calculée sur la base du volume de solvant introduit). L'ordre d'introduction des réactifs n'a pas d'importance.

Le tube de Schlenk est ensuite mis sous pression de C02 (de 1 à 3 bar) à l'aide d'une rampe à vide puis est chauffé à une température comprise entre 25 et 100 °C jusqu'à la conversion totale de l'aminé (de 5 minutes à 72 heures de réaction).

La réaction une fois terminée, les composés volatils sont éliminés sous pression réduite et le mélange réactionnel est purifié par chromato graphie sur gel de silice. L'utilisation de THF comme éiuant permet de récupérer les éventuels sous-produits silylés (mélange de siloxanes et silanols). Dans un deuxième temps, l'acétate d'éthyle est utilisé comme éluant pour récupérer le composé azoté. L'acétate d'éthyle contenu dans la solution ainsi collectée est alors éliminé sous pression réduite de façon à obtenir le composé azoté analytiquement pur.

Un ensemble de résultats est présenté ci-dessous, donnant des exemples de conversions d'aminés en composés azotés (déterminées par RMN et/ou GC/MS). Les classes de produits obtenues dépendent de la nature de l'agent nucléopbile utilisé. Les différentes classes sont répertoriées dans différents tableaux ci-dessous. Les structures des aminés, de l'agent nucléophile, des siîanes et des (pré-)catalyseurs testés sont représentées à chaque fois.

Le schéma réactionnel général est le suivant :

co2 + + sous-produits silylés


(siloxanes, silanols...)

EH ~ RSR6NH ou R7OH ou R8SH

A- Synthèse de benzimidazoles et dérivés à partir de diamines 1,2-aromatiques

Les premiers résultats présentés décrivent la synthèse de cycles benzimidazoles et dérivés, à partir de diamines 1 ,2-aromatiques. Dans ce cas, l'aminé R NH2 et l'agent nucléophile azoté R5R6NH sont deux fonctions réactives d'une même molécule (diamine) et sont donc reliées par un lien covaîent. Ce lien est préférentiellement un cycle aromatique de type benzène, pyridine ou pyrimidine et le cycle formé au cours de la réaction est un hétérocycle azoté à 5 atomes de type imidazole. Dans le cas où le nucléophile est oxygéné (R OH), les cycles obtenus sont des benzoxazoles. Les résultats présentés ont été réalisés en utilisant préférentiellement deux sources de réducteurs différents, le polyméthylhydrosiloxane (PMHS), commercialisé par Aldrich sous la référence 176206, et le phénylsilane (PhSiH3) commercialisé par Aldrich. Dans le cas du PMHS, le silane étant un polymère, le nombre d'équivalents introduit est donné par rapport au nombre d'hydrures introduits et donc du nombre de monomères introduits par rapport à l'amine. Ainsi, l'introduction de 3 équivalents de PMHS correspond à l'introduction de 3 équivalents d'hydrure et donc 3 équivalents de monomères du PMHS par rapport à l'amine. Différents (pré)catalyseurs ont été testés pour la réaction. Le schéma réactionnel général est le suivant :

R2 Catalyseur

R3-Si-H sous-produits silylés

NH2 R4
(siloxane, silanol...)

Les résultats sont indiqués dans le tableau 1. Dans tous les exemples du tableau 1, le solvant utilisé est le THF.

Tableau 1 :

Aminé Silane (Pré-) Equivalence Température Temps Conversion

(éq) Catalyseur Catalyseur

PMHS 3éq Carbène A 5%mol 70 °C 24 h 90%

PhSiHj léq Carbène A 5%mol 70 °C 24 h 85%
PMHS 3 éq Cu(OAc)2 5%mol 100 °C 24 h 35%

(¾0) + dppb

rrNH2 PMHS 3éq Carbène A 5%mol 70 °C 24 h 90%

PhSiHj léq Carbène A 5%mol 70 °C 24 h 85%

PMHS 3éq Carbène A 5%mol 70 °C 24 h 79%


Cl "H léq


,NHa PMHS 3éq Carbène A 5%mol 70 °C 24 h

'NH2 PhSiH3 léq Carbène A 5%mol 70 °C 24 h


Les résultats montrent que, dans les conditions opératoires indiquées dans le tableau 1, le C02 peut être transformé avec de bons voire très bons (>70%) rendements en étérocycles azotés dans lesquelles toutes les liaisons C=0 du C02 ont été remplacées, en présence d'un catalyseur organique.

B- Synthèse de dérivés 4-quinazolinones à partir d'amines aromatiques fonctionnalisées

Les résultats suivants décrivent la synthèse de dérivés 4-quinazolinones à partir d'amines aromatiques fonctionnalisées en position ortho par des amides (anthranilamides). Dans ce cas, l'amine R1NH2 et le nucléophile azoté R5R6NH (ici un amide) sont deux fonctions réactives d'une même molécule (diamine) et sont donc reliées par un lien covalent. Ce lien est préférentiellement un cycle aromatique de type benzène, pyridine ou pyrimidine et le cycle formé au cours de la réaction est un hétérocycle azoté à 6 atomes. Les résultats présentés dans le tableau 2 ont été obtenus en utilisant préférentiellement le polyméthylhydrosiloxane (PMHS) comme réducteur, celui-ci se montrant plus efficace sur ces réactifs que le phénylsilane (PhSiH3),

+ sous-produits silyles
(siloxane, silanol...)

Les résultats, dans les conditions opératoires décrites, sont indiqués dans le tableau 2. Dans tous les exemples du tableau 2, le solvant utilisé est le THF.

Tableau 2 :

Aminé Silane Catalyseur Equivalence Température Temps Conversion

NH2 PhS¾ léq Carbène A 5%mol 100 °C 24 h 50%


PMHS 3éq Carbène A 5%mol 70 °C 24 h 34%

Ces dérivés 4-quinazolinones présentent un intérêt synthétique particulier puisqu'ils constituent des motifs couramment employés pour le développement de médicaments.

C- synthèse de dérivés 3,4-dihydroquinazolines à partir de 2-aminobenzylamines

Les résultats suivants décrivent quant à eux la synthèse de dérivés 3,4-dihydroquinazolines à partir de 2-aminobenzylamines. Dans ce cas, l'aminé R1NH2 et le nucléophile azoté R R NH sont deux fonctions réactives d'une même molécule (diamine) et sont donc reliées par un lien covalent et le cycle formé au cours de la réaction est un hétérocycle azoté à 6 atomes. Les résultats présentés dans le tableau 3 ont été obtenus en utilisant préférentiellement deux sources de réducteurs différents, le polyméthylhydrosiîoxane (PMHS) et le phénylsilane (PhSiH3).

sous-produits silylés
(siloxane, siianoL.)

Les résultats sont indiqués dans le tableau 3. Dans tous les exemples du tableau 3, le solvant utilisé est le THF.

Tableau 3 :


PhSiHj léq ar ne A 5%mol 100 °C 2 5%

PMHS 3éq Carbène A 5%mol 70 °C 24 h 60%

PMHS 3éq Carbène A 5%mol 70 °C 24 h 56%

Les résultats montrent que, dans les conditions opératoires indiquées dans le tableau 3, il est possible de former, selon le procédé de l'invention, des hétérocycles azotés non-aromatiques.

D- Synthèse de la 8-aminonaphrylamine

Le procédé de l'invention a été utilisé pour la synthèse de la 8-aminonaphtyîamine selon les conditions opératoires indiqués dans le schéma suivant. La particularité de l'aminé de départ est que les fonctions aminés sont portées par deux noyaux aromatiques différents. Le silane utilisé est le phénylsilane (PhSiH3).

+ sous-produits silylés (siloxanes, silano!s...)

35%

E- Synthèse de dérivés formamidines à partir de mélanges d'amines

Les résultats suivants décrivent quant à eux la synthèse de dérivés formamidines à partir de mélanges d'amines. Dans ce cas, l'aminé R5NH2 et l'agent nucléophile

R5R6NH sont deux molécules distinctes, qui peuvent être identiques ou non pour obtenir des formamidines symétriques ou non. Les résultats présentés dans le tableau 4 ont été obtenus en utilisant préférentiellement le phénylsilane (PhSiH3).

C02 + uits silylés

, silanols...)

Les résultats sont indiqués dans le tableau 4. Le solvant utilisé dans cet exemple

Tableau 4

Àmine Silane Catalyseur Equivalence Température Temps Conversion en

<éq) Catalyseur formamidine

PhN=CH-NHPh


PhSiH3 Cu(OAc)2.

5%mol 100°C 24h 36% léq {H20)+dppb

PMHS Cu(OAc)2

5%mo3 100°C 24h 70% 3éq (H20)+dppb

PhSiH3 Fe(BF4)2

5%mol 100°C 24h 26% léq (H20)6+PP3

PhSiH3 Fe(acac) +

5%mol 100°C 24h 15% 2éq PP3

Les résultats montrent que, dans les conditions opératoires indiquées dans le tableau 4, il n'est pas nécessaire que i'amine de formule (II) et l'agent nucléophile de formule (IV) soit portés par la même molécule. Il est ainsi possible de former, selon le procédé de l'invention, des formamidines non-cycliques.

Les abréviations utilisées dans ces exemples sont représentées ci-dessous :

lig

dppb