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1. WO2006036024 - PROTON PUMP INHIBITORS

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[ JA ]
プロトンポンプ阻害薬

技術分野

本発明は、プロトンポンプ阻害活性を有するピロール系化合物に関する。

背景技術

消化性潰瘍および逆流性食道炎等の治療を目的に、胃酸の分泌を抑制するオメ プラゾールに代表されるプロトンポンプ阻害剤が広く臨床現場で使用されている c しかしながら、既存のプロトンポンプ阻害剤には、効果、副作用の点で問題点が 存在する。すなわち、既存のプロトンポンプ阻害剤は、酸性条件下で不安定であ ることから腸溶製剤として処方されることが多く、その場合、作用の発現までに 数時間を要する。また、既存のプロトンポンプ阻害剤は、代謝酵素多型に基づく 治療効果のバラツキゃジァゼパム等の薬剤との薬物間相互作用が懸念され、改良 が望まれている。

プロトンポンプ阻害作用を有するピロ一ル化合物として、 E P— A— 0 2 5 9 0 8 5には、式


で表される化合物等が記載されている。

一方、 C C K拮抗作用を有する化合物の製造中間体として、国際公開第 9 2ノ 0 4 0 2 5号パンフレットには、式


で表される化合物が記載されている c

また、トロンポキサン A 2 (TXA2) 拮抗作用おょぴ TX A 2合成酵素阻害 作用を有する化合物として、特開平 8— 1 19936号には、式

「5


[式中、 r 1は力ルポキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシ(低級)アルキ ノレ、保護されたカルポキシ(低級)アルキル、カルボキシ(低級)アルケニルま たは保護されたカルポキシ(低級)アルケニル、 r 2は水素;低級アルキル;ァ ミノイミノまたは保護されたァミノイミノを有していてもよい複素環式(低級) アルキル;複素環式(低級)アルケニル;または複素環式力ルポニル、 r 3は水 素または低級アルキル、 r 4はァシル、 r 5は水素、 A。は低級アルキレン、 Z 。は Sまたは NHを意味する。但し、 r 1がカルボキシまたは保護されたカルボ キシを意味する場合、 Z。は NHを意味する] で示される化合物が記載されてい る。

さらに、新生物の疾思(n e o p l a s t i c d i s e a s eノや曰 d免疫 疾患の治療薬として、国際公開第 2004/103968号パンフレツトには、 式


[式中、 r 6はァリール、ァラルキルまたはへテロァリールを、 r 7はァリール またはへテロアリールを、 r 8はァリール、ヘテロァリールまたは置換されてい てもよいアミノメチルを示す]で表される化合物が記載されている。

既知プロトンポンプ阻害剤と同様に胃酸の分泌を効果的に抑制し、かつ既知プ

口トンポンプ阻害剤の問題点である、酸性条件下における不安定性、代謝酵素多 型に基づく効果のパラツキおよび薬剤間相互作用を改善した薬剤は、消化性潰瘍 および逆流性食道炎等に対してより優れた治療効果が期待できる。しかし、現状 ではこれらの要件を十分に満足するプロトンポンプ阻害剤は見出されていない。 従って、本発明の目的は、これらの問題点を改善した優れた酸分泌抑制作用(特 に、プロトンポンプ阻害に基づぐ酸分泌抑制作用)を有する化合物を提供するこ とである。

発明の開示

本発明者は、種々検討した結果、式(I )


[式中、 Xおよび Yは、同一または異なって、結合手または主鎖が原子数 1ない し 2 0のスぺーサーを、 R 1 は置換されていてもよい炭化水素基または置換され ていてもよい複素環基を、 R 2、 R 3および R 4 は、同一または異なって、水素 原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチェニル基、置 換されていてもよいべンゾ [ b ] チェニル基、置換されていてもよいフリル基、 置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換さ れていてもよいピリミジェル基、ァシル基、ハロゲン原子、シァノ基またはニト 口基を、 R 5および R 6 は、同一または異なって、水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示す] で表される化合物またはその塩〔以下、化合物 ( I ) と略記〕が予想外にも非常に強いプロトンポンプ阻害作用を有しており、 医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本 発明を完成した。

即ち、本発明は、

〔1〕式(I)


[式中、 Xおよび Yは、同一または異なって、結合手または主鎖が原子数 1ない し 20のスぺーサーを、 R1 は置換されていてもよい炭化水素基または置換され ていてもよい複素環基を、 R2、 R3および R4 は、同一または異なって、水素 原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチェニル基、置 換されていてもよいべンゾ [b] チェニル基、置換されていてもよいフリル基、 置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換さ れていてもよいピリミジェル基、ァシル基、ハロゲン原子、シァノ基またはニト 口基を、 R5および R6 は、同一または異なって、水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示す] で表される化合物またはその塩、またはそのプロド ラッグを含有してなるプロトンポンプ阻害薬、

〔2〕 Xが一 S02 —、一 S02 —N (R7 ) ― (R 7 は水素原子または置換さ れていてもよい炭化水素基を示す)、一 N (R8 ) — S02 — (R8 は水素原子 または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、— N (R9 ) 一(R9 は水素 原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または一 O—である上記 〔1〕記載の阻害薬、

〔3〕 Xがー SO2—である上記〔1〕記載の阻害薬、

〔4〕上記〔1〕記載のプロトンポンプ阻害薬を含有してなる、消化性潰瘍、ゾ リンジャー 'エリソン(Z o l 1 i n g e r— E l 1 i s o n) 症候群、胃炎、 逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(S ymp t oma t i c Ga

s t r o e s o p h a g e a l R e f l u x D i s e a s e ( S y m p t o m a t i c GERD) ) 、 NUD (N o n U l c e r D y s p e p s i a) 、胃癌、胃 MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍ある いは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療おょぴ予防剤;または消 化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化 管出血の抑制剤、

〔5〕式(I I一 a)


[式中、 X1 は一 S02 —、 -SOa -N (R7 ) ― (R7 は水素原子または置 換されていてもよい炭化水素基を示す)、一 N (R8 ) — S02 — (R8 は水素 原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、— N (R9 ) 一(R9 は 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または一 O—を、

Y1 は置換されていてもよいアルキレン基を、

R1 ° は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基 を、

R1 1 は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチ ェニル基、置換されていてもよいべンゾ [b] チェニル基、置換されていてもよ いフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいビラゾリ ル基または置換されていてもよいピリミジニル基を、

R1 2および R1 3 はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水 素基、ァシル某、ハロゲン原子、シァノ基またはニトロ基を(伹し、 R1 2およ ぴ R1 3は同時に水素原子ではない)、

R1 4および R1 5 はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭 化水素基を示す] で表される化合物(伹し、 3— [ [2, 3—ジメチルー 1— (4—メチノレフエ-ノレ)スノレホニル] 一 1 H—ピロ一ノレ一 4ーィノレ] —2—メチ ル一ァラニンメチルエステルを除く。)またはその塩、

〔6〕式(I I一 b)


[式中、 X2 は一 S02 —N (R7 ) 一 (R7 は水素原子または置換されていて もよい炭化水素基を示す)、一 N (R8 ) 一 S02 - (R8 は水素原子または置 換されていてもよい炭化水素基を示す)、一 N .(R9 ) —(R9 は水素原子また は置換されていてもよい炭化水素基を示す)または一 O—を、

Y2は置換されていてもよいアルキレン基を、

R1 6 は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基 を、

R1 7 は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチ ェニル基、置換されていてもよいべンゾ [b] チェュル基、置換されていてもよ いフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいビラゾリ ル基または置換されていてもよいピリミジニル基を、

R1 8および R1 9はそれぞれ水素原子を、

R2 0および R2 1 はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭 化水素基を示し、 R1 7 は 1, 3—ジォキサインダン一 6—ィル基ではない] で 表される化合物またはその塩、

〔7〕式(I I— c)

[式中、 X3 は一 so2 —を、

Y3はメチレン基(一 CH2—)を、

R2 2 はアルキル基、置換されていてもよいフエュル基または置換されていても よいチェニル基を、

R2 3 は置換されていてもよい C61 4 ァリール基、置換されていてもよいチ ェニル基、置換されていてもよいべンゾ [b] チェニル基、置換されていてもよ いフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいビラゾリ ル基または置換されていてもよいピリミジュル基を、

R2 4および R2 5はそれぞれ水素原子を、

R2 6 は水素原子またはメチノレ基を、

R2 7はメチル基を示す] で表される化合物またはその塩、

〔8〕 N—メチノレ一 1一 [1— (フエニノレス/レホニノレ)一 5— (3—チェ二ノレ) — 1 H—ピロール一 3—ィル] メタンァミン、

N—メチノレー 1— [5—フエ二ノレ一 1— ( 3—チェニノレスノレホニノレ)一 1H—ピ ロール一 3 fル] メタンァミン、

N—メチノレー 1— ( 1 - { [3— (メチルスノレホニノレ)フエニノ'レ] スノレホニノレ } ― 5—フエニル一 1 H—ピロール一 3一ィル)メタンァミン、

1ー [1— ( 1一べンゾチェン一 2—ィルスルホニル)一5—フエニル一 1H— ピロ一ルー 3—^ fル] —N—メチルメタンァミン、

1— [5— (2—フノレオロフェニル)一 1— { [3— (メチノレスノレホニノレ)フエ ニル] スルホ二ル} 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] —N—メチルメタンァミン、

1— { 5— (2—フルオロフェニル)一 1一 [ (2—フルオロフェニル)スルホ 二ノレ] 一 1H—ピロ一ノレ一 3—イスレ } 一 N—メチノレメタンァミンおょぴ

N—メチル一3— ( {4- [ (メチルァミノ)メチル] — 2—フエニル一 1H— ピロ一ノレ一 1—イスレ }· スノレホニノレ)ベンズアミド

力 選択される化合物またはその塩、

〔9〕上記〔5〕〜〔7〕のいずれか記載の化合物のプロドラッグ、

〔10〕上記〔5〕〜〔7〕のいずれか記載の化合物またはそのプロドラッグを 含有してなる医薬、

〔1 1〕消化性潰瘍、ゾリンジャー 'エリソン(Z o 1 1 i n g e r— E 1 1 i s o n) 症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(S ym t oma t i c G a s t r o e s o p h a g e a l R e f l u x D i s e a s e (S ymp t oma t i c GERD) ) 、 NUD (No n U l c e r Dy s e p s i a) , 胃癌、胃 MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症 剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療お ょぴ予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ス トレスによる上部消化管出血の抑制剤である上記〔10〕記載の医薬、

〔1 2〕哺乳動物に対して、上記〔5〕〜〔7〕のいずれか記載の化合物または そのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、消化性潰瘍、ゾリンジ ヤー .エリソン(Z o l 1 i n g e r— E l 1 i s o n) 症候群、胃炎、逆流性 食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(S ymp t oma t i c G a s t r o e s o p h a g e a l R e i l u x i s e a s e (S ymp t oma t i c GERD) ) 、 NUD (No n U l c e r Dy s p e p s i a) 、胃 癌、胃 MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術 後ストレスによる胃酸過多ならぴに潰瘍の治療または予防方法;または消化性潰 瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血 の抑制方法、および

〔1 3〕消化性潰瘍、ゾリンジャー■エリソン(Z o 1 1 i n g e r— E 1 1 i s o n) 症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(S ym p t oma t i c Ga s t r o e s o p h a g e a l Re f l u x D i s e a s e (S ymp t oma t i c GERD) ) 、 NUD (No n U 1 c e r Dy s p e s i a) 胃癌、胃 MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症 剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療お ょぴ予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ス トレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための上記〔5〕 ~ 〔7〕のい ずれか記載の化合物またはそのプロドラッグの使用に関する。

別の態様において、本発明は

〔13〕式(1 "


[式中、 X4および Y4 は、同一または異なって、結合手または主鎖が原子数 1 ないし 20のスぺーサーを、 R2 8 は置換されていてもよい炭化水素基を、 R2 9、 R3 0 および R3 1 は、同一または異なって、水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基、ァシル基、ハロゲン原子、シァノ基またはニトロ基を、 R 3 2および R3 3 は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよ い炭化水素基を示す] で表される化合物またはその塩、またはそのプロドラッグ を含有してなるプロトンポンプ阻害薬、

〔14〕 X4 が一 SO2 —、 -SO2 -N (R7 ) 一 (R7 は水素原子または置 換されていてもよい炭化水素基を示す)、— N (R8 ) 一 SO2 — (R8 は水素 原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、一 N (R9 ) 一 '(R9 は 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または一 O—である上 記 〔13〕記載の阻害薬、

〔15〕 X4が一 S02—である上記〔13〕記載の阻害薬、

〔16〕上記〔1 3〕記載のプロトンポンプ阻害薬を含有してなる、消化性潰瘍、 ゾリンジャー 'エリソン(Z o l 1 i n g e r— E l 1 i s o n) 症候群、胃炎、 逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(S ymp t oma t i c G a s t r o e s o p h a g e a l R e f l u x D i s e a s e 、S ymp t o m a t i c GERD) ) 、 NUD (N o n U l c e r D y s p e p s i a) 、胃癌、胃 MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍ある いは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;または消 化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化 管出血の抑制剤、

〔17〕式(I I)


[式中、 X5 は一 S02 —、一 SO2 — N (R7 )— (R 7 は水素原子または置 換されていてもよい炭化水素基を示す)、一 N (R8 ) 一 S02 — (R8 は水素 原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、— N (R9 ) —(R9 は 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または一 O—を、

Y5は置換されていてもよいアルキレン基を、

R3 4は置換されていてもよい炭化水素基を、

R3 5は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、

R3 6 および R3 7 はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水 素基、ァシル基、ハロゲン原子、シァノ基またはニトロ基を、

R3 8および R3 9 はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭 化水素基を示し、 R3 5及ぴノまたは R 3 7 は 1, 3—ジォキサインダン一 6— ィル基ではない] で表される化合物(但し、 3— [ [2, 3—ジメチルー 1一

(4ーメチノレフエ-ゾレ)スノレホニノレ] — 1 H—ピロ一ノレ一 4—ィル] 一 2—メチ ル一ァラニンメチルエステルを除く。)またはその塩、

〔18〕 X5が一 S02—である上記〔17〕記載の化合物、

〔19〕上記〔17〕記載の化合物のプロドラッグ、

〔20〕上記〔1 7〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、 〔21〕消化性潰瘍、ゾリンジャー 'エリソン(Z o l 1 i n g e r— E l 1 i s o n) 症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(S ym p t oma t i c Ga s t r o e s o p h a g e a l R e f l u x D ι s e a s e (S ymp t oma t i c GERD) ) 、 NUD (No n U 1 c e r Dy s p e p s i a) , 胃癌、胃 MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症 剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならぴに潰瘍の治療お よび予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ス トレスによる上部消化管出血の抑制剤である上記〔20〕記載の医薬、

〔22〕哺乳動物に対して、上記〔1 7〕記載の化合物またはそのプロドラッグ の有効量を投与することを特徴とする、消化性潰瘍、ゾリンジャー 'エリソン (Z o 1 1 i n g e r -E 1 1 i s o n) 症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎 を伴わない胃食道逆流症 (S ymp t oma t i c G a s t r o e s o p h a g e a l R e f l u D i s e a s e (S ymp t oma t i c GER D) ) 、 NUD (No n U l c e r Dy s p e p s i a) 、胃癌、胃 MAL Tリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスに よる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法;または消化性潰瘍、急性スト レス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法、 および

[23〕消化性潰瘍、ゾリンジャー 'エリソン(Z o 1 1 i n g e r— E 1 1 i s o n) 症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(S yni p t oma t i c G a s t r o e s o p h a g e a l R e f l u x D i s e a s e (S ym t oma t i c GERD) ) 、 NUD (No n U l c e r Dy s e p s i a) , 胃癌、胃 MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症 剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療お ょぴ予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ス トレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための上記〔1 7〕記載の化合 物またはそのプロドラッグの使用に関する。

発明を実施するための最良の形態

式(I ) 中、 Xまたは Yで示される「主鎖の原子数 1ないし 20のスぺーサ 一」とは、主鎖の原子が 1ないし 20個連なっている 2価の基を意味する。ここ で、 「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。

「主鎖の原子数 1ないし 20のスぺーサ一」としては、例えば、

一 o—;

一 S—;

一 CO—;

-so-;

-so2 -;

-NR4 0 一 (R4 0 は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換(例 えば、ハロゲン化)されていてもよい― 6 アルキル—カルボニル、置換(例 えば、ハロゲン化)されていてもよい C — 6 アルキルスルホニルを示す);ぉ よび

置換基を有していてもよい 2価の _ 6脂肪族炭化水素基

から選ばれる 1ないし 5個(好ましくは 1ないし 3個)の基を連結して形成し得 る 2価の基などが挙げられる。

R4 Qで示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とし ては、例えば、鎖状または環状炭化水素基(例、アルキル、アルケニル、アルキ ニル、シクロアルキル、ァリール、ァラルキル等)が挙げられる。このうち、炭 素数 1ないし 1 6個の鎖状または環状炭化水素基等が好ましい。

「アルキル」としては、例えば、— 6 アルキル(例えば、メチル、ェチル、 プロピノレ、イソプロピノレ、ブチノレ、ィソプチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r t—ブ チル、ペンチル、へキシル等)等が挙げられる。

「ァルケニル」としては、例えば、 C 26 アルケニル(例えば、ビュル、ァ リノレ、イソプロぺニ Zレ、 1一プテニノレ、 2—ブテニスレ、 3—プテュノレ、 2—メチ ノレ一 2—プロべ-ノレ、 1ーメチノレ一 2—プロぺニノレ、 2—メチノレ一 1一プロぺニ ル等)等が挙げられる。

「アルキニル」としては、例えば、 C 26 アルキニル(例えば、ェチニル、 プロパルギル、 1—ブチュル、 2—ブチュル、 3—プチニル、 1 一へキシュル 等)等が挙げられる。

「シクロアルキル」としては、例えば、 C 37 シクロアルキル(例えば、シ ク口プロピノレ、シク口ブチノレ、シク口ペンチノレ、シク口へキシゾレ、シク口へプチ ル等)等が挙げ.られる。

「ァリール」としては、例えば、 C 6 —丄 4 ァリール(例えば、フエニル、 1 一ナフチノレ、 2—ナフチノレ、 2—ビフエユリノレ、 3—ビフエ二リ /レ、 4—ビフエ 二リル、 2—アンスリル等)等が挙げられる。

「ァラルキル」としては、例えば、 C 7 — i 6 ァラルキル(例えば、ベンジル、 フエネチル、ジフエニルメチル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2, 2—ジフエニノレエチノレ、 3—フエ二ノレプロピノレ、 4一フエ二ノレプチノレ、 5—フエ 二ルペンチル等のフエニル一 C _ 6 アルキル、ナフチル一 C i _ 6 アルキルま たはジフエ二ル一〇― 4アルキル等)等が挙げられる。

上記炭化水素基がアルキル、アルケニルまたはアルキニルの場合、(1 ) ハロ ゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、(2 ) ニト 口、 (3 ) シァノ、(4 ) ヒドロキシ、(5 ) 1ないし 3個のハロゲン原子(例、 フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)を有していてもよい _ 6

ルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、フルォロ メトキシ等)、(6) C64 ァリールォキシ(例、フエニルォキシ、ナフチ ルォキシ等)、(7) C7 _ 6 ァラルキルォキシ(例、ベンジルォキシ、フエ ネチルォキシ、ジフエニルメチルォキシ、 1一ナフチルメチルォキシ、 2—ナフ チルメチルォキシ、 2, 2—ジフエ二ルェチルォキシ、 3—フエニルプロピルォ キシ、 4—フエ二ノレプチルォキシ、 5—フエ二ルペンチルォキシ等)、(8) メ ルカプト、(9) 1ないし 3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭 素原子、ヨウ素原子)を有していてもよい― 6 アルキルチオ(例、メチルチ ォ、ジフルォロメチノレチォ、トリフノレオ口メチノレチォ、ェチルチオ、プロピルチ ォ、イソプロピノレチォ、ブチノレチォ、 4, 4, 4—トリフノレオロブチノレチォ、ぺ ンチルチオ、へキシルチオ等)、(10) C6 — i 4 ァリールチオ(例、フエ二 ルチオ、ナフチルチオ等)、 (1 1) C7 _ ! 6 ァラルキルチオ(例、ベンジル チォ、フエネチルチオ、ジフエ二ルメチルチオ、 1一ナフチルメチルチオ、 2— ナフチルメチルチオ、 2, 2—ジフエ二/レエチルチオ、 3—フエニルプロピルチ ォ、 4—フエニルプチルチオ、 5—フエュルペンチルチオ等)(1 2) ァミノ、

(1 3) モノー C — 6 アルキルァミノ(例、メチルァミノ、ェチルァミノ等)、

(14) モノー C64 ァリールァミノ(例、フエニルァミノ、 1—ナフチル ァミノ、 .2—ナフチルァミノ等)、(1 5) モノ一 C71 6 ァラルキルアミノ (例、ベンジルァミノ等)、(16) ジー— 6 アルキルアミノ(例、ジメチ ルァミノ、ジェチルァミノ等)、( 1 7 ) ジ一 C 6 — i 4 ァリールァミノ(例、 ジフエニルァミノ等)、(18) ジ一C7 — i 6 ァラルキルアミノ(例、ジベン ジルァミノ等)、(1 9) ホルミル、(20) C i _ 6 アルキル一カルボュル (例、ァセチル、プロピオニル等)、(2 1) C6 — i 4 ァリール一カルボニル (例、ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフトイル等)、(22) カルボキシ ル、 (23) C 1 ― 6 アルコキシ一カルポニル(例、メトキシカルボニル、エト キシカルポニル、プロポキシカルボニル、 t e r t—ブトキシカルボ二ル等)、

(24) C6 _ x 4 ァリールォキシ一カルポニル(例、フエノキシカルボニル 等)、(25) 力ルバモイル、 (26) チォカルバモイル、(27) モノー

_ 6 アルキル一力ルバモイノレ(例、メチルカノレバモイル、ェチルカルバモイル 等)、(28) ジー _ 6 アルキル一力ルバモイル(例、ジメチルカルバモイ ル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイル等)、 (29) C 6 _ ! 4 ァリール一力ルバモイル(例、フエ二ルカルバモイル、 1—ナフチルカルバモ ィル、 2—ナフチルカルバモイル等)、(30) _ 6 アルキルスルホニル (例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等)、(3 1) C64 ァリーノレ スノレホニノレ(例、フエニノレスノレホニノレ、 1—ナフチノレスノレホニノレ、 2—ナフチノレ スルホニル等)、(32) C — 6 アルキルスルフィニル(例、メチルスルブイ ニル、ェチルスルフィ二ノレ等)、(33) C64 ァリールスルフィュル(例、 フエニルスノレフィエル、 1—ナフチノレスノレフィニノレ、 2—ナフチノレスゾレフィニノレ 等)、(34) ホルミルァミノ、(35) — 6 アルキル一カルボニルァミノ (例、ァセチルァミノ等)、(36) C6 _ 1 4 ァリール一カルボニルァミノ (例、ベンゾィルァミノ、ナフトイルァミノ等)、(3 7) Ci — 6 アルコキシ —カルボニルァミノ(例、メトキシカルボニルァミノ、ェトキシカルボニルァミ ノ、プロポキシカルボュルァミノ、プトキシカルボニルァミノ等)、(38) C 16 アルキルスルホニルァミノ(例、メチルスルホニノレアミノ、ェチルスルホ ニルァミノ等)、(39) C64 ァリールスルホニルァミノ(例、フエニル スルホニルァミノ、 2—ナフチルスルホニルァミノ、 1一ナフチルスルホニルァ ミノ等)、(A C^ Ci — 6 アルキル一力ルポュルォキシ(例、ァセトキシ、プ 口ピオニルォキシ等)、(41) C64 ァリール—カルボニルォキシ(例、 ベンゾィルォキシ、ナフチルカルポニルォキシ等)、(42) — 6 アルコキ シ—カルボニルォキシ(例、メトキシカルポニルォキシ、エトキシカルボ-ルォ キシ、プロポキシカルボニルォキシ、プトキシカルポニルォキシ等)、(43) モノー Ci一 6 アルキル一力ルバモイルォキシ(例、メチルカルバ Φィルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシ等)、(44) ジ一 C _ 6 アルキル一力ルバモイル

ォキシ(例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシ等)、

(4 5) Ce ^ 1 Λ ァリール—力'ルバモイルォキシ(例、フエ二ルカルバモイル ォキシ、ナフチルカルバモイルォキシ等)、(46) 1個の窒素原子と炭素原子 以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1または 2種のへテロ原 子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ(例、ピロリジ ンー 1—ィノレ、ピペリジノ、ピぺラジン一 1—ィノレ、モノレホリノ、チォモノレホリ ノ、へキサヒドロアゼピン一 1ーィル等)、(4 7) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1または 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含 む 5ないし 1 0員芳香族複素環基(例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリ ジル、 3—ピリジノレ、 4一ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4ーキノリ ル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1—イソキノリル、 3 f ソキノリル、 4一 イソキノリル、 5—イソキノリル、 1—インドリル、 2—インドリル、 3—イン ドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—べンゾ [b] チェニル、 3—べンゾ [b] チェニル、 2—ベンゾ [b] フラニル、 3—ベンゾ [b] フラニノレ等)、(4 8) C! _ 3 アルキレンジォキシ(例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ 等)、および(4 9) C3 - 7 シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シク ロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等)等から選ばれ る 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。

また、上記炭化水素基がシクロアルキル、ァリールまたはァラルキルである場 合、 (1 ) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子 等)、(2) ニトロ、(3) シァノ、(4) ヒドロキシ、(5) 1ないし 3個の ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩秦原子、臭素原子、ヨウ素原子)を有してい てもよい — 6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロ ポキシ、プトキシ、イソブトキシ、 s e c—プトキシ、ペンチルォキシ、へキシ ォキシ、フルォロメトキシ等)、(6) C64ァリールォキシ(例、フエ ニルォキシ、ナフチルォキシ等)、(7) C76 ァラルキルォキシ(例、ベ ンジノレオキシ、フエネチノレオキシ、ジフエニノレメチノレオキシ、 1—ナフチノレメチ ノレォキシ、 2—ナフチルメチルォキシ、 2, 2—ジフエニノレエチノレオキシ、 3— フエニルプロピルォキシ、 4一フエニルプチルォキシ、 5—フエ二ルペンチルォ キシ等)、(8) メルカプト、(9) 1ないし 3個のハロゲン原子(例、フッ素 原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)を有していてもよい _ 6 アルキル チォ (例、メチルチオ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、ェチ ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 4, 4, 4一トリフル ォロブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ等)、(10) C6 _ 1 4 ァリー ルチオ (例、フエ二ルチオ、ナフチルチオ等)、(1 1) C7 — i 6 ァラルキル チォ (例、ベンジルチオ、フエネチルチオ、ジフエ二ルメチルチオ、 1—ナフチ /レメチノレチォ、 2—ナフチノレメチノレチォ、 2, 2—ジフエニノレエチノレチォ、 3— フエニルプロピルチオ、 4一フエニルプチルチオ、 5—フエニルペンチルチオ 等) (1 2) ァミノ、(1 3) モノ一— 6 アルキルアミノ(例、メチルアミ ノ、ェチルァミノ等)、(14) モノー C61 4 ァリールァミノ(例、フエ二 ルァミノ、 1一ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等)、(1 5) モノ一 C7 _ 1 6 ァラルキルアミノ(例、ベンジルァミノ等)、(1 6) ジ一— 6 アル キルァミノ(例、ジメチルァミ'ノ、ジェチルァミノ等)、( 1 7 ) ジ一 C 6 _ 4 ァリールァミノ(例、ジフェ^ルアミノ等)、(18) ジ一 C76 ァラル キルァミノ(例、ジベンジルァミノ等)、(1 9) ホルミル、( 20 ) C — 6 アルキル一力ルポニル(例、ァセチル、プロピオニル等)、(21) C6 — i 4 ァリール一カルボニル(例、ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフトイル等)、 (22) カルボキシル、 (23) C _ 6 アルコキシ一カルボニル(例、メトキ シカノレポ二ノレ、エトキシカノレポ二ノレ、プロポキシ力/レポ二ノレ、 t e r t—プトキ シカルボニル等)、(24) C64 ァリールォキシ一カルボニル(例、フエ ノキシカノレポ-ル等)、(25) カルパモイル、(26) チォカノレバモイノレ、 (27) モノ一 Ci ― 6 アルキル一力ルバモイノレ(例、メチルカルバモイル、ェ チルカルバモイル等)、(28) ジー _"6 アルキル一力ルバモイル(例、ジ メチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイル等)、

(29) C6 _ x 4 ァリール一力ルバモイル(例、フエ二ルカルバモイル、 1一 ナフチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモイル等)、(30) 1ないし 3個 のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)を有して いてもよい C ― 6 アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、ェチルスルホ -ル、 トリフルォロメチルスルホニル等)、(3 1) C61 4 ァリールスルホ ュル (例、フエニルスルホニル、 1—ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホ ニル等)、(32) — 6 アルキルスルフィエル(例、メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル等)、(33) C64 ァリールスルフィニル(例、フエ ニルスルフィニル、 1—ナフチルスルフィニル、 2—ナフチルスルフィエル等)、 (34) ホルミルァミノ、(35) — 6 アルキル一力ルポ-ルァミノ(例、 ァセチルァミノ等)、(36) C6 — i 4 ァリール一カルボニルァミノ(例、ベ ンゾィルァミノ、ナフトイルァミノ等)、(37) _ 6 アルコキシ一力ルポ ニルァミノ(例、メトキシカルポニルァミノ、エトキシカルボニルァミノ、プロ ポキシカルボニルァミノ、ブトキシカルボニルァミノ等)、(38) — 6 ァ ルキルスルホニルァミノ(例、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホ -ルァミ ノ等)、(39) C6 — i 4 ァリールスルホニルァミノ(例、フエニルスルホニ ルァミノ、 2—ナフチルスルホニルァミノ、 1一ナフチルスルホュルァミノ等)、 (40) C16 アルキル一カルボニルォキシ(例、ァセトキシ、プロピオニル ォキシ等)、(41) C64 ァリール一カルボニルォキシ(例、ベンゾィル ォキシ、ナフチルカルボ-ルォキシ等)、(42) — 6 アルコキシ一カルボ ニルォキシ(例、メトキシカルボニルォキシ、エトキシカルポニルォキシ、プロ ポキシカルボニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシ等)、(43) モノ一 _ 6 アルキル一力ルバモイルォキシ(例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカ ルバモイルォキシ等)、(44) ジ—― 6 アルキル—力ルバモイルォキシ (例、.ジメチルカノレパモイノレオキシ、ジェチノレカノレバモイノレォキシ等)、(4 5) C6 _ x 4 ァリール一力ルバモイルォキシ(例、フエ二ルカルバモイルォキ シ、ナフチルカルバモイルォキシ等)、(46) 1個の窒素原子と炭素原子以外

に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1または 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ(例、ピロリジン一

1—ィ^\ ピペリジノ、ピぺラジン一 1ーィ ^、モルホリノ、チォモノレホリノ、 へキサヒドロアゼピン— 1—ィル等)、(4 7) 炭素原子以外に窒素原子、硫黄 原子及ぴ酸素原子から選ばれる 1または 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5 ないし 1 0員芳香族複素環基(例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2 -キノリル'、 3—キノリル、 4一キノリル、 5 —キノリル、 8—キノリル、 1—イソキノリル、 3—イソキノリル、 4一イソキ ノリル、 5 Tソキノリル、 1—インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [b] チェエル、 3—ベンゾ [b] チェ-ル、

2—べンゾ [b] フラニル、 3—ベンゾ [b] フラニル等)、(4 8) C i — 3 アルキレンジォキシ (例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ等) 、 (4 9) C3 - 7 シクロアノレキノレ(例えば、シクロプロピノレ、シクロブチル、シクロペン チル、シクロへキシル、シクロへプチル等)、(5 0) 1ないし 3個のハロゲン 原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)あるいはヒドロキシ 基を有していてもよい 一 6 アルキル基(例、メチル、ェチル、 n—プロピル、 イソプロピノレ、 n—プチノレ、イソブチノレ、 s e c—プチノレ、 t e r t—プチノレ、 n—ペンチノレ、 s e c—ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 n—へキシノレ、 イソへキシル等)、(5 1 ) 1ないし 3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩 素原子、臭素原子、ヨウ素原子)を有していてもよい C 26 アルケニル基(例、 ァリスレ、イソプロぺニル、イソプテュル、 1—メチルァリル、 2—ペンテュル、 2一へキセニル等)、(5 2) C26 アルキニル基(例、プロパルギル、 2— プチニル、 3—プチュル、 3—ペンチュル、 3—へキシェル等)、(5 3) モノ -C37 シク口アルキル一力ルバモイル(例、シクロプロピル力ルバモイノレ、 シクロプチルカルバモイル等)、および(5 4) 炭素原子以外に窒素原子、硫黄 原子及ぴ酸素原子から選ばれる 1または 2種のへテロ原子を Ίないし 4個含む 5 ないし 1 0員複素環一カルボニル(例、 4—モルホリノカルボニル等)等から選

ばれる 1ないし 5個(好ましくは 1ないし 3個)の置換基で置換されていてもよ い。

なお、本願明細書において「置換されていてもよい炭化水素基」における置換 基としてォキソ基は包含しない。

R4 0 で示される「ハロゲン化されていてもよい C丄― 6 アルキル一力ルポ二 ル J としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など)を置換可能な位置に 有していてもよい ― 6 アルキル一カルボニルなどが挙げられる。具体例とし ては、例えば、ァセチル、モノクロロアセチル、トリフルォロアセチル、トリク ロロァセチノレ、プロパノィル、ブタノィル、ペンタノィル、へキサノィルなどが 挙げられる。

R4 0 で示される「ハロゲン化されていてもよい C ― 6 アルキルスノレホニ ル」としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など)を置換可能な位置に 有していてもよい Ci ― 6 アルキルスルホニルなどが挙げられる。具体例として は、例えば、メチルスルホニル、ジフルォロメチルスルホニル、トリフルォロメ チルスノレホニノレ、ェチノレスノレホニル、プロピノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホ 二ノレ、プチノレスノレホニノレ、 4, 4, 4—トリフノレオ口プチノレスノレホニノレ、 s e c —ブチノレスノレホニノレ、 t e r t—ブチノレスノレホニノレ、ペンチノレスノレホニレ、へキ シルスルホニルなどが挙げられる。

前記「置換基を有していてもよい 2価の _ 6脂肪族炭化水素基」における 「?価のじ― 6脂肪族炭化水素基」としては、アルキレン基、アルケニレン基、 アルキニレン基が挙げられ、例えば、

( 1) C, ― 6 アルキレン(例えば、一 CH2 —、一 (CH2 ) 2 —、一 (CH 2 ) 3 -、— (CH2 ) 4 _、一 (CH2 ) 5 -、一 (CH2 ) 6 -、 -CH (CH3 ) 一、 -C (CH3 ) 2 -、— (CH (CH3 ) ) 2 —、— (CH2 ) 2 C (CH3 ) 2 —、一 (CH2 ) 3 C (CH3 ) 2 —など);

(2) C26 ァルケ-レン(例えば、一 CH=CH—、 -CH2 -CH=CH 一、 -CH= CH- CH2 一、 -CH=CH-CH2 - CH2 ―、一 C (CH a ) 2 一 CH=CH—、一 CH2 -CH=CH-CH2 一、一 CH2 — CH2 — CH=CH—、 -CH=CH-CH=CH- 一 CH = CH— CH2 — CH2 — CH2—など) ;

(3) C2 _ 6 アルキニレン(例えば、一 C≡C一、一 CH2 — C≡C—、一 C H2 — C≡C— CH2 -CH2一など)などが挙げられる。

「置換基を有していてもよい 2価の _ 6脂肪族炭化水素基」における「置 換基」としては、例えば、前記 R4 °で示される「置換されていてもよい炭化水 素基」におけるアルキル、アルケニルまたはアルキニルの置換基として例示した 置換基と同様の基が挙げられ、特に、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、 臭素原子、ヨウ素原子)、ヒドロキシなどが好ましい。該「置換基」の数は、例 えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個である。

「主鎖の原子数 1ないし 20のスぺーサ一」の好適な例としては、

(1) 置換されていてもよいアルキレン基:

具体的には、 1ないし 3個の置換基(好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシな ど)を有していてもよい― 2 0アルキレン(例えば、一 CH2 ―、 - (CH 2 ) 2 -、一 (CH2 ) 3 ―、 "CH (OH) - (CH2 ) 2 ―、― (CH2 ) 4 一、― (CH2 ) 5 ―、一 (CH2 ) 6 ―、 -CHCH3 一、一 C (CH3 ) 2 ―、 -CH (CF3 ) 一、 - (CH (CH3 ) ) 2 ―、一 ( C F 2 ) 2 ―、一 (CH2 ) 2 C (CH3 ) 2 —、一 (CH2 ) 3 C (CH3 ) 2 —、― (CH 2 ) 7 ―、一 (CH2 ) 8 -、 - (CH2 ) 9 一、一 (CH2 ) ! 0 -, ― (C H2 ) ! x - - (CH2 ) ! 2 -s - (CH2 ) ! 3 -> - (CH2 ) ! 4 - , 一 (CH2 ) 5 —、一 (CH2 ) α 6 - - (CH2 ) 7 ―、 _ (CH2 ) 1 8 - - (CH2 ) ! 9 - (CH2 ) 2 o 一など);

(2) 置換されていてもよいアルケニレン基:

具体的には、 1ないし 3個の置換基(好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシな ど)を有していてもよい C22 0 アルケニレン(例えば、一 CH=CH—、一 CH2 — CH=CH—、 -CH=CH-CH2 一、 -CH=CH-CH2 一 CH 2 —、 -CH2 -CF = CH-S -C (CH3 ) 2 — CH = CH—、— CH2 — CH=CH-CH2 一、 -CH2 一 CH2 — CH=CH—、一 CH=CH— CH =CH—、 -CH=CH-CH2 — CH2 — CH2 —など);

(3) 置換されていてもよいアルキニレン基:

具体的には、 1ないし 3個の置換基(好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシな ど)を有していてもよい C 22 0 アルキニレン(例えば、一 C三 C一、 -CH 2 一 C≡C一、 -CH2 -C≡C-CH2 -CH2一など) ;

(4) — (CH2 ) w l a O (CH2 ) w 2 a —、 - (CH2 ) w l a S (CH

2 ) w 2 a -、 - (CH2 ) w ! a C O (CH2 ) w 2 a —、一(CH2 ) w , a SO (CH2 ) w 2 a —、—(CH2 ) w l a S02 (CH2 ) w 2 a —、一 (CH2 ) w x a NR4 0 (CH2 ) w 2 a — ;

(5) — (CH2 ) w 3 a CO—、一(CH2 ) w 3 a CONR4 0 (CH2 ) w 4 a -、一 (CH2 ) w 3 a NR4 0 CO (CH2 ) w 4 a —、―(CH2 ) w 3 a SOz NR4 0 (CH2 ) w 4 a -、—(CH2 ) w 3 a NR4 0 SO2

(CH2 ) w 4 a —、一 (CH2 ) w a a COO (CH2 ) w 4 a -;

(6) - (CH2 ) w 5 a NR4 0 CONR4b (CH2 ) w 6 a - ;

(R4 0 は前記と同意義を; R4 ° b4 ° と同意義を; w 1 aおよび w 2 a は 0ないし 1 9の整数を、かつ w 1 a +w2 aが 0ないし 1 9を; w3 aおよび w 4 aは 0ないし 18の整数を、かつ w3 a +w4 aが 0ないし 18を; w5 a および w 6 aは 0ないし 1 7の整数を、かつ w 5 a +w6 aが 0ないし 1 7を示 す)などが挙げられる。

前記した「主鎖の原子数 1ないし 20のスぺーサ一」のなかでも、以下のよう な 「主鎖の原子数 1ないし 8のスぺーサ一」が好ましい。

(1) 1ないし 3個の置換基(好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシなど)を 有していてもよい ― 8 アルキレン(例えば、一 CH2 —、 - (CH2 ) 2 —、 ― (CH2 ) 3 一、 -CH (OH) 一 (CH2 ) 2 -、一 (CH2 ) 4 一、— (CH2 ) 5 一、一 (CH2 ) 6 -、 -CHCH3 一、 -C (CH3 ) 2 —、— CH (C F 3 ) ―、一 (CH (CH3 ) ) 2 -、一 (CF2 ) 2 —、一 (CH 2 ) 2 C (CH3 ) 2'—、一 (CH2 ) 3 C (CH3 ) 2—など);

(2) 1ないし 3個の置換基(好ましくは、ハロゲン原子、ヒ'ドロキシなど)を 有していてもよい C28 ァルケ-レン(例えば、一CH=CH―、 -CH2 ― CH=CH—、 -CH=CH-CH2 一、 -CH=CH-CH2 ― CH2 —、一 CH2 — CF = CH—、 -C (CH3 ) 2 — CH=CH—、一 CH2 — CH=C H-CH2 一、一 CH2 -CH2 一 CH=CH—、 _ C H二 C H— C H= C H—、 ― CH=CH— CH2—CH2 —CH2 —など);

(3) 1ないし 3個の置換基(好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシなど) .を 有していてもよい C28 アルキニレン(例えば、一 C≡C―、 -CH2 ― C≡ C―、 -CH2 -C≡C-CH2 -CH2 —など);

(4) 一 (CH2 ) w l O (CH2 ) w 2 —、一 (CH2 ) w l S (CH2 ) w 2 ―、一 (CH2 ) w l CO (CH2 ) w 2 一、一 (CH2 ) w l SO (CH

2 ) w 2 —、—(CH2 ) w l SO2 (CH2 ) w 2 —、一(CH2 ) w l NR

° (C H 2 ) w 2 ―;

(5) - (CH2 ) w 3 CO -、 - (CH2 ) w 3 CONR4 0 (CH2 ) w 4 一、― (CH2 ) w 3 NR4 0 CO (CH2 ) w 4 —、 - (CH2 ) w 3 S02 NR4 0 (CH2 ) w 4 -、— (CH2 ) w 3 NR4 0 S02 CH2 ) w 4 —、 - (CH2 ) w 3 OO (CH2 ) w 4 -;

(6) ― (CH2 ) w 5 NR4 0 CONR4 0 b (CH2 ) w 6 — ;

(R4 0 は前記と同意義を; R4 ° b は R4 ° と同意義を; 1ぉょび 2は0 ないし 5の整数を、かつ w 1 +w2が 0ないし 7を; w 3および w 4は 0ないし 4の整数を、かつ w3+w4が 0ないし 6を; w5および w6は 0ないし 3の整 数を、かつ w 5 +w 6が 0ないし 5を示す)などが挙げられる。

「主鎖の原子数 1ないし 20のスぺーサ一」は、好ましくは下記( 1 ) 〜 (6) である。

(1) 一 so2―;

(2) 一 S02 — N (R7 ) 一 (R7 は水素原子または置換されていてもよい炭 化水素基を示す)、ここで R7 における「置換されていてもよい炭化水素基」と しては、前記 R4 。における「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が 挙げられる;

(3) -N (R8 ) — S02 - (R8 は水素原子または置換されていてもよい炭 化水素基を示す)、ここで R8 における「置換されていてもよい炭化水素基」と しては、前記 R4 ° における「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が 挙げられる;

(4) 一 N (R9 ) —(R9 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基 を示す)、ここで R9 における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、 前記 R4 。における「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられ る;

(5) — O—;

(6) 置換されていてもよいアルキレン基、好ましくは、 1ないし 3個の置換基 (好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシなど)を有していてもよい― 8 ァ ルキレン(例えば、一CH2 —、一 (CH2 ) 2 —、一 (CH2 ) 3 ―、 -CH (OH) - (CH2 ) 2 —、一 (CH2 ) 4 一、 - (CH2 ) 5 —、一 (CH 2 ) 6 —、 -CHCH3 ―、— C (CH3 ) 2 一、 -CH (C F 3 ) ―、一 (C H (CH3 ) ) 2 ―、― (CF2 ) 2 -、一 (CH2 ) 2 C (CH3 ) 2 -、一 (CH2 ) 3 C (CH3 ) 2—など)

式(I) において、 Xは、― SO2 ―、― S02 — N (R7 ) 一 (R7 は前記 と同意義を示す)、一 N (R8 ) 一 S02 - (R8 は前記と同意義を示す)、一 N (R9 ) - (R 9 は前記と同意義を示す)または一 O—が好ましい。とりわけ -SO2 一が好ましい。

一方、 Yは、結合手または― 8 アルキレン(例えば、一 CH2 —、一 (C H2 ) 2 -、一 (CH2 ) 3 -、— (CH2 ) 4 —、一 (CH2 ) 5 -、一(C H2 ) 6 —、一 CHCH3 —、一 C (CH3 ) 2 —、一 (CH (CH3 ) ) 2 —、 ― (CH2 ) 2 C (CH3 ) 2 —、一 (CH2 ) 3 C (CH3 ) 2 一など)が好 ましい。

前記式(I) 中、 R1 は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されて いてもよい複素環基を示す。

該 「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記 R4 。で示される「置 換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。

' 該「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例え、.窒素 原子 (ォキシド化されていてもよい)、酸素原子、硫黄原子(モノまたはジォキ シド化されていてもよい)などのへテロ原子を 1ないし 4個含む 3〜 8員複素環 基 (好ましくは 5〜 6員複素環基)、または窒素原子(ォキシド化されていても よい)、酸素原子、硫黄原子(モノまたはジォキシド化されていてもよい)など のへテ p原子を 1ないし 4個含む 3 ~ 8員複素環基(好ましくは 5〜 6員複素環 基)とベンゼン環または窒素原子(ォキシド化されていてもよい)、酸素原子、 硫黄原子 (モノまたはジォキシド化されていてもよい)などのへテロ原子を 1な いし 4個含む 3〜 8員複素環基(好ましくは 5〜 6員複秦環基)とが縮合して形 成する基、好ましくは該 5〜 6員複素環基と窒素原子(ォキシド化されていても よい)、酸素原子、硫黄原子(モノまたはジォキシド化されていてもよい)など のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5〜6員環とが縮合して形成する 基が挙げられる。

具体的には、アジリジニル(例、 1一または 2—アジリジニル)、アジリニル (例、 1—または 2—アジリニル)、ァゼチル(例、 2—、 3—または 4—ァゼ チル)、ァゼチジュル(例、 1—、 2—または 3—ァゼチジュル)、パーヒドロ ァゼピエル(例、 1—、 2—、 3—または 4—パーヒドロアゼピニル)、パーヒ ドロアゾシニル(例、 1—、 2—、 3—、 4—または 5—パーヒドロアゾシニ ル)、ピロリル(例、 1一、 2—または 3—ピロリル)、ピラゾリル(例、 1—、 3—、 4一または 5—ピラゾリル)、イミダゾリル(例、 1一、 2—、 4一また は 5—イミダゾリル)、トリァゾリル(例、 1, 2, 3—トリァゾール一 1一、

4—または一 5—ィル、 1 , 2 , 4 _トリァゾールー 1一、 3—、 4—または 5 —ィル)、テトラゾリル(例、テトラゾール一 1一、 2—または 5—ィル)、フ リル (例、 2—または 3—フリル)、チェニル(例、 2—または 3—チェニル)、 硫黄原子が酸化されたチェュル(例、 2—または 3—チェ二ルー 1, 1—ジォキ シド)、ォキサゾリル(例、 2—、 4一または 5—ォキサゾリル)、イソキサゾ リル (例、 3—、 4—または 5—^ f ソキサゾリル) 、ォキサジァゾリル(例、 1, 2 , 3—ォキサジァゾ一ルー 4—または 5—ィル、 1, 2, 4一ォキサジァゾ一 ル一3—または 5—ィル、 1, 2, 5—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル、 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル)、チアゾリル(例、 2—、 4—または 5—チ ァゾリル)、イソチアゾリル(例、 3—、 4一または 5—イソチアゾリル)、チ アジアゾリル(例、 1, 2, 3—チアジアゾール一4—または 5—ィル、 1, 2, 4ーチアジアゾール一 3—または 5—ィ/レ、 1, 2 , 5—チアジアゾーノレ一 3— ィル、 1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィル)、ピロリジニル(例、 1一、 2 —または 3—ピロリジニル)、ピリジル(例、 2—、 3—または 4一ピリジル)、 窒素原子が酸化されたピリジル(例、 2—、 3—または 4一ピリジル一 N—ォキ シド)、ピリダジニル(例、 3—または 4—ピリダジニル)、窒素原子の一方ま たは両方が酸化されたピリダジニル(例、 3—、 4一、 5—または 6—ピリダジ ニル一 N—ォキシド)、ピリミジニル(例、 2—、 4—または 5—ピリミジニ ル)、窒素原子の一方または両方が酸化されたピリミジェル(例、 2—、 4一、

5—または 6—ピリミジ-ルー N—ォキシド)、ピラジュル、ピペリジニル(例、 1—、 2—、 3—または 4ーピペリジニル)、ピぺラジュル(例、 1—または 2 ーピぺラジュル)、インドリル(例、 3 H—インドール一 2—、 3—、 4一、 5 ―、 6—または 7—ィル)、ビラニル(例、 2—、 3—または 4一ビラニル)、 チォピラニル(例、 2—、 3—または 4一チォピラエル)、硫黄原子が酸化され たチォピラエル(例、 2—、 3—または 4ーチォビラ二ルー 1 , 1—ジォキシ

ド)、モノレホリエル(例、 2—、 3—または 4一モルホリュル)、チォモノレホリ ニル、キノリル(例、 2—、 3—、 4一、 5—、 6—、 7—または 8—キノリ ル)、イソキノリル、ピリド〔2, 3-d] ピリミジニル(例、ピリド〔2, 3 一 d〕ピリミジン一 2—ィル)、 1, 5—、 1, 6—、 1, 7—、 1, 8—、 2, 6—または 2, 7—ナフチリジニルなどのナフチリジニル(例、 1, 5—ナフチ リジン一 2—また 3—ィル)、チエノ〔2, 3 - d) ピリジル(例、チエノ 〔2, 3-d] ピリジン一 3—ィル)、ビラジノキノリル(例、ビラジノ〔2, 3-d] キノリン一 2—ィル)、クロメニル(例、 2 H—クロメン一 2—または 3—ィノレ)、 2—ベンゾ [b] チェ二ノレ、 3—べンゾ [b] チェ二ノレ、 2—ベン ゾ [b] ブラ二ノレ、 3—べンゾ [b] フラニノレ、 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾ フラニノレ、 2, 1, 3—ベンゾチアジアゾリノレ、 2, 3—ジヒドロー 1, 4一べ ンゾジォキシン一 5—または一 6—ィル、 1, 3—べンゾチアゾール一 6—ィル、 1, 1ージォキシドー 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェン一 6—ィノレ、 1一べ ンゾチェ二などが用いられる。

該複素環基の「置換基」としては、上記 R4 0 で示される「炭化水素基」がシ クロアルキル、ァリールまたはァラルキルである場合に有していてもよい ¾換基 と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は 1ないし 5個、好ましくは 1ない し 3個である。

R1 としては、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァリ ール基、置換されていてもよいァラルキル基または置換されていてもよいチェ二 ル基が好ましく、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァリ ール基または置換されていてもよいァラルキル基がより好ましく、置換されてい てもよぃァリール基が特に好ましい。具体的には、 R1 は、

[1] d _ 6 アルキル(例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチ ル、イソプチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r t—ブチノレ、ペンチノレ、へキシノレ等)、

[2] ( i ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、( i i ) ヒドロキ シ、 ( i i i ) シァノ、( i V) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素) で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい― 6 アルキル(例、 メチノレ、ェチノレ、プロピノレ、イソプロピノレ、プチノレ、イソプチノレ、 s e c一プチ ル、 t e r t—プチル、ペンチル、へキシル等)、(V) ハロゲン(例、フッ素、 塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい C, _ 6 アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、 ブトキシ、イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ 等)および(v i ) フエニルから選ばれる 1〜5個(好ましくは 1〜3個)の置 換基で置換されていてもよい C6―! 4ァリール基(例、フエニル等)、または

[3] (無置換の)チェニル基

が好ましく、中でも、ハロゲン、ヒドロキシおよぴじ― 6 アルキルから選ばれ る 1 5個 (好ましくは 1〜3個)の置換基で置換されていてもよい C6 - ! 4 ァリール基(例、フエニル等)が特に好ましい。

前記式(I ) 中、 R2 、 R3および R4 は、同一または異なって、水素原子ま たは置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチェニル基、置換 されていてもよいべンゾ [b] チェニル基、置換されていてもよいフリル基、置 換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換され ていてもよいピリミジニル基、ァシル基、ハロゲン原子、シァノ基またはニトロ 基を示すが、好ましくは、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基、置 換されていてもよいチェニル基、置換されていてもよいべンゾ [b] チェニル基、 置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、ァシル基、 ハロゲン原子、シァノ基またはニトロ基である。

R2 、 R3 および R4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として は、前記 R4 0 で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙 げられる。

R2 、 R3および R4 で示される「置換されていてもよいチェニル基」の「チ ェニル基」としては、 2—または 3—チェニルが挙げられる。

該チェ二ル基の「置換基」としては、上記 R4 0 で示される「炭化水素基」が

シクロアルキル、ァリールまたはァラルキルである場合に有していてもよい置換 基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は 1ないし 3個である。

R2 、 R3および R4で示される「置換されていてもよいべンゾ [b] チェ二 ル基」の「ベンゾ [b] チェニル基」としては、 2—または 3—べンゾ [b] チ ェニルが挙げられる。

該ベンゾ [b] チェニル基の「置換基」としては、上記 R4 0で示される「炭 化水素基」がシクロアルキル、ァリールまたはァラルキルである場合に有してい てもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は 1ないし 5個、好 ましくは 1ないし 3個である。

R2 、 R3および R4で示される「置換されていてもよいフリル基」の「フリ ル基」としては、 2—または 3—フリルが挙げられる。

該フリル基の「置換基」としては、上記 R4 °で示される「炭化水素基」がシ クロアルキル、ァリールまたはァラルキルである場合に有していてもよい置換基 と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は 1ないし 3個である。

R2 、 R3および R4で示される「置換されていてもよいピリジル基」の「ピ リジノレ基」としては、 2—, 3—または 4一ピリジルが挙げられる。

該ピリジル基の「置換基」としては、上記 R4 0 で示される「炭化水素基」が シクロアルキル、ァリールまたはァラルキルである場合に有していてもよい置換 基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は 1ないし 3個である。

R2 、 R3 および R4 で示される「置換されていてもよいピラゾリル基」の 「ビラゾリル基」としては、 3—または 4一ピラゾリルが挙げられる。

該ピラゾリル基の「置換基」としては、上記 R4 ° で示される「炭化水素基」 がシクロアルキル、ァリールまたはァラルキルである場合に有していてもよい置 換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は 1ないし 3個である。

R2 、 R3および R4で示される「置換されていてもよいピリミジニル基」の 「ピリミジニル基」としては、 2—, 4—または 5—ピリミジニルが挙げられる。 該ピリミジニル基の「置換基」としては、上記 R4 。で示される「炭化水素 基」がシクロアルキル、ァリールまたはァラルキルである場合に有していてもよ い置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は 1ないし 3個である。 R 2、 R 3 および R 4 で示される「ァシル基」としては、有機カルボン酸から誘 導される炭素数 1ないし 2 0のァシル基が挙げられる。例えば、— 7 アル力 ノィル基(例、ホルミル;ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリル、 ペンタノィル、へキサノィノレ、ヘプタノィノレ等の C J ― 6 アルキル一力ルポ二ノレ 等)、 C 61 4 ァリール一カルボニル基(例、ベンゾィル、ナフタレン力ルポ ュノレ等)、 d _ 6 アルコキシ一カルボエル基(例、メトキシカルボ二 Λ^、エト キシカノレポ二/レ、プロポキシカノレポ二ノレ、イソプロポキシカノレポ二ノレ、ブトキシ 力ルポニル、イソブトキシカルボニル、 s e c—ブトキシカルポニル、 t e r t 一ブトキシカルポニル等)、 C 64 ァリールォキシ一カルボニル基(例、フ エノキシカルポニル基)、 C 7 _ 9 ァラルキル一カルボニル基(例、ベンジル カノレポ二ノレ、フエネチノレ力ノレボニ^/、フエ二/レブロピノレカノレポ二ノレなどのフエ二

;— C! _ 4 ァノレキノレカノレボニノレ、ベンズヒドリノレカノレポ二 7レ、ナフチノレエチノレ カルボニルなどのナフチルー 一 4 アルキルカルボ二ル等)、 C 7 _ i 9 ァラ ノレキノレオキシ一カノレポ二ノレ基(例、ペンジノレオキシカノレポ二ノレなどのフエ二ノレ一 C 14 アルキルォキシカルボ-ル等)、 5もしくは 6員複素環カルボ二ル基ま たはその縮合した複素環カルボュル基(例、 2—または 3—ピロリルカルボニル などのピロリルカルポニル; 3—、 4一または 5—ビラゾリルカルボ二ノレなどの ビラゾリルカルポニル; 2—、 4一または 5—イミダゾリルカルポニルなどのィ ミダゾリノレカルボニル; 1, 2 , 3—トリァゾーノレ一 4ーィノレカルポュノレ、 1 , 2, 4一トリァゾールー 3—ィルカルボニルなどのトリアゾリルカルボニル; 1 H—または 2 H—テトラゾールー 5一^ ルカルポニルなどのテトラゾリノレカノレポ ニル; 2—または 3—フリルカルポニルなどのフリルカルポニル; 2—または 3 —チェ二ノレカノレポ二ノレなどのチェ二ノレカノレボュノレ; 2 _、 4一または 5—ォキサ ゾリルカノレポニルなどのォキサゾリルカノレポニル; 3—、 4一または 5—イソキ サゾリルカルボニルなどのイソキサゾリルカルポニル; 1 , 2, 3—ォキサジァ

ゾ一/レー 4一または 5—ィルカルポニル、 1 , 2, 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3— または 5—ィルカノレボニル、 1, 2, 5—ォキサジァゾール一 3—または 4—ィ ルカルポニル、 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィルカルボニルなどのォキ サジァゾリルカルポニル; 2—、 4—または 5—チアゾリルカルポニルなどのチ ァゾリルカルボ二ノレ; 3—、 4—または 5—イソチアゾリルカルポ二ノレなどのィ ソチアゾリルカノレボ-ル; 1, 2, 3—チアジアゾールー 4—または 5—ィルカ ルポニル、 1, 2, 4ーチアジアゾールー 3—または 5—ィルカルボニル、 1, 2, 5—チアジアゾールー 3—または 4—ィルカルポニル、 1, 3, 4—チアジ ァゾールー 2—ィノレカルボニルなどのチアジアゾリルカノレボニル; 2一または 3 —ピロリジニルカルポニルなどのピロリジニルカルポニル; 2—、 3—または 4 —ピリジルカルポニルなどのピリジルカルポニル; 2—、 3—または 4—ピリジ ル—N—ォキシドカルボニルなどの窒素原子が酸化されたピリジルカルボニル;

3—または 4一ピリダジニルカルポニルなどのピリダジュルカルポニル; 3―、

4—、 5—または 6—ピリダジニル一 N—ォキシドカルボニルなどの 1個または 両方の窒素原子が酸化されたピリダジニル; 2 _、 4一または 5—ピリミジェル カルボニルなどのピリミジニルカルポニル; 2 _、 4一、 5—または 6—ピリミ ジニルー N—ォキシドカルボニルなどの 1個または両方の窒素原子が酸化された ピリミジニルカルポニル;ピラジニルカルボニル; 2—、 3—または 4一ピぺリ ジニルカルボニルなどのピペリジニルカルポニル;ピぺラジュルカルポニル; 3 H—インドーノレ一 2—または 3—ィルカノレボニノレなどのインドリルカノレボニノレ; 2—、 3—または 4—ビラ二ノレカノレポ二ノレなどのピラニノレカノレポ二/レ; 2—、 3 —または 4—チォビラ二ルカルポニルなどのチォビラ二ルカルポニル; 3—、 4 一、 5—、 6—、 7—または 8—キノリルカルポニルなどのキノリルカノレポ二 ル;イソキノリルカルボニル;ピリド〔2 , 3 - d ] ピリミジニルカルポニル (例、ピリド〔2, 3 - d ] ピリミジン一 2—ィルカルポニル); 1 , 5—、 1 , 6—、 1, 7—、 1 , 8—、 2 , 6—または 2 , 7—ナフチリジニルカルポニル などのナフチリジニルカルボニル(例、 1 , 5—ナフチリジン一 2—または 3—

ィルカルボニル);チエノ〔2 , 3 - d ) ピリジルカルボ-ル(例、チエノ〔2 3 - d ] ピリジン一 3—^ ルカルポニル);ピラジノキノリルカルボニル(例、 ビラジノ〔2, 3— b〕キノリン一 2—ィルカルポニル);クロメ二ルカルポ二 ル (例、 2 H—クロメン一 2—または 3—^ fルカルポニル等)等の窒素原子(ォ キシド化されていてもよい)、酸素原子、硫黄原子(モノまたはジォキシド化さ れていてもよい)などのへテロ原子を 1ないし 4個含む 5もしくは 6員複素環一 カルボニル基)、 5もしくは 6員複素環ーァセチル基(例、 2—ピロリルァセチ ル、 3—イミダゾリルァセチル、 5—イソォキサゾリルァセチル等の窒素原子 (ォキシド化されていてもよい)、酸素原子、硫黄原子(モノまたはジォキシド 化されていてもよい)などのへテロ原子を 1ないし 4個含む 5もしくは 6員複素 環ーァセチル基)等が用いられる。

ァシル基の置換基に関し、例えば、上記ァシル基が、アルカノィル基またはァ ルコキシ—カルボニル基の場合、該ァシル基は 1 〜 3個のアルキルチオ基(例、 メチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、イソプロピルチオ等の C i ― 4 ァ ルキルチオなど)、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、アルコキシ 基 (例、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、 t e r t—ブトキシ、 n —へキ シルォキシ等の ― 6 アルコキシなど)、ニトロ基、アルコキシ一カルボニル 基 (例、メトキシカノレポニル、エトキシカルポ二ノレ、 n—プロポキシカルボニル イソプロポキシカルボニル、 n—ブトキシカルポニル、イソプトキシカルポニル s e cープトキシカノレポ二ノレ、 t e r t一ブトキシカノレポ二ノレ等の C _ 6 ァノレ コキシ一カルボニルなど)、アルキルアミノ基(例、メチルァミノ、ェチルアミ ノ、 n—プロピルァミノ、 n—プチルァミノ、 t e r t—プチルァミノ、 n—ぺ ンチルァミノ、 n —へキシルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、メチル ェチルァミノ、ジー(n—プロピル)ァミノ、ジ一(n—プチル)ァミノ等のモ ノーもしくはジ一 ― 6 アルキルァミノなど)、アルコキシィミノ基(例、メ トキシィミノ、エトキシィミノ、 n—プロポキシィミノ、 t e r t—ブトキシィ ミノ、 n —へキシルォキシ一イミノ等の— 6 アルコキシィミノなど)または

ヒドロキシィミノで置換されていてもよい。

また、上記ァシル基がァリール〜カルボ二ル基、ァリールォキシ一カルボニル 基、ァラルキル一カルボニル基、ァラルキルォキシカルボ-ル基、 5もしくは 6 員複素環—力ルポニル基または 5もしくは 6員複素環ーァセチル基の場合、 1 〜 5個 (好ましくは 1 〜 3個)のアルキル基(例、メチル、ェチル、 n—プロピル、 イソプロピノレ、 n—プチノレ、イソブチノレ、 s e cーブチノレ、 t e r t一プチル、 n—ペンチノレ、 s e c—ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 n—へキシノレ、 イソへキシルなどの d ― 6 アルキル、シクロへキシルなどの C 3 _ 6 シクロア ルキルなど)、· アルケニル基(例、ァリル、イソプロべ-ル、イソブテュル、 1 ーメチノレアリル、 2—ペンテ二ノレ、 2—へキセニノレなどの C 26 ァノレケ二ノレな ど)、アルキニル基(例、プロパルギル、 2—ブチュル、 3—ブチュル、 3—ぺ ンチュル、 3 —へキシュルなどの C 2 _ 6 アルキニルなど)、アルコキシ基(例、 メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、 t e r t—ブトキシ、 n —へキシノレォキ シなどの C i ― 6 アルコキシなど)、ァシル基 [例、ホルミル、ァセチル、プロ ピオニル、プチリル、ィソブチリル、ペンタノィル、へキサノィル、ヘプタノィ ルなどの C i _ 7 アルカノィル;ベンゾィル、ナフタレンカルポニルなどの C 6

_ 1 4 ァリール一カルボニル;メトキシカルボニル、エトキシカルポニル、プロ ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルポニル、イソブト キシカノレポ二ノレ、 s e c—プトキシカノレポ二ノレ、 t e r t—ブトキシカノレポ二ノレ などの C i ― 6 アルコキシ一力ルポ-ル;フエノキシカルボ-ルなどの. C 61

4 ァリールォキシ一力ルポニル;フエ二ルー― 4 アルキル—カルポニル(例、 ベンジルカルポニル、フエネチルカルボニル、フエニルプロピルカルボエルな ど)などの C 79 ァラルキル一力ルポニル;フエニル一― 4 アルキルォ キシ一カルポニル(例、ベンジルォキシカルボニルなど)などの C 7 _ i 9 ァラ ルキルォキシ一カルボニルなど] 、ニトロ、ァミノ、ヒドロキシ、シァノ、スル ファモイル、メルカプト、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、また はアルキルチオ基(メチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、イソプチルチ

ォなどの _ 4アルキルチオなど)で置換されていてもよい。

R2 、 R3および R4で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩 素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

R2 としては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていて もよいチェニル基、置換されていてもよいべンゾ [b] チェニル基、置換されて いてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよい ピラゾリル基または置換されていてもよいピリミジェル基が好ましく、なかでも 水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチェ-ル基、 置換されていてもよいべンゾ [b] チェュル基、置換されていてもよいフリル基 または置換されていてもよいピリジル基が好ましく、水素原子または置換されて いてもよい炭化水素基がより好ましく、特に、水素原子または置換されていても よいァリール基が好ましい。

具体的には、 R2 としては、

[1] 水素原子、

[2] ( i ) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子)、( i i ) シァノ、( i i i ) 6 アルキル(例えば、メチル、ェチル 等)またはァセチルで 1または 2個置換されていてもよいァミノ、( i v) ハロ ゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置 換されていてもよい ― 6 アルキル(例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィ ソプロピノレ、ブチノレ、イソブチノレ、 s e c—プチノレ、 t e r t—プチノレ、ペンチ ノレ、へキシル等)、(V) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜 5個 (好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい _ 6 アルコキシ(例、メ トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c—プトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等)、(V i ) フエノキシ、 (V i i ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好ましく は 1〜3個)置換されていてもよい― 6 アルキルチオ(例、メチルチオ、ェ チルチオ等)、(V i i i ) ァセチルおよび(i X) ァミノカルボニルから選ば

れる 1〜5個(好ましくは 1〜3個)の置換基で置換されていてもよい C 64 ァリール基(例、フエニル基)、または

[ 3 ] C! _ 6 アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ等)およぴ〇 6アルキル

(例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプチル等)から選ばれる 1〜 3個の 置換基(好ましぐは 1〜3個の― 6 アルコキシ)で置換されていてもよい、 チェニル基、ベンゾ [ b ] チェニル基、フリル基、ピリジル基、ピラゾリル基ま たはピリミジニル基〔なかでも 1〜3個の― 6 アルコキシで置換されていて もよい、チェニル基、ベンゾ [ b ] チェニル基、フリル基またはピリジル基が好 ましい〕が好ましく、特に、( i ) 水素原子または( i i ) ハロゲン原子(例、 フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)で 1 ~ 5個(好ましくは 1〜3 個)置換されていてもよい C 6 ―! 4 ァリール基(例、フエニル基)が好ましい。

R 3 および R 4 としては、同一または異なって、水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基、ァシル基、ハロゲン原子、シァノ基またはニトロ基が好ま しい。

中でも、水素原子、— 6 アルキル基(例、メチル、ェチル、 n—プロピル、 イソブチル等)、 C 64 ァリール基(例、フエ-ル等)、— 6 アルキル 一カルボニル基 (例、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソプチリル、ペン タノィル、へキサノィル、ヘプタノィル等)、ハロゲン原子(例、フッ素原子、 塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、シァノ基またはニトロ基が好ましく、特に、 水素原子、 — 6 アルキル基(例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソブチ ル等)、 d — 6 アルキル—カルボニル基(例、ァセチル、プロピオニル、プチ リル、イソプチリル、ペンタノィル、へキサノィノレ、ヘプタノィル等)、ハロゲ ン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、シァノ基または ニトロ基が好ましい。

前記式(I ) 中、 R 5 および R 6 は、同一または異なって、水素原子または置 換されていてもよい炭化水素基を示す。

R 5 および R 6 で示される「置換ざれていてもよい炭化水素基」としては、前 記 R4 Qで示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられ る。

R5および R6 としては、特に、それぞれ独立して水素原子またはじェ― 6 ァ ルキル基(例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプチル等)が好ましい。

前記式( 1。)における R2 8 で示される「置換されていてもよい炭化水素 基」は、式(I ) における R1 で示される「置換されていてもよい炭化水素基」 と同意義を示す。

前記式(I ° ) における R 2 9 、 R3 ° または R3 1 で示される「置換されて いてもよい炭化水素基」、「ァシル基」または「ハロゲン原子」は、各々式 (I ) における R2、 R3 または R4で示される「置換されていてもよい炭化水 素基」、 Γァシル基」または「ハロゲン原子」と同意義を示す。

前記式(1 ° ) における R3 2 または R3 3 で示される「置換されていてもよ い炭化水素基」は、各々式 U) における R 5 または R6 で示される「置換され ていてもよい炭化水素基」と同意義を示す。

前記式(1 ° ) における X4 または Y4 で示される「主鎖が原子数 1ないし 2 0のスぺーサ一」は、式(I) における Xまたは Yで示される「主鎖が原子数 1 ないし 20のスぺーサ一」と同意義を示す。

前記式(1 ° ) における各置換基の好ましい態様は、式(I ) において対応す る置換基の好ましい態様に準ずる。

すなわち、 R2 8 としては、置換されていてもよいアルキル基、置換されてい てもよぃァリール基または置換されていてもよいァラルキル基が好ましく、置換 されていてもよいァリール基が特に好ましい。中でも、ハロゲン、ヒドロキシぉ よぴじ16 アルキルから選ばれる 1〜 5個(好ましくは 1〜3個)の置換基で 置換されていてもよい C 6x 4ァリール基(例、フエニル等)が特に好ましい。

R2 9 としては、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基が好ましく、 水素原子または置換されていてもよいァリール基が特に好ましい。

中でも、水素原子、またはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原 子、ヨウ素原子)で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい C61 4 ァリール基(例、フエエル基)が好ましい。

R3 ° および R3 1 としては、同一または異なって、水素原子、— 6 アル キル基(例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソブチル等)、— 6 アルキ ル—カルボニル基(例、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリル、ぺ ンタノィル、へキサノィル、ヘプタノィル等)、ハロゲン原子(例、フッ素原子、 塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、シァノ基またはニトロ基が好ましい。

R3 2および R 3 3 としては、それぞれ独立して水素原子または― 6 アル キル基(例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソブチル等)が好ましい。

X4 または Y4 の好ましい態様としては、前記式(I ) における Xまたは Yの 好ましい態様を同様に例示することができる。

X4 としては、一 S02 —、一 SO2 — N (R7 ) ― (R7 は前記と同意義を 示す)、一 N (R8 ) — S02 — (R8 は前記と同意義を示す)、一 N (R9 ) 一 (R9 は前記と同意義を示す)または一O—が好ましい。とりわけ一 S02 — が好ましい。

一方、 Y4 としては、結合手または _ 8 アルキレン(例えば、一 CH2 ―、 一 (CH2 ) 2 -、— (CH2 ) 3 -、— (CH2 ) 4 —、一 (CH2 ) 5 一、 一 (CH2 ) 6 —、一 CHCH3 —、— C (CH3 ) 2 —、―(CH (C H 3 ) ) 2 、— (CH2 ) 2 C (CH3 ) 2 —、一 (CH2 ) 3 C (CH3 ) 2 一など)が好ましい。

化合物(I) としては、下記式(I I)

[式中、 X5 は一 S02 —、 -S02 — N (R7 ) 一 (R7 は前記と同意義を示 す)、一 N (R8 ) 一 S02 — (R8 は前記と同意義を示す)、一 N (R9 ) 一

(R9 は前記と同意義を示す)または一 O—を、

Y5 は置換されていてもよいアルキレン基を、

R3 4は置換されていてもよい炭化水素基を、

R3 5 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、

R3 6および R3 7 はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水 素基、ァシル基、ハロゲン原子、シァノ基またはュトロ基を、

R3 8 および R3 9 はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭 化水素基を示し、 R3 5及び/または R 3 7 は 1, 3—ジォキサインダン一 6— ィル基ではない] で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I I) と略称 する。)が好ましい。ただし、 3— [ [2, 3—ジメチルー 1— (4ーメチルフ ェニノレ)スノレホニノレ] — 1 H—ピロ一ノレ一 4ーィノレ] — 2—メチノレーアラニン メチルエステルを除く。

X5 における好ましい置換基の態様は、前記 Xと同様の基が挙げられ、とりわ け一 so2 —が好ましい。

Y5 における「置換されていてもよいアルキレン基」としては、前記 Yで例示 した 「置換されていてもよいアルキレン基」と同様の基が挙げられる。 Y5 とし ては、 C — 8 アルキレン(例えば、一 CH2 —、一 (CH2 ) 2 —、一 (CH 2 ) 3 -、— (CH2 ) 4 一、一 (CH2 ) 5 -、— (CH2 ) 6 一、 -CHC H3 ―、一 C (CH3 ) 2 -、一 (CH (CH3 ) ) 2 -、一 (CH2 ) 2 C (CH3 ) 2 —、一 (CH2 ) a C (CH3 ) 2 —など)が好ましい。

R3 4 における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記 R4 0 に おける「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。

R3 4 としては、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァ リール基または置換されていてもよいァラルキル基が好ましく、置換されていて もよぃァリール基がより好ましい。

中でも、 [1] (1) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(2) ヒドロキシ、(3) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個

(好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい一 6 アルキル(例、メチル、 ェチル、 n—プロピル、イソプチル等)および(4) d ― 6 アルコキシ(例、 メトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、イソプトキシ等)から選ばれる 1〜5個 (好ましくは 1〜3個)の置換基で置換されていてもよい C6 ―! 4 ァリール基 (例、フエニル等)、または [2] d — 6 アルキル基(例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプチル等)が特に好ましい。

R3 5 における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記 R4 0 に おける「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられるが、 1, 3 一ジォキサインダン一 6—ィル基ではない。

R3 5 としては、水素原子または置換されていてもよいァリール基(該、ァリ ール基の置換基は、一O— CH2 — O—基ではない。)が好ましい。 ' 中でも、( i ) 水素原子、または( i i ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、 ヨウ素)および Ci _ 6 アルキル(例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプ チル等)から選ばれる 1〜5個(好ましくは 1〜3個)の置換基で置換されてい てもよい C61 4 ァリール基(例、フエニル等)が好ましい。

R3 6 および R3 7 における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、 前記 R4 ° における「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられ るが、 R3 7 は、 1, 3—ジォキサインダン一 6—イノレ基ではない。

R3 6 および R3 7 における「ァシル基」としては、前記 R2 、 R3 および R 4 における「ァシル基」と同様の基が挙げられる。

R3 6 および R3 7 としては、水素原子、― 6 アルキル基(例、メチル、 ェチル、 n—プロピル、イソブチル等)、— 6 アルキル—カルボニル基(例、 ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソブチリノレ、ペンタノィル、へキサノィ ル、ヘプタノィル等)、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、 ヨウ素原子)、シァノ基またはニトロ基が好ましい。

R3 8 および R3 9 における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、 前記 R4 。における「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられ る。

R3 8 および R3 9 としては、それぞれ独立して水素原子または― 6 アル キル基(例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソブチル等)が好ましい。

また、化合物(I) の好ましい態様としては、下記式で表される化合物が挙げ られる。


[式中、 X。はスノレホニルを、

Y6 は C ― 6 アルキレン基(例えば、一 CH2 —、― (CH2 ) 2 —、一 (C H2 ) 3 -、— (CH2 ) 4 一、— (CH2 ) 5 —、— (CH2 ) 6 ―、 -CH CH3 ―、— C (CH3 ) 2 ―、一 (CH (CH3 ) ) 2 ―、一 (CH2 ) 2 C

(CH3 ) 2 —、一 (CH2 ) 3 C (CH3 ) 2 —等)を、

R4 1 は [1] (1) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(2) ヒ ドロキシ、(3) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好 ましくは 1〜3個)置換されていてもよい― 6 アルキル(例、メチル、ェチ ル、 n—プロピル、イソブチル等)および(4) Cx _ 6 アルコキシ(例、メト キシ、エトキシ、 n—プロボキシ、イソブトキシ等)から選ばれる 1〜 5個(好 ましくは 1〜3個)の置換基で置換されていてもよい C 6 _ ! 4 ァリール基(例、 フエニル等)または [2] ― 6 アルキル基(例、メチル、ェチル、 n—プロ ピル、イソプチル等)を、

R4 2 は水素原子、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)およぴ。1 _ 6 アルキル(例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプチル等)から選ばれる 1〜5個 (好ましくは 1〜 3個)の置換基で置換されていてもよい C 64 ァ リール基(例、フエニル等)を、

R4 3および R 4 4はそれぞれ水素原子を、

R4 5および R 4 6 はそれぞれ独立して水素原子または _ 6 アルキル基(例、 メチル、ェチル、 n—プロピル、ィソプチル等) を示す] で表される化合物が好 ましい。

また別の態様として、化合物(I) に含まれる化合物の中でも特に好ましい化 合物は次の〔a〕、〔b〕、〔c〕および〔d〕である。

〔a〕式(I I— a)


[式中、 X1 は一 S02 —、一 S02 — N (R7 ) 一 (R7 は水素原子または置 換されていてもよい炭化水素基を示す)、一 N (R8 ) — S02 - (R8 は水素 原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)、一 N (R9 ) - (R9 は 水素原子または置換されていてもょ、炭化水素基を示す)または一 O—を、

Y1 は置換されていてもよいアルキレン基を、

R1 0 は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基 を、

R1 1 は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチ ェ-ル基、置換されていてもよいべンゾ [b] チェニル基、置換されていてもよ いフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいビラゾリ

ル基または置換されていてもよいピリミジニル基〔好ましくは、水素原子、置換 されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチェニル基、置換されてい てもよいべンゾ [b] チェニル基、置換されていてもよいフリル基または置換さ れていてもよいピリジル基〕を、

R1 2および R1 3 はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水 素基、ァシル基、ハロゲン原子、シァノ基またはニトロ基を(伹し、 R1 2およ び R1 3は同時に水素原子ではない)、

R1 4および R1 5 はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭 化水素基を示す] で表される化合物(但し、 3— [ [2, 3—ジメチルー 1— (4ーメチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 1 H—ピロ一ノレ一 4ーィノレ] — 2—メチ ル一ァラニンメチルエステルを除く。)またはその塩。

R1 。で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されてい てもよい複素環基」は、式(I ) における R1 で示される「置換されていてもよ い炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同意義を示す。

R1 1 で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていても よいチェニル基」、「置換されていてもよいべンゾ [b] チェニル基」、「置換 されていてもよいフリル基」、「置換されていてもよいピリジル基」、「置換さ れていてもよいピラゾリル基」または「置換されていてもよいピリミジニル基」 は、各々式(I) における R2 で示される「置換されていてもよい炭化水素基 J 、 「置換されていてもよいチェニル基」、「置換されていてもよいべンゾ [b] チ ェニル基」、「置換されていてもよいフリル基」、「置換されていてもよいピリ ジル基」、「置換されていてもよいピラゾリル基」または「置換されていてもよ いピリミジ -ル基」と同意義を示す。

R1 2 または R1 3 で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「ァシ ル基」または「ハロゲン原子」は、各々式(I) における R 3 または R4 で示さ れる 「置換されていてもよい炭化水素基」、「ァシル基」または「ハロゲン原 子」と同意義を示す。

R1 4 または R1 5 で示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、各々 式 ( I ) における R5 または R6 で示される「置換されていてもよい炭化水素 基」と同意義を示す。

X1の好ましい態様は、前記式(I) における Xと同様の基が挙げられる。

Y1 における「置換されていてもよいアルキレン基」としては、前記式(I) における Yで例示した「置換されていてもよいアルキレン基」と同様の基が挙げ られる。

前記式(I I一 a) における各置換基の好ましい態様は、式(I) において対 応する置換基の好ましい態様に準ずる。

すなわち、 R1 0 としては、置換されていてもよいアルキル基、置換されてい てもよぃァリール基、置換されていてもよいァラルキル基または置換されていて もよいチェニル基が好ましく、置換されていてもよいアルキル基、置換されてい てもよぃァリール基、置換されていてもよいァラルキル基または(無置換の)チ ェニル基がより好ましく、置換されていてもよいァリール基が特に好ましい。

具体的には、

[1] ( i ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、( i i ) ヒドロキ シ、 ( i i i ) シァノ、( i V) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素) で 1〜5個 (好ましくは 1〜 3個)置換されていてもよい― 6 アルキル(例、 メチノレ、ェチノレ、プロピノレ、イソプロピノレ、プチノレ、イソプチル、 s e c一プチ ル、 t e r t—プチノレ、ペンチル、へキシル等)、(V) ハロゲン(例、フッ素、 塩素、臭素、ヨウ素)で 1~5個(好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい Cx _ 6 アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、 プトキシ、イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、ペンチノレオキシ、へキシノレォキシ 等)および(V i ) フエュルから選ばれる 1〜 5個(好ましくは 1〜3個)の置 換基で置換されていてもよい C 6 _! 4ァリール基(例、フエニル等)、または

[2] (無置換の)チェニル基、

が特に好ましい。

R1 1 としては、( i ) 水素原子、( i i ) 置換されていてもよい炭化水素基、 または( i i i ) _ 6 ァノレコキシ(例、メトキシ、エトキシ等)および ^

6アルキル(例、メチル、ェチル等)から選ばれる 1〜3個の置換基で置換さ れていてもよい、チェニル基、ベンゾ [ b ] チェニル基、フリル基、ピリジル基、 ピラゾリル基またはピリミジニル基〔なかでも、— 6 アルコキシで 1〜 3個 置換されていてもよい、チェニル基、ベンゾ [ b ] チェニル基、フリル基または ピリジル基〕が好ましく、

上記した中でも置換されていてもよい炭化水素基がより好ましく、特に、置換さ れていてもよいァリール基が好ましい。

具体的には、 R1 1 としては、

[1] 水素原子、

[2] ( i ) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子)、 ( i i ) シァノ、 ( i i i ) C16 アルキル (例えば、メチル、ェチル 等)またはァセチルで 1または 2個置換されていてもよいァミノ、( i v ) ハロ ゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置 換されていてもよい ― 6 アルキル(例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィ ソプロピノレ、プチノレ、イソプチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r t—プチノレ、ペンチ ル、へキシル等)、(V ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜 5個 (好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい Ci _ 6 アルコキシ(例、メ トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等)、(V i ) フエノキシ、 ( V i i ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好ましく は 1〜3個)置換されていてもよい― 6 アルキルチオ(例、メチルチオ、ェ チルチオ等)、(V i i i ) ァセチルおよび( i X ) ァミノカルボニルから選ば れる 1〜5個(好ましくは 1〜3個)の置換基で置換されていてもよい C6 —ェ 4ァリール基(例、フエニル基、ナフチル基)、または

[3] Cx6 アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ等)および C — 6アルキル (例、 'メチル、ェチル等)から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよ い、チェニル基、ベンゾ [b] チェニル基、フリル基、ピリジル基、ピラゾリル 基またはピリミジュル基〔なかでも、 _ 6 アルコキシで 1〜 3個置換されて いてもよい、チェニル基、ベンゾ [b] チェニル基、フリル基またはピリジル 基〕

が好ましく、特に、( i ) ハロゲン原子および( i i ) ハロゲンで 1〜 5個(好 ましくは 1〜3個)置換されていてもよい― 6 アルキルから選ばれる 1〜5 個 (好ましくは 1〜3個)の置換基で置換されていてもよい C64 ァリール 基 (例、フエニル基)が好ましい。

R1 2 および R1 3 としては、同一または異なって、水素原子、— 6 アル キル基(例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプチル等)、 C64 ァリ ール基(例、フエニル等)、— 6 アルキル一カルボニル基(例、ァセチル、 プロピオニル、プチリル、イソプチリル、ペンタノィル、へキサノィル、ヘプタ ノィル等)、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子)、シァノ基またはニトロ基が好ましい。但し、 R1 2 および R1 3 は同時に 水素原子ではない。 '

R1 2 としては、水素原子、— 6 アルキル基(例、メチル、ェチル、 n— プロピル、イソプチル等)および C6 ―! 4 ァリール基(例、フエニル等)が好 ましい。

R1 3 としては、水素原子および一 6 アルキル基(例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプチル等)が好ましい。

R1 4 および R1 5 としては、それぞれ独立して水素原子または _ 6 アル キル基(例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプチル等)が好ましい。

X1 または Y1 の好ましい態様としては、前記式( I ) における Xまたは Yの 好ましい態様を同様に例示することができる。

X1 としては、とりわけ一so2 —が好ましい。

Y1 としては、 C — 8 アルキレン(例えば、一 CH2 —、 - (CH2 ) 2 ―、 一 (CH2 ) 3 -、一 (CH2 ) 4 —、一 (CH2 ) 5 -、一 (CH2 ) 6 -、 — CHCH3 —、 - C (CH3 ) 2 —、一 (CH (CH3 ) ) 2 —、 - (CH 2 ) 2 C (CH3 ) 2 —、一 (CH2 ) a C (CH3 ) 2一など)が好ましい。

〔b〕式(I I一 b)


[式中、 X2 は一 S02 _N (R7 ) 一 (R7は水素原子または置換されていて もよい炭化水素基を示す)、— N (R8 ) 一 SO2 — (R8 は水素原子または置 換されていてもよい炭化水素基を示す)、一 N (R9 ) 一 (R9 は水素原子また は置換されていてもよい炭化水素基を示す)または一 O—を、

Y2は置換されていてもよいアルキレン基を、

R1 6 は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基 を、

R1 7 は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチ ェニル基、置換されていてもよいべンゾ [b] チェニル基、置換されていてもよ いフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいビラゾリ ル基または置換されていてもよいピリミジェル基を、

R1 8および R1 9はそれぞれ水素原子を、

R2 °および R2 1 はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭 化水素基を示し、 R1 7 は、 1, 3—ジォキサインダン一 6—ィル基ではない] で表される化合物またはその塩。

' R1 6 で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されてい てもよい複素環基」は、式(I ) における R1 で示される「置換されていてもよ い炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同意義を示す。

R1 7で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていても よいチェュル基」、「置換されていてもよいべンゾ [b] チェニル基」、「置換 されていてもよいフリル基」、「置換されていてもよいピリジル基」、「置換さ れていてもよいピラゾリル基」または「置換されていてもよいピリミジュル¾」 は、各々式(I ) における R2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、 「置換されていてもよいチェニル基」、「置換されていてもよいべンゾ [b] チ ェ-ル基」、「置換されていてもよいフリル基」、「置換されていてもよいピリ ジル基」、「置換されていてもよいピラゾリル基」または「置換されていてもよ いピリミジニル基」と同意義を示す。

R2 ° または R2 1 で示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、各々 式 ( I ) における R5 または R6 で示される「置換されていてもよい炭化水素 基」と同意義を示す。

X2の好ましい態様は、前記式(I) における Xと同様の基が挙げられる。

Y2 における「置換されていてもよいアルキレン基」としては、前記式(I) における Yで例示した「置換されていてもよいアルキレン基」と同様の基が挙げ られる。

前記式(I I _b) における各置換基の好ましい態様は、式(I) において対 応する置換基の好ましい態様に準ずる。

すなわち、 R1 6 としては、置換されていてもよいアルキル基、置換されてい てもよぃァリール基、置換されていてもよいァラルキル基または置換されていて もよいチェニル基が好ましく、置換されていてもよいアルキル基、置換されてい てもよぃァリール基、置換されていてもよいァラルキル基または(無置換の)チ ェニル基がより好ましく、置換されていてもよいァリール基が特に好ましい。

具体的には、

[1] ( i ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、( i i ) ヒドロキ シ、 ( i i i ) シァノ、(i V) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素) で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい― 6 アルキル(例、 メチノレ、ェチノレ、プロピノレ、イソプロピノレ、プチノレ、イソプチノレ、 s e c—プチ ノレ、 t e r t—プチル、ペンチル、へキシル等)、(V) ハロゲン(例、フッ素、 塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい Cx _ 6 アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、 ブトキシ、イソブトキシ、 s e c一ブトキシ、ペンチノレオキシ、へキシノレォキシ 等)および(V i ) フエニルから選ばれる 1〜 5個(好ましくは 1〜3個)の置 換基で置換されていてもよい C6―! 4 ァリール基(例、フエニル等)、または

[2] (無置換の)チェニル基、

が特に好ましい。

R1 7 としては、( i ) 水素原子、( i i ) 置換されていてもよい炭化水素基、 または ( i i i ) _ 6 ァノレコキシ(例、メトキシ、エトキシ等)および d — 6アルキル(例、メチル、ェチル等)から選ばれる 1~ 3個の置換基で置換さ れていてもよい、チェニル基、ベンゾ [b] チェニル基、フリル基、ピリジル基、 ピラゾリル基またはピリミジニル基〔なかでも、— 6 アルコキシで 1〜 3個 置換されていてもよい、チェュル基、ベンゾ [b] チェニル基、フリル基または ピリジル基〕が好ましく、

上記した中でも置換されていてもよい炭化水素基がより好ましく、特に、置換さ れていてもよいァリール基が好ましい。

具体的には、 R1 7 としては、

[1] 水素原子、

[2] ( i ) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子)、( i i ) シァノ、( i i i) — 6 アルキル(例えば、メチル、ェチル 等)またはァセチルで 1または 2個置換されていてもよいァミノ、( i v) ハロ ゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置 換されていてもよい 一 6 アルキル(例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィ ソプロピ/レ、プチノレ、イソプチノレ、 s e c—プチノレ、 t e r tーブチノレ、ペンチ ル、へキシル等)、(V) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜 5個 (好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい d ― 6 アルコキシ(例、メ トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等) 、(V i ) フエノキシ、 (V i i ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好ましく は 1〜3個)置換されていてもよい C ― 6 アルキルチオ(例、メチルチオ、ェ チルチオ等)、(V i i i ) ァセチルおよび( i X ) ァミノカルボニルから選ば れる 1〜5個(好ましくは 1〜3個)の置換基で置換されていてもよい C64 ァリール基(例、フエニル基)、または

[3] Ci _ 6 アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ等)および Ci 6アルキル (例、メチル、ェチル等)から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよ い、チェニル基、ベンゾ [b ] チェニル基、フリル基、ピリジル基、ピラゾリル 基またはピリミジニル基〔なかでも、 _ 6 アルコキシで 1〜 3個置換されて いてもよい、チェニル基、ベンゾ [ b ] チェニル基、フリル基またはピリジル 基〕

が好ましく、特に、( i ) ハロゲン原子および( i i) ハロゲンで 1〜 5個(好 ましくは 1〜3個)置換されていてもよい― 6 アルキルから選ばれる 1〜5 個 (好ましくは 1〜3個)の置換基で置換されていてもよい C64 ァリール 基 (例、フエ二ノレ基)が好ましい。

R2 ° および R2 1 としては、それぞれ独立して水素原子または― 6 アル キル基 (例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソブチル等)が好ましい。

Y2 の好ましい態様としては、前記式( I ) における Yの好ましい態様を同様 に例示することができるが、 Ci— s アルキレン(例えば、一 CH2 —、 - (C H2 ) 2 —、— (CH2 ) 3 -、一 (CH2 ) 4 一、一 (CH2 ) 5 -、—(C H2 ) 6 -、 -CHCH3 一、 -C (CH3 ) 2 —、— (CH (CH3 ) ) 2 -、 一 (CH2 ) 2 C (CH3 ) 2 —、一 (CH2 ) 3 C (CH3 ) 2 一など)が好 ましい。

〔c〕式(I I一 c)


[式中、 X3は _so2 —を、

Y3はメチレン基(一 CH2 -) を、

R2 2 はアルキル基、置換されていてもよいフエニル基または置換されていても よいチェ二ゾレ基を、

R2 3 は置換されていてもよい C6 ―! 4 ァリール基、置換されていてもよいチ ェエル基、置換されていてもよいべンゾ [b] チェニル基、置換されていてもよ いフリル基、置換されていてもよいピリジル基、. 置換されていてもよいビラゾリ ル基または置換されていてもよいピリミジニル基を、

R2 4および R2 5はそれぞれ水素原子を、

R2 6 は水素原子またはメチル基を、

R2 7はメチル基を示す] で表される化合物またはその塩。

R2 2で示される「アルキル基」としては、例えば、— 6 アルキル(例え ば、メチノレ、ェチノレ、プロピノレ、イソプロピノレ、プチル、イソブチノレ、 s e c— プチル、 t e r t一プチル、ペンチル、へキシル等)等が挙げられる。

R2 2 で示される「フエ-ル基」の置換基としては、前記 R4 0 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が「ァリール」である場 合に有していてもよい置換基が挙げられる。該置換基の数は 1〜5個(好ましく は 1〜3個)である。

「フエニル基」の置換基としては、( i ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、 ヨウ素)、( i i) ヒドロキシ、( i i i ) シァノ、( i v) ハロゲン(例、フ

ッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好ましくは 1~3個)置換されていて もよい ― 6 アルキル(例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 プチノレ、イソプチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r t一プチノレ、ペンチノレ、へキシノレ 等)、(V ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好まし くは 1~3個)置換されていてもよい _ 6 アルコキシ(例、メトキシ、エト キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、プトキシ、イソブトキシ、 s e c—プトキ シ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等)、(V i ) フエニル等が好ましい。

R2 2 で示される「チェニル基 J としては、 2—または 3—チェニルが挙げら れる。

該チェニル基の置換基としては、前記 R4 。で示される「炭化水素基」がシク 口アルキル、ァリールまたはァラルキルである場合に有していてもよい置換基と 同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は 1〜 3個である。

R2 3 で示される「置換されていてもよい C61 4 ァリール基」における C

6 _ ! 4 ァリール基としては、フエニル、ナフチルが挙げられる。特に、フエ二 ルが好ましい。

R2 3 で示される「C6 — i 4 ァリール基」の置換基としては、前記 R4 0 で 示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」力 s 「ァリール」 である場合に有していてもよい置換基が挙げられる。該置換基の数は 1〜 5個 (好ましくは 1〜3個)である。

「C6 _ i 4 ァリール基」の置換基としては、( i ) ハロゲン原子(例、フッ 素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、( i i ) シァノ、( i i i ) Ci ― 6 アルキル(例えば、メチル、ェチル等)またはァセチルで 1または 2個置換 されていてもよいァミノ、( i V ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ 素)で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい _ 6 アルキル (例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c一プチノレ、 t e r t—プチル、ペンチノレ、へキシル等)、(v) ノヽロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置換さ

れていてもよい ― 6 アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ィ ソプロボキシ、プトキシ、イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等)、 (v i ) フエノキシ、 (V i i ) ハロゲン(例、フッ素、 塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好ましくは 1〜 3個)置換されていてもよい _ 6 アルキルチオ(例、メチルチオ、ェチルチオ等)、(V i i i ) ァセチ ルおよび( i X ) ァミノカルボニル等が好ましい。

R2 3 で示される「置換されていてもよいチェニル基」としては、上記 R2 2 で示される「置換されていてもよいチェニル基」と同様のものが挙げられる。

R2 3で示される「置換されていてもよいべンゾ [b] チェニル基」の「ベン ゾ [b] チェニル基」としては、 2—または 3—べンゾ [b] チェニルが挙げら れる。

該ベンゾ [b] チェニル基の「置換基」としては、上記 R4 °で示される「炭 化水素基」がシクロアルキル、ァリールまたはァラルキルである場合に有してい てもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は 1ないし 5個、好 ましくは 1ないし 3個である。

R2 3 で示される「置換されていてもよいフリル基」の「フリル基」としては、 2—または 3—フリルが挙げられる。

該フリル基の「置換基」としては、上記 R4 0 で示される「炭化水素基」がシ クロアルキル、ァリールまたはァラルキルである場合に有していてもよい置換基 と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は 1ないし 3個である。

R2 3で示される「置換されていてもよいピリジル基」の「ピリジル基」とし ては、 2—, 3—または 4一ピリジルが挙げられる。

該ピリジル基の「置換基」としては、前記 R4 ° .で示される「炭化水素基」が シクロアルキル、ァリールまたはァラルキルである場合に有していてもよい置換 基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は 1ないし 3個である。

R2 3 で示される「置換されていてもよいピラゾリル基」の「ビラゾリル基」 としては、 3—または 4 _ピラゾリルが挙げられる。

該ピラゾリル基の「置換基」としては、上記 R4 ° で示される「炭化水素基」 がシクロアルキル、ァリールまたはァラルキルである場合に有していてもよい置 換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は 1ないし 3個である。

R2 3 で示される「置換されていてもよいピリミジニル基」の「ピリミジェル 基 J としては、 2—, 4—または 5—ピリミジニルが挙げられる。

該ピリミジニル基の「置換基」としては、上記 R4 0 で示される「炭化水素 基」がシクロアルキル、ァリールまたはァラルキルである場合に有していてもよ い置換基と同様の置換基が挙げられる 0 該置換基の数は 1ないし 3個である。

上記チェニル基、ベンゾ [b] チェニル基、フリル基、ピリジル基、ビラゾリ ル基、ピリミジニル基の置換基としては、 _ 6 アルコキシ(例、メトキシ、 エトキシ等)および d— 6アルキル(例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソ プチル等)等が好ましく、特に、 d— 6 ァノレコキシ(例、メトキシ、エトキシ 等)が好ましい。該置換基の数は 1〜 3個である。

R2 2 としては、

[1] ( i ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、( i i ) ヒドロキ シ、 ( i i i ) シァノ、( i V) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素) で 1〜5個 (好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい― 6 アルキル(例、 メチノレ、ェチノレ、プロピノレ、イソプロピノレ、プチノレ、イソプチノレ、 s e c—ブチ ル、 t e r tーブチル、ペンチル、へキシル等)、(V) ハロゲン(例、フッ素、 塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい Cx _ 6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、 ブトキシ、イソプトキシ、 s e c—ブトキシ、ペンチノレオキシ、へキシノレォキシ 等)および(v i) フエエルから選ばれる 1 ~ 5個(好ましくは 1〜3個)の置 換基で置換されていてもよい C6―! 4 ァリール基(例、フエニル等)、または

[2] (無置換の)チェニル基、

が特に好ましい。

R2 3 としては、 [1] ( i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭

素原子、ヨウ素原子)、( i i ) シァノ、( i i i ) 6 アルキル(例えば、 メチル、ェチル等)またはァセチルで 1または 2個置換されていてもよいァミノ、 ( i v) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好ましくは 1〜3個) 置換されていてもよい― 6 アルキル(例えば、メチル、ェチル、 プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチノレ、 s e c—プチル、 t e r t—ブ チル、ペンチノレ、へキシル等)、(V ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ョ ゥ素)で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい Ci ― 6 アルコ キシ (例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソ ブトキシ、 s e c —ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等)、(V i ) フ ノキシ、(V i i ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5 個 (好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい Ci 一 6 アルキルチオ(例、メ チルチオ、ェチルチオ等)、(V i i i ) ァセチルおよび( i X) ァミノカルボ ュルから選ばれる 1~ 5個(好ましくは 1〜3個)の置換基で置換されていても よいフエニル基、

[2] ナフチル基、または

[3] C1 _ 6 アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ等)およぴじ丄— 6アルキル

(例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプチル等)から選ばれる 1〜3個の 置換基 (好ましくは 1〜3個の― 6 アルコキシ)で置換されていてもよい、 チェニル基、ベンゾ [b] チェニル基、フリル基、ピリジル基、ピラゾリル基ま たはピリミジェル基〔なかでも 1〜3個の― 6 アルコキシで置換されていて もよい、チェニル基、ベンゾ [b] チェュル基、フリル基またはピリジル基が好 ましい〕

が好ましい。

〔d〕式(I I—d)


[式中、 R11 は、ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含 窒素複素環基を示し、該ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式 含窒素複素環基は任意に置換基を有していてもよく、 R1 0 2 は、置換されてい てもよい C6 _ 1 4ァリール基または置換されていてもよいチェ二ル基を示し、 R1 ° 3および R1 ° 4 は、それぞれ水素原子を示すか、あるいは R1 ° 3およ び R1 ° 4 の一方が水素原子を示し、他方が置換されていてもよい低級アルキル 基、ァシル基、ハロゲン原子、シァノ基またはニトロ基を示し、 R1 ° 5 は、ァ ルキル基を示す] で表される化合物またはその塩。

式(I I一 d) 中、 R1 ° 1 で示される「ベンゼン環もしくは複素環と縮合し ていてもよい単環式含窒素複素環基」としては、

(1)単環式含窒素複素環基、または

(2) 式


で表される縮合環基(式中、環 Aは単環式含窒素複素環基を、環 Bはベンゼン環 もしくは複素環を示し、 aおよび bは橋頭の環構成原子(例、炭素原子、窒素原 子など)を示し、 - は単結合または二重結合を示す。なお、式(I I一 d) における一 S02 —基への結合手は、橋頭の環構成原子 aおよび b以外の環 Aを 構成する原子(環原子)に有する。)

が挙げられる。

ここで、環 Aは、環 Aを構成する原子(環原子)として、窒素原子を少なくと も 1個(好ましくは 1ないし 4個、さらに好ましくは 1ないし 2個)含んでいれ ばよく、橋頭の環構成原子 aおよび bの一方または両方だけが窒素原子であって あよい。

「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」は 任意に置換基を有していてもよく、該置換基は環 Aおよび環 Bのいずれに有して いてもよい。

「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」お よび上記環 Aにおける「単環式含窒素複素環基」としては、例えば、環を構成す る原子(環原子)として窒素原子を少なくとも 1個(好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個)含む芳香族単環式含窒素複素環基、飽和あるい は不飽和の非芳香族単環式含窒素複素環基(脂肪族単環式含窒素複素環基)等が 挙げられる。

該「芳香族単環式含窒素複素環基」としては、例えば、ピロリル、ォキサゾリ ル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル(1 H—ィ ミダゾール一 1一ィル、 1 H—イミダゾールー 4—ィル等)、ピラゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1 , 2, 4一ォキサジァゾリル、 1 , 3 , 4—ォキ サジァゾリル、フラザニル、 1, 2 , 3—チアジアゾリル、 1 , 2 , 4—チアジ ァゾリル、 1, 3 , 4—チアジアゾリル、 1, 2, 3—トリァゾリル、 1, 2 , 4—トリァゾリル( 1, 2, 4—トリアゾリル一 1—ィル、 1, 2 , 4—トリア ゾリルー 4一^ ル等)、テトラゾリル、ピリジル( 2—、 3一又は 4一ピリジル 等)、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジュル、トリアジュル等の芳香族単環 式含窒素複素環基およびその N -ォキシド体等が挙げられ、なかでも、 5〜6員 の芳香族単環式含窒素複素環基が好ましく、中でもチアゾリル、イミダゾリル、 ビラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジ -ルが好ましく、とりわけ、ピ リジルが好ましい。

「飽和あるいは不飽和の非芳香族単環式含窒素複素環基」としては、上記した 「芳香族単環式含窒素複素環基」の部分還元体(例、イミダゾリニル、テトラヒ ドロピリミジニルなど)の他、例えば、ァゼチジュル、ピロリジニル、ピペリジ ル (2—、 3—又は 4—ピペリジル)、モルホリニル、チオモルホリニル、ピぺ ラジュル( 1—ピペラジニル等)、ホモピぺラジュル等が挙げられ、なかでも、 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環基が好ましい。

単環式含窒素複素環基と縮合していてもよい「複素環」としては、例えば、芳 香族複素環または非芳香族複素環が挙げられる。

「芳香族複素環」としては、例えば、フラン環、チォフェン環、ピロール環、 ォキサゾール環、イソォキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミ ダゾール環、ピラゾール環、 1, 2 , 3—ォキサジァゾール環、 1 , 2, 4ーォ キサジァゾール環、 1, 3, 4ーォキサジァゾール環、フラザン環、 1, 2, 3 ーチアジアゾール環、 1 , 2, 4—チアジアゾール環、 1, 3, 4ーチアジアゾ ール環、 1, 2, 3—トリァゾール環、 1, 2 ,. 4—トリァゾール環、テトラゾ ール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環 等の 5または 6員の芳香族単環式複素環、および、例えば、ベンゾフラン環、ィ ソベンゾフラン環、ベンゾ〔〕チォフェン環、インドール環、イソインドール 環、 1 H—インダゾール環、ベンズインダゾール環、ベンゾォキサゾール環、 1, 2—ベンゾイソォキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾピラン環、 1, 2 一べンゾイソチアゾール環、 1 H—ベンゾトリアゾール環、キノリン環、イソキ ノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、フタラジン環、ナフ チリジン環、プリン環、プテリジン環、力ルバゾール環、 α—カルボリン環、 0 —カルボリン環、 γ—カルボリン環、ァクリジン環、フエノキサジン環、フエノ チアジン環、フエナジン環、フエノキサチイン環、チアントレン環、フエナトリ ジン環、フエナトロン環、インドリジン環、ピロ口〔1, 2—〕ピリダジン環、 ピラゾ口〔1, 5— _§_〕ピリジン環、イミダゾ〔1, 2— i〕ピリジン環、イミ ダゾ 〔1, 5—„§_〕ピリジン環、イミダゾ〔1 , 2—〕ピリダジン環、イミダ ' ゾ〔1 , 2— _§_〕ピリミジン環、 1, 2, 4一トリァゾロ〔4 , 3— jj ピリジ ン環、 1, 2, 4—トリァゾロ〔4, 3— _L〕ピリダジン環等の 8ないし 1 2員 の芳香族縮合複素環(好ましくは、前記した 5または 6員の芳香族単環式複素環 がベンゼン環と縮合した複素環または前記した 5または 6員の芳香族単環式複素 環の同一または異なった複素環 2個が縮合した複素環、より好ましくは前記した 5または 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環、好ましく はイミダゾピリミジニル等)等が挙げられる。

「非芳香族複素環」としては、例えば、ォキシラン環、ァゼチジン環、ォキセ タン環、チェタン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、チオラン環、ピぺ リジン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジ ン環、 3—へキサヒドロシクロペンタ〔〕ピロール環、ホモピぺリジン環、ホ モピペラジン環等の 3ないし 8員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環等、あ るいはジヒドロピリジン環、ジヒドロピリミジン環、 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノリン環、 1 , 2 , 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン環などのように前 記した芳香族単環式複素環又は芳香族縮合複素環の一部又は全部の二重結合が飽 和した非芳香族複素環等が挙げられる。

ベンゼン環もしくは複素環と縮合した単環式含窒素複素環基として好ましいも のとしては、例えば、 2—または 3—インドリル、 1—または 3—イソインドリ ノレ、 1 H—インダゾーノレ一 3—ィノレ、 2—ベンズイミダゾリノレ、 2—ベンゾォキ サゾリル、 3—ベンゾイソォキサゾリル、 2—べンゾチアゾリル、 3—ベンゾィ ソチアゾリル、 2—、 3—または 4一キノリル、 1一、 3—または 4—イソキノ リル、 3—または 4一シンノリニル、 2—または 4ーキナゾリニル、 2—または 3—キノキサリニル、 1—または 4—フタラジュル、ナフチリジニル、プリニル、 プテリジニル、 1 , 7—フエナント口リン一 2—、 3—または 4—ィル、 1一、 2—または 3—インドリジニル、ピロ口〔1 , 2— b〕ピリダジニル、ピラゾ口 〔1, 5— a〕ピリジル、イミダゾ〔1 , 2— a〕ピリジル、イミダゾ〔1, 2 — b〕ピラゾリル、イミダゾ〔1, 5— a〕ピリジル、イミダゾ〔4, 5— c〕 ピリジル、ピラゾ口〔1, 5— a〕ピリミジニル、ピラゾ口〔1, 5— c〕ピリ ミジェル、ピラゾ口〔3, 4- d] ピリミジニル、イミダゾ〔1, 2- b〕ピリ ダジニル、イミダゾ〔1 , 5— b〕ピリダジニル、ピラゾ口〔3, 4一 b〕ピリ ジル、イミダゾ〔1 , 2— a〕ピリミジニル、 1, 2, 4一トリァゾロ〔4, 3 一 a〕ピリジル、 1 , 2, 4—トリァゾロ〔4, 3— b〕ピリダジニル、〔1, 2, 4〕トリァヅロ〔1 , 2— a〕ピリダジニル、〔1, 2, 3〕トリァゾロ 〔1, 5— a〕ピリミジニル、〔1 , 2, 4〕トリァゾロ〔1, 5— c〕ピリミ ジュル、〔1, 2, 4〕トリァゾロ〔1, 5— a〕ピリジル、〔1, 2, 4〕ト リアゾロ〔4, 3- a] ピリジル、ピラゾ口〔5, 1— b〕チアゾリル、ピロ口 〔2, 1— f 〕〔1, 2, 4〕トリアジニル、ピロ口〔1, 2_b〕ピリダジュ ル、ピロ口〔 2 , 3 - d] ピリミジニル、ピロ口〔2, 3— b〕ピリジル、チェ ノ 〔3, 2— b〕ピリミジュル、チェノ〔 2, 3— b〕ピリジル、チェノ〔 2, 3— c〕ピリジル、チエノ〔3, 2— b〕ピリジル、チエノ〔3, 2- c] ピリ ジル、ピリド〔2, 3— b〕ビラジル、ピリド〔3, 4一 b〕ビラジル、ピリド 〔2, 3 - d] ピリミジニル、ピリド〔3, 2- d] ピリミジニル、ピリド〔4, 3 -d) ピリミジニル等の 8〜1 6員(好ましくは、 8〜1 2員)の芳香族二環 性縮合含窒素複素環基などの芳香族縮合含窒素複素環基などが挙げられる。該芳 香族縮合含窒素複素環としては、ピリジン環が前記した 5または 6員の芳香族単 環式含窒素複素環 1〜 2個(好ましくは、 1個)またはベンゼン環 1〜 2個(好 ましくは、 1個)と縮合した縮合ピリジン(ただし、ベンゼン環と縮合する場合、 ピリジン環に結合手を有する。)、およびピリミジン環が前記した 5または 6員 の 1〜2個 (好ましくは、 1個)またはベンゼン環 1〜 2個(好ましくは、 1 個)と縮合した縮合ピリミジン(ただし、ベンゼン環と縮合する場合、ピリミジ ン環に結合手を有する。)等が好ましい。

該「非芳香族含窒素複素環」としては、例えば、ァゼチジン、ピロリジン、ィ ミダゾリジン、チアゾリジン、ォキサゾリジン、ピぺリジン、モルホリン、チォ モルホリン、ピぺラジン等の 3〜 8員(好ましくは 5〜 6員)の飽和あるいは不

飽和 (好ましくは飽和)の非芳香族含窒素複素環(脂肪族含窒素複素環)等、あ るいは 1, 2, 3 , 4—テトラヒドロキノリン、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ ィソキノリンなどのように前記した芳香族単環式含窒素複素環又は芳香族縮合含 窒素複素環の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族含窒素複素環等が挙げ られる。

「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」と しては、上記したものの中でも、 5または 6員の芳香族単環式含窒素複素環基が 好ましく、中でもピリジル(例、 2—、 3—または 4一ピリジル等)、ピリミジ ニル (例、 2—、 4—または 5—ピリミジニル等)またはピリダジニル(例、 3 一または 4ーピリダジ-ル等)などの 6員芳香族含窒素複素環基が好ましく、ピ リジルが特に好ましい。

該「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」 の有していてもよい置換基としては、上記 R 4 °で示される「炭化水素基」がシ クロアルキル、ァリールまたはァラルキルである場合に有していてもよい置換基 と同様の置換基が挙げられる。該置換基の位置は、置換可能な位置であれば特に 限定されるものではなく、また、該置換基のは 1ないし 5個、好ましくは 1な いし 3個である。

R 1 0 2で示される「置換されていてもよい C 6 ― J 4 ァリール基」における 「C 6 — i 4 ァリール基」としては、例えば、フエニル、 1—ナフチル、 2—ナ フチレ、 2—ビフエユリノレ、 3—ビフエユリノレ、 4—ビフエ-リスレ、 2—アンス リル等が挙げられる。

該「C 64 ァリール基」の有していてもよい置換基としては、前記 R 1 0 1 で示される「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複 素環基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。該置換基の数は 1 ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個である。

R 1 0 2で示される「置換されていてもよいチェニル基」における「チェュル 基」としては、 2—または 3—チェニルが挙げられる。

該「チェニル基」の有していてもよい置換基としては、前記 R1 0 1 で示され る 「ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」が 有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。該置換基の数は 1ないし 4個、 好ましくは 1ないし 3個である。

R1 ° 3 および R1 ° 4 で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」 における「低級アルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィ ソプロピノレ、プチノレ、イソプチ/レ、 s e c一プチノレ、 t e r t—プチノレなどの C 14アルキル基等が挙げられる。

該「低級アルキル基」の有していてもよい置換基としては、上記 R4°で示さ れる 「炭化水素基」がアルキル、アルケニルまたはアルキニルである場合に有し ていてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は 1ないし 3個 である。 ·

R1 0 3 および R1 0 4 で示される「ァシル基」としては、上記 R2、 R3およ び R4で示される「ァシル基」と同様の基が挙げられる。

R1 0 3 および R1 0 4 で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、 臭素、ヨウ素が挙げられる。

R1 0 5 で示される「アルキル基」としては、例えば、 Ci ― 6 アルキル(例 えば、メチル、ェチル、プロピノレ、イソプロピ^\ プチル、イソブチノレ、 s e c —プチル、 t e r t一プチル、ペンチル、へキシル等)等が挙げられる。

R1 0 1 としては、( i ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、

( i i ) ヒドロキシ、( i i i ) シァノ、( i V) ハロゲン(例、フッ素、塩素、 臭素、ヨウ素)で 1 5個(好ましくは 1 3個)置換されていてもよい— アルキル(例、 'メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチ ノレ、 s e c—プチノレ、 t e r t プチノレ、ペンチノレ、へキシノレ等)、(v) ノヽロ ゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1 5個(好ましくは 1 3個)置 換されていてもよい 一 6 アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、 イソプロポキシ、ブトキシ、イソプトキシ、 s e c—ブトキシ、ペンチルォキシ、

へキシルォキシ等)、(V i ) C — 6 アルキル(例、メチル、ェチル、プロピ ノレ、イソプロピノレ、プチノレ、イソプチノレ、 s e c—ブチノレ、 t e r t一プチノレ、 ペンチル、へキシル等)で置換されていてもよいアミノ基および(V i i ) ォキ ソから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい「ベンゼン環もしくは 複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」(例えば、チアゾリル、ィ ミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの 5〜 6 員の芳香族単環式含窒素複素環基など)が好ましい。

中でも、( i ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、( i i ) ヒド 口キシ、( i i i ) シァノ、( i V ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ 素)で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい C i _ 6 アルキル (例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c 一プチ/レ、 t e r t一プチル、ペンチノレ、へキシ /レ等)、(V ) ハロゲン(例、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置換されてい てもよい C ― 6 アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c一ブトキシ、ペンチ/レオキシ、へキシ ルォキシ等)および(V i ) C! _ 6 アルキル(例、メチル、ェチル、プロピル、 イソプロピノレ、プチノレ、イソブチノレ、 s e c—プチノレ、 t e r t _プチノレ、ペン チル、へキシル等)で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる 1〜 3個の置 換基で置換されていてもよい 6員含窒素芳香族複素環基(例えば、ピリジル基 (例、 2—、 3—または 4—ピリジル等)、ピリミジニル基(例、 2—、 4—ま たは 5—ピリミジニル等)、ピリダジニル基(例、 3—または 4—ピリダジニル 等)等)が好ましく、( i ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1 ~ 5個 (好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい― 6 アルキル(例、メ チノレ、ェチ /レ、プロピル、イソプロピ /レ、プチノレ、イソプチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r t—プチル、ペンチル、へキシル等)および( i i ) ハロゲン(例、フッ 素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1 ~ 5個(好ましくは 1〜3個)置換されていても よい ― 6 アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキ

シ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c一ブトキシ、ペンチノレオキシ、へキシノレオ キシ等)から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基が特 に好ましい。

R12 としては、 [1] ( i ) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、 臭素原子、ヨウ素原子)、( i i) シァノ、( i i i ) ハロゲン(例、フッ素、 塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい

Cx6 アルキル(例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 イソプチノレ、 s e c—ブチノレ、 t e r t—ブチノレ、ペンチノレ、へキシノレ等)、 ( i v) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好ましくは 1〜3個) 置換されていてもよい Ci ― 6 アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、 プロポキシ、イソプロポキシ、プトキシ、イソプトキシ、 s e c—ブトキシ、ぺ ンチルォキシ、へキシルォキシ等)および(V) ァセチルから選ばれる 1〜5個' (好ましくは 1〜3個)の置換基で置換されていてもよい C 6 ―! 4 ァリール基 (例、フエュル基)、または

[2] ( i ) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子)、( i i ) シァノ、( i i i ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ 素)で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい― 6 アルキル (例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 s e c一プチノレ、 t e r t—プチノレ、ペンチノレ、へキシノレ等)、 ( i v ) /、ロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置換さ れていてもよい _ 6 アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ィ ソプロボキシ、プトキシ、イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等)および(V) ァセチルから選ばれる 1〜3個の置換基で置換 されていてもよいチェニル基が好ましく、

特に、 [1] ( i ) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ョ ゥ素原子)および( i i ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜 5個(好ましくは 1〜 3個)置換されていてもよい― 6 アルキル(例えば、

メチノレ、ェチノレ、プロピノレ、イソプロピノレ、ブチノレ、イソブチノレ、 s e cーブチ ル、 t e r t—プチル、ペンチル、へキシル等)から選ばれる 1〜 5個(好まし くは 1〜3翻)の置換基で置換されていてもよいフエ-ル基、または

[ 2 ] ( i ) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子)および( i i ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個 (好ましくは 1〜 3個)置換されていてもよい― 6 アルキル(例えば、メチ ル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r t—プチル、ペンチル、へキシル等)から選ばれる 1〜 3個の置換基で置 換されていてもよいチェニル基が好ましい。

R 1 n 2 としては、フエュル基、 2—フルオロフェニル基または 2—メチルフ ェニル基が特に好ましい。

R 1 0 3 および R 1 0 4 については、それぞれ水素原子を示すか、あるいは R 1 0 3 および R 1 0 4 の一方が水素原子を、他方が― 6 アルキル基(例、メ チル、ェチル、 n—プロピル、イソプチル等)、— 6 アルキル一カルボニル 基 (例、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリル、ペンタノィル、へ キサノィル、ヘプタノィル等)、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭 素原子、ヨウ素原子)、シァノ基またはニトロ基を示す場合が好ましく、特に、 R 1 0 3および R 1 0 4 の両者がともに水素原子を示す場合が好ましい。

R 1 0 5 としては、メチルまたはェチルが好ましく、特に、メチルが好ましい。 式(I I一 d ) で表される化合物の中で特に好ましい化合物は、例えば、

R 1 ° 1 力 ( i ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ョゥ素)で 1〜5個 (好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい― 6 アルキル(例、メチル、 ェチノレ、プロピノレ、イソプロピゾレ、プチノレ、イソプチノレ、 s e c—ブチノレ、 t e r t—プチル、ペンチル、へキシル等)および( i i ) ハロゲン(例、フッ 素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置換されていても よい ― 6 ァノレコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ シ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c—プトキシ、ペンチノレオキシ、へキシ /レオ

キシ等)から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基であ り、

R1 ° 2力 [1] ( i ) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原 子、ヨウ素原子)および( i i) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素) で 1〜5個(好ましくは 1〜3個)置換されていてもよい― 6 アルキル(例 えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチノレ、イソブチル、 s e c 一プチル、 t e r t—プチル、ペンチル、へキシル等)から選ばれる 1〜5個 (好ましくは 1〜3個)の置換基で置換されていてもよいフエニル基、または、

[2] ( i ) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子)および( i i ) ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で 1〜5個 (好ましくは 1〜3個).置換されていてもよい― 6 アルキル(例えば、メチ ノレ、ェチノレ、プロピノレ、イソプロピノレ、プチノレ、イソプチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r t—プチル、ペンチル、へキシル等)から選ばれる 1〜 3個の置換基で置 換されていてもよいチェニル基であり、

R 3および R 4がそれぞれ水素原子であり、

R5がメチルである、化合物である。

化合物( I ) としては、

N—メチノレー 1— [1— (フエニノレスノレホニノレ)一 5— (3—チェュノレ) - 1 H —ピロール一 3—ィノレ] メタンァミン、

N—メチノレ一 1— [ 5—フエ二ノレ一 1— ( 3—チェ-ノレスノレホニル)一 1H—ピ ロール一 3 ノレ] メタンァミン、

N—メチル一 1— (1— { [3—(メチルスルホニル)フエニル] スルホ二ル} ― 5—フエ二ルー 1 H—ピロール一 3—ィル)メタンァミン、

1一 [1一( 1—ベンゾチェン一 2—イノレスノレホニノレ)一 5—フエ二ノレ一 1H— ピロール一 3—ィル] 一 N—メチルメタンァミン、

1一 [5—(2—フルオロフェニル)一 1— { [3—(メチルスルホニル)フエ ニル] スルホ二ル} — 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] —N—メチルメタンァミン、

1一 { 5— ( 2—フルオロフェニル)一 1— [ ( 2—フルオロフェニル)スノレホ ュノレ] 一 1 H—ピロ一ノレ一 3—イノレ} 一 N—メチノレメタンァミン、一

N—メチルー 3— ( { 4 - [ (メチルァミノ)メチル] 一 2—フエ二ルー 1 H— ピロール— 1ーィル } スルホュル)ベンズアミド、

塩が特飞こ一好" mm どりわけ、式(I I:す)一で表される化合物 としては、 N—メチルー 1— [ 5—フエニル一 1一(ピリジン一 3—ィルスルホ -ノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—^ ノレ] メタンァミン、 1一 [ 5— ( 2—フノレオ口 フエ二ノレ) - 1 - (ピリジン一 3—^ fノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィ ル] 一 N—メチルメタンァミン、 N—メチルー 1一 [ 4ーメチルー 1— (ピリジ ンー 3—イノレスルホニル)一 5—フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メタン ァミン、 N—メチルー 1— [ 1一(ピリジン一 3—ィルスルホニル)一 5—(3 一チェ二ノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3ニイノレ] メタンァミン、 N—メチノレー 1一

[ 5— ( 2—メチルフエニル)一 1— (ピリジン一 3—ィルスルホュル)一 1 H —ピロ一グレー 3—^ ノレ] メタンァミン、 1一 [ 5— ( 2 , 4—ジフ/レオ口フエ二 ル)一 1— (ピリジン一 3—ィルス/レホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] 一 N—メチルメタンァミン、またはそれらの塩が特に好ましい。

化合物(I ) の塩としては、例えば、金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基との 塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げら れる。金属塩.の好適な例としでは、例えば、ナトリゥム塩、力リゥム塩等のアル カリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属 塩;アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例え ば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 2 , 6ールチ ジン、エタソールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、シクロ へキシノレアミン、ジシクロへキノレアミン、 N, N,ージベンジノレエチレンジァ ミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、 臭化水^酸、硝酸、硫酸、リシ酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好^な 例としては、例えば、. ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シ

ユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン 酸、ベンゼンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸.等との塩が挙げられる。塩基 性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチ ン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、ァス パラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。

このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基 を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アル カリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機 塩、アンモニゥム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例え ば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フ タル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、メタ ンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

化合物( I ) は、例えば、特願 2005— 044740、ョ一口ビアンジャ ーナノレォプオーガ二ックケミストリー(E u r . J . O r g. C h e m. ) , 2283頁 (2001) 、ジャーナルォブメディシナルケミスト リー (J. Me d. C h e m. ) , 43卷, 1886頁(2000) 、ジャーナ /レォブ ファーマシーアンドファーマコロジー(J. P h a r m. P h a r ma c o 1. ) , 46卷, 740頁(1 994) 、国際公開第 92 0402 5パンフレット、ジャーナルォブヘテロサイクリックケミストリー(J. He t e r o c y c l . C h em. ) , 25巻, 635頁(1 988) 、ジャー ナル ォブ メデイシナノレケミストリー(J. Me d. Ch em. ) , 14巻, 328頁 (1 971) 、ジャーナルォプメディシナルケミストリー(J. Me d. C h em. ) , 35卷, 41 95頁(1 9 92) あるいはテトラへドロ ン レターズ(T e t r a h e d r o n L e t t . ) , 26卷, 4047頁 (1 985) に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することが できる。

本発明における化合物( I ) の製造法について、化合物(V I I I ) 、(X I ) 、 (X I V) (XV I ) および(XV I I ) の製造法を例に説明する。

本発明の化合物(V I I I) 、(X I) 、 (X I V) , (XV I) および(X V I I) は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等に より製造できる。

なお、式中の化合物(I I I) ~ (XV I I) は、塩を形成していてもよく、 このような塩としては、例えば、化合物(I) の塩と同様のものが挙げられる。 また、各工程で得られた化合物は、反応液のまま、または粗生成物として得た 後に次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離すること もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製す ることができる。


(XVI) (蘭)

化合物(I I I) [式中、 R2.、 R3 および R4 は前記と同意義を、 R4 7 は メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルあるいはプチル等の Ci ― 4 アルキル 基を示す。 ] は、自体公知の方法、例えば、ケミカルアンドファーマシュー ティカノレブレタン(Ch e m. P h a rm. B u l l . ) , 49卷, 1406 頁 (200 1 ) ゃテトラへドロンレターズ(T e t r a h e d r o n L e t t e r s ) , 35卷, 5989頁( 1 9 94年)等に記載の方法、またはこれら に準じた方法に従って製造することが出来る。

化合物(I I I) に対してァシル化、アルキル化等を行うことで、化合物(I I I ) のピロール環 1位が— X— R1 で置換された化合物(I V) [式中の各記 号は前記と同意義を示す] を製造することが出来る。

ァシル化は、カルボニルハライドゃスルホニルハライド等の酸ハラィド(例、 ベンゾイルクロリド)、酸無水物(例、無水安息香酸)、クロ口炭酸エステル (例、クロ口べンジルホルメート)、カノレバモイノレク口リド (例、フエニルカル ノミン酸クロリド)およぴスルファモイルクロリド(例、ベンジルスルファモイ ルクロリド)などのァシル化剤を用いることで達成できる。アルキル化は、ハロ ゲン原子(例、塩素原子、臭素原子、ョゥ素原子)やアルキルスルホニルォキシ 基 (例、メシルォキシ基)あるいはァリールスルホニルォキシ基(例、トシルォ キシ基)等の脱離基を有するアルキル化剤(例えば、臭化ベンジル、ベンジル メタンスノレホナートあるいはベンジノレ 4ーメチ /レベンゼンスノレホナート等)を 用いて実施できる。

本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒 としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの 炭化水素類おょぴテトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N —ジメチルァセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒な どが好ましい。

本反応は、塩基の使用が効果的な場合がある。塩基としては、例えば、水酸化 ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、 炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、ピリジン、ルチジンなど の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリプチルァミン、 シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチ

ルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチノレモルホ リンなどの第 3級ァミン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物 (I I I) 1モルに対し約 0. 1〜約 10モル、好ましくは約 1〜約 5モルであ る。

反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約 30分〜約 24時間、 好ましくは約 30分〜約 8時間である。

反応温度は、通常約 0 °C〜約 250 °C、好ましくは約 25 °C〜約 100 °Cであ る。

化合物(I V) は、加水分解反応に付すことにより、容易に化合物(V) [式 中の各記号は前記と同意義を示す] に変換することが可能である。

加水分解反応は、新実験化学講座、第 14一 I I卷、 930頁〜 941頁(丸 善株式会社刊)に記載の方法に準じて実施することができる。

本化合物 (V) と式(V I)


[式中、 Y,は結合手または主鎖が原子数 1ないし 20のスぺーサーを示し、そ の他の記号は前記と同意義を示す] で表される化合物あるいは式(VI I)


[式中、 .R4 9 は水素原子あるいはメチル基、ェチル基などのアルキル基(好ま しくはじェ一 6 アルキル基)を示し、その他の記号は前記と同意義を示す] で表 される化合物を用いてエステルィヒあるいはアミド化反応を行うことにより、化合 物 (V I I I) [式中、 R4 8 は一O—あるいは一 NR4 9 - (R4 9 は前記と 同意義を示す)を示し、その他の記号は前記と同意義を示す] を製造することが 出来る。

Y,における「主鎖が原子数 1ないし 2 0のスぺーサ一」としては、上記 Υと 同様の基が挙げられるが、一(C H2 ) 26 —等が好ましい。

化合物(V I ) としては、例えば、 N, N—ジメチルエタノールァミン、 3— ジメチルァミノ一 1—プロパノール、 4—ジメチルァミノ一 1ープタノールなど が、また、化合物(V I I ) としては、例えば、 N, N—ジメチルエチレンジァ ミン、 N, N, N, "トリメチルエチレンジァミン、 N, N—ジメチル一 N,一 ェチルエチレンジァミンなどが挙げられる。

本反応は、反応に不活性な溶媒中、例えば、 N, N ' —ジシクロへキシルカル ボジィミドと N—ヒドロキシコハク酸ィミドあるいは 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾール等の組み合わせによるカップリング反応により合成することが出来る。 溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類 ゃジクロロメタンなどのハ口ゲン化炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合 溶媒などが好ましい。

反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約 3 0分〜約 2 4時間、 好ましくは約 3 0分〜約 8時間である。

反応温度は、通常約一 2 0 °C〜約 5 0 °C、好ましくは約 0 °C〜約 2 5 °Cである。 化合物(I V) を新実験化学講座、第 1 4— I卷、 4 7 4頁〜 4 7 6頁(丸善 株式会社刊)に記載の方法に準じた還元反応に付すことにより、容易に化合物 ( I X) [式中、各記号は前記と同意義を示す] に変換することが可能である。 本化合物 ( I X) と式 (X)

(X)


[式中、 R 5 0はハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)やアル キルスルホニルォキシ基(例、メシルォキシ基)ゃァリールスルホニルォキシ基 (例、トシルォキシ基)などの脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示

す] で表される化合物とを反応させることにより、化合物(X I) [式中、各記 号は前記と同意義を示す] を製造することが出来る。

化合物 (X) としては、例えば、 2—ジメチルアミノエチルクロリド、 3— ジメチルァミノプロピルクロリドなどが挙げられる。

本反応は、前記化合物(I V) の製造法と同様の条件で実施することが可能で める。

化合物 ( I X) は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(S y n t h e s i s) , 639頁 (1994年)に記載されている酸化反応に付すことによって、 容易に化合物(X I I) [式中、各記号は前記と同意義を示す] に変換すること が可能であり、本化合物(X I I) と式(X I I I)


[式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物とを、新実験化学講 座、第 14一 I I I卷、 1380頁〜 1385頁(丸善株式会社刊)に記載の方 法に準じて、還元アミノ化反応に付すことによって、化合物(X I V) [式中の 記号は前記と同意義を示す。 ] に変換することが可能である。

化合物 (XV I) [式中、 nは 2から 10の整数を示し、その他の記号は前記 と同意義を示す] は、化合物(X I I) と式(XV)


[式中の各記号は前記と同意義を示す。 Phはフエニルである。 ] で表される化 合物とを、例えば、ジャーナルオプアメリカンケミカルソサイァティー ( J . Am. C h em. S o c. ) , 107卷, 217頁(1 985) や新実験 化学講座、第 14一 I卷、 224頁〜 243頁(丸善株式会社刊)に記載の方法

に準じて、 Wi t t i g反応に付すことによって製造することができる。

化合物 (XV) は、自体公知の方法、例えば、ジャーナルォブアメリカン ケミカル ソサイァティー(J. Am. C h e m. S o c. ) , 107卷, 21 7頁 (1 985) 等に記載の方法、またはこれに準じた方法に従って製造するこ とができる。

化合物 (XV I) は、新実験化学講座、第 14— I巻、 1頁〜 5頁(丸善株式 会社刊)に記載の方法に準じて、還元反応に付すことによって、化合物(XV I I) [式中の記号は前記と同意義を示す。 ] に変換することが可能である。

本発明の化合物(I I) の製造法について、以下にさらに詳細に述べる。

本発明の化合物(I I) は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれ に準じた方法等により得られる。

なお、式中の化合物(XV I I I ) 〜(XX I I I ) は、塩を形成していても よく、このような塩としては、例えば、化合物(I) の塩と同様のものが用いら れる。

また、各工程で得られた化合物は、反応液のまま、または粗製物として得た後 に次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することも でき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製する ことができる。

(XXIII) 化合物(XV I I I) [式中、 R5 1 はメチル、ェチル、プロピル、イソプロ ピルあるいはプチル等の _ 4 アルキル基を示し、その他の記号は前記と同意 義を示す。 ] は、自体公知の方法、例えば、ケミカルアンドファーマシュー ティカノレプレタン(Ch em. P h a r m. B u l l . ) , 49卷, 1406 頁 (2001) ゃテトラへドロンレターズ(T e t r a h e d r o n L e t t e r s ) , 35卷, 5989頁( 1994年)等に記載の方法、またはこれら に準じた方法に従って製造することが出来る。化合物(X I X) [式中の各記号 は前記と同意義を示す。 ] は、自体公知の方法、例えば、へミツシェベリヒテ (Ch em. B e r . ) , 1 14巻, 564頁(1981) 等に記載の方法、ま たはこれらに準じた方法に従って製造することが出来る。

化合物 (XX) [式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] は、化合物(XV I I I) または化合物(X I X) を Ci ― 5 アルキルスルホユルクロリド(例、メ シルク口リド)、ァリ一ルスルホユルク口リド(例、トシルク口リド)等を用い てスルホニル化することによって、あるいは化合物(XV I I I) を— 5 ァ ルキルスルファモイルクロリド(例、メチルスルファモイルクロリド、ェチルス ルファモイルク口リド等)またはァリールスルファモイルクロリド (例、フエ二 ルスルファモイルクロリド等)等を用いてスルファモイル化することによって製 造することが出来る。

本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒 としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの 炭化水素類おょぴテトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N —ジメチルァセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒な どが好ましい。

本反応は、塩基の使用が効果的な場合がある。塩基としては、例えば、水酸化 ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、 炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、カリウムエトキシド、力 リウム t e r t—ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドな どの金属塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族ァミン類、トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、トリプチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4一 ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリンなどの第 3級ァミン類などが挙げ られる。これら塩基の使用量は、化合物(XV I I I) または(X I X) 1モル に対し約 0. 1〜約 1 0モル、好ましくは約 1〜約 5モルである。

また、本反応は、クラウンエーテル類の添加が有効な場合がある。クラウンェ 一テルとしては、,例えば、 1 5—クラウン一 5—エーテル、 1 8—クラウン一 6

—エーテルなどが挙げられる。これらクラウンエーテルの使用量は、化合物(I I ) 1モルに対し約 1〜約 1 0モル、好ましくは約 1〜約 5モルである。

反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約 3 0分〜約 2 4時間、 好ましくは約 3 0分〜約 8時間である。

反応温度は、通常約.0 °C〜約 2 5 0 °C、好ましくは約 2 5 °C〜約 1 0 0 °Cであ る。

化合物(X X) のスぺーサー X 5が酸素原子である化合物は、自体公知の方法、 例えば、ジャーナルォブオーガニックケミストリー(J . O r g . C h e m. ) , 5 3巻, 2 2 6 8頁(1 9 8 8 ) 等に記載の方法、またはこれらに準じ た方法に従って製造することが出来る。

化合物(X X I ) [式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] は、化合物(X X) を水素化アルミニウムリチウムゃジイソプチルアルミニウムヒドリド、テト ラヒドロホウ酸ナトリウム、ビス(テトラヒドロホウ酸)カルシウム等の還元剤 を用いて還元することによって合成できる。還元剤としては、特に、ジイソプチ ルアルミニウムヒドリドが好ましい。

本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒 としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの 炭化水素類おょぴテトラヒドロフラン、ジェチルエ^"テルなどのエーテル類など の溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。

反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約 3 0分〜約 2 4時間、 好ましくは約 3 0分〜約 8時間である。

反応温度は、通常約一 7 8 °C〜約 1 0 0 °C、好ましくは約一 7 8 °C〜約 2 5 °C である。

化合物(X X I I ) [式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] は、化合物(X

X I) とクロム酸' ピリジン錯体、クロ口クロム酸'ピリジニゥム、二酸化マンガ ン、三酸化硫黄■ピリジン錯体あるいはテトラー n—プロピルアンモニゥムぺ ルルアナ一ト t e t r a— n— p. r o p y l a mm o n i u m p e r r u t h e n a t e) 等の酸化剤とを反応させることによって合成できる。酸化剤とし ては、二酸化マンガン、三酸化硫黄 ' ピリジン錯体あるいはテトラー n—プロピ ルアンモニゥムぺルルテナートが特に好ましい。本酸化反応は、例えば、シン セシス(Sy n t h e s i s) , 639頁(1994) 記載の方法に準じて実施 できる。 ― 化合物 (XX I I) と式(X I I I ' )


[式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物とを、新実験化学講 座、第 14一 I I I卷、 1380頁〜 1385頁(丸善株式会社刊)に記載の方 法に準じて、還元アミノ化反応に付すことによって、 Y5 がメチレン鎖であるよ うな化合物(I I) を製造することが可能である。

化合物 (XX I I) と式 (XV )

(XV)

Ph3P Β「

[式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物とを前記化合物(X V I) の製造法と同様の操作を行いて反応させることにより、化合物(XX I I

I) [式中の各記号は前記と同意義を示す] に変換することが可能であり、さら に、化合物(XX I I I) は、前記化合物(XV I I) の製造法と同様の操作で 還元反応を行うことにより、 Υ 5 がアルキレン鎖であるような化合物(I I) に 変換することが可能である。

Xを _SO2 —とする化合物(I ) の製造法について、化合物(XXX I I ) および(xxxx) の製造法を例にさらに詳細に説明する (


化合物 (XX I V) [式中の各記号は前記と同意義を示す] は、自体公知の方 法、例えば、テトラへドロンレターズ (T e t r a h e d r o n L e t t e r s) , 1 3卷, 533 7頁(1 972年)、ヘテロサイクルズ(H e t e r o c y c l e s) , .7卷, 77頁(1 977年)、ケミカルアンドファーマシ ユーティ力ノレブレタン(Ch e m. P h a r m. Bu l l . ) , 27卷, 28 57頁 (1 9 79) 、ジャーナルォプオーガニックケミストリー( J . O r g. Ch em. ) , 62卷, 2649頁(1 997年)等に記載の方法、または これらに準じた方法に従って製造することが出来る。

化合物(XX I V) に対して N—プロモコハク酸イミド(NB S) を作用させ ることによって、化合物(XXV) [式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] を 製造することが出来る。

本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒 としては、反応が進行する限り特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジェ チルエーテルなどのエーテル類、 N, N—ジメチノレホノレムアミド、 N, N—ジメ チルァセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好 ましい。

反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約 30分〜約 24時間、 好ましくは約 5〜 12時間である。

反応温度は、通常約— 78 °C〜約 25 °C、好ましくは約— 40 °C〜約 0 °Cであ る。

N—プロモコハク酸イミド(NBS) は、化合物(XX I V) に対して約 1当 量使用することが好ましく、また、反応は、窒素やアルゴンなどの不活性気体の 雰囲気下で行うことが好ましい。

本反応は、塩基の添加が有効な場合がある。用いられる塩基は、反応が進行す る限り限定されないが、ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの有機塩基などが挙 げられる。これら有機塩基の使用量は、化合物(XX I V) 1モルに対し約 0. 001〜約 10当量、好ましくは約 0. 001〜約0. 1当量である。

化合物(XXV) と式(XXV I)


[式中の各記号は前記と同意義を示す] で表される化合物とを反応させることに よって、化合物(XXV I I) [式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] を製造 することが出来る。

本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒 としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの 炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、 N , N—ジメチルホルムァ ミド、 N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれら の混合溶媒などが好ましい。

本反応は、塩基の使用が効果的である。塩基としては、例えば、水素化ナトリ ゥム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、カリウム エトキシド、カリウム t e r t—プトキシド、ナトリゥムメトキシド、ナトリウ ムエトキシドなどの金属塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族ァミン類、ト リエチルァミン、トリプロピルァミン、トリプチルァミン、シクロへキシルジメ チルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチ^ "ァニリン、 N—メ チルピペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリンなどの第 3級ァ ミン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物(X X V) 1モルに対 し約 1〜約 1 0モル、好ましくは約 1〜約 5モルである。

また、本反応は、クラウンエーテル類を共存させて行うことも可能である。ク ラウンエーテルとしては、例えば、 1 5—クラウン一 5—エーテル、 1 8—クラ ゥンー 6—エーテルなどが挙げられる。これらクラウンエーテルの使用量は、ィ匕 合物 (X X V) 1モルに対し約 1〜約 1 0モル、好ましくは約 1〜約 5モルであ る。

反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約 3 0分〜約 2 4時間、 好ましくは約 3 0分〜約 8時間である。

反応温度は、通常約 0 °C〜約 1 0 0 °C、好ましくは約 1 0 °C〜約 5 0 °Cである 化合物 (X XV I I ) と式 (X XV I I I )

(XXVIII)


[式中の各記号は前記と同意義を示す] で表される化合物とを、シンセティック

コミュニケーションズ (S y n t h e t i c Co mm u n i c a t i o n s) , 11卷, 513頁 (1981年)に記載されている方法、またはこれらに準じた 方法に従い反応させることによって、化合物(XX I X) [式中の各記号は前記 と同意義を示す。 ] を製造することが出来る。

化合物(XX I X) は、化合物(XX I) の製造法と同様の方法によって化合 物 (XXX) [式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] に変換することが出来る。 化合物(XXX) は、化合物(XX I I) の製造法と同様の方法によって化合 物 (XXX I) [式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] に変換することが出来 る。

化合物(XXX I) は、化合物(X I I) から化合物(X I V) を製造する方 法と同様の方法によって、 Yがアルキレン鎖であるような化合物 (XXX I I I) [式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] に変換することが出来る。


化合物(XXVI I) は、化合物(XX I) の製造法と同様の方法によって化 合物 (XXX IV) に変換することが出来る。

化合物(XXX I V) [式中の各記号は前記と同意義を示す] は、化合物(X X I I) の製造法と同様の方法によって化合物(XXXV) [式中の各記号は前 記と同意義を示す] に変換することが出来る。

化合物 (XXXV) と式(XXXV I)

R56― (XXXVI)

[式中、 R5 6 は置換されていてもよい炭化水素基] で表される化合物とを、化 合物 (XX I I) から化合物(I I) を製造する方法と同様の方法で反応させる. ことによって、化合物(XXXV I I ) [式中の各記号は前記と同意義を示す] を製造することが出来る。

R5 6 における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記 R4 0 に おける「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる

化合物(XXXV I I) は、自体公知の方法、例えば、 Wi 1 e y - I n t e r s c i e n c e社、 1 9 9 9年刊、 i p r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s , 3 r d E d. J (Th e o d o r a W. G r e e n e, P e t e r G. M. Wu t s著)、 494頁〜 65 3頁に記載の方法などに準じてアミノ基を保護して'化合物(XXXV I I I ) [式中、 R5 7 はァミノ基の保護基(例、 t e r t—プチルカーバメート基〔B OC基〕 、ベンジルカーバメート基(Cb z基)など)を示し、その他の記号は 前記と同意義を示す] に変換した後、化合物(XX I X) の製造法と同様の方法 によって化合物(XXX I X) [式中の各記号は前記と同意義を示す] に変換す ることが出来る。

化合物(XXX I X) は、自体公知の方法、例えば、 Wi 1 e y— I n t e r s c i e n c e社、 1 999年干 lj、「 P r o t e c t i v e G r o u s i n O r e a n i c S y n t h e s i s , 3 r d E d. 」 .(Th e o d o r a W. G r e e n e, P e t e r G. M. Wu t s著)、 494頁〜 653 頁に記載の方法などに準じてアミノ基の保護基を除去することによって、化合物 (XXXX) [式中の各記号は前記と同意義を示す] に変換することが出来る。

(III) ( XXXII)


(XXXX) (XXXIX)

化合物 (I I I) は、化合物(XX I) の製造法と同様の方法によって化合物 (XXXX I) [式中の各記号は前記と同意義を示す] に変換することが出来る。 化合物 (XXXX I) は、化合物(XX I I) の製造法と同様の方法によって 化合物(XXXX I I) [式中の各記号は前記と同意義を示す] に変換すること が出来る。

化合物 (XXXX I I ) は、化合物 (XXXV I I ) の製造法と同様の方法に よって化合物(XXXX I I I) [式中の各記号は前記と同意義を示す] に変換 することが出来る。

化合物(XXXX I I I ) は、自体公知の方法、例えば、 W i 1 e y— I n t e r s c i e n c e社、 1999年干 U、「P r o t e c t i v e Gr o u s i n O r g a n i c Sy n t h e s i s, 3r d E d. J (Th e o d o r a W. Gr e e n e, P e t e r G. M. Wu t s著)、 494頁〜 65 3頁に記載の方法などに準じてアミノ基を保護して化合物(XXXX I V) [式 中の各記号は前記と同意義を示す] に変換した後、化合物(XXV I I) の製造 法と同様の方法によって化合物(XXX I X) [式中の各記号は前記と同意義を 示す] に変換することが出来る。

化合物(XXX I X) は、自体公知の方法、例えば、 Wi l e y— I n t e r s c i e n c e社、 1999年干 lj、「 P r o t e c t i v e Gr o u s i n O r g a n i c S y n t h e s i s, 3 r d E d. J (Th e o d o r a W. G r e e n e, P e t e r G. M. Wu t s著)、 494頁〜 653 頁に記載の方法などに準じてアミノ基の保護基を除去することによって、化合物 (XXXX) [式中の各記号は前記と同意義を示す] に変換することが出来る。 また、化合物(XXXV) 、 (XXX I ) および(XXX I I I) は、以下の 方法によっても製造することができる。


(XXXXII)

化合物(XX I V) [式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] は、化合物(X XV I I) の製造法と同様の方法によって化合物(XXXXV) [式中の各記号 は前記と同意義を示す。 ] に変換することができる。

化合物(XXXXV) [式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] は、化合物 (XX I) の製造法と同様の方法によって化合物(XXXXV I) [式中の各記 号は前記と同意義を示す。 ] に変換することができる。

化合物(XXXXV I) [式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] は、化合物 (XX I I) の製造法と同様の方法によって化合物(XXXXV I I) [式中の 各記号は前記と同意義を示す。 ] に変換することができる。

化合物(XXXXV I I) [式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] は、化合 物 (XXV) の製造法と同様の方法によって化合物(XXXV) [式中の各記号 は前記と同意義を示す。 ] に変換することができる。

化合物(XXXV) [式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] は、化合物(X X I X) の製造法と同様の方法によって化合物(XXX I) [式中の各記号は前 記と同意義を示す。 ] に変換することができる。

化合物 (XXXX I I) [式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] は、化合物 (XXV I I ) の製造法と同様の方法によって化合物(XXX I ) [式中の各記 号は前記と同意義を示す。 ] に変換することができる。

化合物(XXX I) [式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] は、前記の方法 によって化合物(XXX I I I) [式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] に変 換することができる。

前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、 ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用い られるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じ て、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護 基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、 Wi l e y— I n t e r s c i e n c e社、 1999年干 (J、「 P r o t e c t i v e G r o u s i n O r g a n i c S y n t h e s i s , 3 r d E d. 」 (Th e o d o r a W. Gr e e n e, P e t e r G. M. Wu t s著)に記載の方法などに準じ て行えばよい。

化合物(I) は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変 換、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができ る。

化合物(I) が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいは

それに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得ら れた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または 目的とする他の塩に変換することができる。

化合物(I ) (あるいは化合物(I I ) ) は、プロドラッグとして用いてもよ い。化合物(I ) のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等 による反応により化合物(I ) に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、 加水分解等を起こして化合物(I ) に変化する化合物、胃酸等により加水分解等 を起こして化合物(I ) に変化する化合物をいう。

化合物(I ) のプロドラッグとしては、化合物(I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、リン酸化された化合物 .(例えば、化合物(I ) のァミノ基がエイコ サノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルポニル化、(5—メチル一 2—ォ キソ一 1, 3—ジォキソレンー4一ィル)メトキシカルボ-ル化、テトラヒドロ フラニル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 t一ブチル化さ れた化合物等);化合物( I ) のヒドロキル基がァシル化、アルキル化、リン 酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I ) のヒドロキシル基がァセチ ル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、スクシ二ル化、フマリ ル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルポニル化された化合物等) ;化合 物 (I ) のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物 ( I ) の力ノレボキシ基がェチノレエステノレ化、フエ二ノレエステノレ化、カノレポキシメ チルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルェ ステル化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステルイ匕、 ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1, 3—ジォキソレン一 4—ィル)メチノレエステル 化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された 化合物等);等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合 物 (I ) から製造することができる。

また、化合物(I ) のプロドラッグは、広川書店、 1 9 9 0年刊、「医薬品の 開発」第 7卷、分子設計、 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような生理的

条件で化合物(I) に変化するものであってもよい。

化合物 ( I ) 力光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性 体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物(I) に包含され る。例えば、化合物(I) に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割 された光学異性体も化合物(I) に包含される。これらの異性体は、自体公知の 合成手法、分離手法(濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶な ど)によりそれぞれを単品として得ることができる。

化合物 (I) は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物 であっても化合物(I ) に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、 結晶化することによって製造することができる。

化合物 (I) は、溶媒和物(例えば、水和物等)であっても、無溶媒和物であ つてもよく、いずれも化合物(I) に包含される。

同位元素(例、 3 H、 1 4 C、 3 5 S、 1 2 5 Iなど)などで標識された化合 物も、化合物(I) に包含される。

本発明の化合物(I ) あるいは化合物(I I) またはそのプロドラッグ(以下、 本発明化合物と略記することがある)は、プロトンポンプ阻害作用を有し、効果 的に胃酸の分泌を抑制する。また、毒性(例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒 性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など) .が低く、さらに、水溶性が 高く、安定性、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄など)、薬効発現の面でも 優れているので、医薬として有用である。

本発明化合物は、哺乳動物(例、ヒト、サル、ヒッジ、ゥシ、ゥマ、ィヌ、ネ コ、ゥサギ、ラット、マウス等)において、消化性潰瘍(例、胃潰瘍、手術後ス トレスによる胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起 因する潰瘍等);胃炎;逆流性食道炎;食道炎を伴わない胃食道逆流症(S y m p t oma t i c G a s t r o e s o p h a g e a 1 R e i l u D i s e a s e (S ymp t oma t i c G E RD) ) ; NUD (N o n U l c e r Dy s p e p s i a) ;胃癌(インターロイキン一 1の遺伝子多型によるィ

ンターロイキン一 1 の産生促進に伴う胃癌を含む);胃 MALTリンパ腫;ゾ リンジャー 'エリソン(Z o l 1 i n g e r— E l 1 i s o n) 症候群;胃酸過 多 (例、手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍);消化性潰瘍、急性スト レス潰瘍、出血性胃炎または侵襲ストレス(手術後に集中管理を必要とする大手 術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から 起こるストレス)等による上部消化管出血等の治療および予防、麻酔前投与、へ リコバクター ·ピロリ除菌等に有用である。

ここで、上記逆流性食道炎および食道炎を伴わない胃食道逆流症(S ymp t oma t i c Ga s t r o e s o p h a g e a l R e f l u JJ ι s e a s e (S ymp t oma t i c GERD) ) を合わせて単に G E RDと称する 場合がある。

本発明の医薬組成物中の、本宪明化合物の含有量は、組成物全体の約 0. 01 ないし 100重量%である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によつ ても異なるが、例えば、抗潰瘍剤として、成人.(6 O k g) に対し経口的に投与 する場合、有効成分として約 0. 5〜約 1 500mg/3、好ましくは約 5〜約 150mgZ日である。 本発明化合物は、 1日 1回または 2〜3回に分けて投与 してもよい。

本発明化合物は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬 理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤(糖衣錠、フィル ムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含 む)、口腔内崩壊錠、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等の製剤として、経 口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することがで きる。とりわけ、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等として経口剤として好適に投与さ れる。

本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体とし ては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、 固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機 塩;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化 剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘 味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。

該「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、 D—マンニトール、でんぷん、 コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、酸化チタン等が挙げられる。 該「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸ェ ステル、ポリエチレンダリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。

該「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ プロピノレメチノレセノレロース、結晶セノレロース、デンプン、ポリビニノレピロリドン、 アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 等が挙げられる。

該「崩壊剤」としては、(1) クロスポビドン、(2) クロスカルメロースナ トリウム(FMC—旭化成)、カルメロースカルシゥ'ム(五徳薬品)等のスーパ 一崩壌剤と称される崩壌剤、(3) カルボキシメチルスターチナトリウム(例、 松谷化学(株)製)、(4) 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(例、信越 化学 (株)製)、(5) コーンスターチ等が挙げられる。該「クロスポビドン」 としては、ポリビュルポリピロリドン(PVPP) 、 1—ビュル一 2—ピロリジ ノンホモポリマーと称されているものも含め、 1—エテュルー 2—ピロリジノン ホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、 具体例としては、コリドン CL (BASF社製)、ポリプラスドン XL (I S P 社製)、ポリプラスドン XL— 10 ( I S P社製)、ポリプラスドン I NF— 1 0 (I SP社製)等である。

該「水溶性高分子」としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子〔例え ば、ヒドロキシプロピルセル口ス(以下、 HPCと記載することがある)等の セルロース誘導体、ポリビュルピロリドン等〕、エタノール不溶性水溶性高分子 〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(以下、 HPMCと記載するこ とがある)、メチルセルロース、カルポキシメチルセルロースナトリウム等のセ

ルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビエルアルコール、アルギン 酸ナトリウム、グァーガム等〕等が挙げられる。

該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム およぴ またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシゥ ムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシ ゥムの塩基性無機塩である。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭 酸ナトリゥム、炭酸水素ナトリゥム、リン酸水素ニナトリゥム等が挙げられる。 該カリゥムの塩基性無機塩としては、例えば、炭^力リゥム、炭酸水素力リゥム 等が挙げられる。該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マ グネシゥム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ 珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合 成ヒドロタルサイト〔M g 6 A 1 2 ( O H) J 6 C 0 3 ■ 4 H 2 0〕および水酸 化アルミナ 'マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシ ゥム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。該カルシウムの 塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウム等が挙 げられる。

該「溶剤」としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、 マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油等が挙げられる。

該「溶解補助剤」としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレング リコール、 D—マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメ タン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナト リゥム等が挙げられる。

該「懸濁化剤」としては、例えば、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリ ル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニ ゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例え ば、ポリビニノレアルコール、ポリビニルピロリドン、カルポキシメチルセルロー スナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェ チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられ る。

該 「等張化剤」としては、例えば、プドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリ ゥム、グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。

該「緩衝剤」としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の 緩衝液等が挙げられる。

該 「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。

該 「防腐剤」としては、例えば、パラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタ ノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン 酸等が挙げられる。

該 Γ抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 α—トコフエ ロール等が挙げられる。

該「着色剤」としては、例えば、食用黄色 5号、食用赤色 2号、食用青色 2号 等の食用色素;食用レーキ色素、ベンガラ等が挙げられる。

該「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二力 リウム、ァスパノレテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。

該「酸味剤」としては、例えば、クェン酸(無水クェン酸)、酒石酸、リンゴ 酸等が挙げられる。

該「宪泡剤」としては、例えば、重曹等が挙げられる。

該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えば、レモン、 ライム、オレンジ、メントール、ストロベリー等が挙げられる。

本発明化合物は、自体公知の方法に従い、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤ま たは滑沢剤等の担体を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、 腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることによ り、経口投与製剤とすることができる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含 有層との間に両層の分離を目的として、自体公知の方法により中間層を設けるこ ともできる。

本発明化合物を、例えば、口腔内崩壌錠とする場合、例えば、結晶セルロース および乳糖を含有する核を、本発明化合物および必要により塩基性無機塩で被覆 し、さらに水溶性高分子含有被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポ リエチレンダリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、次にクェン酸トリェチル含有 腸溶性被覆層で被覆し、さらにポリエチレンダリコール含有腸溶性被覆層で被覆 し、最後にマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、 成形する方法によって製造することができる。

上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート (CAP) 、ヒドロキシプロピノレメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチ ルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイ ドラギット(E u d r a g i t) L 3 OD- 55 (商品名;レーム社製)、コリ コート M A E 30 D P (商品名; B A S F社製)、ポリキッド P A 30 (商品 名;三洋化成社製)等〕、カルボキシメチルェチルセルロース、セラック等の水 系腸溶性高分子基剤;メタァクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット NE 3 OD (商品名)、オイドラギット RL 30D (商品名)、オイドラギット R S 3 OD (商品名)等〕等の徐放性基剤;水溶性高分子;タエン酸トリエチル、ポリ エチレングリコー^/、ァセチノレ化モノグリセリド、トリァセチン、ヒマシ油等の 可塑剤等の一種または二種以上を混合したもの等からなる層が挙げられる。

上記「添加剤」としては、例えば、水溶性糖アルコール(例、ソルビトール、 マンニトールおよびマルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチ ノース、エリスリトール等)、結晶セルロース(例、セォラス KG 801、ァ ビセル PH 101、アビセル PH 102、アビセル PH 301、アビセル PH 302、 アビセル RC— 59 1 (結晶セルロース ' カルメロースナトリウ ム)等)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(例、 LH— 22、 LH- 3 2、 LH—23、 LH-33 (信越化学(株))およびこれらの混合物等)等が 挙げられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安 定化剤、賦形剤、崩壌剤等も用いられる。

本発明化合物は、さらに他の 1ないし 3種の活性成分と併用してもよい。

該 「他の活性成分」としては、例えば、抗へリコパクター ' ピロリ活性物質、 イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等が挙げられる。

該 「抗へリコパクター ' ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗 生物質(例、ァモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピぺラシリン、メシリナム 等)、セフヱム系抗生物質(例、セフィキシム、セファクロル等)、マクロライ ド系抗生物質(例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン等)、テトラサイク リン系抗生物質 (例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン 等)、アミノグリコシド系抗生物質(例、ゲンタマイシン、アミカシン等)、ィ ミぺネム等が挙げられる。中でも、ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生 物質等が好ましい。

該「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾ^"ル、ミコナゾ ール等が挙げられる。

該「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクェン酸塩等 が挙げられる。

該「キノロン系化合物」としては、例えば、オフロキサシン、シプロキサシン 等が挙げられる。

とりわけ、へリコパクター ' ピロリ除菌のためには、本発明の化合物(I ) ま たはその塩と、ペニシリン系抗生物質(例、ァモキシシリン等)およびエリス口 マイシン系抗生物質(例、クラリスロマイシン等)とが好ましく用いられる。へ リコパクター . ピロリ除菌を目的として、本発明の化合物を用いる場合、本発明 の化合物自体ヘリコパクター■ピロリ菌に対する抗菌活性を有するが、他の活性 成分と併用する場合には本発明の化合物自体による抗菌活性に加えて、胃內 P H の調節作用等によって他の抗生物質の抗菌作用を増強でき、併用する抗生物質の 作用に基づく除菌効果の補助的な作用も演じる。

該「他の活性成分」と本発明の化合物(I ) またはその塩とを自体公知の方法 に従って混合し、ひとつの医薬組成物(例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル 剤 (ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等)中に製剤化して 併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時 間差を置いて投与してもよい。

(実施例)

以下に参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明する これによつて本発明が限定されるものではない。

以下の参考例、実施例中の「室温」は、通常約 10°Cないし約 35°Cを示すが、 特に厳密に限定されるものではない。液体の混合比は体積比を示す。「%」は特 記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率は mo 1 /mo 1 %を示す。シ リカゲルカラムクロマトグラフィーは、 MERCK社製シリカゲル 60 (0. 0 63-0. 20 Omm) あるいは富士シリシァ化学(株) Ch r oma t o r e X (商品名) NH (塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーと記載)を用い て実施した。 1 H— NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを 用い、 V a r i a n G em i n i— 200 (200MH z) 型、 Me r c u r y - 300 (300MH z ) 型スぺクトルメーター、 B r u k e r AVANC E AV 300 (30 OMH z ) 型スぺクトルメーターおよび J NM— AL 40 0型 (400MHz) 核磁気共鳴装置(J EOL DATUM (日本電子データ ム (株)))を用いて測定した。測定結果の表記には以下の略号を使用する。

s :シングレット(s i n g l e t) 、 d :ダブレット(d o u b l e t) 、 d d :ダブノレダプレツト(d o u b l e d o u b l e t) N d d d :ダブルダブ ノレダブレット(d o u b l e d o u b l e d o u b l e t) 、 t : トリプレ ット(t r i p l e t) 、 d t :ダブノレトリプレット(d o u b l e t r i 1 e t ) 、 q :カルテット (q u a r t e t) 、 m:マノレチプレツト (mu l t i p l e t) 、 b r :ブロード(b r o a d) 、 b r s :ブロードシングレット (b r o a d s i n g l e t) 、 b r d :プロ一ドダプレット (b r o a d d o u b l e t) 、 b r t :プロードトリプレット(b r o a d t r i p l e t ) 、 J :カップリング定数 (c o u 1 i n g c o n s t a n t) 、 Hz :

ヘルツ(H e r t z:) 。

(参考例 1)

2—シァノー 4一ォキソ一4一フエエルプタン酸ェチル

シァノ酢酸ェチル(37m L) に炭酸カリウム(1 3. 82 g) を加え、 40 〜45°Cで 45分間攪拌した。臭化フエナシル(1 0. O g) のアセトン溶液

(10 OmL) を 30分間かけて滴下し、滴下終了後室温で 18時間攪拌した。 反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得 られた油状物中に含まれる過剰のシァノ酢酸ェチルを減圧下留去した後、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 8 : 1→ 1 : 1) にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 10. 4 1 g、 収率 90 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 35 (3 Η, t , J = 7. 2Hz) , 3. 55 (1H, d d, J = 16. 0Hz, 5, 6 H z ) , 3. 80 ( 1 H, d d , J = 16. 0Hz, 7. 0Hz) , 4. 1 6 (1 H, d d , J = 7. 0 H z , 5. 6 H z ) , 4. 3 1 (2H, q, J = 7. 2 H z ) , 7. 40— 7. 70 (3H, m) , 7. 90-8. 00 (2H, m) .

(参考例 2)

2—クロロ一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3一力ノレボン酸ェチノレ

2—シァノ一4—ォキソ一4一フエニルブタン酸ェチル(5. 0 g) のテトラ ヒドロフラン溶液(6 OmL) に氷冷下塩化水素(28 g) を吹き込み、室温で 3時間攪拌した後、窒素を吹き込んで塩化水素を除去した。反応液を減圧濃縮し た後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢 酸ェチル =6 : 1) にて精製し、.表題化合物を淡黄色固体として得た(収量 4. 24 g、収率 79 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 37 (3 Η, t, J = 6. 8Hz) , 4. 33 (2 Η, q, J = 6. 8Hz) , 6, 87 ( 1 Η, d, J = 3. 2Hz) ,

7. 20 - 7. 6 0 (5H, m) , 8. 7 9 ( 1 H, b r ) .

(参考例 3)

5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸ェチノレ

2—クロロー 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレポン酸ェチノレ(8. 5 g) のエタノール溶液(5 0mL) に 1 0 %パラジウム炭素(5 0 %含水品、 0. 5 g) を加え、水素雰囲気下室温で 2 4時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を 減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキ サン一酢酸ェチル = 9 : 1→ 1 : 1 ) にて精製し、表題化合物を無色固体として 得た(収量 4. 5 0 g、収率 6 2%) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 1. 3 6 ( 3 Η, t , J = 7. 2 H z ) , 4. 3 1 (2 H, q , J = 7. 2 H z ) , 6. 9 1 ( 1 H, m) , 7. 2 0— 7. 7

0 (6 H, m) , 8. 7 7 (1 H, b r ) .

(参考例 4)

1一 [ (4—メチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] — 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ルボン酸ェチル

水素化ナトリウム(6 0 %油性、 4 0 8 m g) をへキサンで洗浄した後、 N, N—ジメチルホルムアミド(5mL) に加え、 0°Cに冷却した後、 5—フエニル — 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸ェチル ( 2. 0 g) の N, N—ジメチルホル ムアミド溶液(5mL) を加えた。 0°Cで 3 0分間攪拌した後、塩化トシル(1. 9 4 g) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液(1 0mL) を加え、反応液を室 温で 1時間攪拌した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 6 : 1→ 1 : 1 ) にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量 2. 9 0 g、収率 8 4%) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 1. 3 6 ( 3 Η, t, J = 7. 2 H z ) , 2. 3 6 ( 3 Η, s ) , 4. 3 1 (2 Η, q, J = 7. 2 Η ζ ) , 6. 5 2 (1 Η,

d, J = 1. 8Hz) , 7. 05 - 7. 40 (9H, m) , 8. 07 ( 1 H, d, J = l. 8Hz) .

(参考例 5)

{ 1 - [ (4ーメチノレフエ二ノレ)ス 7レホニノレ] — 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ — 3—ィル } メタノール

1一 [ (4—メチノレフエニル)スノレホニノレ] 一 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ 一 3—力ルボン酸ェチル(2. 85 g) のテトラヒドロフラン溶液(3 OmL) を一 78°Cに冷却した後、水素化ジイソプチルアルミニウムの 1. 5mo l /" l トルエン溶液(1 2. 8mL) を 30分間かけて滴下し、一 78°Cでさらに 1時 間攪拌した。反応液に lmo 1 1塩酸(20mL) を加え、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸 ェチル =6 : 1→1 : 1) にて精製し、表題化合物を茶色油状物として得た(収 量 2. 29 g、収率 91 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 35 (3 Η, s) , 4. 55 (2H, d, J =4. 8 H z ) , 6. 1 9 (1 H, d, J = 2. 2Hz) , 7. 09 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 15-7. 40 (8H, m) .

(参考例 6)

1 - [ (4—メチノレフエ二ノレ)スルホ二ノレ] _ 5—フエニグレ一 1 H—ピロ一/レー 3一カルバルデヒド ·

{ 1 - [ (4—メチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一 ル一 3—ィル } メタノール(1. 50 g) のァセトニトリル溶液(1 OmL) に テトラー n—プロピノレアンモニゥムぺルルテナート(1 50mg) 、 N—メチ ルモルホリン N—ォキシド(932mg) およびモレキュラーシーブス 4 A粉 末 (1. 5 g) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を 酢酸ェチルに懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 6 : 1→

1 : 1) にて精製し、表題化合物を茶色油状物として得た(収量 23 g、収 率 82 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 37 (3 Η, s) , 6. 55 ( 1 H, d, J = 2. 2H z) , 7. 05 -7. 50 (9 H, m) , .8. 10 (1H, d, J =2. 2Hz) , 9. 87 (1H, s) .

(参考例 7 )

{ 1 - [ (4ーフノレオロフェニノレ)スノレホニノレ] — 5—フエニノレー 1 H—ピロ一 ル一3—ィル } メタノール

5—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸ェチノレ (50 Omg) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液(5iriL) を 0°Cに冷却した後、水素化ナトリウ ム (60%油性、 139mg) をへキサンで洗浄後加えた。 0°Cでさらに 30分 間攪拌した後、塩化 4—フルォロベンゼンスルホニル(542mg) を加え、室 温で 30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(10mL) に溶解し、一 78°Cに冷 却した。水素化ジイソブチルアルミニウムの 1. 5mo 1 / 1 トルエン溶液(3. 86mL) を滴下し、一 78°Cでさらに 1時間攪拌した。反応液に 1 m o 1 Z 1 塩酸 (20mL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =9 : 1→1 : 1) にて精製し、 表題化合物を茶色油状物として得た(収量 41 Omg, 収率 53%) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 4. 57 (2 Η, d, J = 5. OHz) , 6. 21 (1 H, d, J = 1. 8 H z) , 6. 97 (2H, t, J = 9. 2Hz) , 7. 15-7. 45 (8H, m) .

(参考例 8)

1一 [ (4—フノレオロフエニスレ)スノレホニノレ] 一 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ 一 3一カルバルデヒド

{ 1 - [ (4—フノレオロフェニノレ)スノレホニノレ] 一 5—フエニノレー 1 H—ピロ 一ルー 3—ィル } メタノール(40 5mg) 、テトラー n—プロピルアンモニゥ ム ぺルルテナート(4 2mg) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド(24 7mg) およびモレキュラーシーブス 4 A粉末(1. O g) を用いて参考例 6と 同様の操作を行い、表題化合物を茶色油状物として得た(収量 3 2 l mg、収率 80 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 6. 5 7 ( 1 Η, d, J = 1. 8H z) , 6. 9 8 (2H, t , J = 8. 8 H z) , 7. 1 0- 7. 4 5 (7 H, m) , 8. 1 0 (1 H, d, J = 1. 8Hz) , 9. 8 9 (1H, s) .

(参考例 9)

[1— (メチルスノレホニノレ)一 5—フエ二ルー 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィル] メタ ノーノレ

5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸ェチノレ(5 00mg) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液(5mL) を 0°Cに冷却した後、水素化ナトリウ ム (6 0%油性、 1 40mg) をへキサンで洗浄後加えた。室温で 3 0分間攪拌 した後、 0°Cに冷却し、塩化メシル(0. 2 6 9mL) を加えた。反応液を室温 で 2時間攪拌した後、 l mo 1 1塩酸(5mL) を加え、飽和重曹水で中和し た後、減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 6 : 1→ 1 : 1) にて精製した。得られた無色固体をテトラヒドロフラン(1 OmL) に 溶解し、一 7 8°Cに冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムの 1. 5mo 1 / 1 トルエン溶液(3. 5mL) を滴下し、一 78°Cでさらに 1時間攪拌した。 反応液に lmo 1 1塩酸 (2 OmL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残髩物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→1 : 1) にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量 2 3 0m g、

収率 39 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) 8 : 2. 85 (3 H, s) , 4. 60 ( 2 H, d, J =4. 4 H z ) , 6. 36 ( 1 H, d, J = 2. 2H z) , 7. 20-7. 6

0 (6H, m) .

(参考例 10 )

1— (メチノレスノレホニノレ)一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレバノレデヒ ド、

[1一 (メチノレスノレホニル)一 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] メ タノ一ノレ (22 Omg) 、テトラ一 n—プロピルアンモニゥムペルノレテナート (3 lmg) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド( 1 77 m g ) およびモレ キユラーシーブス 4 A粉末(50 Omg) を用いて参考例 6と同様の操作を行い、 表題化合物を茶色油状物として得た(収量 165 m g、収率 76 °/0) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) 6 : 2. 88 (3Η, s) , 6. 30 ( 1 H, d, J = 1. 6Hz) , 7. 20-7. 60 (6H, m) , 9. 98 ( 1 H, s) . (参考例 1 1 )

1一 [ (4ーメトキシフエ二ノレ)スノレホニノレ] — 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ 一 3—カルボン酸ェチル

5—フエ二ノレ一 1 H—ピロール一 3—力ノレボン酸ェチル(25 Omg) 、水素 化ナトリウム(60%油性、 6 Omg) および塩化 4ーメトキシベンゼンスルホ ニル (264mg) を用いて参考例 4と同様の操作を行い、表題化合物を無色油 状物として得た(収量 433 m g、収率 97 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 37 (3Η, t, J = 7. 4Hz) , 3. 82 (3H, s ) , 4. 30 (2 H, q, J = 7. 4Hz) , 6. 5 1 (1 H, d, J = 1. 8 H z) , 6. 74 (2H, d, J = 9. OH z) , 7. 15— 7. 40 (7H, m) , 8. 07 (1H, d, J = 1. 8Hz) .

(参考例 12)

1一 [ (4—メトキシフエ二ノレ)スノレホニノレ] — 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ 一 3—カルバルデヒド

1 - [ (4—メトキシフエ二ノレ)スノレホュノレ] 一 5—フエニノレー 1 H—ピロ一 ルー 3—カルボン酸ェチル(43 Omg) をテトラヒドロフラン(1 OmL) に 溶解し、一 78°Cに冷却した。水素化ジイソプチルアルミニウムの 1. 5 mo 1 / 1 トルエン溶液(3. 36mL) を滴下し、一 78 °Cでさらに 1時間攪拌した。 反応液に 1 mo 1 1塩酸(2 OmL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を ァセトニトリル(10mL) に溶解し、テトラー n—プロピルアンモニゥムぺ ルルテナート(3 9mg) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド(227m g) およびモレキュラーシーブス 4 A粉末(50 Omg) を加え、室温で 30分 間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸ェチルに懸濁し、セライトでろ 過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展 開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =9 : 1→1 : 1) にて精製し、表題化合物を褐 色油状物として得た(収量 249mg、収率 65%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 3. 82 (3 H, s) , 6. 55 (1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 6. 74 (2H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 1 5— 7. 4 5 (7H, m) , 8. 1 0 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 9. 8 7 ( 1 H, s) .

(参考例 13 )

2一ァセチノレ一 4ーォキソ一 4一フエニノレプタン酸ェチノレ

3—ォキソブタン酸ェチル(6. 37mL) の N, N—ジメチルホルムアミド 溶液 (2 OmL) を 0°Cに冷却し、水素化ナトリウム(60%油性、 2. 4 g) をへキサンで洗浄後加えた。反応液を室温で 30分間攪拌した後、 0°Cに冷却し、 臭化フエナシル(1 0. 0 g) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液(1 0m L) を滴下した。反応液を室温で 30分間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物に 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得

た (収量 1 1 , 5 2 g、収率 9 3 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ : 1. 2 0— 1. 3 5 ( 3 H, m) , 2. 4 5

(3 H, s ) , 3. 4 0 - 3. 8 0 (2 H, m) , 3. 9 0 - 4. 1 0 ( 1 H, m) , 4. 1 5— 4. 3 0 ( 2H, m) , 7. 4 0— 7. 6 0 ( 3 H, m) , 7. 9 0- 8. 0 0 (2H, m) .

(参考例 1 4)

2—メチル一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロール一 3—カノレポン酸ェチル

2—ァセチル一 4—ォキソ一4一フエニルプタン酸ェチル(3. ひ g) と酢酸 アンモニゥム(1. 3 9 g) を酢酸(2 0mL) に加え、 8 0°Cで 1 8時間攪拌 した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→ 1 : 1 ) にて精製し、表題化合物 を褐色固体として得た(収量 1. 2 5 g、収率 4 5%) 。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ : 1. 3 7 ( 3, t, J = 7. 4 H z) , 2. 5 9 (3 H, s) , 4. 3 0 ( 2 H, q, 3 = 7. 4 H z) , 6. 8 3 ( 1 H, d, J = 3. O H z ) , 7. 2 0 - 7. 5 0 (5 H, m) , 8. 4 0 ( 1 H, b r ) . (参考例 1 5)

1— [ (4 -フルオロフェニノレ)スルホエル] 一 2—メチルー 5—フエニル一 1

H—ピロ一ノレ一 3—力ノレポン酸ェチノレ

2—メチル一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸ェチノレ (5 0 0 mg) 、水素化ナトリウム(6 0%油性、 1 7 5m g) および塩化 4—フルォロ ベンゼンスルホニル(8 4 8 mg) を用いて参考例 4と同様の操作を行い、表題 化合物を褐色油状物として得た(収量 2 7 0 m g、収率 3 2 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ : 1. 3 5 ( 3 Η, t , J = 8. 8 Η ζ) , 2.

8 9 ( 3 Η, s ) , 4. 2 6 (2 Η, q , J = 8. 8 H z ) , 6. 4 8 ( 1 Η, s ) , 7. 0 5 ( 2 Η, t , J = 8. 0 Η ζ) , 7. 2 0— 7. 5 0 ( 7 Η, m) .

(参考例 1 6)

1一 [ (4ーフノレオロフェニノレ)スノレホニノレ] — 2—メチノレー 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルバルデヒド

1― [ (4ーフノレオロフェニノレ)スノレホニノレ] 一 2—メチノレー 5—フエニノレー 1 H—ピロール一 3—力ルボン酸ェチル( 38 Om g) をテトラヒドロフラン (15mL) に溶解し、一 78°Cに冷却した。水素化ジイソプチルアルミニウム の 1. 5mo 1 / 1 トルエン溶液(1. 96mL) を滴下し、一 78°Cでさらに 1時間攪拌した。反応液に 1 mo 1/1塩酸(20mL) を加え、室温で 15分 間攪拌した後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =9 : 1→2 : 1) にて精製した。得ら れた茶色油状物をァセトニトリル(5mL) に溶解し、 0°Cに冷却した後、テト ラー n—プロピノレアンモニゥムぺノレノレテナート(34mg) 、 N—メチノレモノレ ホリン N—ォキシド(172mg) およびモレキュラーシーブス 4 A粉末(5 00 m g ) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸 ェチルに懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→2 : 1) にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量 210m g、収率 6 2%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 90 (3Η, s) , 6. .48 (1H, s) , 7. 05 ( 2H, t , J = 9. 4Hz) , 7. 15— 7. 45 (7H, m) , 1 0. 01 (1H, s) .

(参考例 17)

5— (4ーフノレオロフェニノレ) - 1 - [ (4—メチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 1 H—ピロール一 3—カルパルデヒド

臭化フエナシルの代わりに臭化 4—フルオロフェナシルを用いて参考例 1と同 様の操作を行い、 2—シァノ一4— (4一フルオロフェニル)一 4ーォキソブタ ン酸ェチルを合成し、続いて、参考例 2、 3、 4、 5および 6と同様の操作を行

うことで、表題化合物を無色固体として得た。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 39 (3 Η, s) , 6. 54 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z ) , 7. 00 (2H, t , J =8. 4H z) , 7. 09-7. 2 7 (6 H, m) , &. 10 (1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 9. 87 ( 1 H, s) .

(参考例 18 )

5— (3—メチノレフエニル)一 1一 [ (4—メチ /レフエニスレ)スゾレホニノレ] — 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ルバルデヒド

臭化フエナシルの代わりに臭化 3—メチルフエナシルを用いて参考例 1と同様 の操作を行い、 2—シァノー 4— (3—メチルフエニル)一 4—ォキソブタン酸 ェチルを合成し、続いて、参考例 2、 3、 4、 5および 6と同様の操作を行うこ とで、表題化合物を薄茶色油状物として得た。

1 H-NMR (CDC 13 ) : 2. 29 ( 3 H, s) , 2. 38 (3 H, s) , 6. 5 2 (1 H, d, ] = 2. 1 H z ) , 6. 85 ( 1 H, s ) , 6. 95-7. 00 (1 H, m) , 7. 10-7. 22 (6H, m) , 8. 08 ( 1 H, d, J =2. 1 H z) , 9. 86 (1 H, s) .

(参考例 19)

5— ( 3—フノレオロフェニノレ) - 1 - [ (4ーメチノレフエ二ノレ)スルホニル] 一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カルバルデヒド

臭化フエナシルの代わりに臭化 3—フルオロフェナシルを用いて参考例 1と同 様の操作を行い、 2—シァノー 4一(3—フルオロフヱニル)一4—ォキソプタ ン酸ェチルを合成し、続いて、参考例 2、 3、 4、 5および 6と同様の操作を行 うことで、表題化合物を薄茶色油状物として得た。

1 H-NMR (CDC 13 ) : 2. 39 (3H, s) , 6. 57 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 6. 79— 6. 85 ( 1 H, m) , 6. 98— 7. 34 (7 H, m) , 8. 1 1 (1H, d, J = 1. 8Hz) , 9. 88 (1H, s) .

(参考例 20)

1一 [ (2—メチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 5—フエエノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3—カルバルデヒド

塩化トシルの代わりに塩化 2—メチルベンゼンスルホュルを用いて参考例 4と 同様の操作を行い、 1— [ (2—メチルフエニル)スルホニル] 一 5—フエニル 一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸ェチルを合成し、続いて、参考例 5および 6 と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色油状物として得た。

1 H-NMR (CDC 13 ) : δ 2. 25 (3Η, s) , 6. 58 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z ) , 6. 88 -6. 92 (1 H, m) , 7. 00-7. 02 ( 2 H, m) , 7. 13- 7. 18 (4H, m) , 7. 26- 7. 30 ( 1 H, m) , 7. 34- 7. 38. ( 1 H, m) , 8. 22 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z ) , 9. 91 (1H, s) .

(参考例 21 )

5—フエニノレー 1— { [4— (トリフノレオロメチノレ)フエ二ノレ] スノレホニノレ } ― 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ルバルデヒド

塩化トシルの代わりに塩化 4—トリフルォロメチルベンゼンスルホニルを用い て参考例 4と同様の操作を行い、 5—フエ二ルー 1一 { [4一(トリフルォロメ チル)フエ二ノレ] スルホ二ル} 一 1 H—ピロール— 3—力ルボン酸ェチルを合成 し、続いて、参考例 5および 6と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固 体として得た。

1 H-NMR (CDC 13 ) : δ 6. 60 (1H, d, J = 1. 7H z) , 7. 13-7. 16 (2 H, m) , 7. 29- 7. 33 (2H, m) , 7. 41 -7. 45 (3 H, m) , 7. 58 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 12 (1H, d, J = 2. OH z) , 9. 90 (1H, s) .

(参考例 22)

1 - [ (4—フノレオロー 2—メチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] —5—フエ二ノレ一 1 H—ピロール一 3 '—カルパルデヒド

塩化トシルの代わりに塩化 4一フルオロー 2—メチルベンゼンスルホ二ルを用

いて参考例 4と同様の操作を行い、 1一 [ (4一フルオロー 2—メチルフエ二 ル)スルホニル] 一 5—フエ二ルー 1 H—ピロール一 3—力ルボン酸ェチルを合 成し、続いて、参考例 5および 6と同様の操作を行うことで、表題化合物を淡黄 色油状物として得た。·

1 H-NMR (CD C 1 a ) : δ 2. 24 ( 3 Η, s) , 6. 53— 6. 59 (2H, m) , 6. 88 ( 1 Η, d d, J = 9. 2 H z , 2. 6Hz) , 7. 0 3— 7. 05 (2H, m) , 7. 16-7. 21 (3H, m) , 7. 27—7. 33 (lH, m) , 8. 20-8. 22 (1 H, m) , 9. 91— 9. 92 ( 1 H, m) .

(参考例 23 )

2—シァノ一4— (2—メチルフエニル)一 4一ォキソブタン酸ェチル

2,ーメチノレアセトフエノン(13. 42 g) をジェチノレエーテノレ (100m L) に溶解し、反応温度が 25°Cを越えないように臭素(16. 0 g) を滴下し た。滴下後、 30分室温で撹拌し、反応液に水を加えてジェチルエーテルで抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に 濃縮し、粗 1ーブロモー 1一(2—メチルフエニル)エタノン(21. 3 g) を 油状物として得た。シァノ酢酸ェチル(79. 20 g) に炭酸カリウム(27. 64 g) を加え、 43〜45°Cで 45分間攪拌した。粗 1—プロモ一 1— (2— メチルフエニル)エタノン(21. 3 g) のァセトン溶液(150m L) を 30 分間かけて滴下し、滴下終了後室温で 16時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液 を減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた油状物 中に含まれる過剰のシァノ酢酸ェチルを減圧下に留去した後、シリカゲル力ラム クロマトグラフィー(展開溶媒:.へキサン一酢酸ェチル = 10 : 1→8 : 1) に て精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 46. 44 g、収率約 1 00 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 35 (3Η, t , J = 7. 9Hz) , 2.

5 3 (3 H, s ) , 3. 5 0 ( 1 H, d d, J = 5. 2, 1 8. 7H z) , 3. 7 1 (1 H, d d, J = 7. 1, 1 7. 9H z) , 4. 1 1— 4. 20 ( 1 H, m) ; 4. 3 1 (2 H, q , J = 7. 9 H z) , 7. 2 5— 7. 3 4 (2 H, m) , 7. 4 1 - 7: 4 9 ( 1 H, m) , 7. 7 2 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z) .

(参考例 24)

2—シァノ一4— (4—メトキシフエ二ル)一 4一ォキソブタン酸ェチル

4,ーメトキシァセトフエノン(1 5. 0 g) をクロ口ホルム(7 OmL) 及 ぴジェチルエーテル(5 OmL) に溶解し、反応温度が 2 5°Cを越えないように 臭素 (1 6. O g) のクロ口ホルム(2 OmL) 溶液を滴下した。滴下後、 2時 間室温で撹拌し、反応液に水を加えてクロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗 1一プロモー 1 一 (4ーメトキシフエニル) エタノン(収量 2 2. 0 5 g) を結晶として得た。 シァノ酢酸ェチル(7 9. 20 g) に炭酸力リウム(2 7. 6 5 g) を加え、 4 5°Cで 1時間攪拌した。粗 1—プロモー 1一(4ーメトキシフエニル)エタノン (22. O g) のアセトン溶液(1 0 OmL) を 20分間かけて滴下し、滴下終 了後室温で 1 8時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物に水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物中に含まれる過剰のシァノ酢酸 ェチルを減圧下に留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶 媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→3 : 1) にて精製し、表題化合物を油状物 として得た(収量 30. 25 g、収率約 100 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 3 5 (3Η, t , J = 7. 2H z) , 3. 4 5— 3. 5 6 (l H, m) , 3. 6 8 - 3. 7 9 ( 1 H, m) , 3. 8 9 (3 H, s ) , 4. 08 -4. 20 ( 1 H, m) , 4. 3 1 (2H, q, J = 7. 2 H z) , 6. 9 6 (2H, d, J = 8. 9 H z) , 7. 9 5 (2H, d, J = 8. 9H z) .

(参考例 25)

2—シァノ一4—ォキソ一 4— (2—トリフルォロメチルフエニル)ブタン酸ェ チル

2,一(トリフルォロメチル)ァセトフエノン(10. O g) をクロ口ホルム (3 OmL) 及ぴジェチルエーテル(30mL) に溶解し、反応温度が 25°Cを 越えないように臭素(8. 50 g) のクロ口ホルム(2 OmL) 溶液を滴下した。 滴下後、 1時間室温で撹拌し、反応液に水を加えてクロ口ホルムで抽出した。抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗 1 —プロモー 1一(2—トリフルォロメチルフエニル)エタノンを得た。シァノ酢 酸ェチル(44. 44 g) に炭酸カリウム(1 3. 82 g) を加え、 45°(:で1 時間攪拌した。粗 1—ブロモー 1一(2—トリフルォロメチルフエニル)ェタノ ンのアセトン溶液(10 OmL) を滴下し、滴下終了後同温度で 1時間、室温で 終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。得られた油状物中に含まれる過剰のシァノ酢酸ェチルを減圧下に 留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸 ェチル = 9 : 1→7 : 1) にて精製し、表題化合物を油状物として得た(収量 1 0. 43 g、 2, - (トリフルォロメチル)ァセトフエノンから収率 66%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 36 (3Η, t , J = 7. 2Hz) , 3. 34— 3. 46 ( 1 H, m) , 3. 59 - 3. 70 (1 H, m) , 4. 08-4. 22 ( 1 H, m) , 4. 32 (2 H, q, J = 7. 2H z) , 7. 57— 7. 8 0 (4H, m) .

(参考例 26)

5— (4ーメトキシフエ-ル)一 1H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチル

2—シァノー 4一(4—メトキシフエニル)一 4一ォキソブタン酸ェチルを用 いて参考例 2および 3と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として 得た。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 36 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 3. 83 (3H, s ) , 4. 31 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 6. 79 ( 1 H, d、 J = 1. 2Hz) , 6. 93 (2H, d, J = 8. 9 H z ) , 7. 38-7. 46 (3H, m) , 8. 60 (1H, b r s) .

(参考例 27)

5— ( 2—トリフルォロメチルフエニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェ チル

2—シァノー 4一ォキソ一 4一( 2—トリフルォロメチルフエニル)ブタン酸 ェチルを用いて参考例 2および 3と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色 結晶として得た。

1 H-NMR (CDC 1-3 ) δ : 1. 36 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 4. 31 (2 H, q, J = 7. 2Hz) , 6. 81 (1 H, s) , 7. 42— 7. 6 1 (5H, m) , 8. 69 (1 H, b r ) .

(参考例 28)

5— (4—フノレオロフェニノレ)一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一/レ 一 3—力ノレボン酸ェチノレ

臭化フエナシルの代わりに臭化 4—フルオロフェナシルを用いて参考例 1と同 様の操作を行い、 2—シァノー 4— (4一フルオロフェニル)一 4ーォキソプタ ン酸ェチルを合成し、続いて参考例 2および 3と同様の操作を行い、 5— (4— フルオロフェニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸ェチルを合成した。水素 化ナトリウム(60%油性、 0. 32 g) を水冷下 5— (4—フルオロフェニ ル)一 1 H—ピロール一 3—カルボン酸ェチル(1. 56 g) の N, N—ジメチ ルホルムアミド溶液(20mL) に加えた。同温度で 15分間攪拌した後、塩化 ベンゼンスルホニル(1. 41 g) を加え、室温で 18時間攪拌した。反応液に 水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =4 : 1→7 : 2) にて精製し、表

題化合物を結晶として得た(収量 1. 70 g、収率 68 %) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 1. 36 (3 Η, t , J = 7. 2Hz) , 4. 31 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 6. 52 (1H, d, J = 1. 9 H z ) , 6. 98 (2H, t , J = 8. 7H z) , 7. 12 (2H, d d, J = 5. 5 H z, 8. 7Hz) , 7. 33- 7. 35 (4H, m) , 7. 50— 7. 60 ( 1 H, m) , 8. 09 (1 H, d, J = 1. 9Hz) .

(参考例 29)

5— (4—フノレオロフェニノレ)一 1一 [ (4ーフノレオロフェニノレ)スゾレホニノレ] - 1 H-ピロール一 3—カルボン酸ェチル

臭化フエナシルの代わりに臭化 4—フルオロフェナシルを用いて参考例 1と同 様の操作を行い、 2—シァノ一4— (4一フルオロフェニル)一 4ーォキソブタ ン酸ェチルを合成し、続いて参考例 2および 3と同様の操作を行い、 5—(4一 フルオロフェニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチルを合成した。水素 化ナトリウム(60%油性、 0. 58 g) を氷.冷下 5— (4—フルオロフェニ ル)一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチル(2. 85 g) の N, N—ジメチ ルホルムアミド溶液(20mL) に加えた。同温度で 15分間攪拌した後、塩化 4一フルォロベンゼンスルホニル(2. 92 g) を加え、室温で 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =4 : 1) にて精製し、表題 化合物を結晶として得た(収量 4. 66 g、収率 97%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 36 (3 Η, t , J = 7. 2Hz) , 4. 31 (2H, q, J = 7. 2 H z ) , 6. 53 ( 1 H, d, J = 1. '9Hz) , 6. 96- 7. 06 (4H, m) · , 7. 16— 7. 24 (2H, m) , 7. 36 - 7. 45 ( 2H, m) , 8. 06 (1H, d, J = 1. 9Hz) .

(参考例 30)

5— (4—フノレオロフェニノレ)一 1 - { [4一(トリフノレオロメチノレ)フエ二 ノレ] スノレホニノレ } 一 1 H-ピロ一ノレ一 3一力ノレボン酸ェチノレ

臭化フエナシルの代わりに臭化 4一フルオロフェナシルを用いて参考例 1と同 様の操作を行い、 2—シァノー 4一(4—フルオロフェニル)一 4ーォキソブタ ン酸ェチルを合成し、続いて参考例 2および 3と同様の操作を行い、 5—(4— フルオロフェニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチルを合成した。水素 化ナトリウム(60%油性、 0. 28 g) を氷冷下 5—(4一フルオロフェニ ノレ)一 1 H—ピロール一 3—力ノレボン酸ェチノレ( 1. 49 g) の N, N—ジメチ ルホルムアミド溶液(2 OmL) に加えた。.同温度で 1 5分間攪拌した後、塩化 4一トリフルォロメチルベンゼンスルホニル(1, 85 g) を加え、室温で 3時 間攪拌した。反応液に水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 7: 2) に て精製し、表題化合物を結晶として得た(収率 1. 80 g、収量 64%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 36 (3 Η, t , J = 7. 1Ηζ) , 4. 32 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 6. 55 ( 1 H, d, J = 1. 9Hz) ,

7. 0 1 (2H, t, J = 8. 8Hz) , 7. 1 1— 7. 18 (2H, m) ,. 7. 47 (2H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 62 (2H, d, J = 8. 3 H z ) ,

8. 07 (1 H, d、 J = 1. 9 H z) .

(参考例 31)

5 - (4—フノレオロフェニノレ)一 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ - 3—カルバルデヒド

5— (4ーフノレオロフェニノレ)一1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一 ルー 3—力ルボン酸ェチルを用いて参考例 5および 6と同様の操作を行うことで、 表題化合物を油状物として得た。 +

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 6. 55 ( 1 Η, d, J = 1. 9Hz) , 6. 98 (2H, t , J = 8. 8 H z) , 7. 08— 7. 1 8 (2 H, m) , 7. 3 3- 7. 40 (4H, m) , 7. 5 1— 7. 63 ( 1 H, m) , 8. 1 2 ( 1 H,

d, J = 1. 9Hz) , 9. 88 ( 1 H, s) .

(参考例 32)

5 - (2—メチノレフエ二ノレ)一1— [ (4—メチルフエ二ノレ)スゾレホニノレ] — 1 H—ピロ一ルー 3—力ルバルデヒド

2—シァノー 4— (2—メチルフエニル)一 4一ォキソブタン酸ェチノレを用い て参考例 2と同様の操作を行い、 2—クロ口一 5—(2—メチルフエニル) - 1 H—ピロール一 3—カルボン酸ェチルを合成し、続いて参考例 3、 4、 5および 6と同様の操作を行うことで、表題化合物を結晶として得た。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 80 (3 Η, s) , 2. 41 (3 H, s) , 6. 50 (1 H, s ) , 6. 90 ( 1 H, d, J = 6. 2 H z ) , 7. 07— 7. 35 (7H, m) , 8. 12 (1H, s) , 9. 89 (1H, s) .

(参考例 33)

1一 [ (4—フノレオ口フエ-ノレ)スレホニノレ] 一 5—(4—メトキシフエ二ノレ) 一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルバルデヒド

5— (4—メトキシフエ二ル)一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチルと塩 化 4—フルォロベンゼンスルホニルを用いて参考例 4と同様の操作を行い、 1一 [ (4一フルオロフェニル)スルホニル] —5— (4ーメトキシフエ二ノレ) 一 1

H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチルを合成し、続いて参考例 5および 6と同様 の操作を行うことで、表題化合物を油状物として得た。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 3. 86 (3 Η, s) , 6. 52 ( 1 H, d、

J = 1. 9 H z ) , 6. 84 (2 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 01 (2 H, t , J = 8. 7 Hz) , 7. 09 (2H, d、 J = 8. 7Hz) 、 7. 3-4 (2

H, d d、 J = 8. 9Hz, 4. 9 H z) , 8. 08 ( 1 H, d、 J = 1. 9 H z) , 9. 87 (1H, s) .

(参考例 34)

5— (4ーフノレォロフエ-ノレ)一 1一 [ (4ーフノレオロフェニノレ)スノレホニノレ] 一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カルバルデヒド

5 - (4ーフノレオロフェニル)一 1一 [ (4ーフノレオロフェニノレ)スノレホニ ル] 一 1 H—ピロール一 3—力ルボン酸ェチルを用いて参考例 5および 6と同様 の操作を行うことで、表題化合物を固形物として得た。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 6. 57 ( 1 Η, d, J = 1. 8Hz) , 6. 97— 7. 08 (4Η, m) , 7. 1 2-7. 1 8 ( 2 H, m) , 7. 32- 7. 39 (2H, m) , 8. 10 (1 H, d, J = 1. 8Hz) , 9. 88 (1 H, s) ·

(参考例 35)

5— (4—フルオロフ工ニル) _ 1一 { [4一(トリフルォロメチル)フエ二 ノレ] スルホ二ノレ } 一 1 H—ピロール一 3—力ノレバノレデヒド

5 - (4ーフノレオロフェニノレ)一 1— { [4一(トリフノレオロメチノレ)フエ二 ノレ] スルホ二ル} — 1 H—ピロ一ルー 3—力ルポン酸ェチルを用いて参考例 5お よび 6と同様の操作を行うことで、表題化合物を結晶として得た。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 6. 59 (1 H, d、 J = 1. 7Hz) , 7. 02 (2 Η, t、 J = 8. 7Hz) , 7. 1 1-7. 1 7 (2Η, m) , 7. 4 7 (2Η, d、 J = 8. 5 Η ζ) , 7. 6 3 (2Η, d, J = 8. 5 Η ζ) , 8. 1 1 (1Η, d, J = 1. 9Hz) , 9. 89 ( 1 Η, s) .

(参考例 36)

1一 [ (4—フノレオロフェニノレ)スレホニノレ] 一 5— [2—(トリフノレオロメチ ル)フェニル] — 1 H—ピロ一ルー 3—力ルバルデヒド

5 - (2—トリフルォロメチルフエニル)一 1 H—ピロール一 3—カルボン酸 ェチルと塩化 4—フルォロベンゼンスルホニルを用いて参考例 4と同様の操作を 行い、 1— [ (4—フノレオロフェニル)スルホニル] 一 5— [2—(トリフ /レオ ロメチル)フエニル] — 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチルを合成し、続い て参考例 5および 6と同様の操作を行うことで、表題化合物を結晶として得た。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 6. 6 5 ( 1 Η, s) , 7. 00— 7. 0 9 (2H, m) , 7. 33— 7. 46 (3H, m) , 7. 57- 7. 6 7 (3 H,

m) , 8. 13 (1 H, d, J = 1. 9Hz) , 9. 89 (1 H, s) .

(参考例 37)

1一 [ (4一メチルフエニル)スルホニル] 一 5— [2 - (トリフルォロメチ ゾレ)フェ二ノレ] 一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレバレデヒド

2—シァノー 4—ォキソ一4— (2—トリフルォロメチルフエニル)プタン酸 ェチルを用いて参考例 2と同様の操作を行い、 2—クロ口一 5— (2—トリフノレ ォロメチルフエニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチルを合成し、続い て参考例 3、 4、 5および 6と同様の操作を行うことで、表題化合物を結晶とし て得た。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 2. 40 (3 Η, s) , 6. 63 ( 1 H, d、 J = 1. 7Hz) , 7. 16 (2 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 25 (2H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 36 - 7. 42 ( 1 H, m) ,, 7. 53-7. 64 (3H, m) , 8. 1 2 (1H, d, J = 1. 9 Hz) , 9. 88 ( 1 H, s) .

(参考例 38)

2—メチノレ一 5—フエ二ノレ _ 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3 一カルバルデヒド

2—メチノレー 5—フエ二/レー 1 H—ピロ一ノレ一 3一力ノレボン酸ェチノレと塩ィ匕べ ンゼンスルホニルを用いて参考例 4と同様の操作を行い、 2—メチル一 5—フエ ニル一 1— (フエニルスルホニノレ)一 1 H—ピロ一ルー 3 _カルボン酸ェチルを 合成し、続いて参考例 5および 6と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色 油状物として得た。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 2. 88 (3Η, s) , 6. 47 ( 1 H, s) , 7. 1 8— 7. 23 (2H, m) , 7. 48-7. 6 1 ( 1 H, m) , 10. 0 0 (1H, s) .

(参考例 39)

1 H—ピロ一ルー 3—力ルポン酸メチル

p—トルエンスルホニルメチルイソシアニド( 1 5. 0 g) とアクリル酸メチ

ル (6. 92 m L) のテトラヒドロフラン溶液(250m L) をカリウム

t e r tープトキシドのテトラヒドロフラン懸濁液(10 OmL) に 30分間か けて滴下した。反応液を室温で 1時間攪拌後、シリカゲルを詰めたグラスフィル ター (直径 8センチメートル、高さ 4センチメートル)でろ過し、ろ液を減圧濃 縮した。残留物をシリカゲル.カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一 酢酸ェチル =9 : 1→2 : 1) にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た

(収量 4. 69 g、収率 49%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 3. 82 (3 Η, s) , 6. 15 ( 1 H, m) ,

6. 75 (1H, m) , 7. 43 (lH, m) , 8. 50 (1H, b r s) .

(参考例 40)

5—プロモ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸メチノレ

1 H—ピロール一 3—力ノレボン酸メチル(4. 48 g) のテトラヒドロフラン 溶液 (7 OmL) を一 78 °Cに冷却し、 N—プロモコハク酸イミド(6. 30 g) を加えた後、ピリジン(5滴)を加えて、冷凍庫(一 20°C) 中 3日間放置 した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→1 : 1) にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量 3. 5 9 g、収率 49%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 3. 81 (3 Η, s) , 6. 58 ( 1 H, m) ,

7. 36 (lH, m) , 8. 60 (1H, b r s) .

(参考例 41)

5—プロモ一 1— [ (4ーメトキシフエニル)スルホニル] — 1H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸メチル

水素化ナトリウム.(60%油性、 681mg) をへキサンで洗浄した後、 N, N—ジメチルホルムアミド(10mL) に加え、一 78°Cに冷却した後、 5—ブ 口モー 1 H—ピロール一 3—力ルボン酸メチル(2. 90 g) の N, N—ジメチ ルホルムアミド溶液(10mL) を 1 5分間かけて滴下した。反応液を 0°Cで 3 0分間、 25 °Cで 30分間攪拌した後、再び一 78°Cに冷却し、塩化 4ーメトキ シベンゼンスルホニル(3. 23 g) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液(5 mL) を滴下し、反応液を 0°Cで 1 5分間、 25 °Cで 30分間攪拌した。反応液 を減圧濃縮した後、残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シ リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1 →1 : 1) にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量 3. 02 g、収 率 57 %) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 3. 82 (3 H, s) , 3. 88 (3H, s) , 6. 6 5 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z ) , 7. 00 ( 2 H, d, J = 9. 2 H z) , 7. 92 (2 H, d, J = 9. 2Hz) , 8. 05 (1 H, d, J = 2. OHz) .

(参考例 42)

5—プロモー 1一 [ (4—メトキシフエ二ノレ)スノレホュノレ] — 1 H—ピロ一ノレ一 3一カルバルデヒド

5—プロモー 1— [ (4ーメトキシフエ二ノレ)スノレホニノレ] — 1H—ピロ一ノレ 一 3—カルボン酸メチル(3. 00 g) のテトラヒドロフラン溶液(3 OmL) を一 78°Cに冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの 1. 5mo l // l トルエン溶液(1 1. OmL) を 1 5分間かけて滴下し、一 78°Cでさらに 1時 間攪拌した。水素化ジィソプチルァルミ二ゥムの 1. 5mo l Z l トルェン溶液 (5. OmL) を追加し、一 78 °Cで 1 5分間、 25 °Cで 2時間攪拌した。反応 液に lmo 1/1塩酸(4 OmL) を加え、 25 °Cで 1 5分間攪拌した後、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。残留物のァセトニトリル溶液(3 OmL) を 0°Cに冷却し、テト ラ一n—プロピルアンモニゥムぺノレルテナート(28 1mg) 、 N—メチルモ ルホリン N—ォキシド(1. 4 1 g) およびモレキュラーシーブス 4 A粉末

( 1. 5 g) を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物 を酢酸ェチルに懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→ 1 : 1 ) にて精製し、表題化合物を茶色油状物として得た(収量 2. 0 7 g、収 率 7 5 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) θ : 3. 9 0 (3 Η, s ) , 6. 7 1 ( 1 H, d, ] = 2. 2 H z ) , 7. 0 2 (2 H, d, J = 9. 2 H z ) , 7. 9 4 (2 H, d , J = 9. 2 H z ) , 8. 0 7 ( 1 H, d , J = 2. 2 H z ) , 9. 7 5 ( 1 H, s ) .

(参考例 4 3)

( { 5—ブロモー 1一 [ (4—メトキシフエュノレ)スノレホニノレ] — 1 H—ピロ一 グレー 3 ノレ } メチノレ)メチノレカノレバミン酸 t e r t—ブチノレ

5—プロモー 1一 [ (4—メトキシフエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 1 H—ピロ一ノレ 一 3—カルバルデヒド(3. 0 g) のメタノール溶液(9 0mL) に塩化メチル アンモニゥム(5. 8 8 g) を加え、室温で 1 5分間攪拌した後シァノトリヒド 口ホウ酸ナトリウム(1. 6 4 g) を加え、室温でさらに 2時間攪拌した。反応 液を減圧濃縮した後、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液に二炭 酸ジ一 t e r t—プチル(2. 2 8 g) を加えて減圧濃縮し、残留物をテトラヒ ドロフラン(1 OmL) に溶解し、炭酸水素ナトリゥム(1. 1 0 g) と水(1 OmL) を加え、室温で 1 5分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮 した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢 酸ェチル = 9 : 1→ 1 : 1 ) にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た (収量 2. 2 5 g、収率 5 6 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 4 7 ( 9 Η, s) , 2. 7 8 ( 3 H, s) , 3. 8 7 ( 3 H, s ) , 4. 1 6 (2 H, s ) , 6. 2 2 ( 1 H, s ) , 6. 9

7 (2 H, d, J = 9. 2 H z) , 7. 33 ( 1 H, s ) , 7. 86 (2 H, d, J = 9. 2H z) .

(参考例 44)

4一 (アジドメチル)一 1— [ (4—メチルフエニル)スルホニル] —2—フエ 二ルー 1H—ピロール

1— [ (4—メチノレフ二ノレ)スノレホュノレ] 一 5—フエュノレ一 1 H—ピロ一ノレ —3—カルボン酸ェチル(50 Omg) のテトラヒドロフラン溶液(1 OmL) を一 78°Cに冷却した後、水素化ジイソプチルアルミニウムの 1. 5mo l Z l トルェン溶液( 2. 7 OmL) を滴下し、 25 °Cで 30分間攪拌した。反応液に Imo lZl塩酸 (6mL) を加え、 25 °Cで 15分間攪拌した後、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧 濃縮した。残留物のジクロロメタン溶液(2m L) を 2, 3—ジクロロー 5, 6 ージシァノ一 1, 4—ベンゾキノン(6 1 2mg) 、トリフエ二ノレホスフィン (532mg) およぴテトラー n—ブチルアンモ -ゥムアジド(768mg) の テトラヒドロフラン溶液 .( 5 m L) に加え、 25 °Cで 1時間攪拌した。反応液を 減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサ ン一酢酸ェチル =9 : 1→1 : 1) にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として 得た (収量 233mg、収率 49%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 2. 36 (3 Η, s) , 4. 48 (2 H, s) , 6. 19 ( 1 H, d , J = 2. 2 H z ) , 7. 09 (2H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 15-7. 40 (8H, m) .

(参考例 45)

4ーメチノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸ェチノレ

p—トルエンスルホニルメチルイソシアニド(8. 55 g) 、クロトン酸ェチ ル (5. 0 g) およびカリウム t e r t—プトキシド(5. 90 g) を用いて、 参考例 39と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量 4. 77 g、収率 71%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) 6 : 1. 34 (3H, t , J = 6. 8 Hz) , 2. 29 (3H, s ) , 4. 27 (2 H, q, J = 6. 8 H z ) , 6. 53 (1H, m) , 7. 38 (1H, m) , 8. 30 ( 1 H, b r s) .

(参考例 46)

5一プロモー 4—メチノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレポン酸ェチノレ

4ーメチル一 1H—ピロール一 3—カルボン酸ェチル(4. 50 g) と N—ブ ロモコハク酸イミド(5. 2 g) を用いて、参考例 40と同様の操作を行い、表 題化合物を淡黄固体として得た(収量 5. 20 g 収率 76%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) 5 : 1. 34 (3 Η, t , J = 7. 4Hz) , 2. 23 (3 H, s) , 4. 27 (2H, q, J = 7. 4Hz) , 7. 38 (1 H, d, J = 3. 0Hz) , 8. 30 (1 H, b r s) .

(参考例 47)

5—プロモー 4—メチノレ一 1一 [ (4ーメチノレフェュノレ)スノレホニノレ] - 1 H-ピロール— 3—力ルポン酸ェチル

水素化ナトリウム(60%油性、 62 Omg) 、 5—ブロモー 4—メチルー 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチル(3. 0 g) および塩化トシル(2. 95 g) を用いて、参考例 41と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄結晶として得 た (収量 4. 27 g、収率 86%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 35 (3 Η, t , J = 7. OHz) , 2. 1 5 (3Η, s) , 2. 44 (3 Η, s) , 4. 29 ( 2 Η, q, J = 7. OH z) , 7. 34 (2 H, d, J = 7. 6H z) , 7. 84 (2 H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 09 (1 H, s) .

(参考例 48)

4—メチルー 1— [ (4一メチルフエニル)スルホニル] —5—フエニル一 1H 一ピロール一 3—力ルポン酸ェチル

5—プロモー 4—メチノレー 1一 [ (4—メチノレフエ二ノレ)スゾレホニノレ] - 1 H ーピロール一 3—カルボン酸ェチル(1. 0 g) 、フエ二ルポロン酸(473m

g) 、炭酸ナトリウム(823mg) およびテトラキス(トリフエニルホスフィ ン)パラジウム(299mg) を 1, 2—ジメトキシェタン(1 OmL) と蒸留 水 (10mL) の混合液に懸濁し、窒素雰囲気下、 16時間還流した。反応液を ろ過し、ろ液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(展開溶媒:へキサン—酢酸ェチル = 9 : 1→1 : 1) にて精製し、 表題化合物を淡茶色油状物として得た(収量 430mg、収率 42%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 37 (3Η, t, J = 7. OHz) , 1. 98 (3 Η, s ) , 2. 37 (3 Η, s ) , 4. 3 1 (2Η, q, J = 7. OH ζ) , 6. 95-7. 40 (9Η, m) , 8. 06 (1Η, s) .

(参考例 49)

4—メチル一 1— [ (4—メチルフエニル)スルホニル] — 5_フエ二ルー 1H -ピロ一ノレ一 3—カノレバノレデヒド

4—メチルー 1一 [ (4一メチルフエニル)ス /レホニノレ] —5—フエ二ノレ一 1 H—ピロール一 3—カルボン酸ェチル(42 Omg) のテトラヒドロフラン溶液 ( 1 OmL) を一 78 °Cに冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの 1. 5mo 1 /1 トルエン溶液(2. lmL) を滴下し、一 78 °Cでさらに 30分間 攪拌した。反応液に lmo 1Z1塩酸(10mL) を加え、室温で攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾 燥後、減圧濃縮した。残留物のァセトニトリル溶液(1 5mL) を一 78°Cに冷 却し、テトラ一 n—プロピルアンモニゥムぺルルテナート(37mg) 、 N— メチルモルホリン N—ォキシド(185mg) およびモレキュラーシーブス 4 A粉末 (1. O g) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留 物を酢酸ェチルに懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1 →1 : 1) にて精製し、表題化合物を茶色油状物として得た(収量 320m g、 収率 90 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) 6 : 2. 02 ( 3 H, s) , 2. 38 ( 3 H, s) , 6. 9 9— 7. 40 (9H, m) , 8. 04 ( 1 H, s ) , 9. 95 (1 H, s.) .

(参考例 50)

( {5—ブロモ一 1— [ (4ーメチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] — 1H—ピロ一ノレ 一 3—イノレ} メチノレ)メチノレカノレバミン酸 t e r t—プチノレ

5—プロモー 1H—ピロール一 3—力ルボン酸メチルと塩化トシルを用いて参 考例 4 1と同様の操作を行い、 5—プロモー 1— [ (4—メチ /レフェニノレ)スノレ ホニル] — 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸メチルを合成し、続いて参考例 42 および 43と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た。

1 H— NMR (CDC 13 ) δ : 1. 47 (9 Η, s) , 2. 43 (3 H, s) , 2. 78 (3H, s ) , 4. 17 (2H, s ) , 6. 23 (1H, s) , 7. 2 5-7. 35 (3H, m) , 7. 80 (2H, d, J = 8. 4Hz) .

(参考例 51)

5—プロモ一 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレポン酸メ チル

水素化ナトリウム(60%油性、 1. l g) をへキサンで洗浄した後、 N, N ージメチルホルムアミド(50mL) に加え、 0°Cに冷却した後、 5—プロモー 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸メチル(5. 0 g) の N, N—ジメチルホルム アミド溶液(1 OmL) を加えた。 0°Cで 30分間攪拌した後、塩化ベンゼンス ルホニル(3. 3mL) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液(5mL) を加え、 反応液を室温で 1時間攪拌した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮 した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢 酸ェチル =5 : 1) にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量 8. 5 g、収率 99 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 3. 8 3 (3Η, s) , 6. 68 ( 1 H, d,

J = 2. 1 H z ) , 7. 55 -7. 60 (2H, m) , 7. 67-7. 72 (1 H, m) , 7. 96- 7. 99 (2H, m) , 8. 08 ( 1 H, d, J = 2. 1 Hz) .

(参考例 52)

[ 5—プロモー 1— (フエニルスルホニル)一 1 H—ピロール一 3—ィル] メタ ノール

5—ブロモー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸 メチル(7. 1 g) のテトラヒドロフラン溶液(8 OmL) を一 78°Cに冷却し た後、水素化ジイソブチルアルミニウムの 1. 5 mo 1 / 1 トルエン溶液(42 m L) を 30分間かけて滴下し、一 78 °Cでさらに 1時間攪拌した。反応液に 1 mo lZl塩酸 (2 OmL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和重曹 水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題 化合物を茶色油状物として得た(収量 7. l g、収率定量的)。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 62 ( 1 Η, b r s) , 4. 5 1 (2 H, s) , 6. 33 -6. 34 ( 1 H, m) , 7. 44-7. 45 (1Ή, m) , 7. 51-7. 57 (2H, m) , 7. 62- 7. 68 ( 1 H, m) , 7. 93— 7. 97 (2H, m) .

(参考例 53)

5—プロモー 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレノノレデヒ ド

[5—プロモ一 1— (フエニルスルホニル)一 1 H—ピロール一 3—ィル] メ タノール(7. 1 g) のァセトニトリル溶液(8 OmL) にテトラ一 n—プロピ ノレアンモニゥムぺノレノレテナート(0. 63 g) 、 N—メチノレモルホリン N— ォキシド水和物(4. 2 g) およびモレキュラーシープス 4A粉末(3. 5 g) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキ

サン一酢酸ェチル =4 : 1) にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収 量 4. 6 g、収率 71%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 6. 73 ( 1 Η, d, J = 2. 1Hz) , 7. 57- 7. 63 (2Η, m) , 7. 70— 7. 75 ( 1 Η, m) , 7. 98-8. 02 (2 H, m) , 8. 10 (1H, d, J = 2. 1 H z ) , 9. 77 ( 1 H, s) .

(参考例 54)

1一 [5—ブロモー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ]

—N—メチルメタンァミン

5—プロモー 1一(フエニノレスルホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレノノレデ ヒド(3. 5 g) のメタノール溶液(60mL) に塩化メチルアンモニゥム(7.

5 g) とシァノヒドロホウ酸ナトリウム(2. 4 g) を加え、室温で 1時間攪拌 した。反応液を減圧濃縮した。残留物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧濃縮して、表題化合物を茶色油状物として得た(収量 4. 4 g、収率定 量的)。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 2. 47 (3Η, s) , 2. 98 ( 1 H, b r s) , 3. 66 2 H, s) , 6. 35 (1H, d, J = 2. 4H z) , 7. 5 1 -7. 57 (3H, m) , 7. 61-7. 68 (1H, m) , 7. 93— 7. 97 (2H, m) .

(参考例 55)

{ [5—プロモ一 1— (フエュノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] メ チル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル

1一 [5—プロモー 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィ ル] 一 N—メチルメタンァミン(4. 4 g) の酢酸ェチル(60mL) 溶液に二 炭酸ジー t e r t一プチル(2. 8mL) を加え、室温で 14時間攪拌した。反 応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリ

ゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチ ル =4 : 1) にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量 3. 4 g、 収率 73 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 48 (9 Η, s) , 2. 79 (3H, b r s) , 4. 17 (2 H, b r s) , 6. 24 (1H, b r s) , 7. 35 (1H, b r s) , 7. 51-7. 57 (2H, m) , 7. 62- 7. .68 ( 1 H, m) , 7. 90-7. 94 (2H, m) .

(参考例 56)

メチノレ { [ 1 - (フエニノレスノレホニノレ)一5—(3—チェ二ノレ)一 1H—ピロ一 ノレ一 3—ィノレ] メチノレ } カノレバミン酸 t e r tーブチノレ

{ [ 5—プロモ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] メチノレ } メチノレ力ルバミン酸 t e r t—プチノレ( 1. 02 g) 、 3—チェニノレポ ロン酸(0. 61 g) 、テトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム(0· 41 g) 、炭酸ナトリウム(0. 75 g) の 1, 2—ジメトキシェタン(25 m L) 一水(25mL) 懸濁液を 105°Cで 7時間攪拌した。冷却後反応混合物に 飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、水、飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =4 : 1) にて 精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量 0. 90 g、収率 88%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 47 (9Η, s) , 2. 81 (3 H, b r s) , 4. 21 (2H, b r s) , 6. 13 (1H, b r s) , 7. 04 (1H, d d, J = 1. 2, 3. OH z) , 7. 1 1 (1 H, d d, J = 1. 2, 3. 0 Hz) , 7. 24 (1H, d d, J = 3. 0, 5. 1 H z) , 7. 30— 7. 3 9 (5H, m) , 7. 48— 7. 54 (1 H, m) .

(参考例 57)

メチノレ { [5—フエニノレー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ一 3— ィノレ] メチル } 力ルバミン酸 t e r t一プチル

{ [5—プロモー 1一(フエニノレスノレホニノレ) _ 1 H—ピロ一ノレ一 3—スレ] メチル } メチノレ力ルバミン酸 t e r t—ブチノレ( 1. 04 g) 、フエ二ノレボロン 酸 (0. 45 g) 、テトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム(0. 4 2 g) 、炭酸ナトリゥム(0. 7 7 g) の 1, 2—ジメトキシェタン(2 5 m L) —水(25mL) 懸濁液を 105°Cで 1 2時間攪拌した。冷却後反応混合物 に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を、飽和重曹水、水、飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =4 : 1) にて精製し、表題化合物を無色固体として得た(収量 0. 97 g、収率 94%) 。 1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 46 (9H, s ) , 2. 80 (3H, b r s) , 4. 22 (2H, b r s) , 6. 09 ( 1 H, b r s) , 7. 1 9— 7. 23 (2H, m) , 7. 26- 7. 38 (8 H, m) , 7. 47— 7. 53 ( 1 H, m) .

(参考例 58 )

{ { 5—ブロモ一1一 [ (4—フノレオロフェニノレ)スノレホニノレ] — 1 H—ピロ一 ノレ一 3一^ レ} メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—プチル

5—プロモー 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸メチレと塩化 4—フノレオ口ベン ゼンスルホニルを用いて参考例 55と同様の操作を行うことで、 5—プロモー 1 一 [ (4—フノレオロフェニノレ)スノレホニノレ] — 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸 メチルを合成し、続いて参考例 52、 53、 54および 55と同様の操作を行い、 表題化合物を無色油状物として得た。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 47 (9 Η, s) , 2. 79 (3 H, b r s) , 4, 1 7 (2H, b r s)., 6. 25 (1 H, b r s) , 7. 1 9— 7. 25 ( 2 H, m) , 7. 3 3 (1 H, b r s) , 7. 9 3— 7. 98 (2H, m) .

(参考例 59)

{ { 1 - [ (4一フスレオ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 5— (3—チェ二ノレ)一 1 H—ピロール一 3—イノレ} メチル } メチルカルパミン酸 t e r t一プチル

{ { 5—ブロモー 1一 [ (4—プノレオ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] — 1 H—ピロ ール一 3—ィル } メチノレ } メチルカルバミン酸 t e r t—プチノレ(0 · 6 0 g) 、 3—チェ二ルポロン酸(0. 3 5 g) 、テトラキス(トリフエニルホスフィン) パラジウム(0. 24 g) 、炭酸ナトリウム(0. 4 3 g) を用いて参考例 5 6 と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た(収量 0. 4 2 g、収率 69 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 4 7 (9 Η, s) , 2. 8 1 (3H, b r s) , 4. 2 2 (2H, b r s) , 6. 1 4 (1 H, b r s) , 6. 9 7— 7. 06 (3 H, m) , 7. 1 4- 7. 1 5 ( 1 H, m) , 7. 2 5— 7. 3 1 (2 H, m) , 7. 34- 7. 3 9 (2H, m) .

(参考例 60)

{ { 5—プロモ一 1一 [ ( 3—クロ口フエ二/レ)スノレホニノレ] 一 1 H—ピロ一/レ — 3—ィル } メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—プチル

5—プロモ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸メチノレと塩化 3—クロ口べンゼ ンスルホニルを用いて参考例 5 5と同様の操作を行い、 5—プロモー 1一 [ (3 一クロ口フエニル)スルホュル] — 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸メチルを合 成し、続いて参考例 5 2、 5 3、 54および 5 5と同様の操作を行い、表題化合 物を淡黄色油状物として得た。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 4 7 (9 Η, s ) , 2. 8 0 (3 H, b r s) , 4. 1 8 (2H, b r s) , 6. 2 6 (1 H, b r s) , 7. 3 3 ( 1 H, b r s ) , 7. 46 - 7. 5 1 (1 H, m) , 7. 6 0- 7. 6 3 ( 1 H, m) , 7, 80— 7. 8 2 (1 H, m) , 7. 8 9— 7. 90 (lH, m) .

(参考例 6 1)

{ { 1 - [ (3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] — 5—フエニノレー 1 H—ピロ一 ノレ一 3—イノレ} メチノレ } メチノレカノレバミン酸 t e r t一プチノレ

{ { 5—プロモー 1— [ (3—クロロフヱ二ノレ)スノレホニノレ] — 1 H—ピロ一 ルー 3—ィル } メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル(l g) 、フエ二 ルポロン酸(5 26mg) 、炭酸ナトリウム(68 7mg) およぴテトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム(374mg) を用いて、参考例 57と 同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 726mg、収 率 73 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 47 (9 Η, s) , 2. 81 (3 H, b r s) , 4. 8 1 (2 H, b r s) , 6. 1 1 (l H' b r s) , 7. 1 9— 7.

49 ( 1 OH, m) .

(参考例 62)

{ { 1 - [ (3—クロ口フエエル)スルホニル] —5—(3—チェュル) - 1 H 一ピロ一メレー 3—イノレ} メチノレ } メチノレカノレバミン酸 t e r t—プチノレ

( { 5—プロモー 1一 [ (3—クロ口フエ二ノレ)スゾレホニノレ] — 1 H—ピロ一 ル一 3—ィル } メチル)メチノレ力ルバミン酸 t e r t _プチル(l g) 、 3—チ ェニルボロン酸(553mg) 、炭酸ナトリウム(68 7mg) およびテトラキ ス (トリフエニルホスフィン)パラジウム(374mg) を用いて参考例 56と 同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 71 2mg、収 率 71%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 47 (9Η, s) ., 2. 82 (3 H, b r s) , 4. 22 (2H, b r s) , 6. 1 6 ( 1 H, b r s) , 7. 03— 7.

05 (1H, m) , 7. 14-7. 16 (lH, m) , 7. 23— 7. 31 (5 H, m) , 7. 45-7. 49 ( 1 H, m) .

(参考例 63)

{ { 1 - [ (3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 5—(4ーフノレオロフェニ ル)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィル } メチノレ } メチノレカノレバミン酸 t e r t—プチ ノレ

{ {5—プロモー 1— [ (3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] — 1 H—ピロ一 ルー 3—ィル } メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル(1 g) 、(4一 フルオロフヱエル)ボロン酸(628mg) 、炭酸ナトリウム(708mg) お よびテトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム(388mg) を用いて 参考例 56と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 9 3 Q m g、収率 87 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 47 (9 H, s) , 2. 80 (3H, s) , 4. 2 2 ( 2 H, b r s) , 6. 09 ( 1 H, b r s) , 6. 9 1 - 7. 50

(9H, m) .

(参考例 64)

(5—フエ二ノレ一 1H—ピロ一グレー 3—ィノレ)メタノーノレ

5—フエニル一 1 H—ピロール一 3—力ルボン酸ェチル(2. 16 g) のテト ラヒドロフラン溶液(l O OmL) を一 78 °Cに冷却した後、水素化ジイソブチ ルアルミニウムの 1. 5mo 1 Lトルエン溶液(24mL) を 10分間かけて 滴下した。一 78°Cでさらに 1時間攪拌した後、水(2mL) を 2分間で滴下し、 室温で更に 1時間攪拌した。反応液にセライト及ぴ無水硫酸マグネシウムを加え てろ過し、減圧濃縮することにより、標題化合物を微赤色粉末として得た(収量 1. 51 g、収率 87%) 。

1 H-NMR (DMS O— d 6 ) δ : 4. 34 ( 2 Η, d , J = 5. 4 H z ) , 4. 60 ( 1 H, t, J = 5. 4 H z ) , 6. 45— 6. 46 ( 1 H, m) , 6. 74 ( 1 H, b r) , 7. 1 1— 7. 1 5 ( 1 H, m) , 7. 3 1 - 7. 3 5 (2H, m) , 7. 57-7. 59 (2H, m) , 1 1. 05 (1 H, s) .

(参考例 65)

5—フエ二ルー 1 H—ピロ一ノレ一 3—カルバルデヒド

(5—フエニル一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル)メタノール( 1. 5 1 g) のァ セトニトリル溶液(45 mL) にテトラー n—プロピルアンモニゥムペルルテ ナート (0. 46 g) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド(2. 36 g) お よびモレキュラーシーブス 4 A粉末(4. 5 g) を加え、室温で 1. 5時間攪拌 した。反応液をセライトでろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =4 : 1→1 : 1) で精製することにより、表題化合物を淡黄色粉末として得た(収量 0. 92 g、収率 62 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 6. 9 5 ( 1 H, m) , 7. 2 9 - 7. 3 2 ( 1 H, m) , 7. 40-7. 44 (2 H, m) , 7. 50— 7. 5 2 (3H, m) , 9. 02 (1 H, b r ) , 9. 84 (1 H, s) .

(参考例 66)

メチル [ (5—フエニル _ 1 H—ピロール一 3—ィル)メチル] カルパミン酸 t e r tーブチノレ

5—フエュノレー 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(0. 92 g) のメタノ ール溶液( 92 m L ) に室温で 40 %メチルァミン溶液( 1. 26 g ) を加えて

30分間攪拌した。反応液に室温で水素化ホウ素ナトリウム(305mg) を加 えて 10分間攪拌した後、水(200mL) を加えて更に 1時間攪拌した。飽和 食塩水(50mL) を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をァセトニトリル (48mL) に溶解し、室温で二炭酸ジ一 t e r t一プチル(1. 41 g) を滴 下して 1. 5時間攪拌した後、水及び酢酸ェチルを加えて分液した。酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。肆留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→4 : 1) で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収 量 0. 99 g、収率 64%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 50 (9 Η, s) , 2. 84 (3H, s) , 4. 30 (2H, s ) , 6. 45 ( 1 H, s ) , 6. 75 (1 H, s) , 7. 1 8— 7. 22 ( 1 H, m) , 7. 34- 7. 38 (2H, m) , 7. 44- 7.

46 (2H, m) , 8. 37 (1 H, b r ) .

(参考例 67)

2—プロモ一 1一(2—フノレオロフェニノレ)プロノン一 1—オン

2,一フルォロプロピオフエノン (25. 0 g) の酢酸(25 OmL) 溶液に 臭素 (8. 4mL) をゆっくり加えた。混合物を室温で 3時間攪拌し、減圧濃縮 した。残留物に水(20 OmL) を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。 抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た (収量 36. 8 g、収率 97 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 89 - 1. 9 1 (3Η, m) , 5. 27— 5. 34 ( 1 H, m) , 7. 12-7. 1 9 (1 H, m) , 7. 24-7. 30 (1 H, m) , 7. 52- 7. 5 9 (1 H, m) , 7. 88- 7. 93 (1 H, m) .

(参考例 68)

2—プロモ一 1一(3—チェ二ノレ)エタノン

3—ァセチノレチォフェン(3. 73 g) のジェチ /レエーテノレ (6 OmL) 溶 ί夜 に塩化アルミニウム(386mg) を加え、 5分間攪拌した。この混合物に臭素 (1. 55mL) を室温でゆっくりと加え、さらに 2時間攪拌した。反応混合物 に炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジェチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル から再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量 3. 93 g、 収率 65%) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 4. 34 (2 H, s) , 7. 3 5— 7. 38

(1 H, m) , 7. 5 7- 7. 60 (1 H, m) , 8. 1 7-8. 1 9 (1H, m) .

(参考例 69)

2—シァノ一4— (2—フルオロフェニル)一 4—ォキソブタン酸ェチル

2,一フルォロアセトフエノン(28. 6 g) の酢酸ェチル(40 OmL) 溶 液に、臭化銅(I I) (92. 6 g) を加え、 4時間加熱還流した。反応混合物 を室温まで冷却した後に、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、粗 1—ブロモ — 1— (2—フルオロフェニル)エタノン(収量 90. 5 g) を油状物として得 た。シァノ酢酸ェチル(168 g) に炭酸カリウム(88 g) を加え、 45でで 1時間攪拌した。粗 1—プロモー 1— (2—フルオロフェニル)エタノン(90. 5 g) のアセトン溶液(360mL) を 20分間かけて滴下し、滴下終了後同温 度で 1時間攪拌した。反応液に水(300mL) および酢酸ェチル(300m L) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 10%リン酸二水素ナトリウム水 溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得ら れた油状物中に含まれる過剰のシァノ酢酸ェチルを減圧下に留去した後、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 20 : 1→ 4 : 1) にて精製し、表題化合物を油状物として得た(収量 64. 0 g、収率約 100 %) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 1. 35 ( 3 Η, t , J = 7. 2 H z ) , 3. 55— 3. 80 (2H, m) , 4. 1 1 (l H, t , J = 6. 0Hz) , 4. 2 4— 4. 34 (2H, m) , 7. 1 5— 7. 29 (2H, m) , 7. 55— 7. 62 (1H, m) , 7. 94 (1H, d t, J = 1. 8, 7. 5Hz) .

(参考例 70)

2—シァノ一4— (2—フルオロフェニノレ)一3—メチノレー 4—ォキソプタン酸 メチル

シァノ酢酸メチル(1 5. 5mL) とジイソプロピルェチルァミン(64m L) のテトラヒドロフラン(l l OmL) 溶液に 2—プロモー 1一(2—フルォ 口フエ二ノレ)プロパン一 1—オン(36. 8 g) のテトラヒドロフラン(1 60 mL) 溶液を加え、混合物を 70°Cで 20時間攪拌した。反応混合物を室温まで 冷却した後に不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 5 : 1) で精製し、表 題化合物を褐色油状物として得た(収量 31. 9 g、収率 80%) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 1. 42- 1. 46 (3 Η, m) , 3. 82—

3. 8 5 (4H, m) , 3. 99— 4. 1 7 (1 H, m) , 7. 14— 7. 22 ( 1 H, m) , 7. 25-7. 3 1 ( 1 H, m) , 7. 5 5— 7. 63 (1 H, m) , 7. 85-7. 91 (1H, m) .

(参考例 71)

2—ァセチル一 3—メチル一 4ーォキソ一 4一フエ二ルプタン酸ェチル

3—ォキソブタン酸ェチル(1 2. 2 g) 、水素化ナトリウム(60%油性、

4. 24 g) 、 2—プロモプロピオフエノン(22. 0 g) を用いて参考例 1 3 と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量 22. l g、収. 率 90 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 1 3— 1. 21 (3Η, m) , 1. 31— 1. 36 (3H, m) , 2. 3 1— 2. 41 (3H, m) , 4. 04-4. 3 1 (4H, m) , 7. 45- 7. 5 1 (2H, m) , 7. 55— 7. 6 1 (1H, m) , 7. 98-8. 03 (2H, m) .

(参考例 72)

2—ァセチル一 3—メチルー 4一ォキソ一4一(3—チェニル)ブタン酸ェチル

—ォキソブタン酸ェチル(2. 40 g) 、水素化ナトリウム(60%油性、 803mg) 、 2—プロモ一 1一(3—チェュル)エタノン(3. 80 g) を用 いて参考例 1 3と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量 1. 87 g、収率 40%) 。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ : 1. 2 7— 1. 3 2 (3Η, m) , 2. 43 (3H, s ) , 3. 39- 3. 48 ( 1 H, m) , 3. 59— 3. 68 (1 H, m) , 4. 18-4. 26 (3H, m) , 7. 3 1— 7. 34 (1H, m) , 7. 53-7. 55 (1H, m) , 8. 12— 8. 14 (lH, m) .

(参考例 73)

2 -クロ口一 5— ( 2—フノレオロフェニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸 ェチル

2—シァノ一4一(2—フルオロフェニル)一 4—ォキソプタン酸ェチル(1

9. 3 g) と 4m o 1 ZL塩化水素一酢酸ェチル溶液(l O OmL) の混合物を 室温で 1 8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 10 : 1→3 : 1) に て精製し、表題化合物を茶褐色固体として得た(収量 8. 76 g、収率 53%) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 1. 3 6— 1. 4 1 (3Η, m) , 4. 3 3

(2H, q, J = 7. 2H z) , 6. 99— 7. 00 (1 H, m) , 7. 09— 7. 26 (3 H, m) , 7. 55— 7. 6 1 (1 H, m) , 9. 08 ( 1 H, b r s ) .

(参考例 74)

2—クロロー 5—(2—フルオロフェュル)一 4一メチル一 1 H—ピロ一ルー 3 —カルボン酸メチル

2—シァノ一4一(2—フルオロフェニル)一 3—メチル一4一ォキソブタン 酸メチル(3 1. 0 g) の酢酸ェチル(30mL) 溶液に 4m o 1 塩化水素 —酢酸ェチル溶液(1 50mL) を加え、混合物を室温で 2日間攪拌した。反応 混合物に水(200mL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で 2回、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、 減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルから再結晶することにより、表題化合物を白 色結晶として得た(収量 19. 3 g、収率 58%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 33 (3 Η, s) , 3. 86 (3 H, s) , 7. 12- 7. 42 (4H, m) , 8. 53 (1H, b r s ) .

(参考例 75)

2, 4—ジメチノレ一 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3一力ルボン酸ェチノレ

2—ァセチノレ一 3—メチル一4一ォキソ一 4—フエニルプタン酸ェチル (20. 3 g) 、酢酸アンモニゥム(6. 6 1 g) を用いて参考例 14と同様の操作を行 い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量 17. 1 g、収率 91%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 36 ( 3 Η, t , J = 7. 2Hz) , 2. 38 (3H, s ) , 2. 54 (3 H, s ) , 4. 29 ( 2 H, q, J = 7. 2 H

z ) , 7. 24-7. 30 (1H, m) , 7. 35— 7. 43 (4H, m) , 8. 13 (1 H, b r s) .

(参考例 76)

2—メチルー 5—(3—チェニル)一 1 H—ピロール一 3—カルボン酸ェチル

2—ァセチノレ一 3—メチノレー 4一ォキソ一4— (3—チェ二ノレ)ブタン酸ェチ ル (1. 86 g) 、酢酸アンモニゥム(626mg) を用いて参考例 14と同様 の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量 1. 57 g、収率 9 1%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 36 (3 Η, t , J = 7. 2H z) , 2. 57 ( 3 Η, s ) , 4. 29 (2Η, q, J = 7. 2 Η ζ ) , 6. 69— 6. 7 0 (1Η, m) , 7. 17-7. 18 (1Η, m) , 7. 22- 7. 24 ( 1 Η, m) , 7. 33-7. 36 (1Η, m) , 8. 38 ( 1 Η, b r s) .

(参考例 77)

5— (4ーフノレオロフェニノレ)一 2—メチノレ一: L H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸 ェチル

4,一フノレオロアセトフエノン(13. 8 g) をクロ口ホルム(60mL) 及 びジェチルエーテル(60mL) に溶解し、反応温度が 25°Cを越えないように 臭素 (16. 0 g) のクロ口ホルム(10mL) 溶液を滴下した。滴下終了後、 反応混合物を室温で 30分撹拌し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、粗 2—プロモ— 1一(4 一フルオロフェニル)エタノン(23. 2 g) を結晶として得た。 3—ォキソブ タン酸ェチル(11. 7 g) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液(20mL) を氷冷撹拌下、水素化ナトリウム(60%油性、 4. 00 g) の N, N—ジメチ ルホルムアミド懸濁液(50mL) 中に滴下した。反応液を同温度で 15分間攪 拌した後、上記で得た粗 2—ブロモ一 1— (4—フルオロフェ -ル)エタノン (23. 2 g) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液(10mL) を滴下した。 反応液を室温で 2時間攪拌した後、水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。抽

出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮する ことにより、粗 2—ァセチル〜 4一(4—フルオロフェュル)一 4—ォキソブタ ン酸ェチルを油状物として得た(収量 23. 20 g) 。本品は更に精製すること なく、酢酸ァンモニゥム(1 1. 56 g、 0. 15mo 1 ) 及ぴ酢酸(100m L) とともに 80°Cで 20時間加熱攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、酢 酸ェチルに溶解し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に 留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一 酢酸ェチル =7 : 2) にて精製した。へキサンより晶出し、表題化合物を結晶と して得た(収量 13. 6 g、 3—ォキソブタン酸ェチルから収率 61%) 。

— NMR (CD C 13) δ : 1. 36 ( 3 Η, t, J = 7. 1Hz) , 2. 58 (3Η, s ) , 4. 29 (2Η, q, J = 7. 1 Η ζ) , 6. 76 (1Η, s) , 7. 06 (2Η, t , J = 8. 7Ηζ) , 7. 41 (2 Η, d d, J = 8. 9, 5. 1 Η ζ) , 8. 39 (1Η, s) .

(参考例 78)

2—クロ口一 5—(ピリジン一 2—ィル)一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェ チノレ塩酸塩

2_プロモー 1— (ピリジン一 2—ィル)エタノン臭化水素酸塩(20 g) 及ぴ炭酸力リウム(14. 8 g) をアセトン(10 OmL) に懸濁し、室温で 1 · 5時間攪拌した。シァノ酢酸ェチル(60. 4 g) をアセトン(10 OmL) に 溶解し、炭酸カリウム(29. 6 g) を加えて 45 °Cで 1時間攪拌後、先に得ら れた懸濁液を同温度で少しづつ滴下した。反応混合物を 45 °Cで 3時間攪拌後、 不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルに懸濁して水及び飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油 状物に 4m o 1 ZL塩化水素一酢酸ェチル溶液(25 OmL) を加えて 60でで 3時間攪拌した後減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキ サン一酢酸ェチル -4 : 1) で精製し、 4mo 1 /L塩化水素—酢酸ェチル溶液 (2 OmL) を加えて減圧濃縮した後に酢酸ェチルから結晶化することにより、 表題化合物を無色結晶として得た(収量 3. 08 g、収率 15%) 。

1 H-NMR (DMSO- d 6 ) δ : 1. 30 (3 Η, t, J = 7. OH z) , 4. 25 (2H, q, J = 7. OHz) , 7. 48— 7. 54 (2H, m) , 8.

1 3— 8. 1 9 (2H, m) , 8. 6 1 - 8. 6 3 ( 1 H, m) , 1 3. 4 7 (1 H, b r ) .

(参考例 79)

5— (2—フ /レオ口フエ二ノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸ェチノレ

2—クロロー 5— ( 2—フノレオロフェニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン 酸ェチル (8. 6 g) のエタノール溶液(8 OmL) に 1 0%パラジウム炭素 (50%含水、 0. 86 g) を加え、水素雰囲気下室温で 36時間攪拌した。反 応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をエタノール(7 OmL) に溶解し、

10%パラジウム炭素 (50%含水、 0. 90 g) を加え、水素雰囲気下室温で 60時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 10 : 1→5 :

1) にて精製し、表題化合物を茶褐色固体として得た(収量 1. 37 g、収率 1

8%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 67 (3Η, t , J = 7. 2H z) , 4. 31 (2Η, q , J = 7. 2Hz) , 7. 03— 7. 05 ( 1 Η, m) , 7. 0 8— 7. 25 (3Η, m) , 7. 49— 7. 50 ( 1 Η, m) , 7. 58-7. 66 (1 Η, m) , 9. 22 ( 1 Η, b r s) .

(参考例 80)

5— ( 2—フノレオロフエニスレ)一 4—メチノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸 メチノレ

2—クロ口一 5—(2—フルオロフェニル)一 4—メチルー 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸メチル(10. 2 g) のメタノール(20 OmL) 溶液に 10%

パラジウム炭素(50%含水、 1. 28 g) を加え、水素雰囲気下室温で 20時 間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液(l O OmL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 ろ過、減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより、 表題化合物を白色結晶として得た(収量 6. 70 g、収率 76%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 40 (3 Η, s) , 3. 82 (3 H, s) , 7. 12-7. 33 (3H, m) , 7. 42- 7. 49 (2Η, m) , 8. 67 (1 Η, b r s) .

(参考例 81)

5 - (ピリジン一 2 _ィル)一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸ェチル

2—クロ口一 5— (ピリジン一 2—ィル)一 1 H—ピロール一 3—力ルボン酸 ェチル 塩酸塩(2. 73 g) をエタノール(200mL) に溶解し、窒素雰囲 気下で 10%パラジウム炭素(50%含水、 2. 73 g) を加えた。水素雰囲気 下、 50°Cで 15時間攪拌後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に 飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合 物を無色結晶として得た(収量 1. 73 g、収率 84%) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) 6 : 1. 28 (3 H, t , J = 7. 2Hz) , 4. 20 (2 Η, q, J = 7. 2Hz) , 7. 13-7. 15 ( 1 Η, m) , 7. 19-7. 23 (1Η, m) , 7. 43— 7. 44 (lH, m) , 7. 75-7. 83 (2H, m) , 8. 51-8. 54 (lH, m) , 12. 1 1 ( 1 H, b r s) .

(参考例 82)

5—(2—メチルフエュル)一 1 H—ピロール一 3—カルポン酸メチル

2,一メチノレアセトフエノン(16. 0 g) をクロ口ホルム(50mL) 及び ジェチルエーテル(50mL) に溶解し、反応温度が 25°Cを越えないように臭 素 (1 6. 0 g) のクロ口ホルム(1 5mL) 溶液を滴下した。滴下終了後、反 応混合物を室温で 30分撹拌し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、粗 2—プロモー 1一(2— メチルフエニル)エタノン(21. 4 g) を油状物として得た。シァノ酢酸メチ ル (10. 9 g) およぴジイソプロピルェチルァミン(3 1. O g) のテトラヒ ドロフラン溶液(700mL) に上記で得た粗 2—プロモ一 1— (2—メチルフ ェニル)エタノン(2 1. 4 g) のテトラヒドロフラン溶液(10 OmL) を滴 下した。反応液を室温で 16時間、次に 70°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を ろ過した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =4 : 1) で精製することにより、 2 一シァノ一4一(2—メチルフエニル)一 4—ォキソブタン酸メチルを油状物と して得た(収量 16. O g) 。これを酢酸ェチル(1 6mL) に溶解し、 4m o 1/L塩化水素一酢酸ェチル溶液(8 OmL) を加え、室温で 16時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 水、 6%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開 溶媒:へキサン一酢酸ェチル =4 : 1) にて精製することにより、 2—クロロー 5— (2—メチルフエニル)一 1 H—ピロール一 3—力ルボン酸メチルを油状物 として得た(収量 2. 7 g) 。これをメタノール(1 5mL) に溶解し、 10% パラジウム炭素(50%含水、 1. O g) を加え、混合物を水素雰囲気下、室温 で 18時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =4 : 1) にて精製することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量 0. 66 g、 収率 3%) 0

'H-NMR (CD C 1 3) δ : 2. 44 (3 Η, s ) , 3. 84 (3 H, s ) , 6. 72- 6. 73 ( 1 H, m) , 7. 22-7. 34 (4H, m) , 7. 42 -7. 50 (1H, m) , 8. 50 ( 1 H, b r s) .

(参考例 83)

4—クロロ一 2—メチノレ一 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸ェチ ノレ

2—メチル一 5—フエエルー 1 H—ピロール一 3—カルボン酸ェチル(1. 0 g) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液(20mL) に、 0°Cで N—クロロコ ハク酸イミド(874mg) を加えた。反応混合物を室温で 4時間攪拌した後、 6 %炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→4 : 1) にて精製し、表題化合物を無色結晶として得た(収量 50 9m g、収率 4 4%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 39 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 2. 56 (3 H, s ) , 4. 34 (2 H, q, J = 7. 2 H z ) , 7. 28— 7. 3 4 (1 H, m) , 7. 39- 7. 45 (2H, m) , 7. 59— 7. 63 (2H, m) , 8. 22 (1 H, b r ) .

(参考例 84)

2—フノレオロー 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸ェチノレ

5—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3 _カルボン酸ェチル( 1. 0 g) のテトラ ヒドロフラン溶液(70mL) に窒素雰囲気下でキセノンジフルオライド(94 4mg) を加え、室温で 72時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃 縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一 酢酸ェチル =9 : 1→4 : 1) で精製することにより、表題化合物を淡赤色結晶 として得た(収量 350m g、収率 32%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 36 (3 H, t, J = 7. 1 H z) , 4. 32 (2H, q, J = 7. 1 H z ) , 6. 66- 6. 68 ( 1 H, m) , 7. 2 3-7. 29 (1H, m) , 7. 35- 7. 45 (4H, m) , 8. 5 1 ( 1 H,

b r s ) .

(参考例 8 5)

2—クロ口一 4ーフノレオ口一 5—フエエノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3一力ノレボン酸ェ チル

2—クロロー 5—フエニル一 1 H—ピロール一 3—力ルボン酸ェチノレ( 2. 0 g) のテトラヒドロフラン溶液(l O OmL) に窒素雰囲気下でキセノンジフル ォライド(1. 8 5 g) を加え、室温で 7 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し た後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢 酸ェチル = 9 : 1→4 : 1 ) で精製することにより、表題化合物を無色結晶とし て得た(収量 3 5 0 m g、収率 1 5 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 3 7— 1. 4 2 ( 3 Η, m) , 4. 3 3— 4. 4 1 (2Η, m) , 7. 2 8— 7. 6 2 (5H, m) .

(参考例 8 6)

4—フ /レオロー 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3一力ノレボン酸ェチノレ

2—クロロー 4—フノレオ口一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸 ェチル (3 0 0 m g ) のエタノール溶液(3 0 mL) に 1 0 %パラジウム炭素

(5 0 %含水品、 0. 3 g) を加え、水素雰囲気下、室温で 24時間攪拌した。 反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 4 : 1 ) で精製することにより、表 題化合物を無色油状物として得た(収量 1 00 m g、収率 3 8 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 1. 3 7 (3 Η, t , J = 7. 2 H z ) , 4. 3 4 ( 2 H, q, J = 7. 2 H z ) , 7. 2 2— 7. 5 4 (6 H, m) , 8. 4 2 (1 H, b r ) .

(参考例 8 7)

(2 E) —へキサー 2—ェン酸メチル

(2 E) 一へキサ一 2—ェン酸(5. 0 g) のテトラヒドロフラン溶液(1 0 OmL) に氷冷下、塩化ォキサリル(3. 7 6mL) 及ぴ N, N—ジメチルホル

ムアミド(lmL) を滴下した。同温度で 30分間攪拌した後、反応液にメタノ ール (10mL) を徐々に加え、室温で 2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、 6%炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジェチルエーテルで抽出した。抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧濃縮し( 50 T o r r、水浴 10°C) 、表題化合物を無色油状物として得た(収量 5. 67 g、収率 約 100 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 0. 94 (3Η, t , J = 7. 5Hz) , 1. 43- 1. 53 (2 Η, m) , 2. 14-2. 2 1 (2Η, m) , 3. 73 (3 H, s) , 5. 82 ( 1 H, d t , J = 1. 8, 1 5. 6Hz) , 6·. 97 (1 H, d t, J = 6. 9, 15. 6Hz) .

(参考例 88)

4ーメチノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3一力ノレボン酸メチノレ

p—トルエンスルホニルメチルイソシアニド(94. 6 g) 、クロトン酸メチ ル (48. 5 g) およびカリウム t e r t—ブトキシド(76. 7 g) を用いて 参考例 39と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量 16. 8 g、収率 25 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 29 (3 Η, s) , 3. 80 (3H, s) ,

6. 53— 6. 54 (1 H, m) , 7. 36-7. 38 (1H, m) , 8. 25 (1 H, b r s) .

(参考例 89 )

4ーェチノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3一力ノレボン酸メチノレ

p—トルエンスルホニルメチルイソシアニド(10. 1 g) 、 2—ペンテン酸 メチル (6. 0 1 g) および力リウム t e r t—ブトキシド(7. 01 g) を用 いて参考例 39と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色結晶として得た(収量 5. 05 g、収率 64 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 2 1 (3 Η, t , J = 7. 5 H z ) , 2.

73- 2. 8 1 (2 H, m) , 3. 80 (3H, s ) , 6. 55 -6. 56 (1

H, m) , 7. 37-7., 39 (lH, m) , 8. 36 ( 1 H, b r s) .

(参考例 90) '

4—プロピル一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸メチル

p—トルエンスルホニルメチルイソシアニド(8. 6 g) 、 (2 E) —へキサ —2—ェン酸メチル(5. 67 g) およびカリウム t e r t—ブトキシド(5. 9 g) を用いて参考例 3 9と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得 た (収量 2. 8 g、収率 38 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 0. 96 (3 Η, t , J = 7. 5Hz) , 1. 57- 1. 66 (2Η, m) , 2. 68— 2. 73 (2H, m) , 3. 79 (3 Η, m) , 6. 53- 6. 55 ( 1 H, m) , 7. 36— 7. 38 ( 1 H, m) , 8. 40 ( 1 H, b r ) .

(参考例 91)

4一^ ソプロピル一 1 H—ピロ一ルー 3一力ルボン酸メチル

p—トルエンスルホニルメチルイソシアニド(7. 6 g) 、 (2 E) —4ーメ チルペンタ一 2—ェン酸メチル(5, 0 g) およびカリウム t e r t—プトキシ ド (5. 25 g) を用いて参考例 39と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色 油状物として得た(収量 3. 5 g、収率 54 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 22 (6 Η, d, J = 6. 9Hz) , 3.

35— 3, 45 (1 Η, m) , 3. 79 ( 3 Η, s ) , 6. 55-6. 57 ( 1 Η, m) , 7. 36— 7. 38 ( 1 Η, m) , 8. 30 ( 1 Η, b r ) .

(参考例 92)

4—フエ二ルー 1 H—ピロール一 3—カルボン酸メチル

p—トルエンスルホニルメチルイソシアニド(10. 1 g) 、シンナミル酸メ チル (8. 33 g) およびカリゥム t e r t—プトキシド(6. 97 g) を用い て参考例 3 9と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色結晶として得た(収量 5.

40 g、収率 52 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 3. 74 ( 3 Η, s) , 6. 7 7— 6. 79 (1H, m) , 7. 25- 7. 38 (3H, m) , 7. 47-7. 5 1 (3 H, m) , 8. 54 (1 H, b r s) .

(参考例 93)

1— C (1—イソシァノペンチル)スルホニル] 一 4一メチルベンゼン

p—トルエンスルホ-ルメチルイソシアニド(9. 75 g) 、ヨウ化テトラブ チルアンモニゥム(3. 69 g) 、 1ーョゥ化プチル(1 1. 3mL) 、ジクロ ロメタン(l O OmL) 、 30%水酸化ナトリウム水溶液(l O OmL) の混合 物を室温で 1 2時間撹拌した。反応物を水(200mL) で希釈し、ジクロロメ タンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。得られたガム状の残渣をジェチルエーテル(l O OmL) で 3回 抽出した。抽出液を減圧濃縮し、表題化合物を無色油状物として得た '(収量 10. 8 g、収率 86 %) 。

XH-NMR (CD C 1 3) δ : 0. 92 - 0. 9 7 (3 H, m) , 1. 40— 1. 60 (4 H, m) , 1. 80— 1. 90 ( 1 H, m) , 2. 10— 2. 25 (1H, m) , 2. 49 (3H, s) , 4. 41—4. 48 ( 1 H, m) , 7. 41-7. 51 (2H, m) , 7. 85— 7. 89 (2H, m) .

(参考例 94)

5—プチルー 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチル

1一 [ ( 1一イソシァノペンチル)スルホニル] 一 4—メチルベンゼン(10. 8 g) とアクリル酸ェチル(4. 78 mL) のテトラヒドロフラン溶液(1 20 mL) を、カリウム t e r t—プトキシド(5. 79 g) のテトラヒドロフラン 溶液 ( 80 m L) に撹拌しながら室温で 1時間かけて滴下した。同温度でさらに 30分間撹拌後、反応物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→ 8 : 2) にて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量 6. 56 g、収 率 78 %) 。

^-NMR (CD C 1 3) 6 : 0. 8 9 - 0. 9 5 (3 H, m) , 1. 24— 1. 45 ( 5 H, m) , 1. 55— 1. 65 (2H, m) , 2. 55- 2. 60 (2H, m) , 4. 23-4. 30 (2 H, m) , 6. 33 ( 1 H, s ) , 7. 30 (1 H, s) , 8. 11 (1 H, b r ) .

(参考例 95)

5ーシク口へキシルー 1 H—ピロール一 3—カルボン酸ェチル

アルゴン雰囲気下、 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸ェチル(2. 09 g) お よび塩化アルミニウム(I I I) (4. O g) の二硫化炭素(30mL) 溶液に 氷冷下、撹拌しながらプロモシクロへキサン(1. 84mL) を加え、室温で 3 0分間撹拌した。 50°Cに加温し、 2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却後、 氷水中にあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 19 : 1→8 : 2) にて精製し、へ キサンから再結晶することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量 53 0 m g、収率 16 %) 。

— NMR (CD C 13) δ : 1. 20— 1. 9 9 ( 1 3 H, m) , 2. 5 2 ( 1 H, m) , 4. 23 -4. 30 (2 H, m) , 6. 33 ( 1 H, s ) , 7. 30 (1 H, s) , 8. 15 (1 H, b r ) .

(参考例 96)

2—メチノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸ェチノレ

臭素(25 g) に氷冷下、撹拌しながら酢酸ビュル(1 3. 4 g) を 2時間か けて滴下し、同温度でさらに 1時間撹拌した。 3—ォキソブタン酸ェチル(18. 5 g) を加え、 25%アンモニア水溶液(44mL) を 1時間かけて滴下した。 反応混合物を室温でさらに 30分間撹拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸 ェチル = 1 9 : 1→ 3 : 1 ) にて精製し、へキサンから再結晶することにより、 表題化合物を無色固体として得た(収量 7. 56 g、収率 3 5%) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) 6 : 1. 3 2 - 1. 3 7 ( 3 Η, m) , 2. 5 3

(3H, s ) , 4. 24-4. 3 1 (2 Η, m) , 6. 5 5— 6. 5 8 (2 Η, m) , 8. 1 3 (1 H, b r ) .

(参考例 9 7)

5一プロモー 4—メチルー 1 H—ピロ一ノレ一 3一力ルボン酸メチル

4ーメチルー: L H—ピロール一 3—カルボン酸メチル(1. O g) と N—ブロ モコハク酸イミド(1. 2 8 g) を用いて、参考例 40と同様の操作を行い、表 題化合物を淡黄固体として得た(収量 48.9mg、収率 3 1%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 2. 2 3 (3 Η, s ) , 3. 8 0 (3 H, s ) 7. 3 7 (1H, d, J = 3. 0Hz) , 8. 40 (1H, b r s) .

(参考例 9 8)

5—プロモー 4ーェチノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレポン酸メチノレ

4—ェチノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸メチノレ(2. 3 2 g) と N—プ ロモコハク酸イミド(2. 74 g) を用いて、参考例 40と同様の操作を行い、 表題化合物を白色結晶として得た(収量 2. 96 g、収率 84%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 1 3 (3Η, t , J =4. 5H z) , 2.

70 (2H, q, J = 4. 5 H z ) , 3. 8 1 (3 H, s ) , 7. 3 7 ( 1 H, d, J = 3. OH z) , 8. 30 (1 H, b r s) .

(参考例 9 9 )

5—プロモー 4—プロピル一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルポン酸メチル

4一プロピル一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸メチル(2. 8 g) 、 N—ブ ロモコハク酸イミド(3. O g) 及びピリジン(0. 5mL) を用いて参考例 4

0と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量 2. 9 6 g、 7 2%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 0. 9 3 (3 Η, t, J = 7. 5 H z ) , 1. 5 0 1. 6 0 (2H, m) , 2. 6 2— 2. 6 8 (2H, m) , 3. 8 0 (3

H, s) , 7. 38 (1 H, d, J = 3. 0Hz) , 8. 41 (1H, b r ) . (参考例 100)

5ーブロモー 4ーィソプロピル一 1 H—ピロ一ルー 3一力ルボン酸メチル

4一イソプロピル一 1 H—ピロール一 3—カルボン酸メチル(3. 5 g) 、 N —ブロモコハク酸イミド(3. 74 g) 及びピリジン(0. 5mL) を用いて参 考例 40と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量 3. 29 g、収率 64%) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 1. 32 (6Η, d, J = 7. 2 H z ) , 3. 45— 3. 55 ( 1 H, m) , 3. 79 ( 3 H, s ) , 7. 36 ( 1 H, d, J =3. 3Hz) , 8. 27 (1H, b r) .

(参考例 101)

5—プロモー 4—フエニノレー 1H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸メチノレ

4—フエニル一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸チル(2. 01 g) と N— プロモコハク酸イミド(1. 85 g) を用いて、参考例 40と同様の操作を行い、 表題化合物を白色結晶として得た(収量 97 g、収率 70%) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 3. 6 9 (3 Η, s) , . 30- 7. 43 (5H, m) , 7. 48 ( 1 H, d, J = 3. OH z) , 8. 54 ( 1 H, b r s) .

(参考例 102)

5—ブロモ一 2—メチノレー 1 H—ピロ一ルー 3—力ノレボン酸ェチノレ

2—メチル一 1 H—ピロール一 3—力ルボン酸ェチル(1. 53 g) のテトラ ヒドロフラン(20mL) 溶液に一 78°Cで N—プロモコハク酸イミド(1. 7 8 g) を加え、同温度で 30分間撹拌した。反応混合物に.水を加え、ジェチルェ 一テルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 5°C以下で減圧濃縮した。残渣をへキサンで洗浄し、表題化合物を無色固体 として得た(収量 2. 26 g、収率 97 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ : 1. 30— 1. 3 5 ( 3 H, m) , 2. 5 1

(3H, s ) , 4. 2 2 -4. 2 9 (2 H, m) , 6. 5 0 ( 1 H, s ) , 8. 0 1 (1 H, b r ) .

(参考例 103)

5—プロモー 1— (フエ二/レスノレホニノレ)一 4—プロピノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3 一力ルボン酸メチル

5—プロモー 4一プロピル一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸メチル(2. 9 6 g) 、水素化ナトリゥム(6 0%油性、 6 34mg) および塩化ベンゼンスル ホュル(2. 3 3 g) を用いて参考例 4 1と同様の操作を行い、表題化合物を無 色結晶として得た(収量 3. 96 g、 85%) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 0. 8 7 (3 H, t , J = 7. 5H z) , 1. 4 3- 1. 6 0 (2H, m) , 2. 54— 2. 6 0 (2H, m) , 3. 8 3 (3 H, s ) , 7. 5 3 - 7. 5 9 (2H, m) , 7. 6 5— 7. 7 1 (1 H, m) , 7. 93-7. 9 7 (2H, m) , 8. 1 1 ( 1 H, s) .

(参考例 1 04)

5—プロモー 4—フエ二ノレ一 1— (フエニノレス/レホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3 一力ルボン酸メチル

水素化ナトリウム(6 0%油性、 2 8 1 mg) 、 5—ブロモー 4—フエニル一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸ェチル(1. 70 g) および塩化ベンゼンスル ホニル(0. 9mL) を用いて、参考例 4 1と同様の操作を行い、表題化合物を 白色結晶として得た(収量 2·. 5 1 g、収率 9 3%) 。

1 H-NMR ( C D C 1 3 ) δ : 3. 7 1 (3 Η, s) , 7. 2 3— 7. 2 6 (3 H, m) , 7, 3 1 - 7. 4 0 (3H, m) , 7. 5 7— 7. 6 2 (2H, m) , 7. 6 8 - 7. 74 ( l H, m) , 8. 0 1— 8. 0 5 (2H, m) , 8. 24 (1 H, s) .

(参考例 1 05)

5一フエ二ルー 4一プロピル一 1 H—ピロール— 3—カルボン酸メチル

5—ブロモ一1一(フエニノレズノレホニノレ)一 4—プロピノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ルボン酸メチル(3. 9 6 g) 、フエ二ルポロン酸(2. 5 g) 、テトラ キス (トリフエニルホスフィン)パラジウム(1. 7 9 g) および炭酸ナトリゥ ム (3. 2 8 g) を用いて参考例 5 6と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色 油状物として得た(収量 2. 0 g、収率 80 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 0. 9 5 (3 Η, t , J = 7. 5 H z ) , 1. 60— 1. 6 8 (2H, m) , 2. 7 6 - 2. 8 1 (2H, m) , 3. 8 2 (3 H, s) , 7. 3 1 -7. 46 (6H, m) , 8. 3 7 (1H, b r ) .

(参考例 1 06)

4, 5—ジフエ二ルー 1 H—ピロール一 3—力ルボン酸メチル

5—ブロモ一4—フエ二ノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ルボン酸メチル(1. 0 1 g) 、フエニルボロン酸(4 3 9mg) 、炭酸 ナトリウム(7 7 1 mg) およぴテトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジ ゥム (4 2 0mg) を用いて参考例 5 6と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄 色結晶として得た(収量 506 m g、収率 76 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 3. 6 9 ( 3 H, s) , 7. 1 2— 7. 3 2 (1 OH, m) , 7. 5 5 ( 1 H, d, J = 3. 3 H z ) , 8. 54 ( 1 H, b r s ) .

(参考例 107)

[5— (.2—フノレオロフェニノレ)一 4—メチノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—イスレ] メ タノ一ノレ

5 - ( 2—フノレオロフェニノレ)一 4—メチノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレポン 酸メチル(1. 6 3 g) および水素化ジイソプチルアルミニウムの 1. 5mo 1 /L トルエン溶液(1 5mL) を用いて参考例 64と同様の操作を行い、表題化 合物を白色結晶として得た(収量.1. 1 8 g、収率 82%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 3 0 ( 1 H, t , J =4. 8 H z) , 2. 2 5 (3 H, s ) , 4. 6 1 (2 H, d, J =4. 8 H z) , 6. 8 7 (1 H, d, J = 3. 3 H z) , 7. 1 0- 7. 2 8 (3 H, m) , 7. 44- 7. 50

(1 H, m) , 8. 40 (1 H, b r s) .

(参考例 1 08)

[ (5—ピリジン一 2—ィノレ)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メタノーノレ

5— (ピリジン一 2—ィル)一 1 H—ピロール一 3—カルボン酸ェチル(1. 6 2 g) のテトラヒドロフラン溶液(3 OmL) を一 50。Cに冷却し、水素化ジ イソブチルアルミニウムの 1. 5mo 1 ZLトルエン溶液(1 5mL) を少しず つ滴下した。 0°Cでさらに 1時間攪拌した後、反応液に水(3mL) を加えて室 温で 1時間攪拌した。セライト及び無水硫酸マグネシウムを加えて更に 1 5分間 攪拌後ろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 : 1→1 : 3) で精製する ことにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量 1. 1 5 g、収率 8 8 %) 。 1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 4. 6 1 (2 H, s) , 6. 7 3 - 6. 74

(l H, m) , 6. 8 8 - 6. 8 9 ( 1 H, m) , 7. 0 2— 7. 0 7 (1 H, m) , 7. 5 0 - 7. 54 (l H, m) , 7. 6 1— 7. 6 6 ( 1 H, m) , 8. 43-8. 45 (1 H, m) , 9. 7 1 (1H, b r ) .

(参考例 1 09)

5 - (2—フノレオロフェニノレ)一 4ーメチノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力 7レバノレデ ヒド、

[5— ( 2—フノレオロフェニノレ)一 4—メチ /レー 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] メタノール(1. 1 7 g) s テトラ一 n—プロピルアンモニゥムぺルルテナー ト(l O l mg) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド(1. O l g) および モレキュラーシーブス 4 A粉末(5 7 2mg) を用いて参考例 6 5と同様の操作 を行い、表題化合物を薄桃色結晶として得た(収量 0. 67 g、収率 58%) 。 1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 2. 4 5 (3 Η, s ) , 7. 1 4 - 7. 3 6 (3H, m) , 7. 44- 7. 5 0 (2H, m) , 8. 8 2 ( 1 H, b r s ) , 9. 9 2 (1H, s) .

(参考例 1 1 0)

5 - (ピリジン一 2—ィル)一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド

[ (5—ピリジン一 2—ィル)一 1 H—ピロール一 3—ィル] メタノール(0. 96 g) のァセトニトリル溶液(5 OmL) にテトラー n—プロピルアンモニゥ ム ぺルルテナート · (1 94mg) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド(2. 98 g) 及びモレキュラーシーブス 4 A粉末(5 g) を加え、室温で 3時間攪拌 した。反応液を酢酸ェチルで希釈してセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチ ル =4 : 1→1 : 1) で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た (収量 270 m g、収率 29 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 7. 14— 7. 1 8 (2H, m) , 7. 5 2 (1 H, b r ) 7. 6 1 -7. 64 (1 H, m) , 7. 6 9- 7. 74 (1 H, m) , 8. 49 - 8, 5 1 (l H, m) , 9. 8 5 ( 1 H, s) , 1 0. 28 (1H, b r) .

(参考例 1 1 1)

5— (2—フルオロフェニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド

5— ( 2—フノレオロフェニズレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力/レポン酸ェチノレ(1 1. 6 g) のテトラヒドロフラン溶液(22 OmL) を一 78 °Cに冷却した後、 水素化ジイソプチルァ /レミ二ゥムの 1. 5 m o 1 ZLトルエン溶液(1 00m L) を 1 0分間かけて滴下した。一 78°Cで 1時間攪拌した後、水(10mL) を 2分間で滴下し、室温まで戻して更に 2時間攪拌した。反応液にセライト及び 無水硫酸マグネシウムを加えてろ過し、減圧濃縮することにより、淡黄色の油状 物を得た(収量 8. 30 g) 。得られた淡黄色の油状物(8. 30 g) のァセト 二トリル溶液(22 OmL) にテトラ一 n—プロピルアンモェゥムぺルルテナ ート (1. 75 g) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド(1 3. 5 g) 及び モレキュラーシーブス 4 A粉末(5 g) を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反 応液をセライトでろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 7 : 3→1 : 1) で精

製することにより、表題化合物を黄色結晶として得た(収量 5. 6 g、収率 6 0%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 7. 07 - 7. 28 (4Η, m) , 7. 52— 7. 54 (1H, m) , 7. 61— 7. 67 (lH, m) , 9. 49 ( 1 H, b r s) , 9. 86 (1H, s) .

(参考例 112)

5 - [2 - (トリフゾレオロメチノレ)フエ二ノレ] — 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレバノレ デヒド

5— [2— (トリフルォロメチル)フエニル] — 1 H—ピロール一 3—カルボ ン酸ェチル(1. 38 g) のテトラヒドロフラン溶液(28m L) を一 78°Cに 冷却した後、水素化ジイソプチルアルミニウムの 1. 5mo 1 /Lトルエン溶液

(13mL) を 10分間かけて滴下した。一 78°Cでさらに 1時間攪拌した後、 水 (3mL) を 2分間で滴下し、室温まで戻して更に 1時間攪拌した。反応液に セライト及ぴ無水硫酸マグネシウムを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮することに より、淡黄色油状物を得た(収量 1. 14 g) 。得られた油状物(1. 14 g) をァセトニトリル(50mL) に溶解し、この溶液にテトラ一 n—プロピルアン モニゥム ぺルルテナート(0. 26 g) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシ ド (1. 32 g) 及びモレキュラーシーブス 4 A粉末(5 g) を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル- 4 : 1→1 : 1) で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収 量 0. 71 g、収率 61%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 6. 79— 6. 81 ( 1 Η, m) , 7. 46— 7. 78 (5H, m) , 9. 13. (1 Η, b r ) , 9. 82 ( 1 H, s) .

(参考例 113)

5 - (2—メチルフエニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド

5 - (2—メチルフエニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸ェチル(65

9mg) を用いて参考例 1 1 1と同様の操作を行い、表題化合物を黄色結晶とし て得た(収量 309 m g、収率 55 %)

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 2. 44 (3H, s) , 6. 7 5- 6. 76 (1H, m) , 7. 24- 7. 35 (4H, m) , 7. 49— 7. 5 1 ( 1 H, m) , 8. 80 (H, b r s) , 9. 84 (1H, s) .

(参考例 1 14)

4—アミノー 2—フルォロベンゾュトリル

2—フ 7レオ口一 4一二トロべンゾニトリノレ(2. 5 1 g) のメタノー/レ(1 2 5mL) 溶液に 10%パラジウム炭素(50%含水、 23 7 m g ) を加え、混合 物を水素雰囲気下において 3時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃 縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキ サン一酢酸ェチル = 1 : 1) にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た

(収量 1. 43 g、収率 70%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 4. 3 1 (2 Η, b r s) , 6. 3 7— 6. 4 5 (2H, m) , 7. 31-7. 36 ( 1 H, m) .

(参考例 1 15)

塩化 (4ーシァノー 3—フルォロベンゼン)スルホニル

4一アミノー 2—フルォロベンゾニトリル(433mg) と濃塩酸(4mL) の混合物に亜硝酸ナトリウム(658mg) の水溶液(2mL) を 0°Cでゆつく りと加え、同温度で 15分間攪拌した。反応混合物に濃塩酸(2mL) 、硫酸銅 ( I I) (53. lmg) を加え、次に亜硫酸水素ナトリウム(3. 58 g) の 水 (6mL) 溶液を 0°Cで加え、同温度で 30分間攪拌した。反応混合物に水 (5 OmL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮することにより、表題化合物を 白色固体として得た(収量 713 m g、収率約 100 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 7. 91— 8. 00 (3Η, m) .

(参考例 1 16) '

塩ィ匕(3—クロ口一 4—シァノベンゼン)スルホニル

4ーァミノ一 2—フルォ口べンゾニトリル(4 6 lmg) 、亜硝酸ナトリウム (6 2 6mg) 、硫酸銅(I I) (54. 6mg) および亜硫酸水素ナトリウム (3. 4 1 g) を用いて参考例 1 1 5と同様の操作を行い、表題化合物を白色固 体として得た(収量 6 79mg、収率 95%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 7. 9 6 ( 1 Η, d, J = 8. 1 H z) , 8. 0 6 ( 1 H, d d, J = 8. 1, 2. 1 H z ) , 8. 1 9 (1 H, t , J = 2. 1 H z) .

(参考例 1 1 7)

1一ベンゾチォフェン 1, 1—ジォキシド

1一ベンゾチォフェン( 1 1. 2 g) のテトラヒドロフラン溶液(1 2 0m L) に m—クロ口過安息香酸(70%含有、 43. 1 g) を 0°Cで加え、同温度 で 1時間、室温でさらに 1時間攪拌した。反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液 (5 OmL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 1 mo 1 /L水酸化ナト リウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルから再結晶する ことにより、表題化合物を白色固体として得た(収量 1 0. 3 g、収率 74%) 。 1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 6. 7 2 ( 1 Η, d, J = 7. OH z) , 7. 20- 7. 24 ( 1 Η, m) , 7. 34 - 7. 3 8 ( 1 Η, m) , 7. 5 2- 7. 60 (2H, m) , 7. 70— 7. 74 (1 H, m) .

(参考例 1 1 8)

6—ニトロ一 1—ベンゾチォフェン 1, 1ージォキシド

硫酸( 1 OmL) に硝酸(1 OmL) を 0°Cでゆつくりと加え、同温度で 1 0 分間攪拌した。この溶液に 1—ベンゾチォフェン 1 , 1ージォキシド(3. 9 9 g) を 0°Cでゆっくりと加え、同温度でさらに 3 0分間攪拌した。反応混合物 を氷水中にあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で 2回、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮 した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより、表題化合物を 淡黄色固体として得た(収量 4. 26 g、収率 84%) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 7. 00 ( 1 Η, d, J = 6. 9Hz) , 7. 33 ( 1 H, d d, J = 1. 2, 6. 9 H z ) , 7. 58 (1 H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 47 (1H, d d, J = 1. 8, 8. 4Hz) , 8. 55— 8. 57 (1 H, m) .

(参考例 1 19)

2, 3—ジヒドロー 1_ベンゾチォフェン一 6—ァミン 1, 1—ジォキシド

6—ニトロ一 1—ベンゾチォフェン 1,ユージォキシド(2. 02 g) のェ タノール(200mL) およびメタノール(60mL) の懸濁液に 10 %パラジ ゥム炭素(50%含水、 265mg) を加え、混合物を水素雰囲気下で 1 2時間 攪拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチル 力ら再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た(収量 1. 3 1 g、 収率 75 %) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 3. 25 (2H, t , J = 6. 9Ηζう, 3. 44-3. 49 (2Η, m) , 3. 93 (2H, b r s) , 6. 84— 6. 87 ( 1 H, m) , 6. 94— 6. 95 (1 H, m) , 7. 1 2 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) .

(参考例 120)

塩化 6— (2, 3—ジヒドロ一 1一ベンゾチォフェン)スルホ-ル 1, 1—ジ ォキシド

2, 3—ジヒドロ一 1一ベンゾチォフェン一 6—ァミン 1, 1ージォキシド (1. 06 g) 、亜硝酸ナトリゥム(1. 21 g) 、硫酸銅(I I) (96. 9 mg) および亜硫酸水素ナトリゥム(6. 48 g) を用いて参考例 1 1 5と同様 の操作を行い、表題化合物を白色固体として得た(収量 0. 9 2 g、収率 6 0%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 5 1— 3. 56 (2Η, m) , 3. 60—

3. 65 (2H, m) , 7. 66— 7. 69 (lH, m) , 8. 22— 8. 26 (1 H, m) , 8. 41-8. 42 (1 H, m) .

(参考例 121)

塩化 1, 3—ベンゾチアゾーノレー 6—イノレスノレホニノレ

6—ァミノべンゾチアゾール( 1. 55 g) 、亜硝酸ナトリウム(2. 1 9 g) 、硫酸銅( I I ) (1 73mg) および亜硫酸水素ナトリゥム(10. 2 g) を用いて参考例 1 15と同様の操作を行い、表題化合物を白色固体として得 た (収量 0. 30 g、収率 12%) 。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ : 8. 17-8. 21 (1H, m) , 8. 35— 8. 38 ( 1 H, m) , 8. 73— 8. 74 ( 1 H, m) , 9. 33 ( 1 H, s) .

(参考例 122)

3— (クロロスルホニル)安息香酸メチル

塩 ί匕 3— (クロロスノレホニル)ベンゾィ /レ (2. 4 g) のジクロロメタン溶液 (2 OmL) を 0°Cに冷却し、ピリジン(791 mg) 及びメタノール(320 mg) を加えた。反応液を 2時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残留 物をろ過し、酢酸ェチルとイソプロピルエーテルとの混合溶媒で洗浄し、ろ液を 減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキ サン一酢酸ェチル =9 : 1-→4 : 1) にて精製し、表題化合物を無色油状物とし て得た(収量 2. 17 g、 92%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 3. 99 (3Η, s) , 7. 74 ( 1 H, t , J = 8. 1 H z ) , 8. 21— 8. 24 (1H, m) , 8. 39— 8. 43 (1 H, m) , 8. 69-8. 70 (1 H, m) .

(参考例 123)

3— (ェチルチオ)ァニリン

水素化ナトリウム(60 %油性、 2. 3 g) をテトラヒドロフラン(35m L) と N, N—ジメチルホルムアミド(15mL) の混合溶媒に懸濁し、 3—ァ

ミノベンゼンチオール(5. 0 g) を室温で滴下した。同温度で 5分間攪拌した 後、ョードエタン(6. 86 g) を加え、 30分間攪拌した。反応液に水を加え て処理し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =9 : 1→4 : 1) にて精製し、表題化 合物を黄色油状物として得た(収量 5. O g、収率 82%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 3 1 (3H, t, J = 7. 5Hz) , 2. 92 (2H, q, J = 7. 5 H z ) , 3. 69 (2H, b r ) , 6. 47— 6. 5 1 (l H, m) , 6. 65— 6. 66 (1 H, m) , 6. 70— 6. 73 ( 1 H, m) , 7. 04-7. 09 ( 1 H, m) .

(参考例 124)

3— (ェチルスルホニル)ァニリン

3 - (ェチルチオ)ァニリン(5. 0 g) のメタノール溶液(75mL) に、

OXONE® ( 30 g ), の水溶液(1 50mL) を 0°Cで滴下した。室温で 2時 間攪拌した後、メタノールを減圧下で留去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で塩基性とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→4 : 1) にて精 製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量 4. 6 g、収率 77%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 28 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 3.

10 (2 Η, q, J = 7. 5 Η ζ) , 3. 95 (2Η, b r ) , 6. 88— 6.

92 ( 1 Η, m) , 7. 1 6— 7. 1 8 (1Η, m) , 7. 22- 7. 35 (2

H, m) .

(参考例 125)

塩ィ匕 3— (ェチノレスノレホニノレ)ベンゼンスノレホニノレ

3- (ェチルスルホニル)ァニリン(1. O g) を用いて参考例 1 1 5と同様 の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量 5 94m g、収率 4 1%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 35 (3H, t , J = 7. 5Hz) , 3. 21 (2 H, q, J = 7. 5 H z ) , 7. 87— 7. 92 (1 H, m) , 8. 2 7-8. 35 (2H' m) , 8. 57— 8. 58 ( 1 H, m) .

(参考例 1 26)

塩化 4— [ (トリフルォロメチル)スルホニル] ベンゼンスルホニル

氷冷下、水(1 6mL) に塩化チォニル(2. 7mL) を 30分間かけて滴下 した。混合物を室温で 1 2時間撹拌し、二酸化硫黄含有溶液を得た。氷冷下、濃 塩酸 (9mL) に {4一 [ (トリフルォロメチル)スルホニル] フエ二ル} アミ ン (2. O g) を加えて撹拌した。亜硝酸ナトリウム(0. 6 7 g) の水溶液 (3mL) .を内温が 5°Cを超えないように滴下し、さらに 15分間撹拌した。本 混合物を、上記の二酸化硫黄含有溶液に一塩化銅(1 Omg) を加えた混合物に 5°Cで徐々に加えた。氷冷下さらに 30分間撹拌後、析出物をろ取し、水で洗浄 後、五酸化リン存在下、減圧下 50°Cで乾燥させることにより、表記化合物を得 た (収量 2. 3 g、収率 84 %) 。

^-NMR (CDC 13) δ : 8. 35 (4Η, s) .

(参考例 127)

塩化 3— [ (トリフルォロメチル)スルホニル] ベンゼンスルホニル

氷冷下、水(24mL) に塩化チォニル(4mL) を 30分間がけて滴下した。 混合物を室温で 1 2時間撹拌し、二酸化硫黄含有溶液を得た。氷冷下、濃塩酸 (6mL) に { 3— [ (トリフルォロメチル)スルホニル] フエ二ル} ァミン (1. O g) を加えて撹拌した。亜硝酸ナトリウム(0. 34 g) の水溶液(2 mL) を内温が 5°Cを超えないように滴下し、さらに 1 5分間撹拌した。本混合 物を、上記の二酸化硫黄含有溶液に一塩化銅(10mg) を加えた混合物に 5 °C で徐々に加えた。氷冷下さらに 30分間撹拌後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→7 : 3) で精製す ることにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 1· 08 g、収率 7 9%) 。

^-NMR (CD C 13) δ : 8. 02 ( 1 Η, t, J = 8. 1Hz) , 8. 40 (1H, d, J = 7. 8 H z) , 8. 50 ( 1 H, d, J = 8. 1 Hz) , 8. 69 (1H, s) .

(参考例 128)

2—ヒドロキシ一 5—ピリミジンスノレホン酸

発煙硫酸 (25%二酸化硫黄含有、 l O OmL) を 0°Cに冷却し、 2—ァミノ ピリミジン(25 g) を 1時間かけて徐々に加えた。混合物を 180°Cに加熱し、 40時間撹拌した。室温まで冷却後、氷(1 k g) に注ぎ込み、析出物をろ取し、 水から再結晶することにより、表題化合物を得た(収量 25. 6 g、収率 5

5%) 。

ifi— NMR (DMS 0- d 6) 8 : 6. 20— 7. 20 ( 2 H, m) , 8. 7 1 (2H, s) .

(参考例 129)

塩化 2—クロロー 5—ピリミジンスルホ二ノレ

2—ヒドロキシー 5—ピリミジンスルホン酸(1 2. 8 g) 及び五塩化リン (37. 8 g) の混合物を 180°Cで 4時間加熱還流した。室温まで冷却後、ト ルェン(.200mL) を加え、不溶物をろ去した。ろ液を氷水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を冷凍庫で 1日静置 し、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量 14. 8 g、収率 96%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 9. 19 (2Η, s) .

(参考例 130)

6—クロ口ピリダジン一 3—チオール

硫化水素ナトリウム(3. 78 g) のエタノール懸濁液(88mL) に 3, 6 ージクロ口ピリダジン(5. 0 g) を加え、 1時間加熱還流した。溶媒を減圧下 留去し、水(12. 5mL) を加えた。 2mo 1 /L水酸化ナトリウム水溶液を

用いて pHを約 9に調整し、析出物をろ去した。 6mo 1 ZL塩酸を用いて、ろ 液の pHを約 2に調整し、析出物をろ取し、表題化合物を黄色固体として得た

(収量 4. 74 g、収率 96%) 。 . 1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 6. 99 ( 1 Η, d, J = 9. 6Hz) , 7. 60 (1H, d, J = 9. 6Hz) .

(参考例 131)

フッ化 6—クロ口ピリダジン一 3—スノレホニノレ

一 20°Cに冷却したメタノール(10mL) と水(10mL) の混合液に、フ ッ化水素力リウム(16 g) と 6—クロ口ピリダジン一 3—チオール(2. 37 g) を加えた。同温度で 20分間撹拌後、塩素を 30分間吹き込んだ。氷水(2 OmL) を加え、析出物をろ取した。析出物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下 留去することで晶出させ、へキサンで洗浄して、表題化合物を灰色固体として得 た (収量 1. 68 g、収率 53 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 7. 86— 7. 89 (1 H, m) , 8. 1 7— 8. 19 (1H, m) .

(参考例 132)

塩化ピリジン一 3—ィルスルホニル塩酸塩

3—ピリジンスルホン酸(50. 0 g) 、五塩化リン(80. 0 g) およびォ キシ塩化リン(10 OmL) の混合物を 120°Cで 8時間攪拌した。窒素雰囲気 下、室温まで冷却後、クロ口ホルム(脱水、 33 OmL) を加えた。塩化水素を 吹き込み、析出した結晶をろ取し、クロ口ホルム(脱水)で洗浄して、表題化合 物を白色固体として得た(収量 54. 7 g、収率 81%) 。

^-NMR (DMSO— d6) δ : 8. 03— 8. 07 ( 1 H, m) , 8. 6 8 (1 H, d, J = 8. 1 H z ) , 8. 87 (1H, d, J = 5. 7H z) , 9. 01 (1 H, s) .

(参考例 133)

塩化 6—メトキシピリジン一 3—ィルスルホニル

5—アミノー 2—メトキシピリジン(1. 24 g) を酢酸(8. 3mL) に溶 解し、氷冷下攪拌した。濃塩酸(8. 3mL) を加えた後、亜硝酸ナトリウム (689mg) の水溶液(5mL) を内温が 10 °Cを超えないように 1 5分間か けて滴下した。反応混合物を 10分間攪拌した後、あらかじめ二酸化硫黄ガスで 飽和しておいた酢酸(1 7mL) と一塩化銅(280mg) の混合液に 5でで 徐々に加えた。混合液を、ガスの発生が止まるまで、室温までゆっくり戻した。 反応物を減圧下、約 5mLになるまで濃縮し、析出物をろ取することにより、表 題化合物(収量 1. 0 g、 5 1%) を粗結晶として得た。本化合物は精製するこ となく次の反応に用いた。

(参考例 134)

塩化 6—クロ口ピリジン一 3—イノレスノレホニノレ

氷冷下、水(70mL) に塩化チォニル(12mL) を 1時間かけて滴下した。 混合物を室温で 1 2時間攪拌し、二酸化硫黄含有溶液を得た。氷冷下、濃塩酸 (4 OmL) に 5—アミノー 2—クロ口ピリジン(5. 0 g) を加えて攪拌した。 亜硝酸ナトリウム(2. 88 g) の水溶液(12. 5mL) を内温が 5 °Cを超え ないように滴下し、さらに 1 5分間攪拌した。本混合物を、上記の二酸化硫黄含 有溶液に一塩化銅(70mg) を加えた混合物に 5°Cで徐々に加えた。氷冷下さ らに 30.分間攪拌後、析出物をろ取し、水、エタノールで洗浄することにより、 表題化合物を得た(収量 4. 79 g、収率 58%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 7. 60— 7. 63 ( 1 Η, m) , 8. 24— 8. 27 (1H, m) , 9. 03— 9. 04 ( 1 H, m) .

(参考例 135)

塩化 2—クロ口一 3—ピリジンスノレホニル

水冷下、水(14 OmL) に塩化チォニル(24mL) を 1時間かけて滴下し た。混合物を室温で 1 2時間撹拌し、二酸化硫黄含有溶液を得た。氷冷下、濃塩 酸 (80mL) に 5—アミノー 2—クロ口ピリジン(10 g) を加えて撹拌した。 亜硝酸ナトリウム(5. 75 g) の水溶液(25mL) を内温が 5 °Cを超えない ように滴下し、さらに 1 5分間撹拌した。本混合物を、上記の二酸化硫黄含有溶 液に一塩化銅(140mg) を加えた混合物に 5 °Cで徐々に加えた。氷冷下さら に 30分間撹拌後、析出物をろ取し、水、エタノールで洗浄することにより、表 題化合物を得た(収量 6. 99 g、収率 42°/0) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 7. 54— 7. 56 ( 1 Η, m) , 8. 46— 8. 48 (lH, m) , 8. 71— 8. 73 ( 1 H, m) .

(参考例 136)

6—クロ口一 5—メチノレピリジン一 3—ァミン

塩化アンモニゥム(1. 27 g) の水溶液(25mL) に、還元鉄(793m g) を加え、室温で 5分間撹拌後、 2—クロロー 3—メチルー 5—ニトロピリジ ン (8 1 6mg) のメタノール溶液(10mL) を 10分間かけて滴下した。反 応液を 40°Cで 20分間撹拌した後、 50°〇で1. 5時間撹拌し、さらに 1時間 加熱還流した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトをメタノールで洗浄 した。大部分のメタノールを減圧濃縮により除去した後、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→7 : 3) で精製するこ とにより、表題化合物を固形物として得た(収量 280m g、収率 42%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 2 9 (3Η, s) , 3. 6 2 ( 2 H, b r) , 6. 88-6. 89 ( 1 H, m) , 7. 70-7. 71 (lH, m) .

(参考例 137)

塩ィ匕 6—クロ口一 5—メチルピリジン一 3—スルホニル

氷冷下、水(3. 4mL) に塩化チォニル(0. 6mL) を 30分間かけて滴 下した。混合物を室温で 1 2時間撹拌し、二酸化硫黄含有溶液を得た。氷冷下、 濃塩酸 (6mL) に 6—クロ口一 5—メチルピリジン一 3—ァミン(278m g ) を加えて撹拌した。亜硝酸ナトリウム(148mg) の水溶液(2mL) を 内温が 5°Cを超えないように滴下し、さらに 1 5分間撹拌した。本混合物を、上 記の二酸化硫黄含有溶液に一塩化銅(5mg) を加えた混合物に 5 °Cで徐々に加 えた。氷冷下さらに 30分間撹拌後、析出物をろ取し、水で洗浄することにより、 表題化合物を淡黄色固体として得た(収量 271mg、収率 62%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 54 (3Η, s) , 8. 1 5 ( 1 H, s) , 8. 86 (1 H, s) .

(参考例 1 38)

塩化 2—ピリジンスルホニル

氷冷下 2—メルカプトピリジン(2. 0 g) を硫酸(50mL) に加えた。混 合物に次亜塩素酸ナトリウム水溶液(塩素含量 5 %、 1 26mL) を 1. 5時間 かけて滴下し、さらに同温度で 30分間撹拌した。反応物を水(l O OmL) で 希釈後、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(収量 2.

45 g、収率 77 %) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 7. 69 -7. 7 1 ( 1 Η, m) , 8. 06— 8. 14 (2Η, m) , 8. 83— 8. 85 (1 H, m) .

(参考例 1 39)

2—メチル一 1—フエニルスルホニル一 1 H—ピロ一ルー 3一力ルボン酸ェチル

2—メチルー 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチル (8. 8 1 g) 、水素化 ナトリウム(60%油性、 2. 58 g) および塩化ベンゼンスルホニル(7. 8 mL) を用いて参考例 41と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得 た (収量 14. 3 g、収率 85 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 3 1 (3 Η, t , J = 7. 2Hz) , 2. 62 (3 H, s ) , 4. 24 (2 H, q, J = 7. 2 H z ) , 6. 63 (1 H, d, J = 3. 3Hz) , 7. 30 ( 1 H, d, J = 3. 3Hz) , 7. 5 1— 7.

57 (2 H, m) , 7. 62- 7. 68 ( 1 H, m) , 7. 8 1— 7. 84 (2 H, m) .

(参考例 140)

5—プロモー 4ーメチノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ一 3— カルボン酸メチル

水素化ナトリウム(60%油性、 202mg) をへキサンで洗浄した後、 N, N—ジメチルホルムアミド(10mL) に懸濁した。 5—プロモー 4ーメチルー 1 H—ピロール一 3—カルボン酸メチル(1. O g) の N, N—ジメチルホルム アミド溶液(1 0mL) を一 78°Cで滴下した。滴下終了後、反応液を室温で 3 0分間攪拌し、氷冷した塩化ベンゼンスルホニル(0. 7 1mL) の N, N—ジ メチルホルムアミド溶液(l OmL) に滴下した。滴下終了後、反応液を室温で 1時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、表 題化合物を褐色固体として得た(収量 13 g、収率 69%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 1 1 (3Η, s ) , 3. 79 (3H, s) , 7. 45— 7. 70 ( 3 H, m) , 7. 85 - 7. 9 5 (2H, m) , 8. 06 (1H, s) .

(参考例 141)

5_プロモ一 1ー [ (3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] — 4ーメチノレ一1H— ピロール一 3—力ルポン酸メチル

水素化ナトリウム(60%油性、 202mg) をへキサンで洗浄した後、 N, N—ジメチルホルムアミド溶液(10mL) に加え、一 78°Cで 5—プロモー 4 —メチルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸メチル(1. O g) の N, N—ジメ チルホルムアミド溶液(l OmL) を滴下した。滴下終了後、反応液を室温で 3 0分間攪拌し、氷冷した塩化 3—クロ口ベンゼンスルホニル(0. 78mL) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液(l OmL) に滴下した。滴下終了後、反応 液を室温で 1時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから再 結晶し、表題化合物を褐色固体として得た(収量 1. 00 g、収率 56%) 。

— NMR (CDC 13) δ : 2. 1 7 (3 Η, s ) , 3. 84 (3 H, s ) , 7. 50 ( 1 H, t , J = 8. OH z) , 7. 60— 7. 70 ( 1 H, m) , 7.

80-7. 90 (1H, m) , 7. 94 (1H, m) , 8, 08 (1H, s) . (参考例 142)

5—ブロモ一 4—メチノレ一 1— [ ( 3—メチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 1H— ピロール一 3—カルボン酸ェチル

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(60%油性、 452mg) を N, N— ジメチルホルムアミド(10mL) に懸濁し、一 78°Cで 5—プロモー 4ーメチ ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カスレボン酸ェチノレ (2. 20 g) の N, N—ジメチノレ ホルムアミド溶液(1 OmL) を 30分間かけて滴下した。混合物を室温で 30 分間攪拌した後、氷冷した塩化(3—メチルベンゼン)スルホニル(1. 64m L) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液(10mL) に 10分間かけて滴下し た。反応液を室温で 1時間攪拌した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチ ル =9 : 1→1 : 1) にて精製し、ジェチルエーテルから再結晶して、表題化合 物を無色固体として得た(収量 3. 02 g、収率 83%) 。

XH-NMR (CD C 13) δ : 1. 36 ( 3 Η, t , J = 7. 2 H z ) , 2. 1 6 ( 3 H, s ) , 2. 44 (3 H, s) , 4. 29 ( 2 H, d d, J = 7. 2 H z , 14. 4Hz) , 7. 43 - 7. 37 (2H, m) , 7. 57— 7. 78 (2H, m) , 8. 10 (1 H, s) .

(参考例 143) .

5—プロモー 1— [ (4—フノレオロフェニノレ)スノレホニノレ] 一 4ーメチノレ一 1H —ピロ一ルー 3—力ルポン酸メチル

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(60%油性、 405mg) の N, N— ジメチルホルムアミド(10mL) 懸濁液に、一 78°Cで 5—プロモー 4—メチ ノレ一 1 H—ピロール一 3—カルボン酸メチル(1. 84 g) の N, N—ジメチル ホルムアミド溶液(1 OmL) を 30分間かけて滴下した。混合物を室温で 30 分間攪拌した後、氷冷した塩化(4—フルォロベンゼン)スルホ-ル(1. 97

g) の N, N—ジメチルホルムアミ'ド溶液(10mL) に 10分間かけて滴下し た。反応液を室温で 1時間攪拌した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチ ル =9 : 1→3 : 2) にて精製し、得られた固体をへキサン一ジェチルエーテル (1 : 1) で洗浄することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量 2. 21 g、収率 70 %) 。

ー NMR (CD C 13) δ : 2. 1 6 (3 Η, s ) , 3. 83 (3H, s) , 7. 20— 7. 26 (2H, m) , 7. 97— 8. 02 (2H, m) , 8. 08 (1H, s) .

(参考例 144)

5—プロモ一 4ーェチノレー 1— (フエ;ノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ一 3— カルボン酸メチル

水素化ナトリウム(60%油性、 393mg) 、 5—プロモ一 4ーェチルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸メチル(2. 00 g) および塩化ベンゼンスルホ ニル (1. 25mL) を用いて、参考例 41と同様の操作を行い、表題化合物を 白色結晶として得た(収量 2. 93 g、収率 91%) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 1. 05 ( 3 Η, t , J = 7. 5Hz) , 2. 62 (2 H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 8 3 (3H, s ) , 7. 54-7. 5 9 (2H, m) , 7, 65 - 7. 71 ( 1 H, m) , 7. 95 - 7. 98 (1 H, m) , 8. 1 1 (1H, s) .

(参考例 145)

5—プロモ一 4一イソプロピノレー 1一(フエ-ノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ —3—カルボン酸メチノレ

5—プロモー 4—イソプロピル— 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸メチル(3. 29 g) 、水素化ナトリウム(60%油性、 708mg) 、及ぴ塩化ベンゼンス ルホニル(2. 60 g) を用いて参考例 41と同様の操作を行い、表題化合物を

淡黄色油状物として得た(収量 4. 8 g、 93%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 25 (6 H, d, J = 7. 2Hz) , 3. 26— 3. 36 (1 H, m) , 3. 82 (3H, s ) , 7. 54- 7. 60 (2 H, m) , 7. 66- 7. 72 ( 1 H, m) , 7. 94- 7. 98 (2H, m) , 8. 13 (1H, s) .

(参考例 146)

5—プロモ一 1— (ピリジン一 3—ィルスルホニル)一 1H—ピロール一 3—力 ルボン酸メチル

水素化ナトリウム(60%油性、 1. 60 g) をへキサンで 2回洗浄した後に テトラヒドロフラン(20mL) に懸濁した。氷冷下 5—ブロモー 1 H—ピロ一 ル一 3—力ルボン酸メチノレ (2. 67 g ) のテトラヒドロフラン溶液(10m L) を滴下し、同温度で 10分間攪拌した。反応混合物に 1 5—クラウン一 5 (8. 83 g) および塩化ピリジン 3—ィルスルホニル塩酸塩(4. 21 g) を加え、さらに室温で 12時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルーへキサン から再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量 4. 21 g、 収率 93 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 3. 84 (3 Η, s) , 6. 72 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 7. 51-7. 56 ( 1 H, m) , 8. 08 (1H, d, J = 1. 8 H z ) , 8. 22-8. 26 ( 1 H, m) , 8. 90— 8. 92 ( 1 H, m) , 9: 20-9. 21 (1 H, m) .

(参考例 147)

5—ブロモー 1— { [3 - (メチルスルホニノレ)フエ二ノレ] スノレホニル} - 1 H ーピロール一 3—力ルボン酸メチル

5—ブロモ一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸メチル(2. 89 g) 、水素化 ナトリウム(60%油性、 850mg) 、 15—クラウン一 5 (4. 69 g) お

ょぴ塩化 3—メチルスルホニルベンゼンスルホニル(4. 3 8 g) を用いて参考 例 1 4 6と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量 5. 5 0 g、収率 9 2 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 1 1 (3 H, s) , 3. 84 (3H, s ) 6. 7 2 ( 1 H, d , ] = 2. 1 H z) , 7. 8 3 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z ) , 8. 0 7 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z) , 8. 2 2 - 8. 2 8 ( 2 Η, m) , 8. 5 9 (1 H, t, J = 1. 8Hz) .

(参考例 148)

5—ブロモ一 2—メチノレー 1一(ピリジン一 3 ィルスルホニル)一 1 H—ピロ ール一 3—力ルボン酸ェチル

5—ブロモー 2—メチルー 1 H—ピロール一 3—力ルボン酸ェチル(2. 2 6 g) をテトラヒドロフラン(1 0 OmL) に溶解し、水素化ナトリゥム(6 0% 油性、 1. 1 6 g) を加えて室温で 1 5分間撹拌した。 1 5—クラウン一 5 (5. 9 OmL) を加えて同温度でさらに 1 5分撹拌した後、塩化 3—ピリジンスルホ ニル 塩酸塩(3. 1 3 g) を加えた。反応液を室温で 1時間攪拌した後、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→7 : 3) にて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量 2. 3 1 g、収率 6 4%) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 1. 2 4— 1. 3 4 ( 3 Η, m) , 2. 9 4 (3Η, s ) , 4. 2 3-4. 30 (2 H, m) , 6. 6 9 (1 H, s ) , 7. 5 1 - 7. 5 5 (1 H, m) , 8. 1 7- 8. 2 1 ( 1 H, m) , 8. 8 8 - 8. 9 1 (1 H, m) , 9. 14 (1H, m) .

(参考例 149)

1一 [ (3—クロ口フエ二ノレ)スルホ二ノレ] — 2—メチノレー 5—フエ二ノレ一 1 H 一ピロ一ノレ一 3—力レポン酸ェチノレ

2—メチノレー 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸ェチノレ(1. .5 3 g) 、水素化ナトリウム(60%油性、 303mg) および塩化 3—クロ口べ ンゼンスルホニル(848mg) を用いて参考例 41と同様の操作を行い、表題 化合物を褐色油状物として得た(収量 80 Omg、収率 30%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 32 (3 Η, t , J = 7. 2Hz) , 2. 90 (3 Η, s ) , 4. 29 (2Η, q, J = 7. 2Η ζ) , 6. 50 (1 Η, s) , 7. 13-7. 56 (9Η, m) .

(参考例 150)

2—メチノレー 1— [ ( 3—メチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] —5—フエュノレ一 1 H —ピロ—ル, 3,力.ルボン酸ェチル . .

2—メチノレー 5—フエ ^ノレ一 1 H—ビローノレ一 3—力ノレボン酸ェチノレ(6 30 mg) のテトラヒドロフラン溶液(10mL) に水素化ナトリウム(60%油性. 73mg) をへキサンで洗浄した後加え、室温で 1 5分間攪拌した。反応液に塩 化 3—メチルベンゼンスルホニル(0. 479mL) を加え、室温で 1 8時間攪 拌した後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→2 : 1) にて精製し、表題化合物を茶色油状物として得た(収量 254mg、収率 2 4%) 0. : .

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 1. 20— 1. 40 (3H, m) , 2. 3 1 (3 H, s ) , 2. 89 (3H, s ) , 4. 20-4. 40 (2H, m) , 6. 47 ( 1 H, s) , 7. 10-7. 50 (9H, m) .

(参考例 151)

5—フエ二ノレ一 1— { [4— (トリフノレオロメトキシ)フエ二ノレ] スノレホニノレ } 一 1 H—ピロール一 3—力ルボン酸ェチル

水素化ナトリウム(60%油性、 0. 20 g) を水冷下、 5—フエ二ルー 1 H —ピ P—ルー 3—力ルボン酸ェチル(0..7 1 g) のテトラヒドロフラン溶液

(2 OmL) に加えた。同温度で 1 5分間攪拌した後、塩化 [4— (トリフノレオ ロメトキシ)ベンゼン] スルホニル(1. O O g) を加え、室温で 4時間攪拌し た。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 7 : 2) にて精製し、表題 化合物(収量 1. 36 g、収率 94%) を油状物として得た。

^-NMR (CD C 1 3) δ : 1. 3 6 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ) , 4. 3 2 (2H, q, J = 7. 1 H z) , 6. 5 6 (1 H, s ) , 7. 1 3 (4 H, d d, J = 1 3. 0H z) , 7. 2 8 - 7. 4 2 (5H, m) , 8. 0 8 ( 1 H d, J = 1. 9Hz) .

(参考例 1 5 2)

5—フエ二ノレ一 1一( 2—チェニルスルホュノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボ ン酸ェチル

5—フエニスレー 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸ェチノレ (44 Omg) のテト ラヒドロフラン溶液( 2 0 m L) に室温で水素化ナトリウム(6 0 %油性、 1 2 3mg) を加えて 3 0分間攪拌した。 1 5—クラウン _ 5 (6 7 5mg) を滴下 して 3 0分間攪拌した後、 2—チオフェンスルホニルクロリド (48 5mg) を 加え、更に 1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮 した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢 酸ェチル = 1 9 : 1→7 : 3) で精製した後、ジイソプロピルエーテル 'へキサ ンから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量 7 1 0m g、収率 96 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 3 6 (3 H, t , J = 7. 2H z) , 4. 3 1 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 6. 5 6 ( 1 H, d, J = 1. 8H z) , 6. 8 9 ( 1 H, d d, J = 3. 9, 4. 9 H z) , 7. 0 7 ( 1 H, d d, J

3, 3. 9H z) , 7. 24 7. 4 3 (5 H, m) , 7. 5 8 (1 H,

d d, J = 1. 3, 4. 9Hz) , 8. 04 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) .

(参考例 1 5 3)

1— [ (2—クロ口一 5—ピリミジン)スルホニル] — 5—フエニノレー 1 H—ピ ローノレ一 3—力ノレボン酸ェチノレ

5—フエニル一 1 H—ピロール一 3—カルボン酸ェチノレ( 1. 6 0 g) をテト ラヒドロフラン(5 0mL) に溶角军し、水素化ナトリウム(6 0%油性、 44 6 mg) を加えて室温で 1 5分間撹拌した。 1 5—クラウン一 5 (2. 24mL) を加えて同温度でさらに 1 5分撹拌した後、塩化 2—クロロー 5—ピリミジンス ルホニル(2. 06 g) を加えた。反応液を室温で 1時間攪拌した後、水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展 開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→7. : 3) にて精製し、表題化合物を 黄色油状物として得た(収量 2. 0 3 g、収率 70%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) 5 : 1. 3 5 - 1. 3 9 (3 H, m) , 4. 3 0— 4. 3 7 (2 H, m) , 6. 6 4 ( 1 H, s ) , 7. 2 2 - 7. 2 6 ( 2 H, m) , 7. 3 7- 7. 5 1 (3 H, m) , 8. 04 ( 1 H, s ) , 8. 3 7 (2 Η, s) .

(参考例 1 54)

1一 [ (2—メチノレー 5—ピリミジン)スノレホニノレ] — 5—フエュノレー 1 H—ピ ロール一 3 _カルボン酸ェチル

窒素雰囲気下、 1一 [ (2—クロロー 5—ピリミジン)スルホュル] — 5—フ ェニノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレポン酸ェチノレ (5 8 8mg) のテトラヒドロ フラン (20mL) 溶液を撹拌しながら、テトラキス(トリフエニル)ホスフィ ンパラジウム(8 7mg) 、 2mo 1 ZL.トリメチルアルミニウム一へキサン溶 液 (1. 5mL) を加えた。室温で 1 5分間撹拌後、 2mo l /Lトリメチルァ ルミ二ゥム—へキサン溶液(lmL) を追加した。同温度で 20分間撹拌後、氷 水 (l O OmL) と塩化アンモニゥム(2. 0 g) を加え、酢酸ェチルで抽出し

た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸 ェチル = 1 9 : 1→1 : 1) にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た

(収量 350 m g、収率 63 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 1. 34— 1. 3 9 ( 3 H, m) , 2. 77

( 3 Η, s ) , 4. 29-4. 36 (2Η, m) , 6. 6 1 ( 1 Η, s ) , 7. 21 - 7. 26 (2 Η, m) , 7. 37- 7. 49 (3Η, m) , 8. 06 ( 1 Η, s) , 8. 41 (2H, s) .

(参考例 1 55)

1.— [ ( 2—アミノー 5—ピリミジン)スルホニル] 一 5—フエ二ルー 1H—ピ ローノレ一 3一力ノレボン酸ェチノレ

1一 [ (2—クロロー 5—ピリミジン)スノレホニノレ] — 5—フエニノレー 1 H— ピロール一 3一力ルボン酸ェチノレ (3 92mg) のテトラヒドロフラン(1 Om L) 溶液を撹拌しながら、 7mo 1 アンモニア一メタノール溶液(1. 0 m L) を加えた。室温で 20分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物を無色固体として得た(収量 373mg、収率 約 100 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 34— 1. 39 (3Η, m) , 4. 28— 4. 36 (2H, m) , 5. 60 (2H, b r ) , 6. 59 ( 1 H, s) , 7. 26-7. 46 (5H, m) , 8. 02— 8. 03 (3 H, m) .

(参考例 156)

1— (イミダゾ [1, 2— a] ピリミジン一 6—ィルスルホニル)一 5—フエ二 ルー 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチル

1— [ (2—アミノー 5—ピリミジン)スルホニル] — 5—フエ二ルー 1H— ピロ一ノレ一 3—カレボン酸ェチノレ ( 373 m g) 、 2—プロモ一 1, 1—ジエト キシェタン(394mg) および酢酸(20mL) の混合物を、マイクロウエー

ブ反応装置を用いて 1 30°Cで 30分間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧 下に留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮 し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸 ェチル = 1 9 : 1→酢酸ェチル)で精製することにより、表題化合物を茶褐色固 体として得た(収量 157m g、収率 40%) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 1. 35— 1. 40 (3 H, m) , 4. 30— 4. 3 7 ( 2 H, m) , 6. 6 1 ( 1 H, s ) , 7. 1 7 - 7. 49 ( 2 H, m) , 7. 26-7. 49 (4H, m) , 7. 94 (1 H, s ) , 7. 99 ( 1 H, s) , 8. 1 1 (1 H, s) , 8. 38 ( 1 H, s) .

(参考例 157)

1— (ピリダジン一 3—ィルスルホニル)一 5—フエ二ルー 1 H—ピロール一 3 一力ノレボン酸ェチノレ

5—フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸ェチル(1. 06 g) をテト ラヒドロフラン(30mL) に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性、 300 mg) を加えて室温で 1 5分間撹拌した。 1 5—クラウン一 5 (1. 52mL) を加えて同温度でさらに 1 5分撹拌した後、フッ化 6—クロ口ピリダジン一 3— スルホニル(1. 28 g) を加えた。反応液を室温で 30分間攪拌した後、ヒド ラジン(1. 60 g) を加えた。反応液を室温で 1 5分間攪拌後、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフ ラン ( 30 m L) に溶解し、二酸化マンガン( 75 %化学処理品、 5. 0 g ) を 加え、室温で 10分間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを 酢酸ェチルで洗浄した。ろ液を滅圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→1 : 1) で精製する ことにより、表題化合物を得た(収量 613mg、収率 24%) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 1. 34— 1. 39 (3H, m) , 4. 29—

4. 36 (2H, m) , 6. 6 1 ( 1 H, s ) , 7. 1 1 - 7. 22 ( 2 H, m) , 7. 24-7. 5 1 (5H, m) , 8. 20 ( 1 H, s ) , 9. 28- 9. 30 (1H, s) .

(参考例 158)

2, 4—ジメチノレ一 5—フエ二ノレ一 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一 ル一 3—力ルボン酸ェチル

2, 4—ジメチルー 5一フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 3一力ルボン酸ェチノレ (3. 0 g) 、水素化ナトリウム(60%油性、 596mg) およぴ塩化べンゼ ンスルホニル(1. 92mL) を用いて参考例 4と同様の操作を行い、表題化合 物を褐色油状物として得た(収量 506 m g、収率 37 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 35 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 89 (3H, s ) , 2. 8 5 (3 H, s ) , 4. 30 (2 H, q, J = 7. 2 H z) , 7. 07-7. 46 (9H, m) , 7. 51— 7. 58 ( 1 H, m) .

(参考例 159)

2—メチルー 1— (フエニルスルホニル)一 5—(3—チェニル)一 1H—ピロ 一ルー 3—カルボン酸ェチル

2—メチルー 5— (3—チェ-ル)一 1 H—ピロール一 3—力ルボン酸ェチノレ (1. 25 g) 、水素化ナトリウム(60%油性、 255mg) および塩化ベン ゼンスルホニル(1. 22mL) を用いて参考例 4と同様の操作を行い、表題化 合物を白色結晶として得た(収量 0. 80 g、収率 40%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) 6 : 1. 29— 1. 5 7 (3 Η, m) , 2. 87— 2. 90 (3 H, m) , 4. 22-4. 37 (2H, m) , 6. 50— 6. 95 ( 1 H, m) , 7. 06- 7. 1 9 ( 1 H, m) , 7. 24- 7. 29 (2Η, m) , 7. 36-7. 46 (4H, m) , 7. 52- 7. 58 ( 1 H, m) .

(参考例 160)

5— (4ーフノレオロフェニノレ)一2—メチノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ) - 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチル

5— (4—フスレオ口フエ-ノレ)一 2—メチノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレポン 酸ェチル(4. 9 5 g) を無水テトラヒドロフラン( 5 0mL) に溶解し、氷冷 下水素化ナトリウム(6 0 %油性、 1. 2 0 g) を加えた。室温で 1 5分撹拌後、 塩化ベンゼンスルホニル(5. 3 0 g) を滴下した。反応混合物を室温で 1 8時 間撹拌した後、氷水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 7 : 2) で精製すること により、表題化合物(収量 2. 7 5 g、収率 3 5 %) を固体として得た。

XH-NMR (CD C 1 3) δ : 1. 3 4 ( 3 Η, t, J = 7. 1 H z ) , 2. 8 8 (3 H, s ) , 4. 2 6 (2 H, q, J = 7. 1 H z ) , 6. 4 6 ( 1 H, s ) , 6. 9 6 - 7. 2 7 (3 H, m) .、 7. 3 3 - 7. 4 7 ( 5 H, m) 、 7. 5 1 - 7. 6 6 (1 H, m) .

(参考例 1 6 1)

5—フエ二ノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ) 一 4—プロピノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3—カルボン酸メチル

5—フエ二ルー 4—プロピル一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルポン酸メチル( 2.

0 g) 、水素化ナトリウム(6 0 %油性、 4 3 4m g) および塩化ベンゼンスル ホニル (1. 6 0 g) を用いて参考例 4と同様の操作を行い、表題化合物を無色 結晶として得た(収量 2. 7 3 g、 6 9%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 0. 7 2 (3 Η, t , J = 7. 5 H z ) , 1.

3 2 - 1. 4 1 (2 H, m) , 2. 3 1— 2. 3 6 (2 H, m) , 3. 8 5 ( 3

H, s ) , 6. 94 - 6. 9 7 ( 2 H, m) , 7. 2 4 - 7. 4 0 ( 7 H, m) ,

7. 5 1 - 7. 5 6 (1 H, m) , 8. 0 9 ( 1 H, s) .

(参考例 1 6 2)

4, 5—ジフエニノレー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレ ボン酸メチル

4, 5—ジフエ二ルー 1 H—ピロール一 3 _カルボン酸メチル (4 2 8m g) 、

水素化ナトリウム(6 0%油性、 74m g) および塩化ベンゼンスルホニル(0. 24mL) を用いて参考例 4と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として 得た (収量 5 0 6 m g、収率 7 9 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ : 3. 7 4 ( 3 H, s ) , 6. 8 7 - 6. 9 2 ( 2 H, m) , 7. 0 0 - 7. 1 5 ( 7 H, m) , 7. 2 0— 7. 3 6 (5 H, m) , 7. 4 9 - 7. 5 8 ( 1 H, m) , 8. 2 1 (1 H, s ) .

(参考例 1 6 3)

4一クロ口一 2—メチル一 5—フエニル一 1— (フエニルスルホュル)一 1 H— ピロ一/レー 3—力ノレボン酸ェチノレ

4—クロロ一 2—メチノレ一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3一力ノレボン酸ェ チル (5 0 9 m g) 、水素化ナトリウム(6 0%油性、 1 3 9 m g) およぴ塩化 ベンゼンスルホニル(5 1 l mg) を用いて参考例 4と同様の操作を行い、表題 化合物を淡黄色油状物として得た(収量 6 1 0m g、 7 8%) 。

1 H二 NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 3 6 (3 H, t , J = 7. 2 H z ) , 2. 8 5 ( 3 H, s ) , 4. 3 4 (2 H, q , J = 7. 2 H z ) , 7. 1 5 - 7. 1 9 (2 H, m) , 7. 3 2 - 7. 4 5 (7 H, m) , 7. 5 6— 7. 6 1 ( 1 H, m) .

(参考例 1 64)

2—クロ.口一 5—フエ二ノレ一 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3 一力ノレボン酸ェチノレ

2—クロ口一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレポン酸ェチノレ(1 · 0 g) のテトラヒドロフラン溶液(4 OmL) に室温で水素化ナトリウム(6 0 % 油性、 4 8 8m g) を加えて 3 0分間攪拌した。 1 5—クラウン一 5 (2. 6 5 g ) を滴下して 3 0分間攪拌した後、ベンゼンスルホユルクロリド(1. 8 4 g) を加え、更に 24時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキ

サン一酢酸ェチル =85 : 1 5) で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結 晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量 1. 27 g、収率 81 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 3 1 (3 Η, t , J = 7. 2Hz) , 4. 27 (2 Η, q, J = 7. 2Hz) , 6. 5 5 (1 Η, s ) , 7. 38— 7. 5 0 (7Η, m) , 7. 60-7. 71 (3Η, m) .

(参考例 165)

2—フノレオロー 5—フエニノレー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸ェチノレ

2—フノレオ口一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸ェチノレ(30 Omg) のテトラヒドロフラン溶液(20mL) に室温で水素化ナトリウム(6 0%油性、 1 55mg) を加えて 30分間攪拌した。 1 5—クラウン一 5 (85 Omg) を滴下して 30分間攪拌した後、ベンゼンスルホユルクロリド(59 1 mg) を加え、更に 24時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキ サン一酢酸ェチル =85 : 1 5) で精製することにより、表題化合物を無色油状 物として得た(収量 390mg、収率 81%) 。

1 H— NMR (CDC 13 ) δ 1. 32 (3 Η, t , J = 7. 2H z) , 4. 28 ( 2Η, q, J = 7. 2Hz) , 6. 3 1 (1 H, d, J = 5. l Hz) , 7. 30-7. 51 (7H, m) , 7. 61— 7. 67 (3H, m) .

(参考例 166)

2—クロ口一 4ーフノレオ口一 5—フエニノレー 1— (フエニノレスノレホニノレ) - 1 H —ピロ一ルー 3—力ルポン酸ェチル

2—クロ口一 4—フノレオロー 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一 7レー 3—カノレポン酸 ェチル(33 Omg) のテトラヒドロフラン溶液(60mL) に室温で水素化ナ トリウム(60%油性、 296mg) を加えて 30分間攪拌した。 1 5—クラウ

ンー5 (1. 63 g) を滴下して 30分間攪拌した後、ベンゼンスルホユルク口 リド(1. 1 3 g) を加え、更に 120時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加 えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =9 : 1→8 : 2) で精製することにより、 表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 26 Omg、収率 52%) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 1. 30- 1. 38 (3H, m) , 4. 27— 4. 38 (2H, m) , 7. 3 1— 7. 54 (7H, m) , 7. 63- 7. 73 (3H, m) .

(参考例 167) ―

4—フノレ才ロー 5—フエ二ノレ一 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ一 3一力ルボン酸ェチノレ

4—フノレオ口一 5—フエ-ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3一力ノレポン酸ェチノレ ( 10 Omg) のテトラヒドロフラン溶液(1 OmL) に室温で水素化ナトリウム(6 0%油性、 5 2mg) を加えて 30分間攪拌した。 1 5—クラウン一 5 (284 mg) を滴下して 30分間攪拌した後、ベンゼンスルホユルクロリド(1 5 1m g) を加え、更に 1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサ ンー酢酸ェチル =9 : 1) で精製することにより、表題化合物を無色油状物とし て得た(収量 60 m g、収率 38 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 37 (3 Η, t, J = 7. 2Hz) , 4. 44 (2H, q, J = 7. 2H z) , 7. 14— 7. 1 6 (2 H, m) , 7. 2 8-7. 59 (8H, m) , 7. 94 (1H, d, J = 5. 1Hz) ·

(参考例 168)

5—プチノレ一 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレポン酸ェ チル

アルゴン雰囲気下、 5—ブチルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸ェチル(9 7 6mg) をテトラヒドロフラン(5 0m L) に溶解し、水素化ナトリウム(6 0%油性、 240mg) を加えて室温で 3 0分間撹拌した。塩化ベンゼンスルホ ニル (0. 7 7mL) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展 開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→8 : 2) にて精製し、得られた固形 物をへキサンで洗浄して、表題化合物を無色固体として得た(収量 7 8 0m g、 収率 47%) 。

一 NMR (CD C 1 3) δ : 0. 8 4— 0. 8 9 ( 3 Η, m) , 1. 2 6—

1. 3 7 ( 5 H, m) , 1. 47— 1. 5 5 (2 H, m) , 2. 5 9 - 2. 64 (2H, m) , 4. 2 5 -4. 3 2 (2H, m) , 6. 3 7 ( 1 Η, m) , 7.

5 2- 7. 6 6 (3 Η, m) , 7. 7 9 - 7. 8 2 (2Η, m) , 7. 9 2 ( 1

H, s) .

(参考例 1 69)

5—シクロへキシノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一/レー 3—力ノレ ボン酸ェチル

5ーシク口へキシノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3一力ノレボン酸ェチノレ ( 5 3 0m g) を用いて参考例 1 6 8と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た (収量 65 1 m g、収率 75 %) 。

^-NMR (CD C 1 3) δ : 1. 1 5 - 1. 7 6 ( 1 3 Η, m) , 2. 8 3 ( 1 Η, m) , 4. 2 5 -4. 3 2 (2Η, m) , 6. 40 ( 1 Η, s ) , 7.

5 2- 7. 5 6 (2H, m) , 7. 60— 7. 6 6 ( l H, m) , 7. 7 7— 7

8 1 (2H, m) , 7. 88 (l.H, s) .

(参考例 1 70)

4—メチノレ一 5—フエニノレー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3 一力ルボン酸メチル

5—プロモー 4—メチノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ一 3 一力ルボン酸メチル(1. 1 g) 、フエ二ルポロン酸(487mg) 、炭酸ナト リウム(488mg) およびテトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム (355mg) を 1, 2—ジメトキシェタン(1 OmL) と蒸留水(1 OmL) の混合液に懸濁し、マイクロ波反応装置(パーソナルケミストリ一社のェムリス オプティマイザ一、 140°C、 4分間)を用いて反応を行った。反応液をセライ トろ過した後、ろ液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→2 : 1) に て精製し、表題化合物を淡茶色油状物として得た(収量 94 7m g、収率 8' 7%) 。 ,

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 98 (3 H, s) , 3. 85 (3 H, s) , 6. 98 ( 2 H, d, J = 8. 4H z) , 7. 20- 7. 60 (8H, m) , 8. 08 (1 H, s) .

(参考例 1 71)

1— [ (3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] — 4ーメチノレ一 5 _フエニノレー 1 H —ピロ一ノレ一 3一力ノレボン酸メチノレ

5—プロモー 1一 [ (3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] —4ーメチノレ一 1H 一ピロ一ノレ一 3—力ルボン酸メチル(1. O g) 、フエニルボロン酸(403m g) 、炭酸ナトリウム(405mg) およぴテトラキス(トリフエニルホスフィ ン)パラジウム(295mg) を 1 , 2—ジメトキシェタン(1 OmL) と蒸留 水 (10mL) の混合液に懸濁し、マイクロ波反応装置(パーソナルケミストリ 一社のェムリスオプティマイザ一、 140°C、 4分間)を用いて反応を行った。 反応液をセライトろ過した後、ろ液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→2 : 1) にて精製し、表題化合物を淡茶色油状物として得た(収量 724m

g、収率 73%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 99 (3H, s) , 3. 86 (3H, s) , 7. 00 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 1 5— 7. 60 (7H, m) , 8. 05 (1 H, s) .

(参考例 172)

4ーメチノレ一 1一 [ (3—メチルフエニル)スルホニル] 一 5—フエニノレー 1 H ―ピロ一/レー 3一力ノレボン酸ェチノレ

アルゴン雰囲気下、 5—プロモー 4—メチル一 1— [ (3—メチルフエ二ノレ) スノレホニノレ] 一 1 H—ピロ一ルー 3—力ノレボン酸ェチノレ(2. 80 g) 、フエ二 ルポロン酸(1. 84 g) 、テトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム (0. 84 g) 、炭酸ナトリウム(2. 3 1 g) の 1, 2—ジメトキシェタン (1 2mL) 一水(1 2mL) 懸濁液を 70 °Cで 1 2時間攪拌した。冷却後反応 混合物をセライトろ過し、セライトを酢酸ェチルで洗浄した。ろ液から有機層を 分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸 ェチル =9 : 1→7 : 3) にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収 量 2. 67 g、収率 96 %) 。

一 NMR (CD C 13) δ : 1. 38 ( 3 Η, t , J = 7. 0 H z ) , 1. 98 (3 H, s ) , 2. 25 (3H, s ) , 4. 3 1 (2H, d d, J = 7. 0, 14. 0Hz) , 6. 99-7. 39 (9H, m) , 8. 07 (1H, s) .

(参考例 173)

1— [ (4ーフノレオロフェニノレ)スノレホニノレ] — 4—メチノレー 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸メチル

ァノレゴン雰囲気下、 5—プロモ一 1— [ (4—フノレオロフェニノレ)スノレホニ ル] —4—メチル一 1 H—ピロール一 3—力ルボン酸メチル(2. 10 g) 、フ ェニルポロン酸(1. 42 g) 、テトラキス(トリフエニルホスフィン)ノラジ ゥム (0. 65 g) 、炭酸ナトリゥム(1. 77 g) の 1, 2—ジメトキシエタ

ン (l lmL) —水(l lmL) 懸濁液を 70 °Cで 12時間攪拌した。冷却後反 応混合物をセライトろ過し、セライトを酢酸ェチルで洗浄した。ろ液から有機層 を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮 した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢 酸ェチル =19 : 1→7 : 3) にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た

(収量 1· 75 g、収率 84%) 。

ー NMR (CD C 13) δ : 1. 99 (3 Η, s ) , 3. 85 (3 H, s ) , 6. 95-7. 42 (9 H, m) , 8. 06 (1H, s) .

(参考例 174)

2—メチノレ一 5—フエュノレー 1— (ピリジン一 3 ノレスノレホニノレ)一 1H—ピ ロール一 3—カルボン酸ェチル

5—プロモ一 2—メチノレ一 1— (ピリジン一 3—イノレスノレホニル)一 1H—ピ ロール一 3—カルボン酸ェチル ( 2. 26 g) 、フエニルボロン酸( 1. 4 g) 、ジクロロ [ビス(トリフエニルホスフィン) ] パラジウム(21 lmg) 、 炭酸ナトリウム(1. 9 1 g) の 1, 2—ジメトキシェタン(20mL) —水 (1 OmL) 懸濁液を 80°Cで 40分間攪拌した。冷却後反応混合物をセライト ろ過し、セライトを酢酸ェチルで洗浄した。ろ液から有機層を分離し、水、飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→ 6 : 4) にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量 2. 39 g、収 率約 100 %) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 1. 30— 1. 34 (3H, m) , 2. 92 (3H, s ) , 4. 23-4. 30 (2H, m) , 6. 59 ( 1 H, s ) , 7.

23- 7. 39 (4H, m) , 7. 50— 7. 68 (2H, m) , 8. 22-8.

25 (1H, m) , 8. 61— 8. 62 (1H, m) , 8. 75— 8. 77 (1

H, m) .

(参考例 175)

5—シクロプロピノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレ ボン酸メチル

アルゴン雰囲気下、 5—ブロモ一1一(フエ-ルスノレホニル)一 1 H—ピロ一 ノレ一 3—カルボン酸メチル(2. l l g) 、シクロプロピルボロン酸(683m g) 、酢酸パラジウム( I I ) (69mg) 、トリシクロへキシルホスフィン (1 74mg) およぴリン酸三力リウム(4. 5 5 g) のトルエン(27mL) 一水 (1. 3mL) 懸濁液を 100°Cで 4時間攪拌した。冷却後反応混合物を水

(5 OmL) で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(展開溶媒:へキサン—酢酸ェチル = 1 9 : 1→8 : 2) にて精 製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量 406mg、収率 22%) 。

一 NMR (CD C 1 3) δ : 0. 30— 0. 3 6 (2H, m) , 0. 7 1— 0. 77 ( 2 H, m) , 2. 00— 2. 08 ( 1 H, m) , 3. 79 (3H, s) , 6. 1 9 (1 H, s) , 7. 5 1 - 7. 56 (2H, m) , 7. 63— 7. 66 (1H, m) , 7. 85— 7. 88 (2H, m) , 7. 94 (1 H, s) . (参考例 176)

[2—メチノレ一 1— (フエニノレスノレホニノレ) _ 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] メタ ノール

2—メチノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一/レー 3—力ノレボン酸 ェチル (8. 05. g) および水素化ジイソプチルアルミニウムの 1. δπιο ΐ / Lトルエン溶液(55mL) を用いて参考例 5と同様の操作を行い、表題化合物 を白色結晶として得た(収量 6. 61 g、収率 96%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 37 ( 1 Η, b r s) , 2. 29 (3 H, s) , 4. 42 (2H, b r s) ., 6. 29 ( 1 H, d, J = 3. 6H z) , 7. 30 ( 1 H, d, J = 3. 6 H z ) , 7. 49— 7. 55 (2 H, m) , 7. 5 8-7. 64 (1H, m) , 7. 78-7. 81 (2H, m) .

(参考例 177)

(5—プロモー 1一 { [3— (メチルスルホニル)フエ-ル] スルホ二ノレ)一 1 H—ピロール一 3—ィル)メタノール

5—プロモー 1— {3— (メチルスルホニル)フエニル] スルホ二ル} - 1 H 一ピロ一ルー 3—力ルボン酸メチル(5. 41 g) および水素化ジイソプチルァ ルミ二ゥムの 1. 5mo 1 トルエン溶液(26mL) を用いて参考例 5と同 様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量 4. 83 g、収率 9 6%) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 1. 66 ( 1 Η, t, J = 8. 1 H z ) , 3. 1 1 (3H, s ) , 4. 52 (2H, d , J = 8. 1 H z ) , 6, 38 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z) , 7. 33 - 7. 45 (1 H, m) , 7. 79 ( 1 H, t , J = 8. 1 H z ) , 8. 20— 8. 24 (2H, m) , 8. 53 ( 1 H, t , J = 1. 8Hz) .

(参考例 178)

[ 5—ブロモ一 4ーェチノレ一 1一(フエュノレス/レホニノレ)一1H—ピロ一ノレ一 3 —ィル] メタノール

5—プロモー 4—ェチノレー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ一 3 —カルボン酸メチル(1. 35 g) および水素化ジイソプチルアルミニウムの 1 , 5 mo 1 ZLトルエン溶液(7. 5mL) を用いて参考例 5と同様の操作を行い、 表題化合物を褐色油状物として得た(収量 1. 10 g、収率 88°/0) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 05 (3Η, t , J = 7. 6H z) , 2. 39 (2Η, q, J = 7. 6 Η ζ ) , 4. 53 (2Η, s ) , 7. 47— 7. 6 4 (4Η, m) , 7. 90-7. 95 (2Η, m) , 1Η 未検出.

(参考例 179)

{ 1 - [ ( 3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 2—メチノレー 5—フエ二ノレ一 1 Η—ピロ一ルー 3—ィル } メタノール

1 - [ (3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] — 2—メチノレー 5—フエ二ノレ一 1 Η—ピロ一ルー 3—カルボン酸ェチル(0. 80 g) および水素化ジイソブチル

アルミニウムの 1. 5mo 1 ZLトルエン溶液(4. OmL) を用いて参考例 5 と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量 345mg、収 率 48%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 36 ( 1 Η, t , J = 5. 4Hz) , 2. 53 (3 Η, s ) , 4. 49 (2Η, d, J = 5. 4Η ζ) , 6. 20 (1 Η, s) , 7. 26-7. 38 (8Η, m) , 7. 47-7. 51 ( 1 Η, m) .

(参考例 180)

( 5—フエュノレー 1一 { [4一(トリフノレオ口メトキシ)フエ二ノレ] スノレホニ ル} — 1H—ピロール一 3 ル)メタノール

5—フエニノレー 1— { [4— (トリフノレオ口メトキシ)フエ二ノレ] スノレホニ ル} _ 1 H—ピロール一 3 _カルボン酸ェチル( 1. 33 g) のテトラヒドロフ ラン溶液(3 OmL) を一 78°Cに冷却した後、水素化ジイソプチルアルミユウ ムの 1. 5mo 1 /Lトルエン溶液(8. OmL) を滴下し、一 78°Cでさらに 3時間攪拌した。反応液に 1 mo 1ZL塩酸(2 OmL) を加え、酢酸ェチルで 希釈した。不溶物をセライトを用いてろ別し、ろ液を酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチ ル =3 : 2) にて精製し、表題化合物を油状物として得た(収量 0. 71 g、収 率 59 %) 。

— NMR (CDC 13) δ : 1. 56 ( 1 Η, s ) , 4. 58 ( 2 H, s ) , 6. 22 ( 1 H, s ) , 7. 11 (2H, d d, J = 0. 85, 8. 95H z) , 7. 17-7. 22 (2H, m) , 7. 27- 7. 39 ( 5 H, m) , 7. 42 -7. 43 (1 H, m) .

(参考例 181)

[5—フエニノレー 1— ( 2—チェニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィ ル] メタノール

5—フエニノレー 1— ( 2—チェニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレ ボン酸ェチル( 650 m g ) のテトラヒドロフラン溶液( 20 m L) を一 70。C に冷却し、水素化ジイソプチルアルミニウムの 1. 5 mo 1 ZLトルエン溶液 (5mL) を少しずつ滴下した。一 70°Cでさらに 1時間攪拌した後、反応液に lmo 1ノ L塩酸(20mL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 7 : 3→ 1 : 1) で精製することにより、表題化合物を淡赤色油状物として得た(収量 4

80 m g、収率 84 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 4. 57 (2Η, d, J = 5. 6Hz) , 6. 23 ( 1 H, d , J = 1. 8 H z ) , 6. 89 ( 1 H, d d, J = 3. 9, 4.

9 H z ) , 7. 09 ( 1 H, d d, J = 1. 4, 3. 9 H z) , 7. 28-7. 41 (6H, m) , 7. 53 ( 1 H, d d, J = 1, 4, 4. 9Hz) .

(参考例 182)

[2—メチノレー 1— (フエニノレスノレホニノレ) - 5 - (3—チェ二ノレ)一 1H—ピ ローノレ一 3—ィノレ] メタノーノレ

2—メチル一 1_ (フエニルスルホニル)一 5— (3—チェュル)一 1H—ピ ロール一 3—力ルボン酸メチル(0. 75 g) および水素化ジイソプチルアルミ 二ゥムの 1. 5mo 1 ZLトルエン溶液(4. OmL) を用いて参考例 5と同様 の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量 0. 42 g、収率 6 3%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 35 (3Η, t , J = 5. 4H z) , 2. 53 (3Η, s ) , 4. 48 (2Η, d, J = 5. 4Hz) , 6. 19 (1 Η, s) , 7. 06-7. 10 (2Η, m) , 7. 22— 7. 26 ( 1 H, m) , 7. 35-7. 44 (4H, m) , 7. 49— 7. 54 (1H, m) .

(参考例 183)

[5— (4—フノレオロフェニノレ)一2—メチノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] メタノーノレ

5— (4—フノレオロフェニノレ)一 2—メチノレ一 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロール一 3—カルボン酸ェチル( 2. 7 0 g ) をテトラヒドロフラン ( 3 OmL) に溶解し、一 7 8°Cに冷却した。水素化ジイソプチルアルミニウム の 1. 5mo 1 /Lトルエン溶液( 1 3. 1 mL) を滴下し、一 7 8°Cでさらに 2時間攪拌した。反応液に 1 m o 1 ZL塩酸( 1 5 m L) を加え、酢酸ェチルで 希釈した。不溶物をセライトでろ別し、ろ液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 2 : 3) にて精製し、表題化合物を油状物として得た(収量 1. 0 9 g、収率 4 5%) 。

'H-NMR (CD C 1 3) δ : 2. 5 1 (3 Η, s ) , 4. 4 7 ( 2 H, s ) ,

6. 1 5 ( 1 H, s ) , 7. 0 0 (2 H, t , J = 8. 7 H z ) , 7. 1 4 - 7.

2 7 ( 2 H, m) , 7. 3 5— 7. 4 3 (4 H, m) 、 7. 4 8 - 7. 6 1 ( 1

H, m) .

(参考例 1 84)

[2, 4ージメチノレー 5—フエ二ルー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ 一ノレ一 3 fノレ] メタノーノレ

2, 4—ジメチノレ一 5—フエ二ノレ一 1一(フエニノレスノレホュノレ)一 1 H—ピロ 一ルー 3—力ルボン酸ェチル(1. O l g) および水素化ジイソブチルアルミ二 ゥムの 1. 5 mo 1 /Lトルエン溶液(6. 0 m L ) を用いて参考例 5と同様の 操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量 0. 8 4 g、収率 9

4%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 2 2 (3 Η, t , J =4. 8 H z ) , 1. 8 3 ( 3 Η, s ) , 2. 5 6 (3 H, s ) , 4. 4 9 ( 2 H, d, J = 4. 8 H z) , 7. 1 1 - 7. 4 3 (9 H, m) , 7. 4 9 - 7. 5 5 (1 H, m) .

(参考例 1 8 5)

[5—フエニノレー 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 4一プロピノレ一 1 H—ピロ一/レ 一 3ーィノレ] メタノーノレ

5—フエニノレー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 4一プロピノレー 1 H—ピロ一ノレ —3—力ルボン酸メチル(3. 0 g) 、及ぴ水素化ジイソプチルアルミニウムの 1. 5mo 1 ZLトルエン溶液(1 6. 1 m L) を用いて参考例 5と同様の操作 を行い、表題化合物を淡赤色油状物として得た(収量 2. 73 g、 95%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 0. 71 (3 H, t, J = 7. 5Hz) , 1. 26- 1. 50 (3 H, m) , 2. 05-2. 19 (2H, m) , 4. 59 (2 H, d, J = 4. 8 H z ) , 6. 99 - 7. 02 (2H, m) , 7. 24-7. 36 (7H, m) , 7. 43 (1H, s) , 7. 48-7. 52 ( 1 H, m) . (参考例 186)

[4, 5—ジフエュゾレー 1— (フエュノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィ ノレ] メタノー/レ

4, 5—ジフエニノレー 1一(フエニノレスノレホニノレ) _ 1 H—ピロ一ノレ一 3—力 ルボン酸メチル(439mg) および水素化ジイソプチルアルミニウムの 1. 5 mo 1 ZLトルエン溶液(3. 2 m L ) を用いて参考例 5と同様の操作を行い、 表題化合物を褐色油状物として得た(収量 36 lmg、収率 88%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 50 ( 1 Η, t , J = 5. 7Hz) , 4. 49 (2Η, d, J = 5. 7Hz) , 6. 96— 6. 99 (2 Η, m) , 7. 0 4-7. 07 (2Η, m) , 7. 1 1— 7. 18 ( 5 Η, m) , 7. 23-7. 37 (5Η, m) , 7. 48-7. 53 (1Η, m) , 7. 60 ( 1 Η, s) . (参考例 187)

[ 2—クロロー 5—フエ二ノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ一 3—ィル] メタノール

2—クロ口一 5—フエ二ノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ一 3—カルボン酸ェチル(1. 27 g) のテトラヒドロフラン溶液(3 OmL) を 一 70°Cに冷却し、水素化ジイソプチルアルミニウムの 1. 5mo l ZLトルェ ン溶液 (7. 6mL) を少しずつ滴下した。一 70°Cでさらに 1時間攪拌した後、

反応液に 1 mo 1ノ1塩酸(20mL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル 7 : 3→ 1 : 1 ) で^ 製することにより、表題化合物を淡赤色結晶として得た (収量 88 2 m g、収率 78 %)

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 4. 4 7 (2 H, s) , 6. 2 7 ( 1 H, s) , 7. 3 9- 7. 47 (7H, m) , 7. 57— 7. 6 5 (3H, m) .

(参考例 1 88)

[ 2—フノレオロー 5—フエエノレ一 1— (フエニノレスノレホニノレ)〜 1 H—ピロ一ノレ — 3—ィノレ] メタノール

2—フノレオ口一 5—フエニノレー 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ 一 3一力ルボン酸ェチル(3 9 Omg) のテトラ.ヒドロフラン溶液(2 OmL) を一 70°Cに冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムの 1. Smo l ZLトル ェン溶液(3. 5mL) を少しずつ滴下した。一 70°Cでさらに 1時間攪拌した 後、反応液に 1 mo 1 /L塩酸(2 OmL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 7 : 3→ 1 : 1) で精製することにより、表題化合物を淡赤色油状物として得 た (収量 3 30 m g、収率 9 5 %)

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 4. 4 3 (2 H, s ) , 6. 0 6 ( 1 H, d, J = 5. 5Hz) , 7. 3 1 - 7. 6 2 (1 OH, m) .

(参考例 1 8 9)

[ 2—クロ口一 4—フルォロ一 5—フエエルー 1— (フエニルスルホニル)一 1 H—ピロール一 3—ィル] メタノール

2 _クロロー 4ーフノレオロー 5—フエニノレー 1— (フエニノレスノレホュノレ)一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸ェチル (2 5 Omg) のテトラヒドロフラン溶液 (2 OmL) を— 70°Cに冷却し、水素化ジイソプチルアルミニウムの 1. 5m

o lZLトルエン溶液(6mL) を少しずつ滴下した。ー70°〇でさらに1時間 攪拌した後、反応液に lmo 1/L塩酸(50mL) を加え、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮 した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢 酸ェチル = 7 : 3→1 : 1) で精製することにより、表題化合物を無色油状物と して得た(収量 210 m g、収率 94 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 4. 4 9 (2H, s) , 7. 3 1— 7. 5 1 (7H, m) , 7. 60-7. 68 (3 H, m) .

(参考例 1 90)

[4—フルオロー 5—フエ二ルー 1— (フエニルスルホニル)一 1H—ピロール —3—ィノレ] メタノーノレ

4—フノレオロー 5—フエ二ノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ 一 3—カルボン酸ェチル(60mg) のテトラヒドロフラン溶液(10mL) を 一 70°Cに冷却し、水素化ジイソプチルアルミニウムの 1. 5mo lZLトルェ ン溶液 (0. 5mL) を少しずつ滴下した。 _ 70°Cでさらに 1時間攪拌した後、 反応液に lmo 1/L塩酸 (20mL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 7 : 3) で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量 40 m g、収率 75 %) 。 一

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 4. 60 (2 Η, b r) , 7. 20— 7. 23 (2H, m) , 7. 31-7. 56 (9Η, m) .

(参考例 191)

2—メチルー 1— (フエニルスルホニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒ ド

[2—メチルー 1— (フエニルスルホニル)一 1 H—ピロール一 3—ィル] メ タノール(6. 35 g) 、ジメチルスルホキシド(50mL) およびトリェチル

ァミン(25mL) の混合物に三酸化硫黄 · ピリジン錯体(4. 57 g) を加え、 室温で 1 2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩 水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 2 : 1) で精製することにより、表題化合物を白色として得た(収量 5. 27 g、 収率 84 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 2. 62 ( 3 Η, s) , 6. 65 (1H, d, J = 3. 6 H z) , 7. 35 ( 1 H, d, J = 3. 6 H z) , 7. 55— 7. 6 1 (2 H, m) , 7. 66— 7. 71 ( 1 H, m) , 7. 85— 7. 88 (2H, m) , 9. 89 (1H, s) .

(参考例 192)

5—プロモー 4—ェチノレ一 1一(フエニノレスノレホュノレ)一 1H—ピロ一ノレ一 3— カノレバノレデヒド

[5—ブロモー 4—ェチノレ一 1一(フエニノレズノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ一

3—ィル] メタノール(1. 05 g) 、テトラ一 n—プロピルアンモニゥムぺ ルルテ^ "一ト(54. 3mg) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド(543 mg) およびモレキュラーシーブス 4 A粉末(522mg) を用いて参考例 6と 同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量 0. 5 1 g、収率 4 9%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 06 (3 Η, t , J = 7. 8Hz) , 2.

62 ( 2 H, q , J = 7. 8 H z) , 7. 55— 7. 63 (2H, m) , 7. 6

7— 7. 75 ( 1 H, m) , 7. 96 -8. 00 (2H, m) , 8. 09 ( 1 H, s) , 9. 81 (1H, s) .

(参考例 193)

5—プロモー 1 _ { [3—(メチルスルホニル)フエニル] スルホ二ル} - 1 H —ピロ一ルー 3一カルバルデヒド

{ 5—プロモー 1— { [3—(メチノレスノレホニノレ)フエ二ノレ] スゾレホニノレ } 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } メタノール(4. 88 g) およぴ三酸化硫黄 ' ピリ ジン錯体(2. 19 g) を用いて参考例 191と同様の操作を行い、表題化合物 を白色固体として得た(収量 2. 80 g、収率 58%) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 3. 1 2 ( 3 Η, s) , 6. 77 (1H, d, J = 1. 8Hz) , 7. 86 (1H, t, 1 = 7. 8Hz) , 8. 10 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 8. 26- 8. 30 (2 H, m) , 8. 61— 8. 62 (1 H, m) , 9. 79 (1 H, s) .

(参考例 194)

2—クロ口 _ 5—フエニノレー 1— { [4- (トリフスレオロメチノレ)フエ二ノレ] ス ルホニル} - 1 H—ピロール一 3一カルバルデヒド

5—フエニル一1— { [4— (トリフルォロメチル)フエニル] スルホ二ル} _ 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(300mg) を N, N—ジメチルホル ムアミド(6mL) に溶解し、室温で N—クロロコハク酸ィミド(1 16mg) を加え、 24時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を 3 %硫酸水素力リゥム溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶 媒:へキサン一酢酸ェチル = 19 : 1→4 : 1) で精製することにより、表題化 合物を無色結晶として得た(収量 200m g、収率 61%) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 6. 55 ( 1 H, s) , 7. 31 - 7. 35 (2H, m) , 7. 38 - 7. 50 ( 3 H, m) 7. 74- 7. 80 (4H, m) , 9. 94 (1H, s) .

(参考例 195)

1 - [ ( 3 _クロ口フエ二ゾレ)スノレホニノレ] 一 2—メチノレー 5—フエ二ノレ一 1 H —ピロ一ルー 3—力ルバルデヒド .

{ 1 - [ (3—クロ口フエニル)スノレホニノレ] 一 2—メチノレー 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロール一 3—ィル } メタノール(340mg) 、テトラ一 n—プロピル

アンモニゥム ぺルルテナート(1 7. 7m g) 、 N—メチルモルホリン N— ォキシド(1 79mg) およびモレキュラーシーブス 4 A粉末(1 89mg) を 用いて参考例 6と同様の操作を行い、表題化合物を茶色油状物として得た(収量 237mg、 収率 7ひ0 /0) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 90 (3 Η, s) , 6. 50 ( 1 H, s) , 7. 1 7- 7. 21 ( 2 H, m) , 7. 28-7. 43 (6H, m) , 7. 5 1 -7. 55 (1H, m) , 10. 03 (1H, s) .

(参考例 196)

5—フエ二 7レー 1— { [4— (トリフノレオロメトキシフエ二ノレ)スノレホニノレ] 1 H—ピロール一 3—力ルバルデヒド

(5_フェニル_ 1ー { [4一 (トリフルォロメトキシ) フエニル] スルホ二 ル} — 1 H—ピロ一ルー 3 _ィル)メタノーノレ(0. 70 g) のァセトニトリル 溶液 (1 5mL) にテトラー n—プロピルアンモユウムぺルルテナート(55 mg) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド(0. 6 9 g) およびモレキユラ ーシーブス 4 A粉末(0. 45 g) を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液を減 圧濃縮後、残留物に酢酸ェチルを加え、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチ ル = 3 : 1) にて精製し、表題化合物を結晶として得た(収量 0. 42 g,収率 60 %) 。

^-NMR (CDC 1 3) δ : 6. 5 9 ( 1 Η, s) , 7. 0 9 - 7. 1 7 (4H, m) , 7. 27- 7. 44 (5 H, m) , 8. 1 2 ( 1 H, d, J = 1. 9H z) , 9. 90 (1 H, s) .

(参考例 197)

5—フエ二ノレ一 1— ( 2—チェニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレバ ルデヒド

[5—フエ-ルー 1一(2—チェニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィ ル] メタノール(480mg) のァセトニトリル溶液(20mL) にテトラ一 n

一プロピルアンモニゥムぺルルテナート(80mg) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド (407mg) 及びモレキュラーシーブス 4 A粉末(500mg) を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈してセライトろ 過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =4 : 1→3 : 2) で精製することにより、 表題化合物を無色結晶として得た(収量 272mg、収率 57%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 6. 59 ( 1 Η, d, J = 1. 8 H z ) , 6. 90 (1H, d d, J =4. 9 H z , 3. 9 H z) , 7. 05 ( 1 H, d d, J = 3. 9 H z , 1. 4Hz) , 7. 24- 7. 45 (5H, m) , 7. 62 ( 1 H, d d, J = 4. 9 H z , 1. 4 H z ) , 8. 07 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) , 9. 88 (1H, s) .

(参考例 198)

2—メチルー 1— (フエニノレスルホニノレ)一5— (3—チェニル)一 1H—ピロ ール一 3—カルバルデヒド

[2—メチノレー 1一(フエニノレスノレホニノレ) - 5 - (3—チェ二ノレ) - 1 H-ピロ一ノレ一 3—ィル] メタノール(307mg) 、テトラ一 n—プロピノレアンモ ニゥム ぺルルテナート(26. 4mg) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシ ド (216mg) およびモレキュラーシーブス 4 A粉末(215mg) を用いて 参考例 6と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量 309 g、収率 76 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 90 (3Η, s) , 6. 50 ( 1 H, s) , 7. 02- 7. 06 (2H, m) , 7. 23— 7. 26 ( 1 H, m) , 7. 37 -7. 43 (4H, m) , 7. 54- 7. 60 ( 1 H, m) , 10. 01 ( 1 H, s) .

(参考例 199)

5— (4—フノレオロフェニノレ)一 2—メチノレ一 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルバルデヒド

[5— (4—フルオロフェニノレ)一 2—メチルー 1一(フエニノレスノレホニノレ) 一 1 H—ピロール一 3—ィル] メタノール(1. 08 g) をァセトニトリル (2 OmL) に溶解し、テトラ一 n—プロピルアンモユウムぺルルテナート(10 Omg) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド(0. 52 g) およびモレキュ ラーシーブス 4A粉末(1. O O g) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を 減圧濃縮後、残留物を酢酸ェチルに懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃 縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢 酸ェチル =3 : 1) にて精製し、表題化合物を無色結晶として得た(収量 0. 7 1 g、収率 66 %) 。

XH-NMR (CD C 13) δ : 2. 8 9 ( 3 Η, s ) , 6. 46 ( 1 H, s ) ,

6. 99 (2H, t, J = 8. 7H z) , 7. 1 1— 7. 21 (2H, m) , 7. 37 - 7. 46 (4 H, m) , 7. 56— 7. 6 2 ( 1 H, m) , 1 0. 0 1

(1H, s) .

(参考例 200)

2, 4ージメチノレー 5—フエ二ノレ一 1一(フエュルスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一 ル一 3一カルバルデヒド

[2, 4一ジメチノレ一 5—フエ-ノレ一 1一(フエュノレスノレホニノレ)一 1H—ピ ロール一 3—ィル] メタノール(0. 84 g) 、テトラ一 n—プロピルアンモニ ゥム ぺルルテナート(57. 3m g) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド ( 437mg) およびモレキュラーシーブス 4 A粉末(422mg) を用いて参 考例 6と同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量 0. 59 g、収率 71 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 95 (3H, s) , 2. 88 (3H, s) ,

7. 03 - 7. 06 (2H, m) , 7. 26-7. 42 (7H, m) , 7. 54 - 7. 60 (1 H, m) , 10. 13 ( 1 H, s) .

(参考例 201)

5—フエ二ノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 4一プロピノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3一カルパルデヒド

[5—フエニノレー 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 4—プロピノレー 1 H—ピロ一 ルー 3—ィル] メタノール(2. 7 3 g) 、テトラー n—プロピルアンモニゥム ぺルルテナート(1 4 2mg) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド(1. 0 4 g) 及ぴモレキュラーシーブス 4 A粉末(1. 5 g) を用いて参考例 6と同様 の操作を行い、表題化合物を淡赤色油状物として得た(収量 1. 3 3 g、収率 4 7%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 0. 7 2 (3Η, t , J = 7. 5H z) , 1. 3 0- 1. 4 3 (2Η, m) , 2. 3 1 - 2. 3 7 ( 2 Η, m) , 6. 94— 6. 9 7 (2H, m) , 7. 24— 7. 40 (7Η, m) , 7. 5 2- 7. 5 8 ( 1 H, m) , 8. 08 (1 H, s) , 9. 94 ( 1 H, s) .

(参考例 202)

4, 5—ジフエニノレー 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレ バルデヒド、

[4, 5—ジフエ二ノレ一 1一(フエュノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3— ィル] メタノール (3 5 2mg) 、テトラ一 n—プロピルアンモニゥムぺルル テナート(1 3. 8 m g) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド(1 5 9 m g) およびモレキュラーシーブス 4 A粉末(1 7 7mg) を用いて参考例 6と同 様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量 2 5 0mg、収率 7 2%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 6. 9 3 - 6. 9 6 (2Η, m) , 7. 04— 7. 0 9 (2H, m) , 7. 1 3— 7. 1 8 (5 H, m) , 7. 26 - 7. 3 5 (5H, m) , 7. 5 2 - 7. 5 8 ( 1 H, m) , 8. 2 5 ( 1 H, s ) , 9. 86 (1H, s) .

(参考例 203)

2—クロロー 5—フエ二ルー 1— (フエニルスルホニル)一 1 H—ピロ一ルー 3 一カルバルデヒド

[2—クロロー 5—フエ二ノレ一 1— (フエニノレスノレホニノレ) 一 1H—ピロ一ノレ 一 3—ィル] メタノール(83 Omg) のァセトニトリル溶液(5 OmL) にテ トラ一 n—プロピルアンモニゥムぺルルテナート(84mg) 、 N—メチルモ ルホリン N—ォキシド(484mg) 及びモレキュラーシーブス 4 A粉末(2. 0 g) を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈してセライト ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→4 : 1) で精製することによ り、表題化合物を無色油状物として得た(収量 44 Omg、収率 53%) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 6. 5 2 (1 H, s) , 7. 3 2— 7. 5 2 (7H, m) , 7. 62-7. 69 (3Η, m) , 9. 93 ( 1 Η, s) .

(参考例 204)

2—フノレオ口一 5—フエ二ノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一

3—カルバルデヒド

[ 2—フノレオロー 5—フエニノレー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一1 H—ピロ一 ルー 3—ィル] メタノール(33 Omg) のァセトニトリル溶液(2 OmL) に テトラ一 n—プロピルアンモニゥムぺルルテナート(53mg) 、 N_メチル モルホリン N—ォキシド(27 Omg) 及びモレキュラーシーブス 4 A粉末 (50 Omg) を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈 してセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→4 : 1) で精製 することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収量 1 1 Omg、収率 3 4%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 6. 32 ( 1 Η, d , J = 5. 1Ηζ) , 7. 27- 7. 3 1 (2H, m) , 7.. 35— 7. 52 (5H, m) 7. 62-7. 69 (3H, m) , 9. 87 (1H, s) .

(参考例 205)

2—クロロー 4—フノレオ口一 5—フエ二ノレ一 1— (フエニノレスルホニノレ)一 1 H 一ピロ一ノレ一 3一カノレバノレデヒド

[2—クロロー 4—フノレオロー 5—フエ二ノレ一 1— (フエニノレスノレホニノレ) -1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メタノール(2 1 0mg) のァセトニトリル溶液 ( 1 5mL) にテトラー n—プロピルアンモユウムぺルルテナート(3 1 m g) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド(1 56mg) 及ぴモレキュラーシ 一ブス 4 A粉末(500mg) を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を酢 酸ェチルで希釈してセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 90 : 10 →85 : 1 5) で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た(収 量 140 m g、収率 67 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 7. 28— 7. 36 (2Η, m) , 7. 42-7. 55 (5 H, m) 7. 66-7. 71 (3H, m) , 9. 92 ( 1 H, s ) . (参考例 206)

4ーフノレオロー 5—フエ二ノレ _ 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一 7レ一 3一カルバルデヒド

[4—フノレオロー 5—フエ二/レー 1一(フエニノレスノレホニノレ)一1H—ピロ一 ルー 3—ィル] メタノール(40mg) のァセトニトリル溶液(10mL) にテ トラ一 n—プロピルアンモニゥムぺルルテナート(2 1mg) 、 N—メチルモ ルホリン. N—ォキシド(82mg) 及ぴモレキュラーシーブス 4 A粉末(1. 0 g) を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈してセラ イトろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 7 : 3) で精製することにより、表 題化合物を無色油状物として得た(収量 10mg、収率 25%) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 7. 14— 7. 1 7 (2Η, m) , 7. 33— 7. 6 1 (8 Η, m) 7. 95 (1 Η, d, J = 5. 0 Η ζ) , 9. 9 1 ( 1 Η, s) .

(参考例 207).

5—ブロモー 4ーメチノレー 1一(フエュノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ一 3— カルバルデヒド

5—プロモー 4—メチノレー 1一(フエニノレスノレホニノレ)一1 H—ピロ一ノレ一 3 一力ルボン酸メチルを用いて、参考例 49と同様の操作を行い、表題化合物を無 色固体として得た(1. 78 g、収率 54%) 。

^-NMR (CDC 13) δ : 2. 14 ( 3 Η, s ) , 7. 50— 7. 6 2 (3H, m) , 7. 9 1- 7. 96 (2Η, m) , 8. 04 ( 1 Η, s) , 9. 77 (1Η, s) .

(参考例 208)

4—メチルー 5—フエ二ルー 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド

5—プロモー 4ーメチノレ一 1— (フエニノレス/レホニノレ)一1H—ピロ一ノレ一 3 —力ノレバルデヒド(1. 78 g) 、フエニノレポロン酸( 1. 37 g) 、ジクロ口 [ビス(トリフエ二ノレホスフィン) ] パラジウム(0. 1 9 g) および炭酸ナト リウム (1. 7 2 g) の 1 , 2—ジメトキシエタン( 30 mL) —水(1 0m L) 懸濁液を 100°Cで 1時間攪拌した。 8mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液 (1 5mL) を加え、 90°Cで 3時間攪拌した。冷却後、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチ ル =9 : 1→1 : 1) にて精製し、得られた固形物をへキサンで洗浄することに より、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量 815 m g、収率 69 °/0) 。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ : 2. 47 (3 H, s) , 7. 34— 7. 48 (6H, m) , 8. 58 ( 1 H, b r) , 9. 91 (1H, s) .

(参考例 209)

5—プロモー 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレノノレデヒド

5—ブロモ一1一(ピリジン一 3—イノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ一 3— カルポン酸メチル(4. 16 g) のテトラヒドロフラン(40m L) 溶液に水素 ィ匕ジイソプチルアルミニウムの 1. 5mo 1 ZLトルエン溶液(26mL) を一

78°Cで加え、 0°Cで 30分間攪拌した。反応混合物に水(l O OmL) を加え、 0°Cでさらに 1時間攪拌し、混合物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物、 ジメチルスルホキシド (25mL) およびトリェチルァミン(1 3mL) の混合 物に三酸化硫黄 'ピリジン錯体(2. 20 g) を加え、混合物を 1時間攪拌した。 反応混合物に水(l O OmL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展 開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 : 1) で精製することにより、表題化合物を 白色固体として得た(収量 24 g、収率 59%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 6. 65— 6. 67 ( 1 Η, m) , 7. 38— 7. 40 (1H, m) , 8. 80 (1 H, b r s) , 9. 71 ( 1 Η, s) .

(参考例 210)

2—メチノレー 1一 [ ( 3—メチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 5—フエ二ノレ一 1 H —ピロール一 3—力ルバルデヒド

2—メチノレ一 1— [ ( 3—メチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ルー 3 _カルボン酸ェチル(588mg) のテトラヒドロフラン溶液 (1 OmL) を一 78°Cに冷却した後、水素化ジイソプチルアルミニウムの 1. 5mo l/Lトルエン溶液 (3. 0 OmL) を滴下した。滴下終了後、一 78 °C で 30分間、室温で 30分間攪拌し、 lmo 1 1塩酸(10mL) を加え、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧濃縮した。残留物のァセトニトリル溶液(10mL) を 0°Cに冷却し、 テトラー n—プロピルアンモニゥムぺルルテナート(53mg) 、 N—メチル モルホリン N—ォキシド(358mg) およびモレキュラーシープス 4 A粉末 (1. 0 g) を加え、室温で 2. 5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物 を酢酸ェチル(30mL) に懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチ

ル =9 : 1→2 : 1) にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 25 Omg、収率 48%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 30 (3 Η, s) , 2. 89 (3 H, s) , 6. 47 (1H, s ) , 7. 10-7. 40 (9 H, m) , 10, 01 (1H, s) .

(参考例 211) ,

1— [ (2—メチル一 5—ピリミジン)スルホニル] — 5—フエニル一 1H—ピ ローノレ— 3—カノレノレアヒド

窒素雰囲気下、 1一 [ (2—メチルー 5—ピリミジン)スルホニル] 一 5—フ ェニル一 1 Η—ピロール一 3—力ルボン酸ェチル(28 Omg) のテトラヒドロ フラン (2 OmL) 溶液を一 78°Cに冷却し、撹拌しながら、 1. Smo l ZL ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(3. OmL) を加えた。同温度で 1 5分間撹拌後、 30分間かけて一 40°Cに昇温させた。水(5 OmL) を加え、 同温度で 5分撹拌後、 10分間かけて 0°Cに昇温させた。酢酸ェチル(30m L) を加え、同温度で 15分撹拌後、室温で 20分間撹拌した。ゲル状混合物を セライトを用いてろ過し、セライトを酢酸ェチルで洗浄した。ろ液から有機層を 分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン(5 OmL) に溶解し、二酸化マンガン(75%化 学処理品、 3. 0 g) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応物をセライトを用い てろ過し、セライトを酢酸ェチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 19 : 1→ 1 : 1) にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量 150mg、収 率 61%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 78 (3 Η, s) , 6. 64 ( 1 H, s) , 7. 21 - 7. 26 (2 H, m) , 7. 36-7. 51 (3H, m) , 8. 10 (1 H, s) , 8. 40 (2H, s) , 9. 90 ( 1 H, s) .

(参考例 212)

4ーメチルー 1一 [ (3—メチルフエニル)スルホニル] — 5—フエニル一 1H 一ピロ一ノレ一 3一カノレバノレデヒド

窒素雰囲気下、 4一メチル一1一 [ (3—メチルフエュル)スルホ二ノレ] - 5 一フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸ェチ /レ(2. 48 g) のテトラヒ ドロフラン溶液(60mL) を一 78°Cに冷却した後、水素化ジイソプチルアル ミニゥムの 1. 5mo 1 ZLトルエン溶液( 13mL) を 15分間かけて滴下し、 — 78°Cでさらに 30分間攪拌した。反応液に lmo 1/L塩酸(60mL) を 加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をァセトニトリル溶液(l O OmL) に 溶解し、テトラ一 n—プロピルアンモニゥムペルルテ^ "一ト(0. 21 g) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド水和物(1. 31 g) およびモレキュラー シーブス 4A粉末(6. 0 g) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃 縮後、残渣に酢酸ェチル(300mL) を加え、懸濁液をセライトろ過し、セラ イトを醉酸ェチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 19 : 1→3 : 1) にて 精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量 1. 76 g、収率 80%) 。 XH~NMR (CD C 13) δ : 2. 02 (3 Η, s ) , 2. 25 ( 3 H, s ) , 6. 99 - 7. 43 ( 9 H, m) , 8. 05 (1Η, s ) , 9. 96 ( 1 H, s) .

(参考例 213)

1 - [ (4—フノレオロフェュノレ)スノレホニノレ] 一 4ーメチノレー 5—フエニノレー 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド

窒素雰囲気下、 1一 [ (4—フルオロフェニル)スルホニル] 一 4ーメチ^/—

5—フエ二ノレ一 1 H—ピロール一 3—力ノレボン酸メチル ( 1. 48 g) のテトラ ヒドロフラン溶液(40mL) を一 78 °Cに冷却した後、水素化ジイソプチルァ ルミ二ゥムの 1. 5mo 1 /Lトルエン溶液(7. 9 m L) を 15分間かけて滴 下し、一 78°Cでさらに 30分間攪拌した。反応液に 1 mo 1 /L塩酸(40 m

L) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をァセトュトリル溶液(60m L) に溶解し、テトラ一 n—プロピルアンモニゥムぺルルテナート(0. 14 g) 、 N—メチモ 7レホリン Ν—ォキシド水和物(0. 80 g) およびモレキ ユラーシーブス 4A粉末(4. 0 g) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を 減圧濃縮後、残渣に酢酸ェチル(200mL) を加え、懸濁液をセライトろ過し、 セライトを酢酸ェチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→3 : 1) にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量 7 2 1 mg、収率 5 3%) 。

XH-NMR (CD C 13) δ : 2. 0 3 ( 3 Η, s ) , 6. 96 - 7. 04 (4H, m) , 7. 26- 7. 42 (5H, m) , 8. 04 ( 1 H, s ) , 9.

96 (1H, s) .

(参考例 214)

2—メチノレー 5—フエ二ノレ一 1一(ピリジン一 3—イノレスノレホニル)一 1H—ピ ロール一 3一カルバルデヒド

2—メチノレ一 5—フエュノレ一 1 _ (ピリジン一 3—イノレスノレホニノレ)一 1H— ピロ一ルー 3—カルボン酸ェチル(980mg) のテトラヒドロフラン溶液(1 5mL) .を一 78°Cに冷却した後、水素化ジイソプチルアルミニウムの 1. 5m o 1 トルエン溶液(5. 3mL) を 1 0分間かけて滴下し、 2時間かけて 0°Cに昇温した。水(l O OmL) 、酢酸ェチル(20mL) を加え、室温で 3 0分間撹拌した。反応物をセライトろ過し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をァセトニトリル溶液 (25mL) に溶解し、テトラ一 n—プロピルアンモユウムぺルルテナート ( 93mg) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド水和物(466mg) およ ぴモレキュラーシーブス 4 A粉末(S O Omg)' を加え、室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸ェチル(30mL) を加え、セライトろ過し、

セライトを酢酸ェチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 19 : 1→1 : 1) にて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(収量 235 m g、収率 2 7%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 93 (3 Η, s) , 6. 51 ( 1 H, s ) 7. 18-7. 42 (6 H, m) , 7. 59— 7, 64 ( 1 H, m) , 8. 60 (1 H, s) , 8. 77-8. 79 (lH, m) , 10. 03 ( 1 H, s) .

(参考例 215)

4一クロ Π— 2—メチノレ一 5—フエ二ノレ一 1一(フエュノレスノレホニノレ) - 1 Η-ピロ一ノレ一 3—力ノレバズレデヒド

4一クロロー 2—メチノレー 5—フエニノレー 1一(フエニルスノレホニノレ) - 1 Η 一ピロ一ルー 3—カルボン酸ェチル(61 Omg) 、水素化ジイソプチルアルミ ユウムの 1. 5mo 1 ZLトルエン溶液(6. 0 m L) 、テトラ一 n—プロピル アンモニゥムぺノレルテナート(53mg) 、 N—メチノレモノレホリン N—ォキ シド (195mg) 及びモレキュラーシーブス 4 A粉末( 300 m g ) を用いて 参考例 49と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量 30 1 m g、収率 55 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ': 2. 94 ( 3 H, s ) , 7. 1 3— 7. 16 (2H, m) , 7. 33 - 7. 46 (7 H, m) , 7. 57— 7. 62 (1 H, m) , 10. 1 (1 H, s) .

(参考例 216)

5 _プチルー 1一(フエニルスルホニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒ K ,

5—プチル一 1一(フエニノレスルホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸 ェチル(78 Omg) を用いて参考例 212と同様の操作を行い、表題化合物を 無色固体として得た(収量 553mg、収率 82%) 。

— NMR (CD C 13) δ : 0. 84— 0. 89 (3 Η, m) , 1. 26—

1. 50 (2H, m) , 1. 48— 1. 57 (2H, m) , 2. 59-2. 65 (2H, m) , 6. 43 ( 1 H, m) , 7. 55— 7. 60 (2H, m) , 7. 66-7. 71 (lH, m) , 7. 82- 7. 84 (2H, m) , 7. 95 (1 H, s) , 9. 81 (1H, s) .

(参考例 217)

5—シクロへキシル一 1— (フエュルスルホニル)一 1 H—ピロール一 3—カル ノノレテヒド

5—シクロへキシノレ一 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力 ルボン酸ェチル(640mg) を用いて参考例 212と同様の操作を行い、表題 化合物を固形物として得た(収量 424m g,収率 75%) 。

VH-NMR (CD C 13) δ : 1. 14- 1. 28 ( 6 Η, m) , 1. 60— 1. 72 (4Η, m) , 2. 82 ( 1 H, m) , 6. 44 (1H, s) , 7. 5 4-7. 59 (2H, m) , 7. 64— 7. 67 ( 1 H, m) , 7. 80— 7. 83 (2H, m) , 7. 91 ( 1 H, s) , 9. 81 ( 1 H, s) .

(参考例 218)

5—シクロプロピノレ一 1一(フエュノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレ バルデヒド

5—シクロプロピノレー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力 ルボン酸メチル(406mg) を用いて参考例 212と同様の操作を行い、表題 化合物を油状物として得た(収量 247 m g、収率 68 %) 。

XH-NMR (CD C 13) δ : 0. 32- 0. 38 (2Η, m) , 0. 73— 0. 79 (2 H, m) , 2. 01— 2. 06 (1H, m) , 6. 24 ( 1 H, s ) , 7. 54-7. 59 (2H, m) , 7. 66-7. 71 (1H, m) , 7. 88-7. 90 (2H, m) , 7. 96 ( 1 H, s) , 9. 79 ( 1 H, s) . (参考例 219)

1— { [3— (メチノレスノレホニノレ)フエ二ノレ] スノレホニノレ } —5—フエ二ノレ一 1 H—ピロール一 3—力ルバルデヒド

5—フエニル一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(l O Omg) のテトラ ヒドロフラン溶液( 10 m L ) に室温で水素化ナトリウム(60 %油性、 47m g) を加えて 30分間攪拌した。 1 5—クラウン一 5 (257mg) を滴下して 30分間攪拌した後、塩化 [3— (メチルスルホニル)ベンゼン] スルホニル (223mg) を加え、更に 1 5時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶 媒:へキサン一酢酸ェチル = 7 : 3→1 : 1) で精製することにより、表題化合 物を淡黄色油状物として得た(収量 160 m g、収率 70 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 98 (3H, s ) 6. 6 1 (1H, d, J = 1. 8 H z ) , 7. 1 6-7. 20 (2 H, m) , 7. 30— 7. 36 (2 H, m) , 7. 41 -7. 47 ( 1 H, m) , 7. 57— 7. 59 (2H, m) , 7. 92- 7. 94 (1 H, m) , 8. 10— 8. 1 3 (2 H, m) 9. 90 ( 1 H, s) .

(参考例 220)

1— { [3— (ェチルスノレホェノレ)フエ二ノレ] スノレホニノレ } — 5—フエニスレー 1

H—ピロ一ルー 3—力ルバルデヒド

5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ルー 3—カノレバノレデヒド(171mg) 、水素化 ナトリウム(60%油性、 58mg) 、 1 5—クラウン一 5 (264mg) およ び塩化 [3— (ェチルスルホニル)ベンゼン] スルホニル (322mg) を用い て参考例 21 9と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収 量 348 m g、収率 86 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 23 (3 Η, t, J = 7. 5Hz) , 3. 03 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 6. 6 1 (1 H, d, J = 2. 1 Hz) , 7. 1 5 - 7. 18 (2H, m) , 7. 30— 7. 36 (2H, m) , 7. 41 —7. 44 ( 1 H, m) , 7. 55— 7, 57 (2H, m) , 7. 9 1 -7. 9 2 (1H, m) , 8. 05-8. 09 ( 1 H, m) , 8. 13 ( 1 H, d, J =

2. 1Hz) , 9. 91 (1H, s) .

(参考例 221)

1— (2, 3—ジヒドロー 1, 4—ベンゾジォキシンー 6—イノレスノレホニノレ) 一 5—フエ二ルー 1 Η·^ピロール一 3—カルバルデヒド

5—フエ二ルー 1 Η—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(171mg) 、水素化 ナトリウム(60%油性、 72mg) 、 1 5—クラウンー5 (33 Omg) およ ぴ塩化 2, 3—ジヒドロー 1, 4—ベンゾジォキシン一 6—スノレホニノレ(352 mg) を用いて参考例 21 9と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物と して得た(収量 258 m g、収率 70 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 4. 2 2-4. 30 (4H, m) , 6. 56

( 1 H, d, J = 2. 1 H z ) , 6. 71 -6. 85 ( 3 H, m) , 7. 1 8— 7. 22 (2H, m) , 7. 30— 7. 44 (3H, m) , 8. 06 ( 1 H, d, J = 2. 1Hz) , 9. 87 (1H, s) .

(参考例 222)

2- [ (4一ホルミル一 2—フエ二ルー 1 H—ピロール— 1一ィル)スルホ二 ノレ] ベンゾニトリノレ

5 _フエ二ルー 1 H—ピロール— 3—カルバルデヒド(171mg) 、水素化 ナトリウム(60%油す生、 72mg) 、 1 5—クラウン一 5 ( 330 m g ) およ ぴ塩化(2—シァノベンゼン)スルホニル(302mg) を用いて参考例 21 9 と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 253mg、 収率 75 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 6. 62 ( 1 Η, d, J = 1. 8Hz) , 7. 04- 7. 09 (2 Η, m) , 7. 1 8- 7. 26 (3Η, m) , 7. 32- 7. 42 (2Η, m) , 7. 60— 7. 68 ( 1 Η, m) , 7. 75 - 7. 79 (1 Η, m) , 8. 35 (1Η, d, J = 1. 8Ηζ) , 9. 93 ( 1 Η, s) .

(参考例 223)

4 - [ (4ーホノレミノレー 2—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 1—ィノレ)スノレホニ ノレ] ベンゾェトリノレ

5—フエエル一 1 H—ピロール— 3—カルバルデヒド(17 1mg) 、水素化 ナトリウム(60%油†生、 72mg) 、 1 5—クラウン一 5 ( 330 m g ) およ び塩化(4一シァノベンゼン)スルホニル(302mg) を用いて参考例 21 9 と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 303 m g、 収率 90 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 6. 60 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z) , 7. 1 3-7. 1 6 (2H, m) , 7. 30— 7. 46 (5 H, m) , 7. 58— 7. 62 (2H, m) , 8. 10 ( 1 H, d, J = 2. 1 Hz) , 9. 90 (1 H, s) .

(参考例 224)

2 - [ (4—ホノレミノレー 2—フエエノレー 1 H—ピロ一ノレ一 1ーィノレ)スノレホニ ル] 安息香酸メチル

5—フエニル一 1 H—ピロ一ルー 3 _カルバルデヒド(51 3mg) 、水素化 ナトリウム(60%油个生、 21 6mg) 、 1 5—クラウン一 5 (99 Omg) お よび 2— (クロロスルホニル)安息香酸メチル(1. 06 g) を用いて参考例 2 1 9と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 664m g、収率 60%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 3. 88 (3 Η, s) , 6. 59 ( 1 Η, d, J = 1. 8Hz) , 7. 07 (1H, d, J = 7. 2H z) , 7. 14-7. 2 6 (5 H, m) , 7. 33- 7. 36 ( 1 H, m) , 7. 56— 7. 58 (2 H, m) , 8. 1 1 (1 H, d, J = 1. 8Hz) , 9. 92 ( 1 H, s) .

(参考例 225)

3— [ ( 4—ホノレミル一 2—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ一 1ーィノレ)スノレホニ ル] 安息香酸メチル

5—フエニル一 1H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(1. 32 g) 、水素化 ナトリウム(60 %油†生、 444mg) 、 1 5—クラウン一 5 (2. 04 g) お

ょぴ 3—(クロロスルホニル)安息香酸メチル(2. 1 7 g) を用いて参考例 2 1 9と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 1. 9 6 g、収率 6 9 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 3. 9 2 ( 3 Η, s ) , 6. 5 7 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z ) , 7. 1 2 - 7. 1 5 ( 2 H, m) , 7. 2 6— 7. 3 2 (2 H, m) , 7. 3 7 - 7. 4 9 ( 3 H, m) , 7. 9 6 - 7. 9 7 ( 1 H, m) , 8. 1 3— 8. 1 4 ( 1 H, m) , 8. 1 8— 8. 2 2 ( 1 H, m) , 9. 9 0

(1 H, s) .

(参考例 2 26)

2—フノレオロー 4— [ (4—ホノレミノレ一 2—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 1ーィ ノレ)スノレホニノレ] ベンゾ-トリノレ

5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カゾレバノレデヒド(1 7 2mg) 、水素化 ナトリウム(6 0 %油性、 6 1. 4m g ) 、 1 5—クラウン一 5 (0. 3 0 m

L) および塩化 (4—シァノー 3 —フルォロベンゼン) スルホニル ( 4 3 3 m g) を用いて参考例 2 1 9と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得 た (収量 28 3 m g、収率 7 9 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 6. 3 5 (d, 1 H, J = 1. 8 H z) , 7. 0 6 - 7. 0 9 ( 1 H, m) , 7. 1 6 - 7. 2 5 ( 3 H, m) , 7. 34 - 7. 3 9 ( 2 H, m) , 7. 4 5— 7. 5 0 ( l H, m) , 7. 6 0— 7. 6 4 ( 1 H, m) , 8. 0 8 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) , 9. 9 1 ( 1 H, s ) .

(参考例 2 2 7)

2一クロ口— 4一 [ (4ーホノレミノレー 2—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 1 ーィ ル)スルホニル] ベンゾニトリル

5—フエニル一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ルバノレデヒド(1 7 5 m g) 、水素化 ナトリウム(6 0 %油性、 6 3. 6 m g) 、 1 5—クラウン一 5 (0 · 3 1 m L) および塩化(3—クロ口一 4—シァノベンゼン)スルホニル(6 7 5m g) を用いて参考例 2 1 9と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た

(収量 31 Omg、収率 82%) 。

1 H-NMR (CDC " ) δ : 6. 63 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 7. 16-7. 20 (2H, m) , 7。 30— 7. 40 (4 H, m) , 7. 46- 7. 52 ( 1 H, m) , 7. 63-7. 66 ( 1 H, m) , 8. 08 ( 1 H, d, J =1. 8Hz) , 9. 91 (1H, s) .

(参考例 228)

1 - [ ( 1 , 1一ジォキシド一 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾチェン一 6—ィ ル)スルホニル] — 5—フエ二ルー 1 Η—ピロ一ノレ一 3—カルバルデヒド

5—フエ二ルー 1 Η—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(1 72mg) 、水素化 ナトリウム(6 0%油性、 6 1. 6mg) 、 1 5—クラウン一 5 (0. 30m L) および塩化 6—(2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾチォフェン)スルホニル 1, 1ージォキシド(394mg) を用いて参考例 2 1 9と同様の操作を行い、 表題化合物を白色結晶として得た(収量 1 16mg、収率 29%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 3. 39— 3. 44 (2Η, m) , 3. 50— 3. 5 5 (2H, m) , 6. 60 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 7. 1 7— 7. 20 (2H, m) , 7. 34— 7. 39 (3H, m) , 7. 45-7. 54 (2

H, m) , 7. 62 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z ) , 8. 09 ( 1 H, d, J =

I. 8Hz) , 9. 89 (1H, s) .

(参考例.229)

1— (1, 3—べンゾチアゾーノレ一 6—イノレスノレホニノレ)一5—フエニノレー 1 H 一ピロ一ノレ一 3—力ノレバノレデヒド

5—フエ二 7レー 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレバノレデヒド(135mg) 、水素化 ナトリウム(6 0%油性、 38. 3mg) 、 1 5—クラウン一 5 (0. 1 8m

L) および塩化 6—ベンゾチアゾールスルホニル(206mg) を用いて参考例 21 9と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量 248 m g、 収率 85 %) 。

1 H-NMR ( C D C 13 ) 6 : 6. 56 ( 1 H, d, J = 1. 8H z) , 7.

08- 7. 1 1 (2 H, m) , 7. 23 - 7. 28 ( 2 H, m) , 7. 38— 7. 43 ( 1 H, m) , 7. 49— 7. 52 ( 1 H, m) , 7. 80 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) , 8. 08 ( 1 H, d, J = 9. 0 H z ) , 8. 1 7 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 9. 23 (1H, s) , 9. 90 ( 1 H, s) .

(参考例 230)

1一 ( 1—ベンゾチェン一 2—ィルスルホニル)一 5—フエ二ルー 1 H—ピロ一 ル一 3—カノレバノレデヒド

5—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレバノレデヒド(l O Omg) のテトラ ヒドロフラン溶液(1 OmL) に室温で水素化ナトリウム(60%油性、 47m g) を加えて 30分間攪拌した。 1 5—クラウン一 5 (257mg) を滴下して 30分間攪拌した後、塩化 2—ベンゾチオフェンスルホエル(204mg) を加 え、更に 1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸 ェチル =4 : 1→3 : 2) で精製することにより、表題化合物を無色油状物とし て得た(収量 180 m g、収率 84 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 6. 59 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 7. 1 8-7. 32 (5H, m) , 7. 40— 7. 54 (3 H, m) , 7. 67-7. 80 (2H, m) , 8. 1 0 (1 H, d, J = 1. 8 H z ) 9. 8 9 ( 1 H, s) .

(参考例 231)

1一 { [4— (メチルスルホニル)フエニル] スルホ二ル} 一 5—フエ二ルー 1 H—ピロール一 3—力ルバルデヒド

5—フエ二ルー 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(140mg) のテトラ ヒドロフラン溶液( 14 m L ) に室温で水素化ナトリウム(60 %油性、 66m g) を加えて 30分間攪拌した。 1 5—クラウン一 5 (36 lmg) を滴下して 30分間攪拌した後、塩化 [4— (メチルスルホニル)ベンゼン] スルホニル

(31 3mg) を加え、更に 1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶 媒:へキサン—酢酸ェチル = 7 : 3→1 : 1) で精製し、酢酸ェチル 'ジィソプ 口ピルエーテル混液(1 : 1) から結晶化することにより、表題化合物を黄色結 晶として得た(収量 67mg、収率 21%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 3. 05 (3Η, s) , 6. 6 1 (1H, d, J = 1. 8 H z) , 7. 14-7. 1 7 ( 2 H, m) , 7. 30— 7. 35 (2 H, m) , 7. 41 - 7. 52 (3H, m) , 7. 87-7. 9 1 ( 2 H, m) 8. 12 (1H, d, J = 1. 8Hz) , 9. 90 ( 1 H, s) .

(参考例 232)

1— [ (3—ァセチルフエニル)スルホニル] — 5—フエニル一 1 H—ピロール ― 3一カルバルデヒド

5—フエニル一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(200mg) のテトラ ヒドロフラン溶液(20mL) に室温で水素化ナトリウム(60%油性、 94m g) を加えて 30分間攪拌した。 15—クラウン一 5 (5 14mg) を滴下して 30分間攪拌した後、塩化(3—ァセチルベンゼン)スルホニル(384mg) を加え、更に 2時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃 縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一 酢酸ェチル =7 : 3) で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得 た (収量 200m g、収率 48%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 2. 46 (3Η, s) , 6. 58 ( 1 Η, d, J = l. 8Hz) , 7. 14-7. 1 7 ( 2 H, m) , 7. 26— 7. 33 (2 H, m) , 7. 38 - 7. 56 (3H, m) , 7. 78— 7. 78 ( 1 H, m) : 8. 1 1-8. 14 (2H, m) , 9. 90 ( 1 H, s) .

(参考例 233)

1一 [ (3—二トロフエ二/レ)スゾレホニ 7レ] 一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カルバルデヒド

5—フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(5 20mg) のテトラ ヒドロフラン溶液( 40 m L ) に室温で水素化ナトリウム(6 0 %油性、 3 64 mg) を加えて 30分間攪拌した。 1 5—クラウン一 5 (2. 0 g) を滴下して

3 0分間攪拌した後、塩化(3—二トロベンゼン)スルホュル(1 · 3 5 g) を 加え、更に 1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮 した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢 酸ェチル =4 : 1→2 : 3) で精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化する ことにより、表題化合物を淡黄色結晶として得た(収量 8 1 Om g、収率 7 5%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 6. 6 1 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) , 7. 1 3- 7. 1 6 (2 H, m) , 7. 2 9— 7. 34 ( 2 H, m) , 7. 40— 7. 4 6 ( 1 H, m) , 7. 5 5— 7. 6 0 ( 1 H, m) , 7. 64- 7. 6 8 ( 1 H, m) , 8. 06 - 8. 0 7 ( 1 H, m) , 8. 1 3 ( 1 H, d, J = 1. 8 Hz) , 8. 37— 8. 4 1 (1 H, m) , 9. 9 1 (1 H, s) .

(参考例 2 34)

5—フエニノレー 1 _ (ピリジン一 3—イノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3— カルパルデヒド

アルゴン雰囲気下、 5 _フエ二ルー 1 H—ピロール— 3—カルバルデヒド(3

4 2mg) を無水テトラヒドロフラン(20mL) に溶解し、室温で攪拌しなが ら水素化ナトリウム(6 0%油性、 240mg) を加えた。同温度で 1 5分間攪 拌した後、 1 5—クラウン一 5 ( 1. 2 1 m L) を加え、さらに同温度で 1 5分 間攪拌した。塩化ピリジン一 3—ィルスルホニル塩酸塩(64 2mg) を加え、 さらに同温度で 30分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、

溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開 溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→1 : 1) で精製することにより、表題 化合物を褐色固体として得た(収量 47 Omg、収率 75%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 6. 60 ( 1 Η, d, J = 1. 8Hz) , 7. 1 5- 7. 1 9 (2H, m) , 7. 25 - 7. 37 (3 H, m) , 7. 42-7. 48 (1 H, m) , 7. 53— 7. 57 ( 1 H, m) , 8. 1 3 (1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 8. 49-8. 50 ( 1 H, m) , 8. 74— 8. 76 ( 1 H, m) , 9. 90 (1 H, s) .

(参考例 235)

1一 [ (6—メトキシピリジン一 3—ィル)スルホニル] —5—フエ二ルー 1 H —ピロ一ノレ一 3—力ノレバノレデヒド

アルゴン雰囲気下、 5—フエニル一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(1 7 lmg) を無水テトラヒドロフラン(20mL) に溶解し、室温で攪拌しなが ら水素化ナトリウム (60%油性、 200mg) を加えた。同温度で 1 5分間攪 拌した後、 1 5—クラウン一 5 (1. 0 lmL) を加え、さらに同温度で 1 5分 間攪拌した。塩化 6—メトキシピリジン一 3—ィルスルホニル(623mg) を 加え、さらに同温度で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→1 : 1) で精製することにより、 表題化合物を油状物として得た(収量 59 m g、収率 17 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 3. 9 5 (3H, s) , 6. 5 9— 6. 6 2

(2H, m) , 7. 1 9— 7. 44 (6 H, m) , 8. 08— 8. 10 (2H, m) , 9. 88 (1H, s) .

(参考例 236)

1 - (6—クロ口ピリジン一 3—イノレスノレホニノレ)一 5—フエニノレー 1 H—ピロ 一ルー 3—カルバルデヒド

アルゴン雰囲気下、 5—フエニル一 1 H—ピロ一ルー 3 _カルバルデヒド(5 1 4mg) を無水テトラヒドロフラン(1 5mL) に溶解し、室温で攪拌しなが ら水素化ナトリゥム(6 0%油性、 1 8 Omg) を加えた。同温度で 1 5分間攪 拌した後、 1 5—クラウン一 5 (0. 9 OmL) を加え、さらに同温度で 1 5分 間攪拌した。塩化 6—クロ口ピリジン _ 3—ィルスルホニル(8 2 7mg) を加 え、さらに同温度で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開 溶媒:へキサン—酢酸ェチル = 1 9 : 1→7 : 3) で精製することにより、表題 化合物を油状物として得た(収量 762 m g、収率 73 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 6. 6 2 ( 1 H, s ) , 7. 1 9 - 7. 4 9 (7H, m) , 8. 0 9 ( 1 H, s ) , 8. 24— 8. 2 6 ( 1 H, m) , 8. 90 (1 H, s) .

(参考例 23 7)

1— ( 2—クロ口ピリジン一 3—イノレス/レホニノレ) 一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ 一ルー 3—カルバルデヒド

5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3 _カノレバノレデヒド(5 1 4mg) 、水素化 ナトリウム(6 0%油性、 1 80mg) 、 1 5—クラウン一 5 (0. 9 OmL) および 2—クロロー 3—ピリジンスルホユルクロリド(7 1 6mg) を用いて参 考例 2 3 4と同様の条件で反応を行い、表題化合物をアモルファスとして得た (収量 7 1 6 m g、収率 6 9 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 6. 6 4 ( 1 Η, s ) , 6. 7 0 - 6. 9 0

(1 Η, m) , 7. 0 5 - 7. 0 8 (2H, m) , 7. 1 5— 7. 1 8 (2Η, m) , 7. 2 6 - 7. 3 2 (1 H, m) , 7. 5 5— 7. 5 9 ( 1 H, m) , 8. 26 (1 H, s) , 8. 44-8. 46 (1 H, m) , 9. 94 (1H, s) . (参考例 23 8)

1— (2—クロ口ピリミジン一 5—イノレスノレホニノレ)一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピ ローノレ一 3一カノレバノレデヒド

5—フエニル一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ルバノレデヒド(342mg) 、水素化 ナトリウム(60%油性、 1 20 m g ) 、 1 5—クラウン一 5 (0. 6 OmL) および 2—クロ口一 5—ピリミジンスルホユルク口リド(554mg) を用いて 参考例 234と同様の条件で反応を行い、表題化合物を黄色固形物として得た (収量 390 g、収率 56 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 6. 68 ( 1 Η, s) , 7. 22— 7. 26 (2H, m) , 7. 39 - 7. 52 (3H, m) , 8. 09 ( 1 H, s ) , 8. 35 (2H, s) , 9. 9 1 ( 1 H, s) .

(参考例 239)

1一 [ (6—クロ口一 5—メチルピリジン一 3—ィル)スルホニル] — 5—フエ 二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ルノノレデヒド

5—フエ二ルー 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(1 7 1mg) 、水素化 ナトリウム(60%油性、 60mg) 、 1 5—クラウン一 5 (0. 3 OmL) お よび塩化 6—クロ口一 5—メチルピリジン一 3—スルホニル(27 Omg) を用 いて参考例 234と同様の条件で反応を行い、表題化合物を固形物として得た

(収量 244 m g、収率 68 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 27 (3Η, s) , 6. 6 2 (1Η, s) , 7. 20- 7. 26 (3Η, m) , 7. 35-7. 49 (3 H, m) , 8. 09 (1 H, s) , 8. 13 (1H, m) , 9. 90 ( 1 H, s) .

(参考例 240)

5— (2—フルオロフェニノレ) - 1 - { [3— (メチノレスノレホニノレ)フエ二ノレ] スルホ二ル} - 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド

5— ( 2—フルオロフェニル).一 1 H—ピロール一 3—カルパルデヒド(47 5 mg) のテトラヒドロフラン溶液(48mL) に室温で水素化ナトリウム(6 0%油性、 302mg) を加えて 30分間攪拌した。 1 5—クラウン一 5 (1. 66 g) を滴下して 30分間攪拌した後、塩化 [3— (メチルスルホニル)ベン

ゼン] スルホニル(1. 28 g) を加え、更に 1 5時間攪拌した。反応液に飽和 食塩水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 7 : 3→2 : 3) で精製した後、 ジイソプロピルエーテル ·酢酸ェチル混液(4 : 1) から結晶化することにより、 表題化合物を無色結晶として得た(収量 576m g、収率 56%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 3. 03 (3 H, s) , 6. 69 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 6. 97-7. 02 (1 H, m) , 7. 1 9- 7. 22 ( 2 H, m) , 7. 43- 7. 50 ( 1 H, m) , 7. 63— 7. 75 (2 H, m) , 7. 99 -8. 00 ( 1 H, m) , 8. 14 (1H, d , J = 1. 8Hz) , 8. 16-8. 19 (1H, m) , 9. 91 ( 1 H, s) .

(参考例 241)

1一 { [ 3 - (ェチルスルホニル)フエニル] スノレホニノレ } — 5— (2—フルォ 口フエ二ノレ) _ 1 H—ピロ一ノレ一 3一カルバルデヒド

5 - (2—フルオロフェニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(14 7m g) 、水素化ナトリウム(60%油性、 45mg) 、 1 5—クラウン一 5 ( 205 mg) および塩化 [3— (ェチルスルホニル)ベンゼン] スルホニル (25 Omg) を用いて参考例 2 1 9と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色 油状物として得た(収量 181 m g、収率 55 %) 。'

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 25 (3 H, t , J = 7. 5Ηζ) , 3. 08 (2Η, q, J = 7. 5 Η ζ) , 6. 68 (1 Η, d, J = 2. 4Hz) , 6. 95 - 7. 02 ( 1 Η, m) , 7. 1 8— 7. 2 1 (2Η, m) , 7. 43 - 7. 50 ( 1 Η, m) , 7. 62- 7. 72 (2H, m) , 7. 1 6-7. 9 7 (1 Η, m) , 8. 12-8. .15 (2Η, m) , 9. 91 ( 1 Η, s) .

(参考例 242)

2— { [2—( 2—フノレオロフェニノレ)一 4ーホノレミノレー 1 H—ピロ一ノレ一 1一 ィノレ] スノレホニノレ } ベンゾニトリノレ

5— (2—フノレオロフェニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレバノレデヒド(28 4mg) のテトラヒドロフラン溶液(28mL) に室温で水素化ナトリウム(6 0%油性、 18 1mg) を加えて 30分間攪拌した。 1 5—クラウン一 5 (99 2mg) を滴下して.30分間攪拌した後、塩化(2—シァノベンゼン)スルホ二 ル ( 606 m g ) を加え、更に 1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶 媒:へキサン一酢酸ェチル =4 : 1→2 : 3) で精製することにより、表題化合 物を無色結晶として得た(収量 41 Omg、収率 77%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 6. 70 ( 1 Η, d, J = 1. 7H z) , 6. 83— 6. 89 ( 1 Η, m) , 7. 08— 7. 1 8 (2H, m) , 7. 32— 7. 52 (3Η, m) , 7. 70— 7. 75 ( 1 Η, m) , 7. 82— 7. 85 (1 H, m) , 8. 39 (1 Η, d, J = 1. 7Hz) , 9. 94 ( 1 H, s) .

(参考例 243)

4— { [2— (2—フノレオロフェェノレ)一 4—ホ 7レミノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 1— ィノレ] スノレホ;ノレ } ベンゾニトリノレ

5 - (2—フルオロフェニル) _ 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(28 4mg) のテトラヒドロフラン溶液(28mL) に室温で水素化ナトリウム(6 0 %油性、 1 8 1 m g ) を加えて 30分間攪拌した。 1 5—クラウン一 5 (99 2mg) を滴下して 30分間攪拌した後、塩化(4—シァノベンゼン)スルホ二 ル (606mg) を加え、更に 1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶 媒:へキサン一酢酸ェチル =4 : 1—2 : 3) で精製することにより、表題化合 物を無色結晶として得た(収量 420 m g、収率 79 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 6. 69 (1Η, d, J = 1. 8Hz) , 6. 98- 7. 04 ( 1 H, m) , 7. 1 6— 7. 1 8 (2H, m) , 7. 42- 7.

49 ( 1 H, m) , 7. 5 1— 7. 54 (2H, m) , 7. 67— 7. 71 (2 H, m) , 8. 12 (1 H, d, J = 1. 8Hz) , 9. 90 ( 1 H, s) .

(参考例 244)

5 - (2—フノレオロフェニノレ)一 1一 [ ( 2—フスレオ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレバノレデヒド

5— (2—フルオロフェニル) _ 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(25 Omg) のテトラヒドロフラン溶液(25mL) に室温で水素化ナトリウム(6 0 %油性、 106 m g ) を加えて 30分間攪拌した。 1 5—クラウン一 5 (58 3mg) を滴下して 30分間攪拌した後、塩化(2—フルォロベンゼン)スルホ ニル (386mg) を加え、更に 1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた 後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展 開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =4 : 1→3 : 2) で精製することにより、表題 化合物を無色結晶として得た(収量 36 Omg、収率 78%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 6. 67 ( 1 Η, d, J = 1. 8Hz) , 6. 86-6. 9 2 ( 1 H, m) , 7. 03— 7. 23 (5H, m) , 7. 33-7. 41 (1 H, m) , 7. 59- 7. 66 ( 1 H, m) , 8. 21— 8. 22 (1 H, m) , 9. 91 (1H, s) .

(参考例 245)

5— (2—フノレオロフェニノレ) - 1 - (ピリジン一 3—イノレスノレホニノレ) - 1 H 一ピロ一ルー 3—カノレノノレデヒド

5— (2—フルオロフェニル)一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(47 5mg) のテトラヒドロフラン溶液(96mL) に室温で水素化ナトリウム(6 0%油性、 503mg) を加えて 30分間攪拌した。 1 5—クラウン一 5 (2. 77 g) を滴下して 30分間攪拌した後、塩化ピリジン一 3—スルホニル塩酸 塩 (1. 35 g) を加え、更に 3時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで

乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶 媒:へキサン一酢酸ェチル = 7 : 3→2 : 3) で精製した後、ジイソプロピルェ 一テル一酢酸ェチル(4 : 1) から結晶化することにより、表題化合物を無色結 晶として得た(収量 680mg、収率 8 2%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 6. 6 8 ( 1 H, d, J = l . 8H z) , 6. 9 9- 7. 0 5 (1 Η, m) , 7. 1 6 - 7. 1 9 (2Η, m) , 7. 3 5— 7. 3 9 ( 1 Η, m) , 7. 4 5— 7. 5 1 ( 1 Η, m) , 7. 6 9— 7. 73 ( 1 Η, m) , 8. 1 4 ( 1 Η, d , J = 1. 8 Η ζ ) , 8. 5 8— 8. 5 9 ( 1 Η, m) , 8. 8 1 -8. 8 3 (1 Η, m) , 9. 9 1 ( 1 Η, s) .

(参考例 246)

1 - { [3 - (メチルスルホエル)フエニル] スルホ二ル} — 5— [2— (トリ フルォ口メチノレ)フエ二ノレ] 一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレバノレデヒド

5- [2 - (トリフノレオロメチル)フエニル] — 1 H—ピロール一 3—力ルバ ルデヒド(240mg) のテトラヒドロフラン溶液(24mL) に室温で水素化 ナトリウム(6 0%油性、 1 2 lmg) を加えて 3 0分間攪拌した。 1 5—クラ ゥン一 5 (6 6 3mg) を滴下して 30分間攪拌した後、塩化 [3—(メチルス ルホュル)ベンゼン] スルホニル(5 1 2mg) を加え、更に 2時間攪拌した。 反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、無水酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 7 : 3→ 1 : 1) で精製することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量 340mg、収 率 74%) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 3. 0 0 ( 3 Η,. s) , 6. 6 8— 6. 6 8 (1 H, m) , 7. 46 - 7. 48 (1 H, m) , 7. 5 9 - 7. 7 0 (5 H, m) , 7. 94- 7. 94 ( 1 H, m) , 8. 1 4- 8. 1 8 (2H, m) , 9. 92 (1 H, s)

(参考例 247)

1一(ピリジン一 3—イノレスノレホ-ノレ)一 5— [2 - ( トリフノレオロメチノレ)フ ェニノレ] 一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレバノレデヒド

5— [2— (トリフクレオロメチル)フエニル] — 1 H—ピロ一ルー 3—力ルバ ルデヒド(240mg) のテトラヒドロフラン溶液(36mL) に室温で水素化 ナトリウム(60%油性、 201mg) を加えて 30分間攪拌した。 1 5—クラ ゥンー5 (1. 1 1 g) を滴下して 30分間攪拌した後、塩ィ匕ピリジン一3—ス ルホニル 塩酸塩(537mg) を加え、更に 3時間攪拌した。反応液に飽和食 塩水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー(展開溶媒:へキサン—酢酸ェチル =4 : 1→2 : 3) で精製した後、 ジィソプロピルエーテルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶とし て得た(収量 380 m g、収率約 100 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 6. 69 ( 1 Η, d, J = 1. 8Hz) , 7. 34- 7. 38 ( 1 Η, m) , 7. 44- 7. 48 (1Η, m) , 7. 61 - 7. 69 (4Η, m) , 8. 16 (1Η, d, J = 1. 8 Η ζ) , 8. 45 (1 Η, d, J = 2. 4Hz) , 8. 81 (1Η, m) , 9. 91 (1 Η, s) .

(参考例 248)

5— ( 2—メチノレフヱ二ノレ) - 1 -■ { [3—(メチノレスノレホニノレ)フエ二ノレ] ス ノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレバノレデヒド

5 - (2—メチノレフエ二ノレ)一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(1 50 mg) のテトラヒドロフラン溶液(3 OmL) に室温で水素化ナトリウム(6 0%油性、 98mg) を加えて 30分間攪拌した。 1 5—クラウン一 5 (540 mg) を滴下して 30分間攪拌した後、塩化 [3— (メチルスルホニル)ベンゼ ン] スルホニル(41 3mg) を加え、更に 1時間攪拌した。反応液に lmo 1 /L塩酸を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルージイソプロ ピルエーテル = 1 : 4から結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として

得た (収量 309 m g、収率 95 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) 6 : 1. 85 (3H, s) , 3. 03 (3H, s) , 6. 56 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 6. 85— 6. 88 ( 1 H, m) , 7. 09-7. 1 8 (2 H, m) , 7. 33- 7. 38 ( 1 H, m) , 7. 57- 7. 65 (2H, m) , 7. 98— 7. 99 ( 1 H, m) , 8. 14— 8. 18 (2 H, m) , 9. 92 (1 H, s) .

(参考例 249)

1— (フエニルスルホニル)一5— (ピリジン一 2—ィル)一 1 H—ピロ一ルー 3一カルバルデヒド

5— (ピリジン一 2—ィル)一 1 H—ピロール一 3—力ルバノレデヒド(80m g) のテトラヒドロフラン溶液(16mL) に室温で水素化ナトリウム(60% 油性、 5 6mg) を加えて 30分間攪拌した。 1 5—クラウン一 5 (307m g) を滴下して 30分間攪拌した後、塩化ベンゼンスルホニル(16 5mg) を 加え、更に 1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮 した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢 酸ェチル =4 : 1→1 : 1) で精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化する ことにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量 85mg、収率 59%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 6. 86 (1H, d, J = 1. 8H z) , 7. 25 - 7. 29 (1 H, m) , 7. 50- 7. 55 (3H, m) , 7. 6 1— 7. 67 (1H, m) , 7. 70- 7. 76 ( 1 H, m) , 7. 83— 7. 87 (2 H, m) , 8. 17 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 8. 43-8. 46 ( 1 H, m) , 9. 90 (1H, s) .

(参考例 250)

1一 [ (3, 4ージフルオロフェノレ)スルホュル] — 5— (ピリジン一 2—ィ ノレ)一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルバルデヒド

5 - (ピリジン一 2—ィル)一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(80m g) のテトラヒドロフラン溶液( 1 6 m L) に室温で水素化ナトリウム(60% 油性、 5 6mg) を加えて 30分間攪拌した。 1 5—クラウン一 5 (307m g) を滴下して 30分間攪拌した後、塩化 3, 4—ジフルォロベンゼンスルホ二 ル (1 98mg) を加え、更に 1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶 媒:へキサン一酢酸ェチル =4 : 1→1 : 1) で精製し、ジイソプロピルエーテ ルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量 1 14m g、収率 70%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 6. 88 (1 H, d, J = 1. 8H z) , 7. 29- 7. 38 (2H, m) , 7. 5 1 -7. 55 ( 1 H, m) , 7. 72- 7. 80 (2 H, m) , 7. 85— 7. 92 ( 1 H, m) , 8. 1 3 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 8. 46-8. 49 (1H, m) , 9. 90 ( 1 H, s) .

(参考例 251)

1 - (2, 3—ジヒドロ _ 1, 4—ベンゾジォキシン一 5—イノレスノレホニノレ)一 4—メチル一 5 _フエニル一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド

4—メチルー 5 _フエ二ルー 1 H—ピロール一 3—カルパルデヒド(18 5m g ) 、水素化ナトリウム(60 %油性、 1 1 6mg) 、 1 5—クラウン一 5 (8 8 lmg) およぴ塩化 2, 3—ジヒドロ一 1, 4—ベンゾジォキシン一 5—スル ホニル(5 1 6mg) を用いて参考例 21 9と同様の操作を行い、表題化合物を 淡黄色アモルファスとして得た(収量 295m g、収率 77%) 。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ : 2. 0 3 (3H, s) , 4. 22— 4. 3 1 (4H, m) , 6. 75 -6. 82 (3H, m) , 7. 04— 7. 07 (2H, m) , 7. 30- 7. 46 (3H, m) , 8. 00 ( 1 H, s) , 9. 93 (1 H, s) .

(参考例 252)

1一 [ (2, 5—ジメトキシフエニル)スルホニル] —4ーメチルー 5—フエ二

ルー 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレバルデヒド

4—メチルー 5—フエ二ルー 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(18 5m g) 、水素化ナトリゥム(60%油性、 72mg) 、 1 5—クラウン一 5 (33 Omg) およぴ塩化 2, 5—ジメトキシベンゼンスルホニル(355mg) を用 いて参考例 21 9と同様の操作を行い、表題^合物を淡黄色粉末として得た(収 量 33 Omg、収率 86%) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 2. 03 (3 Η, s) , 3. 5 1 ( 3 H, s) , 3. 73 (3H, s) , 6. 56 (lH, d, J = 3. 0Hz) , 6. 83— 6. 89 (3H, m) , 7. 02— 7. 06 ( 1 H, m) , 7. 1 7— 7. 32 (3 H, m) , 8. 11 (1 H, s) , 9. 96 ( 1 H, s) .

(参考例 253)

1— (2, 3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 6—ィルスルホニル)― 4ーメチル一 5—フエニル一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルバルデヒド

4—メチル一 5—フエュル一 1 H—ピロール一 3一カルバルデヒド(185m g) 、水素化ナトリゥム(60%油性、 72mg) 、 1 5—クラウン一 5 (33 Omg) および塩化 2, 3—ジヒドロ一 1, 4—ベンゾジォキシン一 6—スノレホ ニル (3 52mg) を用いて参考例 21 9と同様の操作を行い、表題化合物を淡 黄色油状物として得た(収量 391 m g、収率約 100 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 2. 0 3 ( 3 Η, s) , 4. 22-4. 3 1 (4H, s ) , 6. 72-6. 82 (3H, m) , 7. 04— 7. 07 (2 H, s ) , 7. 30-7. 43 (3H, s ) , 8. 00 ( 1 H, s ) , 9. 94 (1 H, s) .

(参考例 254)

4ーメチノレー 1一 { [3— (メチルスノレホュノレ)フエ二ノレ] スノレホニノレ } 一 5— フエニル一 1 H—ピロール一 3—力ルバルデヒド

4—メチル一 5—フエニル一 1 H—ピロール一 3一カルバルデヒド(185m g) 、水素化ナトリゥム(60%油性、 60mg) 、 1 5—クラウン一 5 (0.

3 OmL) およぴ塩化 [3— (メチルスルホュル)ベンゼン] スルホニル(33 lmg) を用いて参考例 2 1 9と同様の操作を行い、表題化合物を固形物として 得た(収量 19 lmg、収率 47%) 。

^-NMR (CD C 1 3) δ : 2. 03 (3H, s) , 3. 0 1 ( 3 H, s) , 7. 01 - 7. 04 (2H, m) , 7. 3 1— 7. 60 (5 H, m) , 7. 92 ( 1 H, m) , 8. 06 ( 1 H, s) , 8. 1 2— 8. 14 ( 1 H, m) , 9. 98 (1H, s) .

(参考例 255)

4—メチノレー 5—フエ二ノレ一 1— ( 3—チェニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ — 3—力ノレバルデヒド

4—メチルー 5—フエニル一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(185m g) 、水素化ナトリゥム(60%油性、 6 Omg) 、 1 5—クラウン一 5 (0. 3 OmL) および塩化(3—チェニル)スルホニル(237mg) を用いて参考 例 21 9と同様の操作を行い、表題化合物を固形物として得た(収量 29 Omg, 収率 88 %) 。

^-NMR (CDC 1 3) δ : 2. 04 (3 Η, s ) , 6. 9 1— 6. 9 3 (1 H, s ) , 7. 06 - 7. 09 (2 H, m) , 7. 26- 7. 41 (5 H, m) , 8. 03 (1 H, s) , 9. 96 ( 1 H, s) .

(参考例 256)

4—メチルー 5—フエ二ノレ一 1— (ピリジン一 3—イノレスノレホニノレ)一 1H—ピ 口一ノレ一 3—力ルノノレデヒド

4—メチルー 5—フエ二ルー 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(185m g) をテトラヒドロフラン(1 OmL) に溶解し、水素化ナトリゥム(60%油 性、 6 Omg) を加えて室温で 1 5分間撹拌した。 1 5—クラウン一 5 (0. 3 OmL) を加えて同温度でさらに.1 5分撹拌した後、 3—ピリジンスルホユルク ロリド塩酸塩(23 lmg) を加えた。反応液を室温で 1時間攪拌した後、水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ

グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→1 : 1) にて精製し、表題 化合物を無色固体として得た(収量 172mg、収率 53%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 0 3 ( 3 Η, s ) , 7. 0 1— 7. 04 (2H, m) , 7. 26 - 7. 55 (5 H, m) , 8. 07 ( 1 H, s ) , 8. 47 (1H, m) , 8. 75— 8. 78 ( 1 H, m) , 9. 97 ( 1 H, s) . (参考例 257)

4ーメチルー 5—フエュル一 1一(ピリジン一 2—ィルスルホニル)一 1H—ピ ロール一 3一カルバルデヒド

4—メチノレ一 5—フエエノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレバノレデヒド(185m g) 、水素化ナトリゥム(60%油性、 60mg) 、 1 5—クラウン一 5 (0. 3 OmL) および 2—ピリジンスルホユルクロリド(23 1mg) を用いて参考 例 256と同様の条件で反応を行い、表題化合物を非晶質として得た(収量 26

2 m g、収率 80 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 2. 0 3 (3H, s) , 6. 9 2- 6. 9 5 (2H, m) , 7. 2 1 -7. 49 (5H, m) , 7. 65- 7. 69 (1 H, m) , 8. 14 (1 H, s) , 8. 64— 8. 65 (1 H, m) , 9. 98 ( 1 H, s) .

(参考例 258)

1— [ (1, 2—ジメチノレー 1H— ^ ミダゾ一ノレ一 4—ィノレ)スノレホニノレ] —4 -メチノレー 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレバノレデヒド

4ーメチノレ一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレバノレデヒド(185m g) 、水素化ナトリウム(60%油性、 6 Omg) 、 1 5—クラウン一 5 (0.

3 OmL) および(1, 2—ジメチルー 1H—イミダゾール一4—ィル)スルホ ユルクロリド(253mg) を用いて参考例 256と同様の条件で反応を行い、 表題化合物を無色固体として得た(収量 294m g、収率 86%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 2. 05 (3 Η, s) , 2. 33 (3 Η, s) ,

3. 40 ( 3 H, s ) , 6. 48 (1 H, s ) , 7. 1 1 - 7. 14 ( 2 H, m) , 7. 26-7. 41 (3H, m) , 8. 08 (1 H, s) , 9. 93 ( 1 H, s) .

(参考例 259)

1— [ (5—クロロー 1, 3—ジメチノレー 1 H—ピラゾールー 4ーィノレ)スノレホ 二ノレ] — 4—メチノレ一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレバノレデヒド

4—メチルー 5—フエニル一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(185m g) 、水素化ナトリウム(60%油性、 6 Omg) 、 1 5—クラウンー 5 (0. 3 OmL) およぴ(5—クロ口一 1, 3—ジメチノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4 f ル)スルホユルクロリド(298mg) を用いて参考例 256と同様の条件で反 応を行い、表題化合物を油状物として得た(収量 379mg、収率約 100%) c 1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 74 (3 H, s) , 2. 04 (3H, s) , 3. 69 (3 H, s ) , 7. 04- 7. 07 (2 H, m) , 7. 28— 7. 38 (3H, m) , 8. 09 (1 H, s) , 9. 96 ( 1 H, s) .

(参考例 260)

1一 [ (2, 4一ジメチノレ一 1, 3—チアゾーノレ一 5 _ィル)スノレホュノレ] —4 ―メチノレー 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレバノレデヒド

4—メチルー 5—フエニル一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(185m g) 、水素化ナトリウム(60%油性、 60mg) 、 1 5—クラウン一 5 (0. 3 OmL) および(2, 4—ジメチル一 1, 3—チアゾール一 5—ィル)スルホ ユルクロリド(275mg) を用いて参考例 256と同様の条件で反応を行い、 表題化合物を油状物として得た(収量 27. 8mg、収率 8%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 05 (3 Η, s) , 2. 10 (3H, s) , 2. 5 9 (3H, s) , 7. 07-7. 10 (2H, m) , 7. 3 1— 7. 40 (3H, m) , 8. 02 (1 H, s) , 9. 96 ( 1 H, s) .

(参考例 261)

5— (2—フノレオロフェニル)一 4—メチノレー 1— (ピリジン一 3—イノレスノレホ ニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルバルデヒド

5— ( 2—プノレオ口フエ二ノレ)一4ーメチノレー 1H—ピロ一ノレ一 3—カノレバノレ デヒド( 301 m g ) 、水素化ナトリウム(60 %油性、 179mg) 、 15— クラウン一 5 (0. 88mL) および塩化ピリジン一 3—ィルスルホニル(47 6mg) を用いて参考例 256と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶とし て得た(収量 440m g、収率 87%) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 2. 02 ( 3 H, s ) , 6. 98- 7. 04 ( 1 H, m) , 7. 1 3-7. 24 (2H, m) , 7. 33— 7. 38 ( 1 H, m) , 7. 43-7. 51 (lH, m) , 7. 65— 7. 69 (lH, m) , 8. 09 ( 1 H, s) , 8. 54-8. 55 ( 1 H, m) , 8. 80— 8. 82 ( 1

H, m) , 9. 98 (1H, s) .

(参考例 262)

2 - [ ( 2 _ブロモ一 4ーホノレミル一 1 H—ピロ一ノレ一 1—ィノレ)スルホ二ノレ] ベンゾニトリノレ

5—プロモー 1 H—ピロ一ルー 3 _カノレバノレデヒド(801mg) 、水素化ナ トリウム(60%油 '性、 282mg) 、 15—クラウン一 5 (1. 57 g) およ び塩化(2—シァノベンゼン)スルホニル(1. 43 g) を用いて参考例 146 と同様の操作を行い、表題化合物を白色固体として得た(収量 1. 09 g、収率

70 %)

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 6. 79 ( 1 Η, d, J = 2. 2Hz) , 7.

85- 7. 96 (3Η, m) , 8. 34 ( 1 Η, d, J = 2. 2Hz) , 8. 4 4-8. 49 (1Η, m) , 9. 81 (1 Η, s) .

(参考例 263)

2—メチル一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルバルデヒド

2—メチル一1— (フエニルスルホニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルノレデ ヒド(4. 59 g) のテトラヒドロフラン(20mL) およびメタノール(5m L) 溶液に 8 mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液(2. 5mL) を 0°Cで加え、

反応液を同温度で 30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =2 : 1) で精製する ことにより、表題化合物を白色固体として得た(収量 1. 06 g、収率 54%) 。 1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 2. 5 6 ( 3 Η, s) , 6. 58— 6. 5 9

(1H, m) , 6. 65 - 6. 67 ( 1 H, m) , 8. 52 ( 1 H, b r s) , 9. 89 (1 H, s) .

(参考例 264)

2—メチル一 1— (ピリジン一 3—ィルスルホニル)一 1H—ピロール一 3—力 ノレバルデヒド

2—メチル一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(1. 1 0 g) 、水素化ナ トリウム(60%油性、 1. 20 g) 、 1 5—クラウン一 5 (6. OmL) およ び塩化ピリジン一 3—ィルスルホ -ル(3. 22 g) を用いて参考例 146と同 様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量 1. 10 g、収率 4 4%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 66 (3 Η, s) , 6. 68 ( 1 H, d, J = 3. 9 H z) , 7. 34 (1H, d, J = 3. 9 H z ) , 7. 5 1 -7. 5 5 ( 1 H, m) , 8. 09-8. 1 3 ( 1 H, m) , 8. 89— 8. 9 1 ( 1 H, m) , 9. 10-9. 1 1 (1H, m) , 9. 90 ( 1 H, s) .

(参考例 265)

5—プロモ一 2—メチノレ一 1— (フエ二 7レスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ一 3— カルバルデヒド

2—メチノレ一 1— (フエ-ノレルホ二ノレ)一 1 H—ピロ一/レー 3—カノレバノレデ ヒド(2. 00 g) の N, N—ジメチルホルムアミド(2 OmL) 溶液に N—プ ロモコハク酸イミド(1. 56 g) を 0°Cで加え、室温で 1時間攪拌した。反応 混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水

溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減 圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサ ンー酢酸ェチル = 3 : 1) で精製することにより、表題化合物を白色固体として 得た (収量 2. 28 g、収率 8 6 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 8 6 (3 Η, s) , 6. 6 8 ( 1 H, s) , 7. 5 7 - 7. 6 2 (2H, m) , 7. 6 8 - 7. 7 3 ( 1 H, m) , 7. 94 -7. 9 7 (2H, m) , 9. 90 ( 1 H, s)

(参考例 266)

5—ブロモー 2—メチル一 1一(ピリジン _ 3—ィルスルホニノレ)一 1 H—ピロ 一ルー 3—カルバルデヒド

2—メチルー 1 _ (ピリジン一 3 ルスルホニル)一 1 H—ピロール一 3— カルパノレデヒド(9 74mg) の N, N—ジメチルホルムアミド(1 OmL) 溶 液に、 N—プロモコハク酸イミド(1. 1 7 g) を 0°Cで加え、室温で 1時間攪 拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶 媒:へキサン一酢酸ェチル = 2 : 1) で精製することにより、表題化合物を白色 結晶として得た(収量 6 7 5mg、収率 53%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 8 9 (3 Η, s ) , 6. 1 8 (1 H, s ) , 7. 5 3 - 7. 5 7 ( 1 H, m) , 8. 2 1 -8. 2 6 (1 H, m) , 8. 9 1 一 8. 9 3 ( 1 H, m) , 9. 1 7— 9. 1 8 ( 1 H, m) , 9. 9 2 (1 H, s) .

(参考例 267)

2—メチル一 1— (フエニルスホニル)一 5— (3—ピリジル)一 1 H—ピロ 一ルー 3—カルバルデヒド

アルゴン雰囲気下、 5—ブロモ— 2—メチル一 1一(フエニルスルホニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(4 9 7mg) 、 3—ピリジンボロン酸 (376mg) 、炭酸ナトリウム(48 1mg) およびテトラキス.(トリフエ二 ノレホスフィン)パラジウム(89. 2mg) の 1, 2—ジメトキシェタン(1 2 mL) およぴ水(6mL) の懸濁液を 80 °Cで 1時間攪拌した。反応混合物を室 温まで冷却した後に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶 媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 : 4) で精製することにより、表題化合物を白色 固体として得た(収量 353m g、収率 72%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 2. 89 (3H, s) , 6. 56 ( 1 H, s) , 7. 24- 7. 33 ( 1 H, m) , 7. 39 - 7. 48 (4H, m) , 7. 5 9 -7. 6 5 ( 1 H, m) , 7. 68— 7. 72 ( 1 H, m) , 8. 32 (1 H, d , J = 2. 1 H z ) , 8. 62 ( 1 H, d d, J = 1. 5 , 4. 8 H z ) , 1 0. 02 (1 H, s) .

(参考例 268)

2—メチノレー 5— (1—メチノレ一 1 H—ピラゾーレ一 4ーィノレ)一 1— (フエ二 ルスルホニル)一 1 H—ピロ一ルー 3一力ルノレデヒド

5 _プロモ一 2—メチノレ _ 1— (フエニノレスノレホニノレ)一1H—ピロ一ノレ一 3 —カルバルデヒド(497m g) 、 1—メチル一 4— (4, 4, 5, 5—テトラ メチル一 1, 3, 2—ジォキソボラン一 2—ィル)一 1H—ピラゾール(6 30 mg) 、炭酸ナトリウム(480mg) およびテトラキス(トリフエニルホスフ イン)パラジウム(88. 3mg) を用いて参考例 267と同様の方法で反応を 行い、表題化合物を白色固体として得た(収量 466mg、収率 94%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 90 (3 Η, s) , 3. 9 1 (3 H, s) , 6. 45 (1 H, s ) , 7. 24 ( 1 H, s ) , 7. 35 (1 H, s) , 7. 3 9 - 7. 46 (4H, m) , 7. 56- 7. 6 1 ( 1 H, m) , 10. 00 ( 1 H, s) .

(参考例 269)

4ーメチルー 1— (フエニルスルホニル)一5—(3—チェニル)一 1 H—ピロ —ノレ一 3—カノレノノレテヒド

アルゴン雰囲気下、 5—プロモー 4一メチル一 1一(フエニルスノレホニル)― 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(656mg) 、 3—チォフェンボロン酸 (5 1 1 mg) 、ジクロロ [ビス(トリフエ-ルホスフィン) ] パラジウム(7 Omg) および炭酸ナトリゥム(6 36mg) の 1, 2—ジメトキシェタン(1 OmL) 一水 (3mL) 懸濁液を 100 °Cで 2時間攪拌した。冷却後反応混合物 をセライトろ過し、セライトを酢酸ェチルで洗浄した。ろ液から有機層を分離し、 水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→7 : 3) にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量 54 9 m g、収率 83 %) 。

ー NMR (CD C 13) δ : 2. 06 (3 Η, s ) , 6. 8 5 ( 1 H, m) , 6. 97 ( 1 H, m) , 7. 26— 7. 37 (5 H, m) , 7. 55- 7. 59 (1H, m) , 8. 06 ( 1 Η, s) , 9. 94 ( 1 Η, s) .

(参考例 270)

1 - [5—プロモー 1— (フエュルスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィノレ] 一 N—メチルメタンァミン .

5—プロモー 1一(フエニルスルホニル)一 1 H—ピロール一 3—カルバルデ ヒド(3. 5 g) のメタノール溶液(6 OmL) に塩化メチルアンモユウム(7.

5 g) とシァノヒドロホウ酸ナトリウム(2. 4 g) を加え、室温で 1時間攪拌 した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物を茶色油 状物として得た(収量 4. 4 g、収率約 100%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 47 (3 Η, s) , 2. 98 ( 1 H, b r s ) , 3. 66 (2H, s) , 6. 35 ( 1 H, d, J = 2. 4H z ) , 7. 5

1-7. 57 (3H, m) , 7. 61— 7. 68 (lH, m) , 7. 93-7. 97 (2H, m) .

(参考例 271)

1— [5—プロモー 4一イソプロピノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピ ローノレ一 3—ィノレ] —N—メチノレメタンァミン

5—プロモー 4—イソプロピノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一 ルー 3—力ルボン酸メチル(4. 8 g) 、水素化ジイソブチルアルミニウムの 1. 5 m o 1 /Lトルエン溶液(50mL) 、テトラ一 n—プロピルアンモユウム ぺノレノレテナート(218mg) 、 N—メチノレモノレホリン N—ォキシド(1. 6 g) 及びモレキュラーシーブス 4A粉末(2. 5 g) を用いて参考例 6と同様の 操作を行い、粗 5—ブロモ—4一イソプロピル一 1一(フエニルスルホニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(3. 83 g) を油状物として得た。更に、 40%メチルァミンメタノール溶液(877mg) 、水素化ホウ素ナトリウム (474mg) および粗 5—ブロモ—4 f ソプロピル一 1 _ (フエニルスルホ ュル)一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(3. 83 g) を用いて参考例 6 6と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量 502m g、 11 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 18 (6 H, d, J = 7. 2Hz) , 1. 50 ( 1 H, b r ) , 2. 48 (3H, s ) , 2. 87- 2. 96 ( 1 H, m) , 3. 62 ( 2 H, s ) , 7. 43 ( 1 H, s ) , 7. 49— 7. 54 (2H, m) , 7. 60-7. 64 (lH, m) , 7. 88-7. 92 (2H, m) .

(参考例 272)

{ [5—プロモ一 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一/レー 3—^ ノレ] メ ■チノレ} メチルカノレバミン酸 t e r t一プチノレ

1— [5—プロモー 1— (フエニルスルホニル)一 1H—ピロール一 3—ィ ル] 一 N—メチルメタンァミン(4. 4 g) の酢酸ェチル(60mL) 溶液に二 炭酸ジー t e r t—プチル(2. 8mL) を加え、室温で 14時間攪拌した。反

応混合物に飽和炭酸水素ナトリ.ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶 媒:へキサン一酢酸ェチル =4 : 1) にて精製し、表題化合物を無色油状物とし て得た(収量 3. 4 g、収率 73 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 48 (9Η, s) , 2. 79 (3H, b r s) , 4. 1 7 (2H, b r s) , 6. 24 (1 H, b r s) , 7. 35 ( 1 H, b r s) , 7. 51 - 7. 57 (2H, m) , 7. 62- 7. 68 ( 1 H, m) , • 7. 90-7. 94 (2H, m) .

(参考例 273)

{ [5—プロモ一 1一(2—シァノフエ二ノレ)スノレホニノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3 —ィノレ] メチノレ} メチノレカノレバミン酸 t e r t—ブチノレ

2― [ ( 2—プロモー 4—ホルミノレー 1 H—ピロ一ノレ一 1—ィノレ)スノレホニ ル] ベンゾニトリル(1. 18 g) のテトラヒドロフラン(10mL) およびメ タノール(10mL) 溶液に 40%メチルァミンメタノール溶液(3mL) を加 え、反応液を室温で 1時間攪拌した。反応混合液に水素化ホウ素ナトリウム(1 52mg) を加え、さらに 1 5分間攪拌した後に、混合物を減圧濃縮した。残留 物に水(50mL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、 減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチル(1 OmL) に溶解し、二炭酸ジ t e r t - プチル(0. 8mL) を加え、混合物を室温で 2日間攪拌した。反応混合物に水 (10 OmL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 2 : 1) で精 製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た(収量 296 m g、収率 38 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 48 (9Η, s) , 2. 8 1 (3 H, b r

s ) , 4. 2 1 (2H, b r s) , 6. 3 2 (1 H, b r s) , 7. 6 2 ( 1 H, s) , 7. 76-7. 8 9 (3H, m) , 8. 3— 8. 3 9 ( 1 H, m) .

(参考例 274)

[ (5—ブロモ一 1— { [3— (メチルスルホニル)フエエル] スノレホニル} ― 1 H—ピロ一ノレ一 3—イスレ)メチノレ] カノレバミン酸 t e r t一プチノレ

5—プロモー 1— { 3— (メチルスルホニル)フエニル] スルホ二ノレ } - 1 H ーピロール一 3—カルバルデヒド(4. 8 8 g) を用いて参考例 2 7 3 と同様の 操作により、表題化合物を黄色油状物として得た(収量 0. 9 6 g、収率 2 7%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 4 7 (9 Η, s ) , 2. 80 (3 H, s ) , 3. 1 0 (3 H, s ) , 4. 1 8 (2 H, b r s) , 6. 28 ( 1 H, b r s ) , 7. 3 5 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) , 7. 7 9 ( 1 H, t , ] = 7. 8 H z) , 8. 1 8— 8. 24 (2H, m) , 8. 5 1— 8. 5 2 ( 1 H, m) .

(参考例 275)

{ [5—プロモー 4ーェチノレー 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル

5—ブロモ一 4—ェチノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3 一カルバルデヒド(1. 9 1 g) を用いて参考例 2 7 3と同様の操作を行い、表 題化合物を褐色油状物として得た(収量 1. 1 3 g、収率 44%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 0. 9 6 (3Η, b r t , J = 7. 5 H z) , 1. 4 9 (9 H, s ) , 2. 3 2 (2H, q, J = 7. 5 H z ) , 2. 74 (3 H, b r s ) , 4. 2 6 (2H, b r s) , 7. 3 5 (1 H, s) , 7, 5 0 -7. 5 5 (2H, m) , 7. 6 1— 7. 6 4 ( 1 H, m) , 7. 8 8 - 7. 9 1 (2H, m) .

(参考例 276)

{ [5—プロモ一 4—イソプロピル一 1一(フエニルスルホニル)一 1 H—ピロ ール一 3—ィル Ί メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—プチル

1— [5—プロモ一 4一イソプロピノレー 1一(フエニルスルホニル)一 1 H— ピロ一ルー 3—ィル] —N—メチルメタンァミン(502mg) 及ぴニ炭酸ジー t e r t—プチル(442mg) を用いて参考例 55と同様の操作を行い、表題 化合物を無色油状物として得た(収量 596 m g、 94%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 1 5 (6 H, d, J = 7. 2H z) , 1. 47 (9H, b r s ) , 2. 80 (3 H, b r s ) , 2. 88- 2. 95 ( 1 H, m) , 4. 30 (2H, b r s) , 7. 30 ( 1 H, s) , 7. 49- 7. 56

(2H, m) , 7. 6 1— 7. 66 ( 1 H, m) , 7. 87- 7. 90 (2 H, m) .

(参考例 277)

{ [4ーェチノレ一 5—フエ二ノレ一 1 _ (フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ —3—ィル] メチノレ } メチルカルバミン酸 t e r t—プチル

{ [ 5—プロモ一 4ーェチノレ一 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ ― 3一ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—プチル ( 1. 1 3 g) 、フ ェニルポ口ン酸(46 2mg) 、炭酸ナトリウム(789mg) およぴテトラキ ス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム(43 1mg) を用いて参考例 56と 同様の操作を行い、表題化合物を褐色油状物として得た(収量 602m g、収率 54 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 0. 84 (3 Η, b r t , J = 7. 5H z) , 1. 49 ( 9 H, s) , 2. 15 (2H, q , J = 7. 5Hz) , 2. 82 (3 H, s) , 4. 32 (2H, b r s) , 7. 01 -7. 04 (2H, m) , 7. 26-7. 36 (8H, m) , 7. 48-7. 52 (1H, m) .

(参考例 278)

{ [4一イソプロピゾレー 5—フュノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピ ローノレ一 3—ィノレ] メチノレ} メチノレカノレバミン酸 t e r t—プチノレ

{ [ 5—プロモー 4一イソプロピノレー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピ ロール一 3ーィノレ] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—プチル (5 96m

g) 、フエニルボロン酸(307mg) 、テトラキス(トリフエニルホスフィ ン)パラジウム(2 1 8mg) および炭酸ナトリウム(401mg) を用いて参 考例 56と同様の操作を行い、表題化合物を淡赤色油状物として得た(収量 21 8 m g、収率 37 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 0. 96 (6H, d, J = 7. 2Hz) , 1. 50 ( 9 H, b r s ) , 2. 5 5— 2. 6 5 ( 1 H, m) , 2. 8 9 ( 3 H, s ) , 4. 39 (2 H, b r ) , 6. 90— 7. 00 ( 2 H, m) , 7. 1 9一 7. 36 (8H, m) , 7. 49— 7. 53 ( 1 H, m) .

(参考例 279)

2— [ (4— { [ ( t e r t—ブトキシカルボニル)(メチル)ァミノ] メチ ノレ } — 2—フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 1一ィル)スルホニル] 安息香酸メチル

2- ( {4- [ (メチルァミノ)メチル] — 2—フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 1—ィル } スルホニル)安息香酸メチル(367mg) および二炭酸ジー

t e r t一ブチル(25 Omg) を用いて参考例 55と同様の操作を行い、表題 化合物を無色油状物として得た(収量 524 m g、収率約 100 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 47 (9Η, s) , 2. 85 (3H, s) , 3. 88 (3H, s ) , 4. 27 (2Η, b r ) , 6. 1 5 ( 1 Η, b r s) , 6. 98-7. 01 ( 1 Η, s ) , 7. 1 7-7. 32 (7H, m) , 7. 50 -7. 52 (2H, m) .

(参考例 280)

3— [ (4— { [ ( t e r t—プトキシカルボニル)(メチル)ァミノ] メチ ノレ } - 2—フエュル一 1 H—ピロ一ルー 1一ィル)スルホニル] 安息香酸メチル

3 - ( {4- [ (メチルァミノ)メチル] — 2 _フエニル一 1 H—ピロール一 1ーィル } スルホニル)安息香酸メチル(577mg) およぴニ炭酸ジー

t e r t—プチル(393mg) を用いて参考例 55と同様の操作を行い、表題 化合物を無色油状物として得た(収量 71 Omg, 収率 98%) 。

1 H-NMR (CDC 1 。) 6 : 1. 46 (9 Η, s) , 2. 80 (3H, s) ,

3. 91 (3 H, s) , 4. 22 (2H, b r s) , 6. 10 (1H, b r s ) , 7. 19-7. 23 (2H, m) , 7. 27-7. 50 (6 H, m) , 7. 97 -7. 98 (1H, m) , 8. 15— 8. 18 (1H, m) .

(参考例 281)

2- [ (4- { [ (t e r t—プトキシカルボニル)(メチル)ァミノ] メチ ノレ } 一 2—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 1ーィノレ)スノレホニノレ] 安息香酸

2- [ (4一 { [ (t e r t—ブトキシカルボニル)(メチル)ァミノ] メチ ノレ } 一 2—フエ二ルー 1 H—ピロール一 1—ィル)スルホニル] 安息香酸メチル

(524mg) をテトラヒドロフラン(5m L) およびメタノール(3mL) に 溶解し、 0°Cで 1 mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液(3mL) を加えた。 0°C で 1時間、室温で 16時間攪拌した後、再び 0 DCまで冷却し、 1 m o 1 Z L塩酸 を加えて酸性とし、.齚酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 : 1→ 0 : 1) にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして得た(収量 256m g、収率 50 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 53 (9 H, b r s) , 3. 08 (3H, b r s) , 4. 27 (2H, b r s) , 6. 06 ( 1 H, b r ) , 7. 00-7. 52 (10H, m) , 1 H 未検出.

(参考例 282)

3 - [ (4— { [ (t e r t—ブトキシカルボニル)(メチル)ァミノ] メチ ノレ } 一 2—フエ二ルー 1 H—ピロール一 1—ィル)スルホニル] 安息香酸

3— [ (4— { [ (t e r t—ブトキシカルボニル)(メチル)ァミノ] メチ ル} — 2—フエニル— 1 H—ピール一 1一ィル)スルホニル] 安息香酸メチル (71 Omg) をテトラヒドロフラン(5mL) 及びメタノール(3mL) に溶 解し、 0°Cで 1 mo 1 /L水酸化ナトリウム水溶液(3m L) を加えた。 0°Cで 1時間、室温で 2時間攪拌した後、再ぴ 0 °Cまで冷却し、 1 m o 1 L塩酸を加 えて酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留結晶をイソプロ ピルエーテルとへキサンの混合溶媒で洗浄し、表題化合物を無色結晶として得た

(収量 577 m g、収率 83 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 46 (9 Η, s) , 2. 8 1 (3H, b r s) , 4. 22 (2 H, b r) , 6. 1 1 (1H, b r ) , 7. 16— 7. 52 (8H, m) , 8. 03 ( 1 H, b r ) , 8. 1 9— 8. 22 (1 H, m) , 1 H 未検出.

(参考例 283)

[ (1— { [3—(ァミノカノレボニノレ)フエ二ノレ] スノレホニノレ } —5—フエ二ノレ 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル)メチル] メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル

3- [ (4- { [ ( t e r t—ブトキシカルボニル)(メチル)ァミノ] メチ ル} _ 2—フエニル _ 1 H—ピロ一ルー 1—ィル)スルホニル] 安息香酸(20 5mg) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液(5mL) に、 1—ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロピル)一カルポジイミド塩酸塩(1 25mg) およ び 1—ヒドロキシ一 1 H—ベンゾトリアゾールアンモユウム塩 (10 Omg) を室温で加えた。同温度で 1時間攪拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減 圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へ キサン一酢酸ェチル =4 : 1→1 : 1→1 : 4) にて精製し、表題化合物を無色 油状物として得た(収量 193mg、収率 94%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 47 (9H, s) , 2. 85 (3H, b r s) , 4. 23 (2H, b r s ) , 5. 6 1 ( 1 H, b r) , 6. 10 (1 H, d, J = 1. 8Hz) , 7. 21 -7. 5 1 (9H, m) , 8. 07 ( 1 H, d, J = 7. 5Hz) , 1 H 未検出..

(参考例 284)

{ [1 - ( { 3 - [ (シクロプロピルァミノ)カルボニル] フエ二ル} スルホ二

ノレ)一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] メチノレ } メチノレカノレバミン酸 t e r t一プチル

3— [ (4一 { [ (t e r t—ブトキシカルボニル)(メチル)ァミノ] メチ ル} — 2—フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 1—ィル)スルホニル] 安息香酸(15 Omg) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液(5mL) に、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル)—カルポジイミド塩酸塩(92m g) 、 1 -ヒドロキシ一 1 H—べンゾトリァゾーノレ ( 73 m g ) およぴシクロプロピノレアミ ン (27mg) を室温で加えた。同温度で 30分間攪拌した後、水を加えて酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (展開溶媒:へキサン—酢酸ェチル =9 : 1→4 : 1) にて精製し、表題化 合物を無色アモルファスとして得た(収量 162m g、収率定量的)。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 0. 60— 0. 64 ( 2 Η, m) , 0. 86— 0. 95 (2H, m) , 1. 46 (9H, s) , 2. 8 1 (3 H, s) , 2. 8 0 - 2. 90 ( 1 H, m) , 4. 22 (2H, m) , 5. 90 ( 1 H, b r ) , 6. 09 ( 1 H, d , J = 1. 5 H z) , 7. 21-7. 52 (9H, m) , 8. 03 (1 H, d, J = 7. 2H z) .

(参考例 285)

メチル {.[1一 ( { 3 - [ (メチルァミノ)カルボニル] フヱニル} スルホュ ル)一 5 _フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メチル } 力ルバミン酸

t e r t—ブチル

3- [ (4一 { [ (t e r t一ブトキシカルボニル)(メチル)ァミノ] メチ ル} _ 2—フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 1一ィル)スルホニル] 安息香酸(15 Omg) および 2mo 1 ZLメチルアミン一テトラヒドロフラン溶液(5mL) を用いて参考例 284と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た (収量 99 m g、収率 64 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 47 (9Η, b r s ) , 2. 84 ( 3 H,

b r s) , 2. 97 (3 H, d, J = 4. 5Hz) , 4, 22 (2H, b r s) , 6. 09 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 7. 2 1— 7. 44 ( 10 H, m) , 8. 03 (1H, b r ) .

(参考例 286)

{ [1一(.{ 3— [ (ジメチルァミノ)カルボニル] フエ二ル} スルホニル)― 5—フエ二ルー 1 H—ピロール一 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸

t e r t一プチノレ

水素化ナトリウム(60%油性、 36mg) のテトラヒドロフラン懸濁液(3 mL) に、メチル { [1— ( {3_ [ (メチルァミノ)カルボニル] フエ二ル} スノレホニノレ)一 5—フエュノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] メチノレ)カノレバミン 酸 t e r t—ブチル(24 Omg) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液( 2 m L) を室温で加えた。同温度で 1 5分間攪拌した後、ョードメタン(1 06m g) を加え、 30分間攪拌した。反応液に水を加えて処理し、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を飽和贪塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃 縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一 酢酸ェチル =4 : 1→1 : 1) にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た

(収量 168 m g、収率 68 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 47 (9Η, s) , 2. 8 1 (6 H, b r s) , 3. 08 (3 H, b r s) , 4. 22 (2H, b r s) , 6. 1 1 ( 1 H, b r) , 7. 22-7. 39 (9H, m) , 7. 58-7. 61 ( 1 H, m) . (参考例 287)

メチル [ (1— { [3—(モルホリン一 4ーィルカルボニル)フエニル] スルホ 二ノレ } 一 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ)メチノレ] カノレバミン酸 t e r t—プチル

3 - [ (4- { [ ( t e r t—プトキシカルボニル)(メチル)ァミノ] メチ ノレ } — 2—フエニノレー 1 H—ピロール一 1—ィル)スルホニル] 安息香酸(1 5 Omg) 及びモルホリン(42mg) を用いて参考例 284と同様の操作を行い、

表題化合物を無色油状物として得た(収量 164mg、収率 95%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 47 (9Η, s) , 2. 81 (3H, b r s ) , 3. 21 (2H, b r ) , 3. 57 (2H, b r ) , 3. 73 (4H, b r) , 4. 22 (2H, b r ) , 6. 12 ( 1 H, b r ) , 7. 23-7. 43 (9H, m) , 7. 58-7. 61 (1 H, m) .

(参考例 288)

[ ( 1 - { [3—( 1—ヒドロキシー 1ーメチノレエチル)フエニル] スルホ二 ノレ } 一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ)メチノレ] カノレバミン酸

t e r t—プチル

3— [ (4一 { [ ( t e r t _ブトキシカルボニル)(メチル)ァミノ] メチ ル} — 2—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ルー 1ーィノレ)スノレホニノレ] 安息香酸メチノレ (51 3mg) のテトラヒドロフラン(5m L) 溶液にメチルリチウムの約 1 m o 1 ZLジェチルエーテル溶液(4. 5mL) を一 78 °Cで加え、同温度で 1時 間攪拌した。反応混合物に水(20mL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃 縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一 酢酸ェチル =2 : 1) で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得 た (収量 337mg、収率 66%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 46 ( 9 Η, s) , 1. 58 (6 H, s) , 1. 89 (1 H, b r s ) , 2. 80 (3H, s) , 4. 23 (2H, b r s) , 6. 09 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z ) , 7. 22- 7. 38 (8H, m) , 7. 42-7. 43 (1H, m) , 7. 60— 7. 63 (1H, m) .

(参考例 289)

( { 1 - [ (4—シァノ一 3—フルオロフェニル)スルホニル] —5—フエニル 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } メチル)力ルバミン酸 t e r t—プチル

2—フルオロー 4一 [ (4—ホルミル一 2—フエニル一 1 H—ピロール一 1一 ィル)スルホニル] ベンゾニトリル(223mg) を用いて参考例 273と同様

の操作を行い、表題化合物を黄色油状物として得た(収量 57. 3mg、収率 2

4%) 。 - 1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 47 (9 Η, s) , 2. 83 (3 H, s) , 4. 23 (2H, b r s) , 6. 1 7 ( 1 H, s) , 7. 08— 7. 1 1 (1H, m) , 7. 1 9-7. 23 (3H, m) , 7. 26— 7. 27 (lH, m) , 7. 32-7. 42 (3H, m) , 7. 57-7. 61 ( 1 H, m) .

(参考例 290)

( { 1 - [ (3—シァノフエニル)スルホニル] 一 5—フエュル一 1 H—ピロ一 ル一3—ィル } メチル)メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル

3 - ( { (メチルァミノ)メチルー 2—フエュル一 1 H—ピロ一ルー 1—ィ ル} スルホ -ル)ベンゾニトリル(0. 23 g) の酢酸ェチル溶液(1 6mL) に二炭酸ジ— t e r t—プチル(0. 1 9 g) を加え、室温で 16時間撹拌した c 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =4 : 1→2 : 1) にて精製し、表題化合物を油状物として得た(収量 0. 30 g、収 率約 100 %) 。 .

一 NMR (CD C 13) δ : 1. 47 ( 9 Η, s ) , 2. 8 3 ( 3 H, s ) , 4. 23 (2H, b r s) , 6. 14 ( 1 H, s ) , 7. 16— 7. 22 (2H, m) , 7. 29 - 7. 38 (3H, m) 、 7. 40— 7. 49 (3 H, m) , 7. 55 (1H, d d d, J = 1. 41, 1. 55, 8. 1 5Hz) , 7. 77 (1 H, d t , J = 1. 37, 7. 63Hz) .

(参考例 291)

メチル [ (5—フエ二ルー 1一 { [3— ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル)フエ ニル] スルホ二ル} 一 1H—ピロール一 3—ィル)メチル] カルパミン酸

t e r t—ブチル

( { 1 - [ (3—シァノフエニル)スルホニル] — 5—フエニル一 1 H—ピロ ール一 3—ィル } メチル)メチルカルバミン酸 t e r t—プチル( 0. 29 g) アジ化ナトリウム(7 Omg) 、トリェチルァミン塩酸塩(0. 1 9 g) 及びト ルェン(1 0m l ) の混合物を 73間加熱還流した。反応混合物を冷却後、混合 物に酢酸ェチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒: 酢酸ェチルーメタノール = 10 : 1) にて精製し、表題化合物を油状物として得 た (収量 0. 052 g、収率 16%) 。

^-NMR (CDC 1 3) δ : 1. 55 (9 Η, s ) , 3. 04 ( 3 H, s) 4. 28 (2H, s ) , 6. 04 ( 1 H, s ) , 7. 14 (2H, s) , 7. 2 3— 7. 35 (6H, m) , 7. 44 (1H, t, J = 7. 9 H z) , 7. 85

(1 H, s) 8. 39 (1H, s) .

(参考例 292)

[ (5—ブロモ一 1 H—ピロール一 3—ィル)メチル] メチルカルバミン酸 t e r t—プチル

{ [5—プロモ一 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一メレー 3—ィノレ] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル ( 1. 0 g ) をテトラヒドロフラ ン (1 5mL) とメタノール(5mL) の混合溶媒に溶解し、 10°C以下で 8m o 1ZL水酸化ナトリウム水溶液(1. 5mL) を滴下した。同温度で 4時間攪 拌した後、残留物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲル カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→4 : 1) にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 410m g、収率 61 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ :.1. 48 (9 H, s) , 2. 79 (3Η, s) , 4. 1 7 ( 2 Η, s) , 6. 09 (1 Η, b r s) , 6. 64 ( 1 Η, b r s) : 8. 07 (1 Η, b r ) .

(参考例 293)

{ [5—プロモー 1— (ピリジン一 3—ィルスルホニル)一 1 H—ピロ一ルー 3 一ィル] メチル } メチルカノレバミン酸 t e r t—プチノレ

水素化ナトリウム(60%油性、 204mg) のテトラヒドロフラン懸濁液 ( 1 OmL) に [ (.5—プロモー 1 H—ピロール一 3—ィノレ)メチル] メチルカ ノレパミン酸 t e r t—プチノレ(4 1 Omg) の N, N—ジメチノレホノレムアミド溶 液 (3mL) を 0°Cで加えた後、 1 5—クラウンー5 (938mg) 及ぴ塩化ピ リジンー3 fルスルホニル塩酸塩(456mg) を同温度で加えた。室温で 2時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒: へキサン一酢酸ェチル =8 : 1→3 : 1) にて精製し、表題化合物を淡黄色粉末 として得た(収量 522mg、収率 85%) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 1. 47 (9H, s) , 2. 80 (3 H, b r s) , 4. 18 (2 H, b r s) , 6. 28 (1 H, b r s) , 7. 35 ( 1 H, b r s) , 7. 48- 7. 52 ( 1 H, m) , 8. 1 8— 8. 22 (lH, m) , 8. 85-8. 88 (lH, m) , 9. 12— 9. 13 ( 1 H, m) .

(参考例 294)

{ [ (2—シァノフエニル)スルホニル一 5— (3—ピリジル)一 1H—ピロ一 ル一 3 fル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル

{ [5—ブロモ一 1一(2—シァノフエ二ノレ)スノレホニノレ一 1 H—ピロ一ノレ一

3—ィノレ] メチノレ } メチノレカノレバミン酸 t e r t一プチノレ (296mg) 、 3— ピリジンボロン酸(1 62mg) 、炭酸ナトリウム(208mg) およびテトラ キス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム(38. 2mg) を用いて参考例 2 67と同様の操作を行い、表題化合物を白色固体として得こ(収量 187m g、 収率 63 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 47 (9Η, s) , 2. 86 (3 Η, s) , 4. 28 ( 2 Η, b r s) , 6. 25 ( 1 Η, b r s) , 7. 24- 7. 3 1

( 2 H, m) , 7. ' 4 5— 7. 5 1 ( 1 H, m) , 7. 6 2 - 7. 7 9 (4 H, m) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 1. 8 h z ) , 8. 5 7 - 8. 5 9 ( 1 H, m) .

(参考例 2 9 5)

メチル [ ( 1 - { [ 3— (メチルスルホニル)フエニル] スノレホニル} 一 5— ( 3—チェュル)一 1 H—ピロール一 3—ィル)メチル] 力ルバミン酸 t e r t 一ブチル

[ ( 5—プロモー 1一 { [3—(メチノレスノレホニノレ)フエ二ノレ] スノレホニノレ } — 1 H—ピロール一 3 _ィル)メチル] メチルカルバミン酸 t e r t—プチル (4 3 7m g) 、 3—チォフェンボロン酸(2 2 3 m g) 、炭酸ナトリウム(2 7 5m g) およびテトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム(5 0. 8 m g) を用いて参考例 2 6 7と同様の操作を行い、表題化合物を白色固体として 得た (収量 30 5 m g、収率 6 9 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ : 1. 4 7 ( 9 H, s) , 2. 8 2 (3 H, s ) , 3. 0 0 ( 3 H, s ) , 4. 2 2 ( 2 H, b r s ) , 6. 1 8 ( 1 H, b r s ) , 7. 0 5 - 7. 0 7 ( 1 H, m) , 7. 1 9— 7. 2 0 ( 1 H, m) , 7. 2 6 - 7. 3 1 ( 2 H, m) , 7. 5 5— 7. 6 1 ( 2 H, m) , 7. 9 5— 7. 9 6 (1 H, m) , 8. 0 6 - 8. 0 9 ( 1 H, m) .

(参考例 2 9 6)

[ ( 1— { [ 3—(メチルスルホニル)フエニル] スルホ二ル} - 5 - (3—ピ リジル)一 1 H—ピロール一 3—ィル)メチル] メチルカルバミン酸 t e r t— プチル

[ ( 5—ブロモー 1一 { [3—(メチノレスルホニル)フエニル] スルホ二ル} 一 1 H—ピロール一 3—ィル)メチル] メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル (4 5 9 m g) 、 3—ピリジンボロン酸(2 2 2m g) 、炭酸ナトリウム(2 8 7m g) およぴテトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム(5 3. 1 m g) を用いて参考例 2 6 7と同様の方法で反応を行い、表題化合物を白色固体と

して得た(収量 305 m g、収率 67 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 47 (9 H, s) , 2. 82 (3H, s) , 3. 04 (3 H, s) , 4. 24 (2H, b r s) , 6. 22 ( 1 H, b r s) , 7. 36- 7. 39 (2H, m) , 7. 61 -7. 64 (2H, m) , 7. 75 -7. 79 ( 1 H, m) , 7. 86 ( 1 H, s ) , 8. 09— 8. 13 (1H, m) , 8. 26-8. 27 (lH, m) , 8. 62— 8. 64 ( 1 H, m) .

(参考例 297)

{ [ 1 - (2—クロ口一 3—ピリジンスノレホェノレ)一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ 一ルー 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—プチル

1— (2—クロ口一 3—ピリジンスルホニル)一 5—フエニル一 1 H—ピロ一 ル一3—カノレバルデヒド(443mg) を無水テトラヒドロフラン(5mL) に 溶解し、メチルァミンの 2mo lZLテトラヒドロフラン溶液( 0. 74 m L) を加え、室温で 30分間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(97 m g) のメタノール(2. 5mL) 溶液に加え、同温度で 20分間撹拌した。反応 液を酢酸ェチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順 に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をテ トラヒドロフラン(2 OmL) に溶解し、二炭酸ジ一 t e r t—プチル(1. 4 0 g) .、炭酸水素ナトリウム(0. 54 g) と水(13mL) を加え、室温で 2 0分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に 留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン —酢酸ェチル = 19 : 1→3 : 1) で精製することにより、表題化合物を固形物 として得た(収量 361 m g、収率 61 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ :.1. 47 (9Η, s) , 2. 87 (3Η, s) , 4. 29 ( 2 Η, s) , 6. 30— 6. 32 (lH, m) , 6. 95— 7. 00 (1Η, m) , 7. 06- 7. 33 (5H, m) , 7. 51— 7. 56 (2H, m) , 8. 38— 8. 41 ( 1 H, m) .

(参考例 298)

{ [1— (6—クロロー 5—メチル一 3—ピリジンスルホ -ル)一 5—フエニル — 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—プチル

1一 [ (6—クロ口一 5—メチルピリジン一 3—ィノレ)スノレホニノレ] 一 5—フ ェニルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(244mg) を無水テトラヒド 口フラン(6. 8mL) に溶解し、メチルァミンの 2m o lZLテトラヒドロフ ラン溶液(0. 34mL) を加え、室温で 4時間撹拌した。反応液を水素化ホウ 素ナトリウム(51mg) のメタノール (3mL) 溶液に加え、同温度で 3分間 撹拌した。二炭酸ジー t e r t—プチル(654mg) を加え、 3分後に水(5 mL) と炭酸水素ナトリウム(420mg) を加えた。室温でさらに 30分間撹 拌後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 19 : 1→3 : 1) で精製することにより、表題化合物を油状物として得た(収量 247m g、 収率 77 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 47 (9H, s) , 2. 28 (3 H, s) , 2. 82 ( 3 H, s ) , 4. 24-4. 28 ( 2 H, m) , 6. 1 5 ( 1 H, s) , 7. 23-7. 42 (7H, m) , 8. 15 ( 1 H, s) .

(参考例 299)

( { [1一(6—クロ口ピリジン一 3—ィル)スルホニル] —5—フエ二ノレ一 1 H—ピロール一 3 1^レ} メチル)メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル

1一 [ (6—クロ口ピリジン一 3—ィル)スルホニル] —5—フエュルー 1H —ピロ一ルー 3—カルバルデヒド( 1. 27 g) を無水テトラヒドロフラン(2 OmL) に溶解し、メチルァミンの 2mo 1ZLテトラヒドロフラン溶液(2. lmL) を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム (277mg) のメタノール(10mL) 溶液に加え、同温度で 20分間攪拌し た。反応液を酢酸ェチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食 塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。二炭酸ジ— t e r t—プ チル (3. 99 g) を加えた後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をテトラヒド 口フラン(30m L) に溶解し、炭酸水素ナトリウム(1. 53 g) と水(36 mL) を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→3 : 1) で精製することに より、表題化合物を固形物として得た(収量 544m g、収率 32%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 47 (9Η, s) , 2. 82 (3H, s) , 4. 23 ( 2 H, s ) , 6. 1 6 ( 1 H, s ) , 7. 23 - 7. 49 (8 H, m) , 8. 28 (1 H, s) .

(参考例 300)

メチル( { [1— (6—メチルピリジン一 3—ィル)スルホニル] 一 5 _フエ二 ル一 1 H—ピロール一 3—ィル } メチル)力ルバミン酸 t e r t一ブチル

アルゴン雰囲気下、 ( { [1— (6—クロ口ピリジン一 3—ィル) スルホ二 ノレ] 一 5 _フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3 ノレ } メチノレ)メチノレカノレバミン酸 t e r t—プチノレ ( 1 0 Omg) 、メチノレボロン酸 ( 14 m g ) 、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム(25mg) 、炭酸カリウム(90m g) およびジォキサン(3mL) の混合物を 80°Cで 24時間攪拌した。メチル ポロン酸(14mg) とテトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム(2 5mg) を追加し、 90°Cで 24時間攪拌した。メチルポロン酸( 14 m g ) 、 テトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム(25mg) 、炭酸カリウム (9 Omg) およびジォキサン(2mL) を追加し、 90 °Cで 24時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水 で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→1 : 1) で精製することにより、表題化合物を油状物として得た(収

量 85. 8 m g、収率 36 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 46 (9H, s) , 2. 58 (3H, s) , 2. 8 1 ( 3 H, s ) , 4. 20 -4. 2 3 ( 2 H, m) , 6. 1 3 ( 1 H, s ) , 7. 07 - 7 , 10 ( 1 H, m) , 7. 24— 7. 42 (7 H, m) , 8. 39 (1 H, s) .

(参考例 301)

メチル { [ 1 - (ピリジン _ 3—ィルスルホニル)一 5_ (3—チェニル)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—^ I レ] メチノレ } カノレバミン酸 t e r t—プチノレ

アルゴン雰囲気下、 { [5—プロモ一 1一(ピリジン _ 3—ィルスルホニル) 一 1 H—ピロール一 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—プチル (2.32mg).、 3—チェエルボロン酸(1 38mg) 、テトラキス(トリフエ ニルホスフィン)パラジウム(3 1. 3mg) および炭酸ナトリウム(175m g) の 1, 2—ジメトキシェタン(10mL) および水(5mL) の懸濁液を 1 05°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 : 1) にて精 製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 189mg、収率 8 1%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 47 (9Η, s) , 2. 82 (3H, b r s) , 4. 22 (2H, b r s) , 6. 1 7 (1 H, b r s) , 7. 04- 7. 06 (1H, m) , 7. 1 6-7. 1 7 (1 H, m) , 7. 25- 7. 32 (3 H, m) , 7. 57-7. 6 1 ( 1 H, m) , 8. 56 ( 1 H, d, J = 2. 4 Hz) , 8. 71-8. 73 (1H, m) .

(参考例 302)

{ [5—(4—フルオロフェニル)一 1— (ピリジン— 3—ィルスルホニル)一 1H—ピロ一ルー 3 ル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル

{ [5—プロモー 1一(ピリジン一 3—ィルスルホニル)一 1H—ピロール一 3—ィノレ] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル(30 Omg) 、 (4 一フルオロフェニル)ボロン酸( 1 95m g) 、テトラキス(トリフエニルホス フィン)パラジウム(4 Omg) および炭酸ナトリウム(222mg) を用いて 参考例 30 1と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 293 m g、収率 94 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 47 ( 9 H, s) , 2. 81 (3 H, b r s) , 4. 22 (2 H, b r s) , 6. 1 2 (1H, b r s) , 7. 00— 7. 06 (2 H, m) , 7. 18-7. 3 1 (4 H, m) , 7. 56— 7. 60 (1 H, m) , 8. 54-8. 55 (1 H, m) , 8. 73- 8. 75 ( 1 H, m) . (参考例 303)

メチル { [5— ( 2—メチノレフエ二ノレ) - 1 - (ピリジン一 3—ィルスルホニ ノレ)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メチル } カルパミン酸 t e r t—ブチル

{ [5—プロモー 1一(ピリジン一 3—ィルスルホニル)一 1H—ピロ一ノレ一 3一ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t一ブチル(30 Omg) 、(2 —メチルフエニル)ボロン酸(1 9 Omg) 、テトラキス(トリフエニルホスフ イン)パラジウム(4 Omg) および炭酸ナトリウム(222mg) を用いて参 考例 30 1と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 2 1 Omg, 収率 68 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 47 (9 Η, s) , 1. 92 (3 H, s) 2. 84 (3 H, b r s) , 4. 26 (2H, b r s) , 6. 07 (1H, d, J = 1. 2H z) , 6. 87-6. 89 ( 1 H, m) , 7. 09— 7. 1 9 (2 H, m) , 7. 26 - 7. 35 ( 3 H, m) , 7. 58 - 7. 62 ( 1 H, m) , 8. 54-8. 55 (lH, m) , 8. 75— 8. 77 (1H, m) .

(参考例 304)

{ [5- (4ーフノレオロー 2—メチルフエニル)一 1— (ピリジン一 3—イノレス ルホニル)一 1 H—ピロール一 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t 一プチノレ

{ [ 5—ブロモ一 1— (ピリジン— 3—ィルスルホニル)一 1 H—ピロール一 3—ィノレ] メチノレ } メチノレカノレバミン酸 t e r t—プチノレ(3 0 Om g) 、(4 —フルオロー 2—メチルフエニル)ボロン酸(2 1 5 mg) 、テトラキス(トリ フエニルホスフィン)パラジウム(4 Om g) および炭酸ナトリウム(2 2 2m g) を用いて参考例 3 0 1と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物とし て得た(収量 2 1 6 m g、収率 6 7 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ : 1. 4 7 (9 H, s) , 1. 9 2 ( 3 H, s) , 2. 8 4 ( 3 H, b r s ) , 4. 2 5 ( 2 H, b r s) , 6. 0 5 ( 1 H, b r) , 6. 7 9 - 6. 9 1 ( 3 H, m) , 7. 3 0— 7. 3 5 (2 H, m) , 7. 6 1 - 7. 6 5 ( 1 H, m) , 8. 5 8— 8. 5 9 ( 1 H, m) , 8. 7 7— 8. 7 9 (1 H, m) .

(参考例 30 5)

メチル { [5— (4—メチルー 3 _チェニル)一 1— (ピリジン一 3—ィルスノレ ホュル)一 1 H—ピロ一ルー 3 _ィル] メチル } 力ルバミン酸 t e r t—プチル

{ [ 5—ブロモ一 1— (ピリジン _ 3—ィルス/レホニル)一 1 H—ピロ一ノレ一

3—ィル] メチル } メチルカノレバミン酸 t e r t—プチル (3 0 Om g) , (4 —メチル _ 3—チェニル)ボロン酸( 1 9 8 mg) 、テトラキス(トリフエニル ホスフィン)パラジウム(4 Omg) および炭酸ナトリウム(2 2 2m g) を用 いて参考例 3 0 1と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た (収量 200 m g、収率 64 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 1. 4 7 ( 9 Η, s) , 1. 8 1 (3 Η, s) , 2. 8 3 ( 3 Η, b r s ) , 4. 2 6 ( 2 Η, b r s ) , 6. 1 0 ( 1 Η, b r ) , 6. 9 0 ( 1 H, b r ) , 7. 0 2 - 7. 0 3 ( 1 H, m) , 7. 2 6— 7. 3 5 ( 2 H, m) , 7. 6 1 - 7. 6 5 ( 1 H, m) , 8. 5 8 - 8. 5 9 (1 H, m) , 8. 7 5 - 8. 7 7 ( 1 H, m) .

(参考例 3 0 6)

{ [5— ( 3—シァノフエニル)一 1— (ピリジン一 3—ィルスルホニル)一 1

H—ピロール一 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—プチノレ

{ [5 _プロモー 1— (ピリジン一 3—ィルスルホニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t一プチル(3 0 Omg) 、 (3 一シァノフエュル)ボロン酸(20 5mg) 、テトラキス(トリフエニルホスフ イン)パラジウム(4 Omg) および炭酸ナトリウム(2 2 2mg) を用いて参 考例 3 0 1と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 2 98 m g、収率 94 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 4 7 (9 H, s) , 2. 8 1 (3 H, b r s) , 4. 2 2 (2H, b r s) , 6. 2 1 (1 H, b r) , 7. 3 1— 7. 3 5 (2H, m) , 7. 46— 7. 6 9 (6H, m) , 8. 5 6 (1 H, d, J = 1. 8Hz) , 8. 76-8. 78 (lH, m) .

(参考例 307)

{ [5— (2—クロ口フエ二ノレ)一 1— (ピリジン一 3—イノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル

{ [5—プロモー 1一(ピリジン一 3—イノレス 7レホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一

3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t一ブチル(3 0 Omg) 、 (2 一クロ口フエニル)ボロン酸(2 1 8mg) 、テトラキス(トリフエニノレホスフ イン)パラジウム(4 Omg) および炭酸ナトリウム(2 2 2mg) を用いて参 考例 3 0.1と同様の操作を行い、表題化合物を淡青色油状物として得た(収量 1 71 m g、収率 53 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 1. 4 7 (9 H, s) , 2. 84 (3 H, b r s ) , 4. 2 6 (2H, b r s) , 6. 20 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) , 7. 26 - 7. 3 6 (6 H, m) , 7. 6 5— 7. 7 1 ( 1 H, m) , 8. 5 8— 8. 5 9 ( 1 H, m) , 8. 7 5-8, 7 9 ( 1 H, m) .

(参考例 308)

{ [ 5 - (2, 4ージフルオロフェニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メチ ノレ } メチノレカノレバミン酸 t e r t一プチノレ

{ [5—ブロモー 1— (ピリジン一 3—イノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t _プチル(3 0 Omg) 、 (2 4ージフルオロフェニル)ボロン酸( 1 9 8mg) 、テトラキス(トリフエニル ホスフィン)パラジウム(4 Omg) および炭酸ナトリウム(2 2 Omg) を用 いて参考例 3 0 1と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収 量 1 1 3 m g、収率 50 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 5 0 (9 H, s) , 2. 84 (3 H, b r s ) , 4. 30 (2H, b r s) , 6. 4 9 (1 H, b r) , 6. 7 8— 6. 9 2 (3H, m) , 7. 48- 7. 58 (lH, m) , 8. 78 (1 H, b r) . (参考例 309)

{ [5—(2, 5—ジフノレオロフェニル)一 1 H—ピロール一 3—イスレ] メチ ノレ } メチルカルバミン酸 t e r t—プチル

{ [5—ブロモ一 1— (ピリジン一 3—ィルスルホニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—プチル(3 0 Omg) 、(2: 5—ジフルオロフェニル)ボロン酸(2 2 Omg) 、テトラキス(トリフエニル ホスフィン)パラジウム(4 Omg) および炭酸ナトリウム(2 2 Omg) を用 いて参考例 30 1と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収 量 1 3 5 m g、収率 60 %) 。

1 H-N.MR (CDC 1 a ) δ : 1. 5 0 (9 H, s) , 2. 84 (3 H, b r s) , 4. 30 (2H, b r s) , 6. 5 6 (1 H, b r) , 6. 7 7— 6. 8 5 (2H, m) , 7. 00 - 7. 0 8 ( 1 H, m) , 7. 20— 7. 2 6 ( 1 H m) , 8. 90 (1 H, b r ) .

(参考例 3 10)

{ [5— (4—クロ口一 2—フノレオロフェニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル

{ [5—ブロモ一 1— (ピリジン一 3—イノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル(3 0 Omg) 、(4

—クロ口一 2—フゾレオ口フエ二ノレ)ボロン酸 (243mg) 、テトラキス(トリ フエニルホスフィン)パラジウム(40mg) および炭酸ナトリウム(220m g) を用いて参考例 30 1と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として 得た(収量 127 m g、収率 54 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 50 (9 Η, s) , 2. 84 (3 H, s) , 4. 30 (2H, s ) , 6. 55 ( 1 H, b r ) , 6. 80 ( 1 H, b r ) , 7. 1 1- 7. 1 5 (2H, m) , 7. 46— 7. 52 ( 1 H, m) , 8. 82 (1 H, b r ) .

(参考例 31 1)

{ [5 - (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1— (ピリジン一 3—ィルスノレホニ ゾレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] メチノレ } メチノレカノレバミン酸 t e r t—プチ ル

{ [5— (2, 4ージフルオロフェニル)一 1 H「ピロール一 3—ィル] メチ ノレ)メチノレカノレバミン酸 t e r t—プチノレ ( 1 1 3 m g ) 、水素化ナトリウム (60%油'!"生、 5 lmg) 、 15—クラウン一 5 (0. 2 lmL) および塩化ピ リジン— 3—ィルスルホニル塩酸塩(1 1 3m g) を用いて参考例 146と同 様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 1 10m g、収率 68 %) o

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 46 ( 9 Η, s) , 2. 82 (3 Η, b r s) , 4. 24 (2H, b r s) , 6. 1 9 (1 H, b r) , 6. 77— 6. 9 2 (2H, m) , 7. 1 1 - 7. 1 9 ( 1 H, m) , 7. 33— 7. 37 (2H, m) , 7. 68 - 7. 72 ( 1 H, m) , 8. 6 2 (1 H, d, J = 2. 4 H z) , 8. 77-8. 79 (1 H, m) .

(参考例 312)

{ [5 - (2, 5—ジフルオロフェニル)一 1— (ピリジン一 3—ィルスルホニ ノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィル] メチノレ } メチノレカノレバミン酸 t e r t—ブチ ノレ

{ [5—(2, 5—ジフノレオロフェニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メチ ル} メチルカルバミン酸 t e r t—プチル ( 1 35 m g) 、水素化ナトリウム (60%油'性、 6 Omg) 、 1 5〜クラウン一 5 (0. 25mL) および塩化ピ リジン一 3—ィルスルホニル塩酸塩(1 35mg) を用いて参考例 146と同 様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量 105mg、収率 5 4%) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 1. 50 ( 9 Η, s) , 2. 82 (3H, s) , 4. 23 (2H, b r s) , 6. 24 ( 1 H, b r) , 6. 89— 7. 1 3 (4 H, m) , 7. 33 - 7. 39 (2H, m) , 7. 7 1— 7. 75 ( 1 H, m) , 8. 67 (1 H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 78— 8. 80 ( 1 H, m) .

(参考例 313)

{ [5 - (4—クロ口一 2—フノレオロフェニノレ)一 1一(ピリジン一 3—イノレス ルホニル)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t 一プチノレ

{ [5— (4—クロ口一 2 _フルオロフェニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィ ル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t一プチノレ (1 27mg) 、水素化ナト リウム(60%油性、 54mg) 、 1 5—クラウン一 5 (0. 22mL) および 塩化ピリジン一 3—ィルスルホニル塩酸塩(1 2 Omg) を用いて参考例 14 6と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た(収量 1 03m g、 収率 57 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 46 (9 Η, s) , 2. 8 1 (3Η, s) , 4. 23 ( 2 Η, b r s) , 6. 2 1 (1 Η, b r s) , 7. 08— 7. 1 5

(4Η, m) , 7. 32- 7. 38 (2H, m) , 7. 6 9- 7. 73 (1 H, m) , 8. 64 (1 H, d, J = 2. 4 H z ) , 8. 77 - 8. 79 (1 H, m) .

(参考例 314)

{ [5—(3—フルオロフェニル)一 1— (ピリジン一 3—ィルスルホニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィノレ] メチル } メチルカノレバミン酸 t e r t—ブチル

{ [5—プロモー 1 _ (ピリジン一 3—ィルスルホニル)一 1H—ピロ一ルー 3一ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t一プチル(30 Omg) 、(3 一フルオロフェニル). ボロン酸(1 95mg) 、テトラキス(トリフエニルホス フィン)パラジウム(4 Omg) および炭酸ナトリウム(222mg) を用いて 参考例 30 1と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 28 Omg, 収率 90 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) 6 : 1. 47 (9 H, s) , 2. 8 1 (3H, b r s) , 4. 22 (2H, b r s) , 6. 16 ( 1 H, b r s) , 6. 93— 7. 1 1 (3 H, m) , 7. 27-7. 32 (3 H, m) , 7. 59- 7. 63 ( 1 H, m) , 8. 58 ( 1 H, d, J = 2. 1Hz) , 8. 73— 8. 75 ( 1 H m) .

' (参考例 315) '

{ 1 - [5—プロモー 2—メチノレ一 1— (ピリジン一 3—イノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロール一 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t一ブチル

5—プロモー 2—メチノレー 1一(ピリジン一 3—イノレスノレホュノレ)一 1H—ピ ロール一 3—カルバルデヒド(565mg) をテトラヒドロフラン(2mL) お ょぴメタノール( 2 m L ) に溶解し、室温で 40 %メチルァミンメタノール溶液 (1. 5mL) を加えて 30分間攪拌した。反応液に室温で水素化ホウ素ナトリ ゥム(1 3 Omg) を加えて 15分間攪拌した。反応混合物を減圧下において濃 縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を酢酸ェチル(6 mL) に溶解し、二炭酸ジ一 t e. r t—プチル(0. 45mL) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に lmo .1 /L塩酸(l OmL) を加え、さらに 1 5分 間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で

洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =4 : 1→1 : 1) で精製し、表題化合物と 5—プロモー 2—メチルー 1— (ピリジン ― 3—ィルスルホニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒドの混合物を得た。 この混合物をテトラヒドロフラン(5mL) に溶解し、メチルァミンの 2mo l /Lテトラヒドロフラン溶液(4mL) を加え、室温で 1 2時間攪拌した。反応 液に水素化ホウ素ナトリウム(1 3 1mg) のメタノール(lmL) 溶液を加え、 1時間攪拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した後、残留物に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧下で留去した。残留物を酢酸ェチル(6mL) に溶解し、二炭酸ジ一 t e r t—プチル(0. 45mL) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物 'に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 2 : 1) で精製し、表題化合物を黄色 油状物として得た(収量 384m g、収率 50%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 46 (9 H, s) , 2. 49 (3 H, s) , 2. 71 (3 H, b r s) , 4. 1 5 (2 H, b r s) , 6. 24 ( 1 H, b r s) , 7. 47-7. 52 (lH, m) , 8. 1 3— 8. 17 (1H, m) , 8. 84— 8. 86 (1 H, m) , 9. 07— 9. 08 ( 1 H, m) .

(参考例 316)

N— ( { 1 - [ (4ーメチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 5—フエニノレー 1 H—ピ ローノレ一 3—イノレ} メチノレ)一1, 1—ジフエ二ノレメタンァミン

1— [ (4—メチルフエュル)スルホニル] — 5—フエニル一 1 H—ピロール —3—カルバルデヒド(1. 2 g) 、ジフエニルメチルァミン(1. 35 g) お よび粉末モレキュラーシーブス 4 A (5. 0 g) のジクロロメタン懸濁液(1 2

mL) を室温で 6時間攪拌した後、トリァセトキシホウ酸ナトリウム(1. 56 g) を加え、室温でさらに 3時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した後、ろ 液を酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分液した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→1 : 1) にて精製した。得られた油状物を冷凍庫(温度:一20°C) で放置すること で、表題化合物を無色固体として得た(収量 1. 61 g、収率 89%) 。

XH-NMR (CD C 13) δ : 2. 34 (3H, s ) , 3. 58 ( 2 Η, s ) , 4. 82 ( 1 Η, s ) , 6. 1 5 ( 1 Η, d , J = 1. 8 Η ζ ) , 7. 09 (2 Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 15-7. 45 (18 Η, m) .

(参考例 317)

2, 2, 2—トリフノレオ口一 Ν— ( { 1一 [ (4—メチノレフエ二ノレ)スノレホニ ノレ] 一 5—フエ二ルー 1 Η—ピロール一 3—ィル } メチル)ァセトアミド

Ν— ( { 1 - [ (4ーメチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] — 5_フエュノレー 1 H— ピロール一 3—ィル } メチル)一 1, 1—ジフエニルメタンアミン (3 6 2m g) を酢酸ェチル(3mL) に溶解した後、メタノール(5mL) を加えた。 1 0%パラジウム炭素 (50%含水品、 200mg) と lmo 1 ZL塩酸(0. 7 3mL) を加え、水素雰囲気下室温で 3時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を 減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し た。残留物をテトラヒドロフラン(3mL) に溶解し、 0°Cに冷却後、トリェチ ルァミン(0. 203 mL) と無水トリフルォロ酢酸(0. 1 59mL) を加え た。反応液を室温で 30分間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキ サン一酢酸ェチル = 9 : 1→2 : 1) にて精製し、表題化合物を無色油状物とし て得た(収量 321 m g、収率 100 %) 。

XH-NMR (CD C 1 3) δ : 2. 3 6 ( 3 H, s ) , 4. 3 9 ( 2 H, d, J = 5. 6 H z ) , 6. 1 0 ( 1 H, d , J = 2. 2 H z ) , 6. 4 5 ( 1 H, b r ) , 7. 0 5 - 7. 4 5 ( 1 OH, m) .

(実施例 1)

N—メチノレ一 1— { 1 - [ (4—メチノレフエ二ノレ) スノレホニノレ] — 5—フエ二ノレ 一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ)メタンァミン

1一 [ (4—メチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 5 _フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ — 3—カルバルデヒド(2 0 0m g) のメタノール溶液(1 0mL) に塩化メチ ルアンモユウム(2 0 7m g ) とシァノトリヒドロホウ酸ナトリウム(3 9 m g) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃 縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキ サン一酢酸ェチル = 6 : 1→ 1 : 1 ) にて精製し、表題化合物を茶色油状物とし て得た(収量 1 5 m g、収率 7 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 2. 3 5 ( 3 Η, s ) , 2. 44 ( 3 H, s ) , 3. 5 9 ( 2 H, s ) , 6. 1 3 ( 1 H, d , J = 1. 8 H z ) , 7. 0 8 (2 H, d, J = 8. OH z) , 7. 20 - 7. 40 (9H, m) .

(実施例 2 )

1一 { 1 - [ (4ーフノレオロフェニル)スノレホニノレ] — 5—フエニノレー 1 H—ピ ローノレ一 3—イノレ} —N—メチノレメタンァミン

1 - [ (4ーフノレオロフェニノレ)スノレホニノレ] — 5—フエニノレー 1 H—ピロ一 ル一3—カルバルデヒド(1 6 0mg) のテトラヒドロフラン溶液(5 mL) に ベンジルメチルァミン(8 8mg) を加え、室温で 3 0分間攪拌した。反応液に トリァセトキシホウ酸ナトリウム(3 2 9m g) を加え、室温で 1時間間した後、 飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をメタノール(5mL) に溶解 し、 1 0%パラジウム炭素(5 0 %含水品、 1 8 0m g) とギ酸(0. 0 2 7m

L) を加え、水素雰囲気下、室温で 10時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を 減圧濃縮した。残留物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基 性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 6 :,1→2 : 1) にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量 55m g、収率 33%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 2. 45 (3 H, s) , 3. 60 (2H, s) , 6. 1 6 ( 1 H, d , J = 1. 8 H z ) , 6. 96 ( 2 H, t , J = 8. 8 H z) , 7. 20-7. 40 (9 H, m) .

(実施例 3)

1 - [ 1 - (メチノレスノレホニノレ)一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロール一 3—ィノレ] —N—メチルメタンァミン

1一 (メチルスルホニル)一 5—フエ二ルー 1 H—ピロール一 3—カルバルデ ヒド(1 60mg) のテトラヒドロフラン溶液(5mL) にべンジルメチルアミ ン (1 1 7m g) を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液にトリァセトキシホ ゥ酸ナトリウム(435mg) を加え、室温で 1時間攪拌した後、飽和重曹水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をメタノール(10mL) に溶解し、 10% パラジウム炭素(50%含水品、 200mg) と lmo 1ノ 1塩酸(lmL) を 加え、水素雰囲気下、室温で 18時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃 縮した。残留物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 6 : 1→ 酢酸ェチル)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た(収量 62mg、 収率 37 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 50 (3H, s) , 2. 82 (3H, s) , 3. 64 (2H, s ) , 6. 31 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 7. 21 ( 1

H, d, J = 1. 8 H z ) , 7. 38- 7. 40 (3 H, m) , 7. 45— 7. 55 (2H, m) .

(実施例 4)

1一 { 1 - [ (4ーメトキシフエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピ ロール一 3—ィル } —N—メチルメタンァミン塩酸塩

1一 [ (4—メトキシフエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 5—フエニノレー 1 H—ピロ一 ル一3—カルバルデヒド(240mg) をメタノール(5mL) に溶解し、塩化 メチノレアンモユウム(856mg) とシァノトリヒドロホウ酸ナトリウム(1 3 lmg) を加え、室温で 18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に 飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロ マトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 6 : 1→酢酸ェチル)にて 精製した。得られた油状物を酢酸ェチル(5mL) に溶解し、 4m o 1 / 1塩化 水素一酢酸ェチル溶液(0. 5mL) を加え、減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチ ルから再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た(収量 148m g、収率 5 4%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 2. 56 (3H, s) , 3. 80 (3 H, s) , 3. 98 (2 H, s) , 6. 45 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz) , 6. 74 (2 H, d , J = 7. 0 H z ) , 7. 10- 7. 40 ( 7 H, m) , 7. 64 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz) , 9. 82 (2H, b r ) .

(実施例 5)

1— { 1 - [ (4—フノレオロフェニノレ)スノレホニノレ] — 2—メチノレ一 5—フエ二 ルー 1H—ピロール一 3—^ ^レ} —N—メチルメタンァミン塩酸塩

1一 [ (4ーフノレオロフェニノレ)スノレホニノレ] _ 2—メチノレー 5—フエニノレー 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(205mg) のテトラヒドロフラン溶液 (5mL) にベンジルメチルァミン(108mg) を加え、室温で 30分間攪拌 した。反応液にトリァセトキシホウ酸ナトリウム(303mg) を加え、室温で

1時間攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をメタノー ル (1 0mL) に溶解し、 1 0%パラジウム炭素(5 0%含水品、 l O Omg) と lmo 1 1塩酸(0. 6 OmL) を加え、水素雰囲気下、室温で 2時間攪拌 した。 1 0 %パラジウム炭素( 5 0 %含水品、 200 m g ) を追加し、反応液を 水素雰囲気下、室温で 1 8時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。 残留物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチル(5 m L) に溶解し、 4m o 1ノ1塩化水素—酢酸ェチル(0. 5mL) を加え、減圧 濃縮することで、表題化合物を無色アモルファス状固体として得た(収量 1 0 0 mg、 収率 42%) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 2. 4 5 (3 Η, s ) , 2. 5 6 ( 3 H, s ) , 3. 8 9 ( 2 H, s ) , 6. 42 ( 1 H, s ) , 7. 0 3 (2 H, t , J = 8. 1 Hz) , 7. 1 5 - 7. 4 5 (7H, m) , 9. 00 - 1 0. 00 (2H, b r) .

(実施例 6)

1— { 5—(4ーフノレオロフエニスレ) - 1 - [ (4ーメチノレフエ二ノレ)スノレホニ ル] — 1H—ピロ一ノレ一 3 ^ル} —N—メチノレメタンァミン

5— (.4—フルオロフェニル)一 1— [ (4—メチルフエニル) スルホニル] — 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド( 0. 4 9 g) をメタノール(1 2m L) に溶解し、塩化メチルアンモニゥム(1. 1 7 g) およぴシァノトリヒドロ ホウ酸ナトリウム(0. 2 7 g) を加えた。室温で 1 8時間攪拌した後、減圧下 に濃縮した。残留物を水に溶解し、飽和重曹水でアルカリ性とし、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶 媒:酢酸ェチルーメタノール = 5 : 1) にて精製し、表題化合物を無色固体とし て得た(収量 0. 42 g、収率 8 2%) 。

1 H-N R (CD C 13 ) 6 : 2. 36 (3H, s) , 2. 45 (3H, s) , 3. 60 (2H, s ) , 6, 1 3 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z ) , 6. 98 (2 H, t , J = 8. 8 H z ) , 7. 09-7. 1 3 (2 H, m) , 7. 1 7— 7. 27 (5H, m) , 7. 33 ( 1 H, s) .

(実施例 7)

N—メチノレー 1— { 5 - ( 3—メチノレフエ二ノレ) - 1 - [ (4—メチノレフエ二 ル)スルホニル] — 1 H—ピロール一 3—ィル } メタンァミン塩酸塩

5 - (3—メチノレフエ二ノレ) - 1 - [ (4—メチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] -1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(0. 36 g) 、塩化メチルアンモユウム (0. 89 g) およびシァノトリヒドロホウ酸ナトリウム(0. 21 g) を用い て実施例 4と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量 0. 2 2 g、収率 52 %) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) δ : 2. 26 ( 3 Η, s) , 2. 36 ( 3 H, s ) , 3. 33 (3 H, s ) , 3. 96 (2 H, s ) , 6. 38 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 6. 79 (1H, s) , 6. 84- 6. 99 ( 1 H, m) , 7. 22- 7. 34 (6 H, m) , 7. 69 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z) , 8. 9 8 (2H, b r s) .

(実施例 8)

N—メチノレ一 1一 { 5 - ( 3—フノレオロフェニノレ) - 1 - [ (4—メチノレフエ二 ル)スルホ -ル] 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル } メタンァミン塩酸塩

5— (3—フルオロフェニル) - 1 - [ (4—メチルフエニル)スルホニル] 一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(0. 57 g) 、塩化メチルアンモ-ゥ ム (1. 38 g) およびシァノトリヒドロホウ酸ナトリゥム(0. 32 g) を用 いて実施例 4と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量 0. 45 g、収率 69 %) 。

1 H-NMR (DMSO— d6 ) δ : 2. 36 (3 Η, s) , 3. 32 (3 H, s ) , 3. 98 (2H, s ) , 6. 48 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 6. 9

4一 7. 00 (2H, m) , 7. 25 - 7. 45 (6 H, m) , 7. 73 (1 H, d, J = 1. 8Hz) , 8. 94 (2H, b r s) .

(実施例 9)

N—メチル一 1一 { 1— [ (2—メチノレフエニル)スルホニル] —5—フエニル 一 1H—ピロール一 3—ィル } メタンァミン塩酸塩

1— [ (2—メチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ —3—カルバルデヒド(390mg) をメタノール ( 1 OmL) に溶解し、室温 で 40 %メチルァミンメタノール溶液( 280 m g ) を加えて 1 5分間攪拌した。 反応液に室温で水素化ホウ素ナトリウム(70mg) を加えて 10分間攪拌し、 lmo 1/1塩酸 (10mL) を加えて 5分間攪拌の後、飽和重曹水を加えてァ ルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲル カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 50 : 50→

0 : 100) にて精製し、得られた油状物を酢酸ェチル(5mL) に溶解し、 4 mo 1ノ 1塩酸一酢酸ェチル(lmL) を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸ェ チルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量 342 m g、収率 76 %) 。

1 H-NMR (DMS O— d 6 ) 6 : 2. 21 ( 3 H, s ) , 2. 52— 2. 5 4 (3 H, m) , 4. 02 ( 2 H, s ) , 6. 48— 6. 50 (1H, m) , 6. 99- 7. 01 (2H, m) , 7. 07— 7. 1 3 (2Η, m) , 7. 20— 7. 23 (2H, m) , 7. 30— 7. 37 (2H, m) , 7. 50— 7. 54 ( 1 H, m) , 7. 79 (1H, b r) , 9. 13 (2H, b r ) .

(実施例 10 )

N—メチノレー 1— (5—フエ二ノレ一 1一 { [4— (トリフノレオロメチノレ)フエ二 ル] スルホ-ル } 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル)メタンァミン塩酸塩

5—フエ二ルー 1— { [4一(トリフルォロメチル)フエニル] スルホ二ル} — 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(65mg) 、 40%メチルァミンメタ

ノール溶液(50mg) および水素化ホウ素ナトリウム(24mg) を用いて実 施例 9と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量 50mg、 収率 68%) 。

1 H-NMR (DMSO— d6 ) δ : 2. 50— 2. 5 1 (3Η, m) , 3. 9 9 (2 H, s) , 6. 48 (1 H, s) , 7. 1 3— 7. 15 (2H, m) , 7. 35- 7. 38 (2H, m) , 7. 42- 7. 46 ( 1 H, m) , 7. 6 1 (2 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 78- 7. 78 (1 H, m) , 7. 92 (2 H, d, J = 8. 5Hz) , 9. 03 (2H, b r ) .

(実施例 1 1 )

1一 { 1 - [ (4ーフノレオロー 2—メチノレフエ二ノレ) スノレホニノレ] —5—フエ二 ル一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } —N_メチルメタンァミン塩酸塩

1— [ (4—フノレオ口一 2—メチノレフェュノレ)スノレホニノレ] —5—フエ二ノレ一 1 H—ピロール一 3 _カルバルデヒド ( 1 65m g) 、 40%メチルァミンメタ ノール溶液(1 12mg) および水素化ホウ素ナトリウム(28mg) を用いて 実施例 9と同様の操作を行い、表題化合物を無色の結晶として得たて収量 106 m g、収率 56 %) 。

1 H-NMR (DMSO— d6 ) δ : 2. 1 9 (3Η, s) , 2. 53 ( 3 H, s) , 4. 02 (2 H, s) , 6. 49 (1 H, d, J = 1. 7Hz) , 6. 9 0-6. 9 5 ( 1 H, m) , 7. 00- 7. 02 (2H, m) , 7. 1 8 ( 1 H, d d, J = 9. OH z , 5. 6Hz) , 7. 23 - 7. 26 (2H, m) , 7. 30 ( 1 H, d d, J = 9. 9Hz, 2. 6 H z ) , 7. 32— 7. 36 ( 1 H, m) , 7. 79 (1 H, s) 9. 15 (2H, b r ) .

(実施例 12)

N, N—ジメチノレ一 1— (5_フェニノレ一 1ー { [4— (トリフノレオロメチノレ) フエニル] スルホ二ル} —1H—ピロール一 3—ィル)メタンァミン塩酸塩

5—フエニル一 1— { [4— (トリフルォロメチル)フエニル] スルホ二ル} _ 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(80mg) 、 2mo l/lジメチルァ

ミンーテトラヒドロフラン溶液(I mL) および水素化ホウ素ナトリゥム(2 4 m g) を用いて実施例 9と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た

(収量 5 9 m g、収率 6 3%) 。

1 H-NMR (DMS O— d 6 ) δ : 2. 6 7 ( 6 H, s ) , 4. 1 2 (2 H, s) , 6. 5 6 - 6. 5 6 ( 1 H, m) , 7. 1 5— 7. 1 7 ( 2 H, m) , 7. 3 4 - 7. 3 8 (2 H, m) , 7. 4 2— 7. 4 6 ( 1 H, m) , 7. 6 3 (2 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8 5 ( 1 H, d , J = 1. 7 H z) , 7. 9 2

(2H, d, J = 8. 3 H z) , 1 0. 6 8 (1 H, b r ) .

(実施例 1 3)

1— [5— (4—フノレオロフェニノレ)一 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピ ロール一 3—ィル] 一 N—メチルメタンァミン塩酸塩

1一 (4一フエニノレスノレホニル)一 5— (4—フノレオロフェニノレ)一 1 H—ピ ロール一 3—カルバルデヒド(0. 6 0 g) 、塩化メチルアンモニゥム(1. 4

8 g) およぴシァノヒドロホウ酸ナトリウム(0. 3 3 g) を用いて実施例 4と 同様の操作を行い、表記化合物を無色結晶として得た(収量 0. 3 5 g、収率 5

1 %) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) δ : 2. 5 2 (3 Η, s) , 3. 9 8 ( 2 H, t , J = 8. 7 H z ) , 6. 4 3 ( 1 H, s ) , 7. 1 2 - 7. 2 3 (4 H, m) , 7 , 4 0 (2 H, d, J = 7. 3 5 H z) , 7. 5 3 ( 2 H, t , ] = 7. 9H z) , 7. 6 8 - 7. 74 (2H, m) , 8. 9 6 (2H, b r ) .

(実施例 1 4)

N—メチノレー 1— [5— ( 2—メチノレフエ二ノレ)一 1— (4ーメチノレフエニノレス ルホニル)— 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メタンァミン塩酸塩

5— (2—メチノレフエ二ノレ) - 1 - [ (4ーメチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 1 H—ピロール一 3—カルバルデ.ヒド(0. 4 6 g) 、塩化メチルアンモユウム ( 1. 1 1 g) およびシァノヒドロホウ酸ナトリウム(0. 2 6 g) を用いて実 施例 4と同様の操作を行い、表記化合物を無色結晶として得た(収量 0. 3 7 g、

収率 80 %) 。

1 H-NMR (DMS O- d 6 ) 6 : 1. 79 (3H, s) , 2. 38 (3 H, s ) , 3. 32 (3 H, s ) , 4. 00 (2H, s ) , 6. 34 (1H, d, J = 1. 8 H z ) , 6. 84 (1H, d, J = 6. 2Hz) , 7. 1 1— 7. 21 (2H, m) , 7. 25 - 7. 36 (6 H, m) , 7. 72 ( 1 H, s ) , 9. 02 (1 H, b r s ) .

(実施例 15) .

1 - { 5 - (4ーフノレオロフェニノレ)一 1一 [ (4—フノレオロフェニノレ)スノレホ ニル] — 1 H—ピロール一 3—イノレ} 一 N—メチノレメタンァミン

5— (4—フノレオロフェニノレ) - 1 - [ (4ーフノレオロフェニノレ)スノレホニ ル] 一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(0. 5 2 g) 、塩化メチルアンモ ニゥム(1. 20 g) およびシァノヒドロホウ酸ナトリウム(0. 28 g) を用 いて実施例 6と同様の操作を行い、表記化合物を無色油状物として得た(収量 0. 39 g、収率 72 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 55 ( 1 H. b r s) , 2. 45 ( 3 H, s ) , 3. 59 (2H, s ) , 6. 14 ( 1 H, d, J = 1. 9Hz) , 6. 9 6-7. 04 (4Η, m) , 7. 1 7— 7. 23 (2H, m) , 7. 3 1- 7. 38 (3Η, m) .

(実施例 16)

1ー (5— (4—フルオロフェニル)一 1— { [4 - (トリフルォロメチル)フ ェニル] スルホ二ル} — 1 H—ピロール一 3—ィル)一 N—メチルメタンァミン

5— (4—フノレオロフェニノレ) - 1 - { [4— (トリフスレオロメチノレ)フエ-ノレ] スルホ二ル} — 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(0. 55 g) のメタ ノール溶液(1 2mL) に塩化メチルアンモニゥム(1. l l g) とシァノヒド 口ホウ酸ナトリウム(0. 26 g) を加え、室温で 1 8時間攪拌した。反応液を 減圧下に濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を塩基

性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =

1 : 1) にて精製し、表記化合物を無色結晶として得た(収量 0. 3 9 g、収率 68 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 49 ( 1 Η, b r s) , 2. 44 (3 H, s) , 3. 60 (2H, s) , 6. 1 7 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz) , 7. 0 1 (2 H, t, J = 8. 7H z) , 7, 20 (2 H, d d, J = 8. 8 H z , 5. 4H z) , 7. 34 ( 1 H, d, J = 0. 94H z) , 7. 47 (2 H, d, J =8. 3Hz) , 7. 60 (2H, d, J = 8. 3Hz) .

(実施例 17)

1— [1— [ (4—フノレオロフェニノレ)スノレホニノレ] 一 5— (4—メトキシフエ ニル)一 1 H—ピロール一 3—ィル] 一 N—メチルメタンァミン

1一 (4—フノレオロフェニノレスノレホニノレ)一 5—(4—メトキシフエ二ノレ)一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(0. 28 g) 、塩化メチルアンモニゥム (0. 62 g) およぴシァノヒドロホウ酸ナトリウム(0. 1 5 g) を用いて実 施例 6と同様の操作を行い、表記化合物を無色油状物として得た(収量 0. 1 3 g、収率 44%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) 6 : 1. 52 ( 1 Η, b r s) , 2. 45 (3H, s ) , 3. 59 (2H, s ) , 3. 8 5 ( 3 Η, s ) , 6. 10 ( 1 Η, s ) , 6. 84 (2 H, d, J = 8. 9 H z ) , 6. 92— 7. 02 (2H, m) , 7. 14 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 29-7. 38 (3H, m) .

(実施例 18 )

1— { 1 - [ (4—フルオロフェニル)スルホニル] 一 5— [2 - (トリフルォ ロメチル)フエニル] 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } —N—メチルメタンァミン 塩酸塩

1— [ (4一フルオロフェニル)スルホニル] — 5— [2— (トリフルォロメ チル)フエニル] 一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(0, 55 g) 、塩化 メチノレアンモニゥム(1. 1 7 g) およびシァノヒドロホウ酸ナトリウム(0.

2 7 g) を用いて実施例 4と同様の操作を行い、表記化合物を無色結晶として得 た (収量 0. 3 3 g、収率 5 3%) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) 6 : 2. 5 0 (3 H, s ) , 3. 3 3 ( 2 H, s) , 6. 48 (1 H, s) , 7. 1 7 (1 H, d, J = 8. 3H z) , 7. 4

3 (2H, d, J = 8. 9 H z) , 7. 5 1— 7. 5 9 (2H, m) 、 7. 6 5 - 7. 74 (2H, m) , 7. 7 6 - 7. 8 1 (2H, m) , 9. 04 (2H, b r s ) .

(実施例 1 9)

N—メチノレー 1— { 1 - (4—メチ 7レフエニスレ)スノレホニノレ)一 5— [ 2 - (ト リフルォロメチル)フエニル] 一 1 H—ピロール一 3—ィル } メタンァミン塩

1— [ (4ーメチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ」一 5— L 2 - (トリフノレオロメチ ル)フエニル] 一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(0. 28 g) 、塩化メ チルアンモニゥム(0. 5 8 g) およびシァノヒドロホウ酸ナトリウム(0. 1 4 g) を用いて実施例 4と同様の操作を行い、表記化合物を無色結晶として得た

(収量 0. 1 1 g、収率 3 5%) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) 0 : 2. 3 9 (3 H, s) , 2. 5 0 ( 3 H, s ) , 3. 3 2 (2H, s ) , 6. 4 3 ( 1 H, s ) , 7. 1 2 ( 1 H, d, J = 6. 8 H z ) , 7. 3 7 (4H, s ) , 7. 6 3— 7. 7 9 (4H, m) 、 8. 9 2 (2H, b r s) .

(実施例 20)

N—メチル一 1— [2—メチノレ一 5—フエ二ノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロール一 3—ィル] メタンァミン塩酸塩

2—メチノレー 5—フエニノレー 1—フエニノレスノレホニノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3一 カルバルデヒド(0. 2 7 g) 、塩化メチルアンモニゥム(0. 6 8 g) および シァノヒドロホウ酸ナトリウム(0. 2 8 g) を用いて実施例 4と同様の操作を 行い、表記化合物を無色結晶として得た(収量 0. 1 1 g、収率 3 5%) 。

1 H-NMR (DMS O- d 6 ) 6 : 2. 44 (3 H, s) , 2. 50 (3 H, s ) , 3. 9 1 (2 H, s ) , 6. 40 ( 1 H, s ) , 7. 22- 7. 28 ( 2 H, m) , 7. 34- 7. 49 (5 H, m) , 7. 57 (2H, t, J = 7. 8 Hz) , 7. 72 (1 H, t, J = 6. 8Hz) , 8. 84 (2H, b r s) . (実施例 21)

1— { 5 - (2, 4ージフルオロフェニル) - 1 - [ (4—メトキシフエニル) スルホニル] 一 1 H—ピロール一 3—ィル } —N—メチルメタンァミン塩酸塩

( { 5—ブロモー 1— [ (4—メトキシフエニル)スルホ二ノレ] — 1H—ピロ ール一 3—ィル } メチル)メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル(1 5 Omg) を 1, 2—ジメトキシェタン(5mL) と蒸留水(5mL) の混合液に溶解し、 (2, 4ージフルオロフェニル)ボロン酸(103mg) と炭酸ナトリウム(1 04mg) を加えた。窒素置換の後、テトラキス(トリフエュルホスフィン)パ ラジウム(57mg) を加え、窒素雰囲気下、 105°Cで 5時間攪拌した。反応 液をろ過し、ろ液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をトリフルォロ酢酸 (5mL) に溶解し、室温で 10分間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和 重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマト グラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→1 : 1) にて精製し、 得られた油状物を酢酸ェチル(5mL) に溶解し、 4mo 1 1塩化水素一酢酸 ェチル溶液(0. 5mL) を加え、減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルから再結 晶し、表題化合物を淡赤色結晶として得た(収量 58mg、収率 41%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 2. 56 (3Η, t , J = 5. 2Hz) , 3. 83 (3 H, s) , 3. 98 (2 H, b r s) , 6. 54 (1 H, d, J = 1. 6 H z ) , 6. 70-6. 90 (4 H, m) , 7. 00— 7. 20 ( 1 H, m) 7. 38 ( 2 H, d, J = 9. 0 H z ) , 6. 78 ( 1 H, d, J = 1. 6 H z) , 9. 85 (2H, b r ) .

(実施例 22)

1一 [1— [ (4—メトキシフエニル)スルホュル] 一 5—(4—フエノキシフ ェュル)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] —N—メチルメタンァミン塩酸塩

( { 5—プロモー 1— [ (4—メトキシフエ二ル)スルホニル] 一 1 H—ピロ 一ルー 3—ィル } メチル)メチルカルバミン酸 t e r t一ブチル(1 5 Omg) 、 (4—フエノキシフエニル)ボロン酸(14 Omg) 、炭酸ナトリウム(1 04 mg) およぴテトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム(57mg) を 用いて、実施例 21と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄結晶として得た(収 量 88 m g、収率 55 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 57 (3 Η, s) , 3. 80 (3 H, s) , 3. 98 (2H, s ) , 6. 46 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz) , 6. 77 (2 H, d, J = 9. 2 H z ) , 6. 88 (2H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 00 - 7. 20 (5H, m) , 7. 25— 7. 45 (4 H, m) , 7. 62 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz) , 9. 85 (2H, b r ) .

(実施例 23 )

1 - [1— [ (4—メトキシフエニル)スルホニル] — 5— (2—ナフチル)一 1 H—ピロール一 3—ィル] 一 N—メチルメタンァミン塩酸塩

( {5—ブロモ一1一 [ (4—メトキシフエ二ノレ)スノレホュノレ] — 1 H—ピロ 一ルー 3—ィル } メチル)メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル(1 5 Omg) 、 2—ナフチルポロン酸(1 1 2mg) 、炭酸ナトリウム( 104 m g ) およぴテ トラキス(トリフエュルホスフィン)パラジウム(57mg) を用いて、実施例 2 1と同様の操作を行い、表題化合物を淡青結晶として得た(収量 64mg、収 率 44%) 。

1 H-NMR (DMS O- d 6 ) . δ : 3. 33 (3Η, s) , 3. 79 ( 3 H, s ) , 4. 00 (2 H, s ) , 6. 52 ( 1 H, s ) , 6. 95 (2 H, d, J =8. 8 H z ) , 7. 30- 7. 40 (3H, m) , 7. 50— 7. 70 ( 3 H, m) , 7. 75 ( 1 H, s) , 7. 80— 8. 00 (3H, m) , 9. 02 (2

H, b r) .

(実施例 24)

3— { 1 - [ (4—メトキシフエニル)スルホニル] — 4— [ (メチルァミノ) メチル] — 1H—ピロ一ルー 2—ィル } ァ二リン二塩酸塩

( { 5—ブロモ一 1— [ (4—メトキシフエ二ル)スルホニル] — 1H—ピロ 一ルー 3—ィル } メチル)メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル(1 5 Omg) 、 (3—アミノフエニル)ボロン酸(1 22mg) 、炭酸ナトリウム(104m g) およぴテトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム(57mg) を用 いて、実施例 2 1と同様の操作を行い、 2表 3題化合物を無色結晶として得た. (収量 45 m g、収率 31 %) 。

1 H-NMR (DMSO— d6 ) δ : 2. 5 1 (3 Η, s) , 3. 83 (3 H, s) , 3. 96 (2H, s) , 6. 46 ( 1 H, s) , 6. 90— 7. 1 5 (4 H, m) , 7. 20- 7. 30 ( 1 H, m) , 7. 30— 7. 45 ( 3 H, m) , 7. 71 (1 H, s) , 9. 1 1 (2H, b r ) .

(実施例 25 )

1— { 1 - [ (4—メトキシフエニル)スゾレホニノレ] — 5 _ピリジン _ 3—ィノレ — 1 H—ピロール一 3—ィル } 一 N—メチルメタンァミン二塩酸塩

( {5—ブロモ _ 1一 [ (4ーメトキシフエ二ノレ)スノレホニノレ] — 1H—ピロ ール一 3—ィル } メチル)メチルカルバミン酸 t e r t—プチル(1 5 Omg) 、 ピリジン— 3—ィルボロン酸(96mg) 、炭酸ナトリウム(104mg) およ ぴテトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム(57mg) を用いて、実 施例 2 1と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄結晶として得た(収量 16mg、 収率 1 1 %) 。

1 H-NMR (DMS O- d 6 ) . δ : 2. 5 1 (3 Η, s) , 3. 82 (3 H, s) , 3. 98 (2 H, s) , 6. 65 ( 1 H, d, J = 1. 4Hz) , 7. 0 3 (2 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 38 (2H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 68 (1H, m) , 7. 82 ( 1 H, d, J = 1. 4H z) , 7. 92 (1H,

d, J = 9. 2Hz) , 8, 50 ( 1 H, s) , 8, 73 ( 1 H, d, J = 4. 8Hz) , 9. 21 (2H, b r ) .

(実施例 26)

1— { 1 - [ (4—メチノレフェュノレ)スノレホニノレ] 一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ ール一 3 ^ル} メタンァミン塩酸塩

4一 (アジドメチル) ー 1一 [ (4ーメチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] —2—フ ェニルー 1 H—ピロール(230mg) のメタノール溶液(10mL) に 10% パラジウム炭素(50%含水品、 1 50mg) を加え、水素雰囲気下室温で 1 8 時間攪拌した。反応液に酢酸(lmL) を加え、水素雰囲気下室温で 18時間攪 拌した後、反応液をろ過し、ろ液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残 留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸 ェチル = 9 : 1→酢酸ェチル)にて精製し、得られた無色油状物を酢酸ェチル (5mL) に溶解し、 4 mo 1ノ I塩化水素一酢酸ェチル溶液(0. 5mL) を 加え、減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルから再結晶し、表題化合物を無色結晶 として得た(収量 10 m g、収率 4 %) 。

1 H-NMR (DMSO— d6 ) δ : 2. 35 (3H, s) , 3. 89 (2 H, s) , 6. 3 9 (1 H, d , J = 1. 8 H z ) , 7. 1 0— 7. 20 (2 H, m) , 7. 22 - 7. 50 (7H, m) , 7. 66 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) , 8. 20 (3H, b r) .

(実施例 27)

N—メチノレ一 1— { 4ーメチノレ一 1— [ (4—メチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] -5—フエニル一 1 H—ピロール一 3—ィル } メタンァミン塩酸塩

4—メチノレ一 1一 [ (4—メチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] — 5—フエニノレー 1 H—ピロール一 3—カルパルデヒド(3 1 0mg) 、塩化メチルアンモユウム (6 1 7mg) およびシァノトリヒドロホウ酸ナトリウム(1 72mg) を用い て実施例 4と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量 1 79

m g、収率 5 0 %) 。

1 H-NMR (DMS O- d 6 ) δ : 1. 7 7 (3 H, s ) , 2. 3 6 ( 3 H, s) , 2. 5 5 (3 H, s) , 3. 9 6 ( 2 H, s ) , 7. 0 0 (2 H, d d, J = 1. 8 H z, 8. 0 H z ) , 7. 2 0 - 7. 5 0 ( 7 H, m) , 7. 7 3 (1 H, s) , 9. 0 6 (2H, b r ) .

(実施例 2 8 )

3— { 4一 [ (メチルァミノ)メチル] 一 1一 [ (4—メチルフエニル) スルホ ニル] 一 1 H—ピロ一ルー 2—ィル } ベンゾニトリル塩酸塩

( { 5—ブロモー 1— [ (4ーメチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] — 1 H—ピロ一 ルー 3—ィル } メチル)メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル(2 5 0mg) 、 ( 3—シァノフエニル)ボロン酸(1 0 3 m g) 、炭酸ナトリウム(8 3m g) およびテトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム(6 5m g) を用いて、 実施例 2 1と同様の操作を行い、表題化合物を淡青結晶として得た(収量 9 6 m g、収率 4 3%) 。

1 H-NMR (DMS O- d 6 ) δ : 2. 3 7 (3 H, s ) , 2. 5 1 ( 3 H, s ) , 3. 9 8 (2 H, s ) , 6. 5 6 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 7. 2 0 - 7. 4 0 (4H, m) , 7. 5 0— 7. 6 5 ( 3 H, m) , 7. 7 7 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 7. 9 0 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z ) , 9. 1 1 ( 2 H, b r ) .

(実施例 2 9)

4 - { 4 - [ (メチルァミノ)メチル] — 1— [ (4—メチルフエニル)スルホ ニル] 一 1 H—ピロ一ルー 2—ィル } ベンゾニトリル塩酸塩

( { 5—プロモー 1— [ (4—メチルフエニル)スルホニル] — 1 H—ピロ一 ノレ一 3—イスレ } メチノレ)メチノレカノレバミン酸 t e r t _プチノレ (2 5 Omg) 、 (4一シァノフエニル)ボロン酸(1 0 3 m g) 、炭酸ナトリウム(8 3m g) およぴテトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム(6 5 m g) を用いて、 実施例 2 1と同様の操作を行い、表題化合物を淡青結晶として得た(収量 7 5 m

g、収率 3 3%) 。

1 H-NMR (DMSO— d 6 ) 6 : 2. 3 6 (3 H, s) , 2. 5 1 ( 3 H, s ) , 3. 9 7 (2 H, s ) , 6。 5 9 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 7. 3 4 (4 H, m) , 7. 3 8 (2H, d , J = 8. 4H z) , 7. 7 9 (1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 7. 8 6 (2H, d, J = 8. 4 H z ) , 9. 1 1 (2 H, b r) .

(実施例 30)

N—メチノレ一 1一 [1— (フエニノレスノレホニノレ)一 5— (3—チェ二ノレ) - 1 H —ピロ一ルー 3—ィル] メタンァミン塩酸塩

メチル { [ 1— (フエニルスルホニル)ー 5—(3—チェニル)一 1 H—ピロ 一ルー 3 _ィル] メチル } カルバミン酸 t e r t—プチル (0. 6 2 g) のメタ ノール( 1 0 m L ) 溶液に 4 m o 1 / 1塩化水素一酢酸ェチル溶液( 6 m L ) を 加え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に活性炭素を加えた後にろ過し、ろ液 を減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を 無色固体として得た(収量 0. 38 g、収率 7 1%) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 5 5 (3 Η, s) , 3, 9 6 (2 H, s ) , 6. 54 ( 1 H, d, J = 1. 8H z) , 6, 9 8 (1 H, d d, J = 1. 2, 5. 1 H z ) , 7. 0 9 ( 1 H, d d, J = 1. 2 , 3. 0 H z) , 7. 2 1 ( 1 H, d d, J = 3. 0, 5. 1 H z ) , 7. 3 1 - 7. 4 2 (4 H, m) , 7. 4 8 - 7. 54 ( 1 H, m) , 7. 6 5 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) , 9. 84 (2H, b r s ) .

(実施例 3 1)

N—メチ 7レ一 1— [5—フエ二ノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一 ル一3—ィル] メタンァミン塩酸塩

メチル { [ 5—フエニル _ 1一.(フエニルスルホュル)一 1 H—ピロ一ルー 3 一ィル] メチル } 力ルバミン酸 t e r t—プチル(0. 64 g) を用いて、実施 例 30と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た(収量 0. 3 9 g、

収率 73 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 2. 55 (3H, s) , 3, 98 (2H, s) , 6. 47 (1H, d , J = 1. 8Hz) , 7. 1 2— 7. 1 5 (2H, m) , 7. 23- 7. 37 (7 H, m) , 7. 47— 7. 53 ( 1 H, m) , 7. 65 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 9. 83 (2H, b r s) .

(実施例 32)

1— { 1 - [ (4—フルオロフェニル)スルホニル] - 5 - (3—チェニル)一 1H—ピロール一 3—ィル } 一 N—メチルメタンァミン塩酸塩

{ { 1 - [ (4—フルオロフェニル)スルホュル] — 5— (3—チェニル) 1 H—ピロール一 3—ィル } メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル(0. 44 g) を用いて実施例 30と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として 得た(収量 92 m g、収率 32 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 56— 2. 60 (3Η, m) , 3, 96— 3. 98 ( 2 H, m) , 6. 53 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z ) , 6. 98— 7. 04 (3H, m) , 7. 1 2-7. 14 ( 1 H, m) , 7. 23-7. 26 (1 H, m) , 7. 38 - 7. 44 (2H, m) , 7. 66 ( 1 H, d, J = 2. 1 Hz) , 9. 85 (2H, b r s) .

(実施例 33)

1— { 1 - [ (3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 5—フエニノレー 1 H—ピロ ール一 3—ィル } 一 N—メチルメタンァミン塩酸塩

{ { 1 - [ (3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] — 5—フエニノレー 1 H—ピロ ール _3—ィル } メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—プチル(726mg) をジクロロメタン(3m l ) に溶解し、トリフルォロ酢酸(2m l) を 0°Cで加 え、室温で 1 5分攪拌した。反応溶液を 6%炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し て塩基性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、酢酸ェチルーメタノール(1 9 : 1) で溶出した。得

られた淡黄色油状物を酢酸ェチルに溶解し、 4mo 1ノ 1塩化水素一酢酸ェチル 溶液を加えた後、活性炭素を加えてセライトろ過した。メタノールで十分洗浄し、 ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルとへキサンを用いて結晶化し、酢酸ェ チルーエタノールで再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た (収量 3 24 m g、収率 5 2 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 1. 6 4 ( 1 H, b r ) , 2. 5 7 ( 3 H, s ) , 3. 9 9 ( 1 H, s ) , 6. 5 0 ( 1 H, s ) , 7. 1 2 7. 4 9 ( 9 H, m) , 7. 64 (1 H, s ) , 9. 8 5 ( 1 H, b r ) .

(実施例 34)

1 - [ 1 - [ (3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] — 5— (3—チェ二ノレ)一 1 H—ピロール一 3—ィル] 一 N—メチルメタンァミン塩酸塩

{ [ 1 - [ ( 3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] — 5— (3—チェ二ノレ)一1 H—ピロール一 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル(7 1 2mg) を用いて実施例 3 3と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として 得た (収量 3 8 8 m g、収率 6 3 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ : 1. 7 5 ( 1 H, b r ) , 2. 5 8 ( 3 H, s ) , 3. 9 7 (2 H, s ) , 6. 5 6 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z ) , 6. 9 7 - 6. 9 9 ( 1 H, m) , 7. 1 2— 7. 1 4 ( 1 H, m) , 7. 24— 7. 3 1 (4 H, m) , 7. 4 5 - 7. 4 9 ( 1 H, m) , 7. 6 4 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z) , 9. 8 0 ( 1 H, b r ) .

(実施例 3 5)

1— [ 1 - [ ( 3—クロ口フエ二ノレ)スゾレホニノレ] — 5— (4—フノレオロフェニ ル)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] —N—メチルメタンァミン塩酸塩

{ [ 1— [ ( 3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] - 5 - (4—フノレオロフェニ ル)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—プチ ル (9 3 Om g) を用いて、実施例 3 3と同様の操作を行い、表題化合物を無色 結晶として得た(収量 5 0mg、収率 6%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) 6 : 2. 58 (3H, s) , 3. 98 (2H, s) , 6. 50 (1 H, d, J = 1. 8Hz) , 6. 96- 7. 02 (2H, m) , 7. 10- 7. 1 5 (2H, m) , 7. 22- 7. 24 ( 1 H, m) , 7. 29— 7. 3 1 (2H, m) , 7. 47— 7. 5 1 ( 1 H, m) , 7. 6 3— 7. 64 (1 H, m) , 9. 80 (2H, b r ) .

(実施例 36 )

1一 { 1 - [ (4一クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] _ 5—フエュノレー 1 H—ピロ ール一 3—ィル } —N—メチルメタンァミン塩酸塩

メチル [ (5—フエニル一 1 H—ピロール一 3—^ ル)メチル] 力ルバミン酸 t e r t—ブチル(70mg) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液(7mL) に室温で水素化ナトリウム(60°/。油性、 1 3mg) を加えて 30分攪拌した後、 室温で塩化 4一クロ口ベンゼンスルホニル(62mg) を加えて 1時間攪拌した。 反応液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→4 : 1) で精製した 後、メタノール(10mL) に溶解し、 4m o 1 1塩化水素一酢酸ェチル溶液 (1. 5mL) を加えて 65°Cで 30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸 ェチルから結晶化することにより、表題化合物を淡赤色の結晶として得た(収量 39mg、 収率 40%) 。

1 H-NMR (DMS O- d 6 ) δ : 2. 5 1 ( 3 Η, s) , 3. 98 (2 H, s ) , 6. 47 ( 1 H, d , J = 1. 8 H z ) , 7. 14— 7. 1 6 (2 H, m) , 7. 36 -7. 46 (5H, m) , 7. 59 - 7. 63 (2H, m) , 7. 74 (1 H, d, J = 1. 8Hz) , 9. 03 (2H, b r ) .

(実施例 37)

1— { 1— [ (3, 4ージフノレオロフエニスレ)スノレホニノレ] — 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } —N—メチルメタンァミン塩酸塩

メチル [ (5—フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 3—ィル)メチル] 力ルバミン酸

t e r t—プチル(70mg) のテトラヒドロブラン溶液 (7mL) に室温で t e r t—ブトキシカリゥム(42mg) を加えて 30分攪拌した後、室温で塩 化 3, 4—ジブルォロベンゼンスルホニル(68mg) を加えて 1. 5時間攪拌 した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→4 : 1) で精 製した後、メタノール(1 5mL) に溶解し、 4mo 1 / 1塩化水素一酢酸ェチ ル溶液(1. 5mL) を加えて 65 °Cで 30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルから結晶化することにより、表題化合物を淡褐色の結晶として得た (収量 32 m g、収率 33 %) 。

1 H-NMR (DMS O- d 6 ) δ : 2. 53 (3 Η, s) , 3. 99 (2 H, s ) , 6. 47 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 7. 14- 7. 1 7 ( 2 H, m) , 7 · 25- 7. 30 (lH, m) , 7. 36 - 7. 48 (4 H, m) , 7. 60- 7. 69 (1 H, m) , 7. 74 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 8. 9 8 (2H, b r ) .

(実施例 38)

1― [ 1 - (2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 5—イノレスノレホニノレ)― 5 —フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] —N—メチノレメタンァミン 0.. 5シ ユウ酸塩

メチル [ (5—フエニル一 1 H—ピロール一 3 _ィル)メチル] 力ルバミン酸 t e r t—ブチル(28mg) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液(5mL) に室温で水素化ナトリウム(60 %油性、 40 m g ) を加えて 30分攪拌した後、 室温で塩化 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾフラン一 5—スルホニル(6 5mg) を加えて 1時間攪扦した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→4 : 1) で精製した後、メタノール(1 OmL) に溶解し、 4mo 1 1塩

化水素一酢酸ェチル溶液(1. 5mL) を加えて 6 5 °Cで 3 0分間攪拌した。反 応液を減圧濃縮し、フリー体とした後に 0. 5シユウ酸塩として酢酸ェチルから 結晶化することにより、表題化合物を淡赤色の結晶として得た(収量 2 6m g、 収率 6 3 %) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) δ : 2. 5 3 ( 3 Η, s) , 3. 1 1 (2 H, d, J = 8. 8 H z ) , 3. 9 8 (2 H, s ) , 4. 6 4 (2 H, d, J = 8. 8 H z ) , 6. 34 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z ) , 6. 8 0 - 6. 8 3 ( 1 H, m) , 7. 1 2 - 7. 1 5 (4H, m) , 7. 3 4 - 7. 4 6 (3 H, m) , 7. 64 (1 H, d, J = 1. 7 H z) .

(実施例 3 9 )

1— [ 1— (プチルスルホニノレ)一 5—フエ-ル一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] 一 N—メチルメタンァミン 0. 5シユウ酸塩

メチル [ ( 5—フエニル一 1 H—ピロール一 3—ィル)メチル] 力ルバミン酸 t e r t—プチル( 7 0 m g ) 、水素化ナトリウム(6 0 %油性、 9 8 m g ) お ょぴ塩化ブタン一 1—スルホニル(2 3 Om g) を用いて実施例 3 8と同様の操 作を行い、表題化合物を淡紫赤色の結晶として得た(収量 1 8 m g、収率 2 1 %) 。

1 H-NMR (DMS O— d 6 ) δ : 0. 7 5 ( 3 Η, t , J = 7. 2 H z ) , 1. 1 4 - 1. 3 8 (4 H, m) , 2. 5 6 (3 H, s ) , 3. 2 1 ( 2H, t, J = 7. 2 H z ) , 4. 0 1 ( 2 H, s ) , 6. 4 8 ( 1 H, s ) , 7. 4 4 (5H, b r) , 7. 4 8 ( 1 H, s) .

(実施例 40)

1— { 1 - [ (4一イソプロポキシフエ二ノレ)スノレホュノレ] — 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロール一 3—ィル } —N—メチルメタンァミン 0. 5シユウ酸塩

メチル [ ( 5—フエ二ルー 1 H—ピロール一 3—ィル)メチル] 力ルバミン酸 t e r t一プチル( 7 0 m g ) 、水素化ナトリウム(6 0 %油性、 9 8 m g ) お ょぴ塩化 4一イソプロポキシベンゼンスルホニル(2 0 1 mg) を用いて実施例

3 8と同様の操作を行い、表題化合物を淡赤色の結晶として得た(収量 47m g、 収率 45%) 。

1 H-NMR (DMSO— d 6 ) δ : 1. 2 6 (6 H, d, J = 6. OH z) , 2. 5 2 (3 H, s ) , 3. 9 8 ( 2 H, s ) , 4. 6 6 - 4. 74 ( 1 H, m) , 6. 3 5 (1 H, d, J = 1. 7H z) , 6. 9 6 (2 H, d, J = 9. OHz) , 7. 14- 7. 1 6 (2H ~ m) , 7. 2 7 (2H, d, J = 9. 0 H z) , 7. 3 2- 7. 4 5 (3 H, m) , 7. 6 6 ( 1 H, d, J = 1. 7H z) .

(実施例 41)

1 - { 1 - [ (3—メトキシフエ二ノレ) スノレホニノレ] 一 5—フエニノレー 1 H—ピ ロール一 3—^ i W —N—メチルメタンァミン塩酸塩

メチル [ ( 5—フエニル _ 1 H—ピロール一 3—ィル)メチル] 力ルバミン酸 t e r t一プチル( 2 0 0 m g ) 、水素化ナトリウム(6 00 /。油性、 1 4 0m g) および塩化 3—メトキシベンゼンスルホニル(4 3 3mg) を用いて実施例 3 6と同様の操作を行い、表題化合物を淡紫色の結晶として得た(収量 1 8 6m g、収率 68%) 。

1 H-NMR (DMSO— d 6 ) 6 : 2. 5 0 (3 H, s) , 3. 6 8 ( 3 H, s) , 3. 9 7 (2 H, s) , 6. 44 ( 1 H, d, J = 1. 9H z) , 6. 7 6— 6. 7 7 ( 1 H, m) , 7. 00— 7. 04 ( 1 H, m) , 7. 1 5 - 7. 1 8 (2H, m) , 7. 24- 7. 2 8 ( 1 H, m) , 7. 34- 7. 47 (4 H, m) , 7. 73 (1H, d, J = l. 9Hz) .

(実施例 42)

3— ( {4— [ (メチルァミノ)メチル] 一 2—フエニル _ 1 H—ピロール一 1 ーィル } スルホニル)ベンゾニトリル塩酸塩

メチル [ (5—フエニル一 1 H—ピロール一 3—ィル)メチル] 力ルバミン酸 t e r t -プチル( 2 5 0 m g ) 、水素化ナトリウム(6 0 %油性、 1 7 5 m g) および塩化 3—シァノベンゼンスルホニル(5 2 8mg) を用いて実施例 3

6と同様の操作を行い、表題化合物を淡紫色の結晶として得た(収量 1 9 5mg、 収率 58%) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) δ : 2. 5 2 (3 Η, s ) , 3. 9 8 ( 2 H, s ) , 6. 5 0 ( 1 H, s ) , 7. 1 1 - 7. 1 3 (2 H, m) , 7. 3 5— 7. 4 9 (3H, m) , 7. 6 8— 7. 7 8 (4H, m) , 8. 1 7— 8. 2 1 (1 H, m) , 9. 1 6 (2H, b r ) .

(実施例 43)

N—メチル一 1— [5 _フエニル一 1一(3—チェニルスルホニル)一 1 H—ピ ロール一 3—ィル] メタンァミン塩酸塩

メチル [ (5—フエニル一 1 H—ピロール一 3—ィル)メチノレ] 力ルバミン酸 t e r t—プチル( 2 5 Omg) 、水素化ナトリウム(6 0%油性、 1 4 0m g) および塩化チォフェン一 3—スルホニル(34 Omg) を用いて実施例 3 6 と同様の操作を行い、表題化合物を淡紫色の結晶として得た(収量 1 1 4mg、 収率 3 5 %) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) 5 : 2. 5 2 (3 H, s) , 3. 9 8 ( 2 H, s ) , 6. 4 5 (1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 6. 9 9 (1 H, d d, J = 5. 2H z , 1. 4Hz) , 7. 1 6 - 7. 1 9 (2 H, m) , 7. 34- 7. 4 5 (3H, m) , 7. 6 9 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) , 7. 74 ( 1 H, d d, J = 5. 2H z , 3. OH z) , 7. 9 8 ( 1 H, d d, J = 3. OH z , 1. 4Hz) .

参考例に記載した化合物の構造を表 1〜表 1 7に示す。



表 3につづく。 表 3


表 4につづく 表 4


参考例番号 ,1a 2a ,3a ,4a .5a


88 H H Me C02Me H

89 H H Et C02Me H 90 H H n-Pr C02Me H 91 H H i-Pr C02Me H

92 H H Q- C02Me H 94 n-Bu H CQ2Et H 表 5につづく

参考例番号 R1a ,2a 33a ,5a


97 H Br Me C02Me H

98 H Br Et C02Me H 99 H Br n-Pr C02Me H


102 Br H C02Et Me


6につづく

表 6


参考例番号 R1a R3a R4a R5a


155 -SO, H CQ2Et H

表 7につづく。

表 7


参考例番号 R1a ?2a 33a 4a 5a

COzEt H

161 . n-Pr COzMe H


164 H C02Et CI


表 8に続く

参考例番号 ?1a ?2a R 3a R 4a R 5a


176 H CH2OH Me


につづく

八 0


,2 Meos


Ϊ 0 表 1


参考例番号 R1a R 2a 3a ?4a 5a


表 1 2につづく。

IJ95 表 1 3


表 1 4につづく。

参考例番号 R2a 3a R4a Rお

263 H H CHO Me


5につづく。

参考例番号 ?1a R2a 53a j4a R5A


6につづく

表 1 6


参考例番」 R >1a R2a ?3a ?4a R5a




く Bo ec



表 1 7につづく

1 7


参考例番号 ?1a R2a R3a R4a Rお

Me

実施例に記載した化合物の構造を表 1 8および表 1 9に示す。 表 1 8


表 1 9につづく。

19

実施例 44〜 116の化合物は以下に示す方法により合成した。

LC一 MS測定条件:下記の実施例において、 HPLC—マススペクトル(L C一 MS) は以下の条件により測定した。

測定機器:マイクロマス社 ZMD、およびアジレントテクノロジ一社 HP 1100

カラム: CAPCELL PAK C 18UG 120, S- 3 μ ηχ, 1. 5 X 35 mm

溶媒: A液; 0. 05 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液; 0. 04 %トリフル ォロ酢酸含有ァセトニトリル

グラジェントサイクル: 0. 00分(A液 ZB液 = 90/10) , 2. 00分 (A液/ B液 = 5Z95) , 2. 75分( A液/ B液 = 5 95 ) , 2. 76分 (A液 ZB液 = 90ノ10) , 3. 45分(A液 ZB液 =90Z10)

注入量: 2 μ 1、流速: 0. 5mLZm i n、検出法: UV 220 nm

イオン化法:電子衝撃イオン化法(E l e c t r o n Sp r a y I o n i z a t i o n : ES I)

分取 H PLC条件:下記の参考例おょぴ実施例において、分取 HP LCによる 精製は以下の条件により行つた。

機器:ギルソン社ハイスループット精製システム

カラム: YMC Comb i P r e p ODS— A, S— 5 μ m, 50X20 mm

溶媒: A液; 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液; 0. 1 %トリフルォロ 酢酸含有ァセトニトリル

グラジェントサイクル: 0. 00分(A液/ B液 = 90/10) , 1. 00分 (A液 ZB液 = 90/10) , 4. 00分(A液 ZB液 = 10 95) , 8. 5 0分 (A液 ZB液 = 10Z95) , 8. 60分(A液 ZB液 = 90 10) , 8. 70分 (A液 ZB液 =90/10)

流速: 2 OmLZm i n、検出法: UV 220 nm

その他の条件:

1 H— NMRスぺクトノレは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてマー キュリー 300 (300MHz) で測定し、全 δ値を p pmで示した。混合溶媒 において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容積混合比である。%は特に 断らない限り重量パーセントを意味する。本明細書中における室温(常温)とは、 約 10°Cから約 35°Cの温度を表す。また、マイクロ波反応装置は、パーソナル ケミストリ一社のェムリスオプティマイザ一を使用した。

(実施例 44)

1 - [5 - (3—フリル)一 1— [ (4ーメトキシフエニル)スルホニル] — 1 H—ピロール一 3—ィル] —N—メチルメタンァミントリフルォロ酢酸塩

( {5—プロモー 1一 [ (4ーメトキシフエ二ノレ)スノレホニル] — 1H—ピロ 一ルー 3—ィル } メチル)メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル(0. 053m mo 1 ) 、フラン一 3—ボロン酸(0. 10 Ommo 1 ) 、テトラキス(トリフ ェニルホスフィン)パラジウム(0. 0025mmo l ) を、ジメトキシェタン (1. OmL) 、エタノール(0. 3mL) 、ァセトニトリル(0. 2mL) の 混合溶媒に溶解し、 0. 5mo 1ノ1炭酸ナトリウム水溶液(0. 3mL) を加 え、封かん反応容器中、マイクロ波を照射して 1 50°Cで 4分間攪拌した。反応 終了後、反応液に水(2mL) 、酢酸ェチル(2mL) を加えてしばらく攪拌し た。有機層を PTFEチューブ(ポリテトラフルォロエチレン膜加工チューブ) に通して、目的化:^物を含む溶液を得た。減圧下溶媒を留去した後、残留物に 1 0%テトラブルォロ酢酸のジクロロメタン溶液(0. 5mL) を加え、 50°Cで 3時間放置した。濃縮後、残渣を分取 HP LCで精製することにより、表題化合 物を得た(13. 5mg、 LC— MS純度 97%) 。

(実施例 45〜86)

実施例 44と同様の方法で、種々のボロン酸と反応させることにより、実施例 45から実施例 86の化合物を得た(表 20および 21) 。尚、代表化合物のプ 口トン NMRデータを下記に示した(表 22) 。

0


C/MS 実施例 N Ar

HPLC purity

(%) m/e ( ++l)

45 2 3—ピリジル メトキシ 97 358

46 1 3—チェニル メトキシ 96 363

47 1 p—トリル メトキシ 96 371

48 1 4—シァノフエニル メトキシ 100 382

49 1 3, 5—ジメチルフエ-ルメトキシ 96 385

50 1 4—メトキシフニル メトキシ 97 387

51 1 4—クロフエレ メトキシ 91 391

52 1 4—ァセチルフエニル メトキシ 98 399

53 1 3—ァセチルフエニル メトキシ 97 399

54 1 4—アミノカルボユルフェニルメトキシ 98 400

55 2 4— (Ν,Ν-ジメチルァミノ)フエニルメトキシ 98 400

56 1 4— (メチルチオ)フエニルメトキシ 81 403

57 1 ベンゾ [b]チォフェン一 2—ィル ' メトキシ 99 413

58 1 3—(ァセチノレアミノ)フエ二メトキ'ン 93 414

59 1 2, 4—ジメトキシフエエルメトキシ 97 417

60 1 3—(トリフルォロメチル)フエルメトキシ 94 425

61 1 4— (トリフルォロメトキシ)フエニルメトキシ 87 441

62 1 2—イソプロポキシフエニルメトキシ 99 . 415

63 1 3— (6—メトキシ)ピリジルメトキシ 93 388

64 1 3—シァノフエニル メトキシ 98 382

65 1 3—フリル メチル 98 331

66 2 3—ピリジル メチル 100 342

67 1 3—チェ-ル メチル 99 347

68 1 P—トリル メチル 96 355

69 1 4—シァノフエ二 メチル 98 366

70 1 3, 5—ジメチルフエニルメチル 93 369

90S

0 ·0) ^^ ー ュ 3 i凝 ^ Ι ^ Λ( y- ε -Λ(-^ 0 -Η τ - ] Λ( ^ ^- \ ( ΐ ouirag ·0 09) Y i it

/ -nr — s— (^ r^- g - n n ^^- g ) ] - J } - J



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ZLSSlO/SOO^df/Xad ^09C0/900I OA\ 6mmo 1 ) の DMF (1. 8mL) 溶液を加え、室温で 10分間攪拌後、塩化 2, 5—ジクロロチォフェン一 3—スノレホニノレ(0. 1 8mmo 1 ) をカロえて室 温で 30分間攪拌した。水(2mL) を加えて攪拌後、ジクロロメタン(3m L) で抽出した。抽出液を水(2mL) で 2回洗浄して得られた溶液に、ァミノ メチルスカベンジャーランターン(商品名)樹脂(ミモトープス社、 0. 25m mo 1 ) を加えて、室温で 1時間攪拌後、ランターンを取り除いた。得られた溶 液にトリフルォロ酢酸(0. 4mL) を加え、室温で 3日間放置した。溶媒を留 去して得られた残渣を分取 H P L Cで精製することにより、表題化合物を得た

(8. lmg、 LC— MS純度 100%)

(実施例 88〜 1 16 )

実施例 87と同様の方法で、種々のスルホユルクロリドと反応させることによ り、実施例 88から実施例 1 16の化合物を得た('表 23) 。尚、代表化合物の プロトン NMRデータを下記に示した(表 24) 。

表 23


LC/MS

実施例 Rr HPLC puirty

(%) m/e (M++1)

88 4—ビフエ二ル 100 403

89 m— 100 341

90 2, 4—ジクロ口フエ二 100 395

91 2—メトキシ一 4—メチル 100 371

92 2—クロ口フエ 100 361

93 4—カルボキシフエニル 99 371

94 3, 5—ジメ n 100 355

95 3, 5—ジク 93 395

96 4— tert—ブチルフエニル 99 383

97 n—プロピル 99 293

(表 23のつづき)


24


(実施例 1 1 7) 1一 ( 2—クロロ 5—フエ二ノレ一 1一 { [4— (トリフノレオロメチノレ)フエ二 ル 1 スルホ二ル} — 1 H—ピロール一 3—ィル)一N—メチルメタンァミン塩

2—クロ口一 5—フエニル一 1一 { [4 - (トリフルォロメチル)フエニル] スルホ二ル} 一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(160mg) をメタノー ル ( 20 m L ) に溶解し、室温で 40 %メチルァミンメタノール溶液(150m g) を加えて 30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(44mg) を 加えて 10分間攪拌した後、 Imo lZL塩酸(10mL) を加えて 5分間攪拌 した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開 溶媒:へキサン—酢酸ェチル = 1 : 4→0 : 1) で精製した後、酢酸ェチル(5 mL) に溶解し、 4m o 1 塩化水素一酢酸ェチル溶液(lmL) を加えて減 圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルから結晶化することにより、表題化合物を無色 結晶として得た(収量 98mg、収率 55%) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) δ : 2. 43 (3 Η, s) , 3. 89 ( 2 H, s) , 6. 65 (1 H, s) , 7. 38- 7. 48 (5H, m) , 7. 85 (2 H, d, J = 8. 4H z) , 8. 05 (2H, d, J = 8. 4H z) .

(実施例 118)

1 - { 1 - [ (3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] — 2—メチノレ一 5—フエ二ノレ — 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } —N—メチルメタンァミン塩酸塩

1— [ (3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 2—メチノレー 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレバルデヒド(1 7 1mg) 、塩ィ匕メチノレアンモニゥム (31 lmg) およびシァノヒドロホウ酸ナトリウム(103mg) を用いて実 施例 4と同様の操作を行い、表記化合物を無色油状物として得た(収量 64mg、 収率 34 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 44 (3Η, b r s) , 2. 56 (3 H,

s) , 3. 87 (2H, b r s) , 6. 47 (1 H, s) , 7. 18-7. 22 (2H, m) , 7. 26 - 7. 36 (6 H, m) , 7. 47— 7. 50 (1 H, m) , 9. 78 (2H, b r s) .

(実施例 119)

N—メチル一 1— ( 5—フエニル一 1— { [4一(トリフルォロメトキシ)フエ -ル] スルホ二ル} —1H—ピロール一 3—ィル)メタンァミン塩酸塩

5—フエュノレ一 1一 { [4一(トリフノレオロメトキシ)フエ二ノレ] スノレホニ ル} — 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(0. 4 1 g) のメタノール溶液 ( 12mL) に塩化メチルアンモニゥム(0. 86 g) とシァノヒドロホウ酸ナ トリウム(0. 27 g) を加え、室温で 24時間攪拌した。反応液を減圧下に濃 縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留 物を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェ チル = 2 : 1→1 : 1) を用いて精製し、表題化合物の遊離塩基を油状物として 得た (0. 32 g) 。得られた油状物(0. 32 g) を酢酸ェチル(5mL) に 溶解し、 4mo 1ZL塩化水素—酢酸ェチル溶液(4mL) を加え、減圧下に濃 縮した。酢酸ェチルから結晶化することにより、表題化合物を白色結晶として得 た (収量 0. 29 g,収率 63%) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ : 2. 50 ( 3 Η, s) , 3. 9 9 (2 H, s) , 6. 47 (1 H, d, J = 1. 9 H z ) , 7. 1 0— 7. 1 5 (2H, m) , 7. 32- 7. 43 ( 3 H, m) , 7. 45 - 7. 54 (4 H, m) , 7. 75 (1 H, d, J = 1. 7H z) , 9. 04 (2H, s) .

(実施例 120)

N—メチノレ一 1— [5—フエニノー 1一( 2 _チェニノレスノレホニノレ)一 1H—ピ ロール一 3—ィル] メタンァミン塩酸塩

5—フエ二ルー 1一( 2—チェニルスルホニル)一 1 H—ピロール一 3—カル バルデヒド(1 80mg) をメタノール(20mL) に溶解し、室温で 40%メ

チルァミンメタノール溶液(220mg) を加えて 30分間攪拌した。室温で水 素化ホウ素ナトリウム(64mg) を加えて 10分間攪拌した後、 lmo lZL 塩酸 (20mL) を加えて 5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 : 4→ 0 : 1) で精製した後、酢酸ェチル(5mL) に溶解し、 4 mo 1/L塩化水素 一酢酸ェチル溶液(lmL) を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルから結 晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量 171mg、収率 82 %) 。

1 H-NMR (DMSO- d 6 ) 6 : 2. 50 (3 H, s) , 3. 98 (2H, s) , 6. 49 (1 H, d, J = 1. 8Hz) , 7. 12 (1 H, d d, J = 3. 9, 5. OH z) , 7. 22- 7. 25 (2 H, m) , 7. 32 ( 1 H, d d, J = 1. 4, 3. 9 H z ) , 7. 36- 7. 46 ( 3 H, m) , 7. 69 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 8. 08 ( 1 H, d d, J = 1. 4, 5. 0Hz) , 9. 10 (2H, b r ) .

(実施例 121)

N—メチノレー 1— [2—メチノレ一 1— (フエニノレスノレホニノレ) - 5 - (3—チェ ニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メタンァミン塩酸塩

2—メチル一 1— (フエニルスルホニル)一 5—(3—チェニル)一 1H—ピ ロール一 3—カルバルデヒド(307mg) のテトラヒドロフラン(5mL) 溶 液に 40%メチルァミンメタノール溶液(0. 4mL) と無水硫酸マグネシウム (268mg) を加え、室温で 14時間攪拌した。反応混合物に室温で水素化ホ ゥ素ナトリウム(45mg) を加えて 30分間攪拌し、減圧濃縮した。残留物に 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ

ラフィー(展開溶媒:酢酸ェチル)にて精製し、表題化合物の遊離塩基を黄色油 状物として得た。得られた遊離塩基のメタノール溶液(5mL) に 4mo 1 XL 塩化水素—酢酸ェチル溶液(2. OmL) を加え、 2時間攪拌した。反応混合物 を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白 色結晶として得た(収量 85 m g、収率 23 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 43 (3H, b r t, J = 5. 1Hz) , 2. 5 5 (3 H, s ) , 3. 86 (2H, b r s) , 6. 48 ( 1 H, s) , 7. 00-7. 02 (1 H, m) , 7. 05— 7. 06 ( 1 H, m) , 7. 18- 7. 20 (1 H, m) , 7. 35 -7. 44 (4H, m) , 7. 50— 7. 55 ( 1 H, m) , 9. 72 (2H, b r s) .

(実施例 122)

1 - [5—(4ーフノレオロフェニノレ)一 2—メチノレ一 1— (フエ二 zレスゾレホニ ル)一 1H—ピロール一 3—ィル] —N—メチルメタンァミン塩酸塩

5— (4ーフノレオロフェニノレ)一 2—メチノレー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(0. 40 g) のメタノール溶液(20m L) に塩化メチルアンモニゥム(0. 95 g) とシァノヒドロホウ酸ナトリウム (0. 30 g) を加え、室温で 20時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を塩基 性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 : 0→ 1 : 2) を用いて精製し、表題化合物の遊離塩基を油状物として得た (0. 30 g) 。得られた油状物(0. 30 g) を酢酸ェチル(6mL) に溶解 し、 4mo 1 ZL塩化水素一酢酸ェチル溶液(3mL) を加えた。減圧下に濃縮 し、酢酸ェチルから晶出することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収 量 0. 31 g、収率 92 %) 。

— NMR (DMSO— d 6) 8 : 2. 44 ( 3 H, s ) , 2. 50 ( 3 H, s) , 3. 9 1 (2H, s ) , 6. 43 ( 1 H, s ) , 7. 1 6— 7. 30 (4

H, m) , 7. 44 - 7. 4 9 (2H, m) , 7. 5 7 (2H, t , J = 7. 8 Hz) , 7. 6 9-7. 75 ( 1 H, m) , 8. 9 7 (2H, b r s) .

(実施例 1 23)

N—ェチノレー 1— [5 - (4—フルオロフェニノレ)一 2—メチ 7レー 1— (フエ二 ルスルホニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メチルァミン塩酸塩

5 - (4—フレオ口フエ二ノレ)一 2—メチノレ一 1— (フエニノレスノレホニノレ) -1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(0. 30 g) のメタノール溶液(1 5 m L) にェチルァミン(含量約 70%, 0. 1 7 g) とシァノヒドロホウ酸ナトリ ゥム (0. 1 6 g, 2. 6mmo 1 ) を加え、室温で 24時間攪拌した。反応液 を減圧下に濃縮し、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を塩基性シリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 : 0→ 1 : 2) を用いて精製し、表題化合物の遊離塩基を油状物として得た(0. 0 9 5 g) 。得られた油状物(0. 0 9 5 g) を酢酸ェチル(3mL) に溶解し、 4 mo 1 ZL塩化水素一酢酸ェチル溶液(lmL) を加えた。減圧下に濃縮し、酢 酸ェチルから晶出することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量 0. 08 2 g、収率 23 %) 。

ー NMR (DMS O— d 6) 8 : 1. 1 7 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z ) , 2. 48 (3H, s ) , 3. 90 (2 H, s ) , 6. 4 7 (1 H, s ) , 7. 1 6 - 7. 3 1 (4H, m) , 7. 44— 7. 50 ( 2 H, m) , 7. 5 8 (2H t , J = 7. 8 Hz) 、 7. 7 2 ( 1 H, t , J = 7. 4H z) , 8. 94 (2 H, b r s) .

(実施例 1 24)

1 - [2, 4—ジメチノレ一 5—フエニノレー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H— ピロール一 3—ィル] —N—メチルメタンァミン塩酸塩

2, 4—ジメチノレ一 5—フエ-ル一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ 一ルー 3—カルバルデヒド(5 8 5mg) を用いて実施例 1 2 1と同様の操作を

行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量 140m g、収率 22%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 90 (3H, s) , 2. 41 (3 H, b r s) , 2. 64 (3 H, s) , 3. 92 (2 H, b r s) , 7. 07-7. 10 (2H, m) , 7. 26-7. 45 (7 H, m) , 7. 51— 7. 56 (1 H, m) , 9. 62 (2H, b r s) .

(実施例 125)

N—メチル _ 1— [5—フエ二ルー 1一(フエニルスルホニル)一4一プロピル 一 1H—ピロール一 3—ィル] メタンァミン塩酸塩

5—フエニノレー 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 4一プロピノレ一 1 H—ピロ一ノレ 一 3 _カルバルデヒド(1. 33 g) 、 40%メチルァミンメタノール溶液(8 77mg) および水素化ホウ素ナトリウム(474mg) を用いて実施例 9と同 様の操作を行い、酢酸ェチルとエタノールの混合溶媒で再結晶することで、表題 化合物を無色結晶として得た(収量 515 m g、 34%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 0. 70 (3H, t , J = 7. 5Hz) , 1. 20- 1. 29 (2 H, m) , 2. 16-2. 21 (2H, m) , 2. 71 (3 H, s ) , 4. 08 (2H, s ) , 6. 95— 6. 99 (2H, m) , 7. 25 -7. 54 (8H, m) , 7. 96 ( 1 H, s) , 9. 83 (2H, b r) .

(実施例 126)

1— [4, 5—ジフエニノレー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ一 3 —ィル] 一 N—メチルメタンァミン

4, 5—ジフエ二ノレ一 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力 ルバルデヒド(202mg) をメタノール(2mL) およびテトラヒドロフラン

(2mL) に溶解し、室温で 40%メチルァミンメタノール溶液(0. 5mL) を加えて 15分間攪拌した。反応液に室温で水素化ホウ素ナトリウム(22m g) を加えて 1時間攪拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した後、残留物 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム

で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマト グラフィー(展開溶媒:酢酸ェチル)にて精製し、表題化合物を白色結晶として 得た (収量 181 m g、収率 87 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 39 (1H, b r s) , 2. 40 (3H, s) , 3. 61 (2 H, s ) , 6. 95— 7. 02 (4 H, m) , 7. 08— 7. 19 (5H, m) , 7. 21— 7. 37 (5 H, m) , 7. 46 - 7. 52 (2 H, m) .

(実施例 127)

1― [ 2—クロ口一 5—フエ二ノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一 ル一3—ィル] —N—メチルメタンァミン塩酸塩

2—クロロー 5 _フエニノレー 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ一 3—カルバルデヒド(440mg) をメタノール(20mL) に溶解し、室温で 40 %メチルァミンメタノール溶液 (494mg) を加えて 30分間攪拌した。 室温で水素化ホウ素ナトリウム(144mg) を加えて 10分間攪拌した後、 1 mo 1ZL塩酸 (20mL) を加えて 5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩 基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 3 : 7→0 : 1) で精製した後、酢酸ェチル(5mL) に溶解し、 4 m o 1 /L 塩化水素一酢酸ェチル溶液(lmL) を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチ ルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量 308m g、収率 61%) 。

1 H-NMR (DMSO— d6 ) δ : 2. 43 (3H, s) , 3. 89 ( 2 H, s ) , 6. 61 (1H, s ) , 7. 36- 7. 46 (5 H, m) , 7. 62— 7. 69 (4H, m) , 7. 75 - 7. 82 ( 1 H, m) , 8. 97 (2H, b r ) . (実施例 128)

1— [ 2—フノレオ口一 5—フエ二ノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ 一ルー 3—ィル] 一 N—メチルメタンァミン塩酸塩

2—フノレオロー 5—フエニノレー 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ — 3—カルバルデヒド(l l Omg) をメタノール(20mL) に溶解し、室温 で 40 %メチルァミンメタノール溶液( 1 30 m g ) を加えて 30分間攪拌した。 室温で水素化ホウ素ナトリウム(38mg) を加えて 10分間攪拌した後、 lm o 1ZL塩酸 (20mL) を加えて 5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基 性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 3 : 7→0 : 1) で精製した後、酢酸ェチル(5mL) に溶解し、 4m o 1 /L 塩化水素一酢酸ェチル溶液(lmL) を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチ ルから結晶化することにより、表題化合物を淡黄色結晶として得た(収量 32m g、収率 25 %) 。

1 H-NMR (DMSO- d 6 ) 8 : 2. 43 (3H, b r ) , 3. 88 (2H, b r ) , 6. 38 ( 1 H, d, J = 5. 5 H z) , 7. 28— 7. 3 1 (2 H, m) , 7. 40-7. 44 (3H, m) , 7. 58— 7. 67 (4H, m) , 7. 78-7. 84 (lH, m) , 9. 00 (2H, b r) .

(実施例 129)

1一 [2—クロロー 4—フノレオ口一 5—フエニノレー 1— (フエニノレスノレホニノレ) 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル] —N—メチルメタンァミン塩酸塩

2—クロ口一 4—フノレオロー 5—フエ二ノレ _ 1一(フエニノレスノレホニノレ)― 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(140mg) をメタノール(1 0mL) に 溶解し、室温で 40 %メチルァミンメタノール溶液( 1 50 m g ) を加えて 30 分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(44mg) を加えて 10分間攪 拌した後、 Imo lZL塩酸 (20mL) を加えて 5分間攪拌した。反応液に飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。

残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢 酸ェチル =3 : 7→0 : 10) で精製した後、酢酸ェチル(5mL) に溶解し、

4mo 1ZL塩化水素一酢酸ェチル溶液(lmL) を加えて減圧濃縮した。残留 物を酢酸ェチルージィソプロピルエーテルから結晶化することにより、表題化合 物を無色結晶として得た(収量 1 m g、収率 12 °/0) 。

1 H-NMR (DMS O- d 6 ) δ : 2. 44 (3H, s) , 3. 97 (2H, s) , 7. 33 - 7. 42 (2H, m) , 7. 48-7. 51 (3H, m) , 7.

67- 7. 70 (4 H, m) , 7. 80— 7. 86 ( 1 H, m) , 8. 94 ( 2

H, b r ) .

(実施例 130)

1— [4—フノレオロー 5—フエ二ノレ _ 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ ール一 3—^ Tル] —N—メチルメタンァミン塩酸塩

4—フノレオロー 5—フエ二ノレ一 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ

—3—カルバルデヒド(10mg) をメタノール(5mL) に溶解し、室温で 4 0%メチルァミンメタノール溶液(236mg) を加えて 30分間攪拌した。室 温で水素化ホウ素ナトリウム(12mg) を加えて 10分間攪拌した後、 lmo 1/L塩酸 (20mL) を加えて 5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸ェ チル (5mL) に溶解し、 4m o 1 Z L塩化水素—酢酸ェチル溶液(lmL) を 加えて減圧濃縮した後、酢酸ェチルから結晶化することにより、表題化合物を無 色結晶として得た(収量 lmg、収率 9%) 。

MS (E S I +) : 345 (M+H)

(実施例 131)

N—メチルー 1— {2—メチル一 1— [ (3—メチルフエニル)スルホ二ノレ] ― 5—フエ二ルー 1H—ピロール一 3—ィル } メタンァミン塩酸塩

2—メチノレー 1— [ (3—メチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] —5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(245mg) のメタノール溶液(5mL) . に 40%メチルァミン一メタノール溶液(0. 17mL) を加え、室温で 30分 間攪拌した。反応液にテトラヒドロほう酸ナトリウム(82mg) を加え、室温 で 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧下留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶 媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→酢酸ェチル)にて精製した。得られた無色 油状物を酢酸ェチル(5mL) に溶解し、 4m o 1 /L塩化水素一酢酸ェチル溶 液 (0. 5mL) を加え、一 20°Cの冷凍庫中で 18時間放置した。析出した結 晶をろ取し、減圧乾燥することで、表題化合物を無色固体として得た(収量 42 m g、収率 15 %) 。

1 H-NMR (DMSO— d6 ) δ : 2. 31 ( 3 H, s) , 2. 43 ( 3 H, s ) , 2. 48 (3 H, s ) , 3. 90 (2 H, s ) , 6. 41 ( 1 H, s ) , 7. 15-7. 60 (9H, m) , 8. 92 (2H, b r ) .

(実施例 132)

N—メチル一 1— [1— (2—メチルピリミジン一 5—ィルスゾレホニル)一 5— フエニル一 1 H—ピロール一 3—ィル] メタンァミン二塩酸塩

1— [ (2—メチル一 5—ピリミジン)スルホニル] 一 5—フエ二ルー 1H— ピ口一ルー 3—カルバルデヒド( 148 m g ) を無水テトラヒドロフラン(10 mL) に溶解し、メチルァミンの 2m o 1ZLテトラヒドロフラン溶液(1. 2 5mL) を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(95 mg) のメタノール(3. OmL) 溶液に加え、同温度で 20分間撹拌した。反 応液を酢酸ェチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をテトラヒドロフラン(2 OmL) に溶解し、 二炭酸ジー t e r t—ブチル(0. 55 g) 、炭酸水素ナトリウム(0. 25 g) および水(10mL) を加え、室温で 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチ ルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をテトラヒドロフラ ン (2 0mL) に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、 1. 5 g) を加 え、室温で 1時間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸 ェチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ ブイ一(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→1 : 1) で精製すること により、表題化合物の N—B o c体を得た。得られた N— B o c体をエタノール (lmL) に溶解し、 4mo 1 ZL塩化水素一酢酸ェチル溶液(lmL) を加え た。室温で 3時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、固形物(6 7mg) を得た。ェ タノールから再結晶することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量 3 4 m g、収率 1 8 %) 。

XH-NMR (DMS O- d 6) 6 : 2. 5 3 (3 H, s ) , 2. 7 0 (3 H, s ) , 3. 9 8 (2H, s ) , 6. 5 0 ( 1 H, s ) , 7. 1 8— 7. 20 (2 H, m) , 7. 3 8 - 7. 4 7 (3H, m) , 7. 7 6— 7. 7 7 ( 1 H, m) , 8. 5 9 (2H, s) , 8. 88 (2H, b r ) , 1 H 未検出.

(実施例 1 33)

N—メチル一 1— {4—メチル一 [ 1 - (3—メチルフエニル)スルホニル] -5—フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } メタンァミン塩酸塩

4—メチノレ一 1一 [ (3—メチノレフエ二ノレ)スノレホニノレ] — 5—フエニノレー 1 H—ピロール一 3 _カルバルデヒド(0. 5 0 g) のメタノール溶液 ( 1 5 m L) に塩化メチルアンモニゥム(1. O g) とシァソヒドロホウ酸ナトリウム (0. 2 8 g) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチ ル = 9 : 1→0 : 1) を用いて精製し、表題化合物の遊離塩基を得た。得られた 遊離塩基の酢酸ェチル溶液(1 0mL) に 4mo 1 / L塩化水素—酢酸ェチル溶 液 (l mL) を加えた。溶液を減圧濃縮後、残留物をエタノール—酢酸ェチルか

ら再結晶することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量 208mg、 収率 36 %) 。

^-NMR (DMS 0- d 6). 6 : 1. 7 7 ( 3 H, s ) , 2. 26 (3 H, s ) , 2. 5 5 (3H, s ) , 3. 96 ( 2 H, s ) , 6. 96— 6. 99 (2 H, m) , 7. 08 ( 1 H, s ) , 7. 20-7. 2 1 (1 H, m) , 7. 35 —7. 52 (5H, m) , 7. 73 (1H, s) , 9. 07 (2H, b r ) .

(実施例 134)

1 - { [1一(4 _フルオロフェニル)スルホニル] —4—メチルー 5—フエ二 ルー 1 H—ピロール一 3—ィル } —N—メチルメタンァミン塩酸塩

1— [ (4 _フルオロフェニノレ)スノレホニノレ] — 4—メチノレー 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(0. 23 g) のテトラヒドロフラン溶液 ( 3 m L ) にメチルァミンの 2mo l ^Lテトラヒドロフラン溶液( 0. 9 m L) を加え、室温で 1 2時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(68 mg) のメタノール溶液(5mL) に加え、室温で 30分間撹拌した。反応液に 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を 塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =9: 1→0: 1) を用いて精製し、表題化合物の遊離塩基を得た。得られた遊 離塩基の酢酸ェチル溶液(3mL) に 4mo 1ノ L塩化水素—酢酸ェチル溶液 (0. 5mL) を加えた。室温で 30分間放置後、析出した結晶をろ取すること により、表題化合物を無色固体として得た(収量 172mg、収率 48%) 。

:H-NMR (DMS O- d 6) δ : 1. 78 (3H, s) , 2. 5 7 (3 H, s ) , 3. 98 (2H, s ) , 6. 98-7. 01 ( 2 H, m) , 7. 35— 7. 45 (7H, m) , 7. 74 (l.H, s) , 9. 01 (2H, b r ) .

(実施例 135)

N—メチルー 1— [2—メチルー 1— (ピリジン一 3—ィルスルホニル)一 5— フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メタンァミン二塩酸塩

2—メチノレー 5—フエ-ノレ一 1一(ピリジン一 3—イノレスルホニル)一 1 H— ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(2 3 5m g) を用いて実施例 9と同様の操作を 行い、表題化合物の 1当量のエタノール付加物を固体として得た(収量 1 1 Om g、収率 3 9%) 。 .

ー NMR (DMS O— d 6) 6 : 1. 0 6 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z ) , 2. 4 3— 2. 5 0 (6 H, m) , 3. 4 4 (2 H, d d, J = 7. 2, 1 4. 1 H z ) , 3. 9 1 - 3. 9 4 (2 H, m) , 6. 4 7 ( 1 H, s ) , 7. 2 1 - 7. 4 3 (2 H, m) , 7. 3 6 - 7. 4 1 (3 H, m) , 7. 5 6 - 7. 6 3 (1 H, m) , 7. 8 2 - 7. 8 8 ( 1 H, m) , 8. 5 3 ( 1 H, s ) , 8. 8 7 - 8. 9 3 (3 H, m) , 2H 未検出.

(実施例 1 3 6)

1— [4—クロ口一 2—メチノレー 5—フエニノレー 1— (フエュノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロール一 3—ィル] 一 N—メチルメタンァミン塩酸塩

4一クロロー 2—メチ 7レー 5—フエ二ノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)— 1 H 一ピロ一ノレ一 3—カルパルデヒド(3 0 1 m g) 、 4 0 %メチルァミンメタノー ル溶液(1 9 5mg) および水素化ホウ素ナトリウム(1 0 6m g) を用いて実 施例 9と同様の操作を行い、酢酸ェチルとエタノールの混合溶媒で再結晶するこ とで、表題化合物を無色結晶として得た(収量 1 4 6mg、収率 4 2%) 。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ : 2. 5 5 (3 Η, s ) , 2. 7 7 ( 3 H, s ) , 4. 0 5 ( 2 H, s) , 7. 1 3 - 7. 1 6 (2 H, m) , 7. 3 2 - 7. 4 5 (7 H, m) , 7. 4 7 - 7. 5 9 ( 1 H, m) , 9. 7 3 ( 1 H, b r ) , 1 H 未検出.

(実施例 1 3 7)

1— [5—プチノレ一 1— (フエニノレス/レホニル)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] —N—メチノレメタンァミン塩酸塩

5—ブチノレー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレバノレデ ヒド (5 5 3 m g) を用いて実施例 1 3 4と同様の操作を行い、表題化合物を無

色固体として得た(収量 4 2 5m g、収率 6 5%) 。

XH-NMR (DMS O- d 6) 6 : 0. 7 9— 0. 8 5 ( 3 H, m). , 1. 2 4— 1. 4 8 (4H, m) , 2. 4 8 ( 3 H, s ) , 2. 5 8— 2. 6 3 (2 H, m) , 3. 9 1 (2 H, s ) , 6. 2 5 ( 1 H, s ) , 7. 5 4 ( 1 H, s ) , 7. 6 6 - 7. 8 8 (5H, m) , 8. 9 1 (2H, b r ) .

(実施例 1 3 8)

1一 [5—シクロへキシノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一/レー 3 一ィル] 一 N—メチルメタンァミン塩酸塩

5—シクロへキシノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力 ルバルデヒド(4 2 4mg) を用いて実施例 1 3 4と同様の操作を行い、表題化 合物を無色固体として得た(収量 3 2 l mg、収率 4 9%) 。

一 NMR (DMS 0- d 6) δ : 1. 1 0— 1. 3 5 ( 5 Η, m) , 1. 5 3— 1. 6 7 (5 H, m) , 2. 4 8 ( 3 H, s ) , 2. 8 0 - 2. 8 4 ( 1 Η, m) , 3. 9 0 (2 Η, s ) , 6. 2 9 ( 1 Η, s ) , 7. 5 1 ( 1 Η, s ) , 7. 6 5 - 7. 70 (2 H, m) , 7. 7 6 - 7. 8 7 (3 Η, m) , 9. 0 0 (2Η, b r ) .

(実施例 1 3 9)

1— [ 5—シクロプロピノレー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3

—ィノレ] —N—メチルメタンァミン塩酸塩

5—シクロプロピノレ一 1一(フエニノレスゾレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力 ルバルデヒド(24 7mg) を用いて実施例 1 3 4と同様の操作を行い、表題化 合物を無色固体として得た。(収量 1 7 5 m g、収率 5 9 %)

一 NMR (DMS 0- d 6) 6 : 0. 2 2— 0. 2 7 ( 2 H, m) , 0. 7

5 - 0. 8 1 (2H, m) , 1. 9 7 - 2. 0 5 ( 1 H, m) , 2. 4 7 (3 H, s ) , 3. 8 7 (2 H, s ) , 6, 0 9 ( 1 H, s ) , 7. 5 5 (1 H, s ) ,

7. 6 6 - 7. 9 1 (5H, m) , 8. 9 2 (2H, b r ) .

(実施例 1 40)

N—メチノレ一 1— (1一 { [3—(メチノレスノレホニレ)フエ二ノレ] スノレホニノレ } 一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロール一 3—ィル)メタンァミン塩酸塩

1 - { [3—(メチノレスノレホニノレ)フエ二ノレ] スゾレホニノレ } _ 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(160mg) をメタノール(20mL) に溶解し、室温で 40 %メチルァミンメタノール溶液( 160 m g ) を加えて 3 0分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(32mg) を加えて 10分間 攪拌した後、 lnio 1ZL塩酸(20mL) を加えて 5分間攪拌した。反応液に 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し た。残留物をメタノール(5mL) に溶解し、 4m o lZL塩化水素一酢酸ェチ ル溶液(lmL) を加えて減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフランから結晶 化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量 150m g、収率 8 3%) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6.) δ : 2. 49 (3 Η, s ) , 3. 26 ( 3 H, s) , 3. 98 (2H, s) , 6. 49 (1H, d, J = 1. 8Hz) , 7. 1 3-7. 17 (2H, m) , 7. 34— 7. 46 (3H, m) , 7. 77-7. 87 (4H, m) , 8. 25— 8. 29 ( 1 H, m) , 9. 08 (2 H, b r ) . (実施例 141)

1 - (1一 { [3— (ェチルスルホニル)フエニル] スルホ二ル} —5—フエ二 ルー 1 H—ピロール一 3—ィル)一N—メチルメタンァミン塩酸塩

1 - { [3—(ェチノレスノレホニノレ)フエ二ノレ] スノレホニノレ } —5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(348mg) 、 40%メチルァミンメタ ノール溶液(201mg) および水素化ホウ素ナトリウム(109mg) を用い て実施例 9と同様の操作を行い、.酢酸ェチルとエタノールの混合溶媒で再結晶す ることで、表題化合物を無色結晶として得た(収量 250m g、収率 64%) 。 1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 22 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 2. 61 (3 H, s ) , 3. 06 (2H, q, J = 7. 5H z) , 4. 00 (2 H,

s) , 6. 50 (1 H, d , J = 2. 1 H z) , 7. 1 3— 7. 1 6 (2H, m) , 7. 29-7. 41 (3H, m) , 7. 54— 7. 59 (1 H, m) , 7.

65- 7. 68 (1 H, m) , 7. 74 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z) , 7. 8

7— 7. 8 9 (lH, m) , 8. 01— 8. 05 (1H, m) , 9. 80 (2H, b r ) .

(実施例 142)

1 - [1— (2, 3—ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン一 6—イノレスノレホニ ル)一 5—フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] 一 N—メチルメタンァミン

1— (2, 3—ジヒドロー 1, 4 _ベンゾジォキシン _ 6—ィルスルホニノレ) — 5—フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(258mg) 、 40% メチルァミンメタノール溶液(163mg) および水素化ホウ素ナトリウム(8 7mg) を用いて実施例 9と同様の操作を行い、酢酸ェチルとエタノールの混合 溶媒で再結晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収量 1 30m g、 収率 44%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 2. 55 (3Η, s) , 3. 97 (2H, s) ,

4. 1 9-4. 28 (4H, m) ' 6. 50 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 6.

71— 6. 85 (3 H, m) , 7. 1 7— 7. 35 (4H, m) , 7. 57 ( 1

H, d, J = 1. 8Hz) , 9. 82 (1H, b r) , 1 H 未検出.

(実施例 143)

2 - ( {4- [ (メチルァミノ)メチル] 一 2—フエニル一 1 H—ピロ一ノレ一 1

—ィル } スルホニル)ベンゾニトリル塩酸塩

2— [ (4—ホルミル一 2—フエニル一 1 H—ピロール一 1一^ ル)スノレホニ ル] ベンゾニトリル( 25 3 m g ) 、 40 %メチルァミンメタノール溶液( 1 7 5 mg) および水素化ホウ素ナトリウム(95mg) を用いて実施例 9と同様の 操作を行い、酢酸ェチルとエタノールの混合溶媒で再結晶することで、表題化合 物を無色結晶として得た(収量 1 12m g、収率 38%) 。

1 H-NM (CDC 1 a ) δ : 2. 64 (3 H, s ) , 4. 04 (2 H, s) , 6. 6 7 (1 H, d, J = 1. 8 H z) , 7. 0 3— 7. 06 (2 H, m) , 7. 1 3— 7. 1 8 (2H, m) , 7. 2 5 - 7. 3 7 (3 H, m) , 7. 5 6— 7. 6 0 (1 H, m) , 7. 70 - 7. 7 3 ( 1 H, m) , 7. 8 0 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 9. 84 ( 1 H, b r) , 1 H 未検出.

(実施例 144)

4一 ( {4 - [ (メチルァミノ)メチル] — 2—フエ二ルー 1 H—ピロール一 1 ーィル } スルホニル)ベンゾニトリル塩酸塩

4一 [ (4—ホノレミノレー 2—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 1ーィノレ)スノレホニ ル] ベンゾニトリル ( 3 0 3mg) 、 40 %メチノレアミンメタノール溶液( 2 1 Omg) および水素化ホウ素ナトリウム(1 1 3mg) を用いて実施例 9と同様 の操作を行い、酢酸ェチルとエタノールの混合溶媒で再結晶することで、表題化 合物を無色結晶として得た(収量 36mg、収率 1 0%) 。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 2. 6 2 (3 Η, s ) , 4. 0 1 (2H, s ) , 6. 46 (1 H, d, J = 2. 1 H z) , 7. 1 1— 7. 1 4 (2H, m) , 7. 2 7- 7. 3 2 (2H, m) , 7. 3 7— 7. 4 1 ( 1 H, m) , 7. 4 7 - 7. 50 (2H, m) , 7. 5 9 - 7. 6 2 (2H, m) , 7. 7 3 (1 H, d, J =2. 1 H z) , 9. 90 (1 H, b r) , 1 H 未検出.

(実施例 145)

2 - ( {4- [ (メチルァミノ)メチル] — 2—フエニル一 1 H—ピロール一 1 —ィル } スルホニル)安息香酸メチル

2— [ (4ーホノレミノレー 2—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 1ーィノレ)スノレホニ ル] 安息香酸メチル(6 64mg) をメタノール(1 0mL) に溶解し、室温で 40 %メチルァミンメタノール溶液(4 1 9mg) を加えて 3 0分間攪拌した。 反応液に 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム(2 2 7mg) を加えて 1時間攪拌した 後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲル

カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル == 1 : 1→0 : 1) を用いて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 472mg、 収率 68 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 48 (3 Η, s) , 3. 64 (2H, s) , 3. 89 ( 3 H, s ) , 6. 22 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 7. 00 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 7. 18-7. 35 (7H, m) , 7. 50— 7. 52 (2H, m) .

(実施例 146)

2- ( {4- [ (メチルァミノ)メチル] — 2—フエ二ルー 1 H—ピロール一 1 ーィル } スルホニル)安息香酸メチル塩酸塩

2 - ( { 4 - [ (メチルァミノ)メチル] — 2—フエニル一 1 H—ピロール一 1—ィル } スルホニル)安息香酸メチル(105mg) の酢酸ェチル溶液(lm L) に 4 mo 1 /L塩化水素一酢酸ェチル溶液(0. 5mL) を室温で加えた。 溶媒を減圧留去し、残留物を 2—プロパノールとイソプロピルエーテルで結晶化 した。得られた結晶を酢酸ェチルとエタノールの混合溶媒で再結晶し、表題化合 物を無色結晶として得た(収量 68mg、収率 60%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 2. 62 (3H, s) , 3. 87 ( 3 H, s) , 4. 03 (2H, s) , 6. 56 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z) , 7. 04 (1 H, d , J = 7. 8 H z ) , 7. 1 1 -7. 33 (6 H, m) , 7. 50— 7. 52 (2 H, m) , 7. 57 (1 H, d, J = 2. 1 H z ) , 9. 82 (1 H, b r) , 1H 未検出.

(実施例 147)

3 - ( { 4 - [ (メチルァミノ)メチル] 一 2—フエ二ルー 1 H—ピロ一ノレ一 1 ーィル } スルホニル)安息香酸メチル

3— [ (4ーホノレミノレー 2—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 1ーィノレ)スノレホニ ル] 安息香酸メチル( 1. 32 g ) 、 40 %メチルァミンメタノール溶液( 41 6mg) および水素化ホウ素ナトリウム(l O Omg) を用いて参考例 145と

同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た(収量 668mg、収 率 49%) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 2. 43 (3H, s) , 3. 59 (2H, s) , 3. 9 1 (3 H, s ) , 6. 15 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 7. 20— 7. 41 (7 H, m) , 7. 48— 7. 52 (1 H, m) , 7. 97- 7. 98 ( 1 H, m) , 8. 13-8. 16 ( 1 H, m) , 1 H 未検出.

(実施例 148)

3- ( {4- [ (メチルァミノ)メチル] — 2—フエニル一 1 H—ピロール一 1 ーィル } スルホュル)安息香酸メチル塩酸塩

3— ( {4— [ (メチルァミノ)メチル] 一 2—フエニル一 1 H—ピロ一ルー 1ーィル } スルホニル)安息香酸メチル(9 1mg) を用いて実施例 146と同 様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た(収量 5 8mg、収率 5 8%) 。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ : 2. 56 (3 Η, s) , 3. 90 (3 H, s) , 3. 98 (2H, s ) , 6. 50 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 7. 1 1 - 7.

14 ( 2 H, m) , 7. 22— 7. 28 ( 2 H, m) , 7. 32- 7. 43 (2

H, m) , 7. 51 -7. 55 (1 H, m) , 7. 66 ( 1 H, d, J = 1. 8

Hz) , 7. 92- 7. 93 (1 H, m) , 8. 1 3— 8. 1 7 ( 1 H, m) ,

2H 未検出.

(実施例 149)

2—クロロー 4一 ( {4一 [ (メチルァミノ)メチル] — 2—フエニル一 1 H— ピロール一 1—ィル } スルホニル)ベンゾニトリル塩酸塩

2—クロ口一 4— [ (4—ホノレミノレ一 2—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 1ーィ ル)スルホニル] ベンゾニトリル(248mg) 、 40%メチルァミンメタノー ル溶液 (1. 4mL) および水素化ホウ素ナトリウム(28. 9mg) を用いて 実施例 9と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た(収量 67. 8 m g、収率 24 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) 6 : 2. 64 (3H, b r s) , 4. 01 (2H, b r s) , 6. 49 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 7. 14— 7. 16 ( 2 H, m) , 7. 31 -7. 36 (3H, m) , 7. 41— 7. 47 (2H, m) , 7. 64— 7. 67 ( 1 H, m) , 7. 72 ( 1 H, b r s) , 9. 95 ( 2 H, b r s ) .

(実施例 150)

[1— (1, 3—べンゾチアゾーノレ一 6—イノレスノレホニノレ)一5—フエニノレー 1 H—ピロール一 3—^ fル] 一 N—メチルメタンァミンシユウ酸塩

1一 (1, 3—ベンゾチアゾーノレ一 6—イノレスノレホニノレ)一5—フエニノレー 1 H—ピロ一ルー 3—力ルバノレデヒド(247mg) 、 40%メチルアミンメタノ ール溶液(0. 7mL) および水素化ホウ素ナトリウム(31. 3mg) を用い て実施例 126と同様の操作を行い、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として 得た。得られた遊離塩基のエタノール溶液(3mL) にシユウ酸(10mg) を 加え、反応液が均一になるまで加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、減 圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色 結晶として得た(収量 20. 3mg、収率 11%) 。

1 H-NMR (DMSO— d6) δ : 2. 53 (3H, s) , 3. 99 (2H, s) , 6. 36 (1 H, d , J = 2. 1 H z ) , 7. 08— 8. 10 (2 H, m) , 7. 29- 7. 34 (2H, m) , 7. 39-7. 41 (2H, m) , 7. 45 - 7. 48 (lH, m) , 7. 74 ( 1 H, s) , 8. 18 ( 1 H, d, J =8. 4 H z ) , 8. 30 (1H, d , J = 2. 1 Hz) , 9. 69 (1H, s) , 3H 未検出.

(実施例 151)

1 - { 1 - [ ( 1 , 1ージォキシドー 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾチェン一 6 —イスレ)スノレホニノレ] 一 5—フエ二ノレ一 1 Η—ピロ一ノレ一 3—ィル } — Ν—メチ ルメタンアミン

1一 [ (1, 1一ジォキシド一 2, 3—ジヒドロ一 1一ベンゾチォフェン一 6

一ィル)スルホニル] — 5—フエ二ルー 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド (1 14mg) 、 40%メチルァミンメタノール溶液(0. 3mL) および水素 化ホウ素ナトリウム(10. 8m g) を用いて実施例 1 26と同様の操作を行い、 表題化合物を白色固体として得た(収量 76. 3mg、収率 65%) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 2. 45 ( 3 Η, s) , 3. 3 6— 3. 40 (2H, m) , 3. 48— 3. 5 3 (2Η, m) , 3. 59 ( 2 Η, s) , 6. 1 8 (1Η, d, J = 1. 8 Η ζ ) , 7. 24- 7. 41 (7 Η, m) , 7. 5 0-7. 53 (1Η, m) , 7. 66— 7. 67 (1Η, m) , 1 Η 未検出. (実施例 152)

1— [1— ( 1一べンゾチェン一 2—イノレスノレホニノレ)一5—フエ二レ一 1 H— ピロール一 3—ィル] 一 Ν—メチノレメタンァミン塩酸塩

1 - ( 1一べンゾチェン一 2—イノレス/レホニノレ)一 5—フエニノレー 1 Η—ピロ 一ノレ一 3—カルバルデヒド(180mg) をメタノーノレ (2 OmL) に溶解し、 室温で 40 °/0メチルァミンメタノール溶液(1 90mg) を加えて 30分間攪拌 した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(56mg) を加えて 10分間攪拌した後、 lmo 1/L塩酸 (2 OmL) を加えて 5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を 塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 3 : 7→0 : 1) で精製した後、酢酸ェチル(5mL) に溶解し、 4mo 1 / L塩化水素一酢酸ェチル溶液(lmL) を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸ェ チルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量 1 26 m g、収率 61 %) 。

1 H-NMR (DMSO— d6 ) δ : 2. 49 ( 3 H, s) , 3. 99 (2 H, s ) , 6. 54 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 7. 23 - 7. 26 (2 H, m) , 7. 34 - 7. 6 2 (5H, m) , 7. 75 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) , 7. 77- 7. 78 (1H, m) , 7. 96 - 7. 98 (lH, m) , 8.

08-8. 1 1 (lH, m) , 9. 23 (2H, b r) .

(実施例 1 53)

N—メチルー 1一 ( 1 - { [4一(メチルスルホニル)フエニル] スルホ二ル} —5—フエ二ルー 1H—ピロール一 3—ィル)メタンァミン塩酸塩

1— { [4一(メチルスノレホニノレ)フエ二ノ ] スノレホニノレ } —5—フエ二ノレ一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(60mg) をメタノール (2 OmL) に 溶解し、室温で 40%メチルァミンメタノール溶液(1 20mg) を加えて 30 分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(30mg) を加えて 10分間攪 拌した後、 lmo lノ L塩酸(20mL) を加えて 5分間攪拌した。反応液に飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸ェチルー メタノール = 1 : 0→7 : 3) で精製した後、メタノール(5mL) に溶解し、 4mo 1ZL塩化水素一酢酸ェチル溶液(lmL) を加えて減圧濃縮した。残留 物を酢酸ェチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た (収量 42m g、収率 62%) 。

1 H-NMR (DMSO— d6 ) 6 : 2. 50 (3H, s) , 3. 30 ( 3 H, s ) 3. 99 (2H, s ) , 6. 50 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) , 7. 1 3 - 7. 1 6 (2H, m) , 7. 34- 7. 47 (3H, m) , 7. 63— 7. 6 8 (2H, m) , 7. 78 (1H, d, J = 1. 8 H z) , 8. 03— 8. 08 (2H, m) , 9. 1 1 (2H, b r ) .

(実施例 154)

1— [3 - ( {4- [ (メチルァミノ)メチル] 一 2—フエ二ルー 1 H—ピロ一 ノレ一 1_イノレ} スノレホニノレ)フエ二ノレ] エタノン 0. 5シユウ酸塩

1— [ ( 3—ァセチルフエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一 ルー 3—カルバルデヒド(200mg) をメタノール(3 OmL) に溶解し、室 温でメチルァミン塩酸塩( 1 92 m g ) を加えて 30分間攪拌した。室温でトリ

ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(360mg) を加えて 2時間攪拌した後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を 塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸ェチルーメタノー ル = 1 : 0→7 : 3) で精製した後、酢酸ェチル(1 OmL) に溶解し、シユウ 酸 (50mg) を加えて 1 5分間攪拌した。晶出した結晶をろ取することにより、 表題化合物を無色結晶として得た(収量 6. 7mg、収率 3%) 。

MS (ES I +) : 369 (M+H)

(実施例 155)

N—メチルー 1— { 1一 [ (3—ニトロフエ-ル)スルホニル] —5—フエ,ニル — 1H—ピロール一 3—ィル } メタンァミン塩酸塩

1 - [ (3—二トロフエ二ノレ)スノレホニノレ] — 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ —3—カルパルデヒド(750mg) をメタノール (5 OmL) に溶解し、室温 で 40 %メチルァミンメタノール溶液( 1. 64 g ) を加えて 30分間攪拌した。 室温で水素化ホウ素ナトリウム(240mg) を加えて 10分間攪拌した後、 1 mo 1/L塩酸 (1 O OmL) を加えて 5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、 表題化合物の遊離塩基を粗品として得た。得られた粗遊離塩基の一部(50m g) をメタノール(10mL) に溶解し、 4 mo 1ノ L塩化水素一酢酸ェチル溶 液 (lmL) を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルから結晶化することに より、表題化合物を無色結晶として得た(収量 43mg、収率 5%) 。

1 H-NMR (DMSO— d6 ) δ : 2. 50 ( 3 Η, t, J = 5. 1Hz) , 3. 98 ( 2 H, t , J = 5. 1 H z) , 6. 5 2 (1 H, d , J = 1. 8 H z) , 7. 1 2-7. 16 (2H, m) , 7. 33— 7. 46 (3H, m) , 7. 80-8. 01 (4H, m) , 8. 5 1— 8. 55 ( 1 H, m) , 9. 21 (2 H, b r ) .

(実施例 156)

N—メチノレ一 1一 [5—フエニノレー 1一(ピリジン一 3—イノレスノレホニノレ) - 1 H—ピロール一 3—ィル] メタンァミン二塩酸塩

5—フエ二ノレ一 1 (ピリジン一 3—イノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3 —カルバルデヒド(230mg) を無水テトラヒドロフラン(10mL) に溶解 し、 2mo 1 メチルァミンのテトラヒドロフラン溶液(lmL) を加え、室 温で 2時間攪拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(76mg) のメタノー ル (5mL) 溶液に加え、同温度で 20分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希 釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー(展開溶媒:酢酸ェチル一メタノール = 1 : 0→1 : 1) で精 製し、さらに HPLC (ODS, 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有水一 0. 1 %ト リフルォロ酢酸含有ァセトュトリル = 97 : 3→0. 1%トリフルォロ酢酸含有 ァセトニトリル)で精製することにより、表題化合物のトリフルォロ酢酸塩を得 た。得られたトリフルォロ酢酸塩を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和し、酢 酸ェチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸ェチ ル (5mL) に溶解し、 4 mo 1ノ L塩化水素一酢酸ェチル溶液(lmL) とェ タノール(5mL) を加え、減圧下に濃縮した。酢酸ェチルーエタノールから晶 出し、表題化合物を得た(収量 85 m g,収率 29 %) 。

'H-NMR (DMSO— d6) δ : 2. 50 (3H, s ) , 3. 9 7— 4. 0 0 (2Η, s) , 6. 50 ( 1 Η, s) , 7. 14- 7. 16 (2H, m) , 7. 35- 7. 45 (3H, m) , 7. 62- 7. 70 ( 1 H, m) , 7. 78- 7. 83 (2H, m) , 8. 47— 8. 48 ( 1 H, m) , 8. 84-8. 86 (1 H, m) , 9. 08 (2H, b r ) , 1 H 未検出.

(実施例 1 57)

1— { 1 - [ (6—メトキシピリジン一 3—ィル)スルホニル] —5—フエ-ル

一 1H—ピロルー 3—ィル } —N—メチルメタンァミン塩酸塩

1一 [ (6—メトキシピリジン一 3—ィル)スルホニル] 一 5—フエニル一 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(59mg) を無水テトラヒドロフラン(5 mL) に溶解し、メチルァミンの 2 m o 1 ZLテトラヒドロフラン溶液(0. 2 5mL) を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(1 9mg) のメタノール(2mL) 溶液に加え、同温度で 20分間攪拌した。反応 液を酢酸ェチルで希釈後、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (展開溶媒:酢酸ェチルーメタノール =1 : 0→1 : 1) で精製することに より、表題化合物の遊離塩基(48mg) を得た。得られた遊離塩基を酢酸ェチ ル (2mL) に溶解し、 4m o 1 ZL塩化水素—酢酸ェチル溶液(3mL) を加 え、室温で 30分間放置後、析出した結晶をろ取し、酢酸ェチルで洗浄すること により、表題化合物を得た(収量 39 m g、収率 58 %) 。

^-NMR (DMS O- d 6) δ : 2. 50 ( 3 H, s ) , 3. 90 ( 3 H, s ) , 3. 98 (2 H, s ) , 6. 45 ( 1 H, s ) , 6. 91-6. 94 ( 1 H, m) , 7. 16-7. 18 (2H, m) , 7. 36- 7. 45 (3H, m) , 7. 59 - 7. 63 ( 1 H, m) , 7. 72 (1 H, s) , 8. 09— 8. 10

(1 H, m) , 8. 91 (2H, b r ) .

(実施例 158)

N—メチルー 1一 [1— (4一メチルアミノビリジン一 3—ィルスルホ -ル)一

5—フエニル一 1H—ピロ一ルー 3 ル] メタンァミン二塩酸塩

1— ( 6—クロ口一 3—ピリジンスノレホニゾレ)一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一 ルー 3—カルバルデヒド(l O Omg) を用いて実施例 157と同様の操作を行 い、表題化合物を得た(収量 58mg、収率 47%) 。

^-NMR (DMS 0- d 6) δ : 2. 50 (3 H, s ) , 2. 78 (3H, s ) , 3. 95— 3. 99 (2H, m) , 6. 39— 6. 42 ( 2 H, m) , 7.

20- 7. 23 (3H, m) , 7. 35— 7. 43 (3 H, m) , 7. 63 ( 1

H, s ) , 7. 8 2 - 7. 8 5 ( 2 H, m) , 9. 0 0 ( 2 H, b r ) , 1 H 未検出.

(実施例 1 5 9)

N—メチルー 1— [ 1 - (2—メチノレアミノピリジン一 3—ィルスルホニル)一 5—フエ二ルー 1H—ピロール一 3—ィル] メタンァミン二塩酸塩

1一 ( 2—クロ口ピリジン一 3—イノレスノレホニノレ)一 5—フエ-ノレ一 1 H—ピ ロール一 3—カルバルデヒド(1 7 3mg) をテトラヒドロフラン(1 OmL) に溶解し、メチルァミンの 2mo 1 ZLテトラヒドロフラン溶液( 1. 2 5 m L) を加え、室温で 1 2時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(7 6 mg) のメタノール溶液(2mL) に加え、室温で 20分間攪拌した後、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチルーメタノール = 1 : 4) にて精製し、表題化合物の遊離塩基を得た。得られた遊離塩基のェタノ ール溶液(3mL) に 4mo 1 / L塩化水素—酢酸ェチル溶液(lmL) を加え た。溶媒を減圧下留去し、エタノールから再結晶し、表題化合物を得た(収量 1 26 m g、収率 5 9 %) 。

'H-NMR (DMS O - d 6) δ : 2. 5 0 (3 H, s ) , 2. 7 7 ( 3 H, d, J = 4. 5Hz) , 3. 9 5 - 3. 9 9 (2H, m) , 4. 8 0 ( 1 H, b r) , 6. 2 8 - 6. 3 0 ( 1 H, m) , 6. 4 1— 6, 4 7 (2 H, m) , 7. 1 0- 7. 1 9 (3 H, m) , 7. 3 2 - 7. 44 (3 H, m) , 7. 8 8 ( 1 H, s) , 8. 25-8. 27 (lH, m) , 9. 1 9 (2H, b r ) .

(実施例 1 60)

N—メチル一 1— [1— ( 2—メチルアミノビリミジン一 5—ィルスルホニル) 一 5—フエニル一 1 H—ピロール一 3—ィル] メタンァミン塩酸塩

1一 ( 2—クロ口ピリミジン一 5—イノレスノレホニノレ)一 5—フエ二ノレ一 1 H— ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(l O Omg) を用いて実施例 1 5 7と同様の操

作を行い、表題化合物を得た(収量 64m g, 収率 5 7%) 。

XH-NMR (DMS O— d 6) δ : 2. 5 0 ( 3 Η, s ) , 2. 8 0— 2. 8 2 (3H, s ) , 3. 98 (2H, s ) , 6. 4 7 ( 1 H, s ) , 7. 2 3— 7. 26 (2H, m) , 7. 3 9— 7. 4 3 (3H, m) , 7. 6 6— 7. 6 7 ( 1 H, m) , 7. 9 6 - 7. 9 7 (1 H, m) , 8. 1 1 - 8. 1 2 ( 1 H, m) , 8. 48-8. 5 2 (1H, m) , 8. 9 7 (2H, b r ) .

(実施例 1 6 1)

1一 [5— ( 2—フノレオロフェニノレ)一 1— { [3— (メチルスルホニノレ) フエ エル] スルホエル)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] —N—メチルメタンァミン 塩酸塩

5 - ( 2—フルオロフェニル)一 1— { [3—(メチルスルホニル)フエ二 ノレ] スノレホニノレ } — 1 H—ピロール一 3—カノレバノレデヒド(5 5 0mg) をメタ ノール( 5 5 m L ) に溶解し、室温で 40 %メチルァミンメタノール溶液( 1. 0 5 g) を加えて 3 0分間攪拌した。室温で水素化ホゥ素ナトリウム(1 5 4m g) を加えて 1 0分間攪拌した後、 l mo 1 ZL塩酸(1 0 OmL) を加えて 5 分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてアルカリ性とし た後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をメタノール( 1 0mL) に溶解し、 4mo 1 /L塩化水素一酢酸ェチル溶液(2mL) を加えて減圧濃縮した。残留物を酢 酸ェチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量 4 00 m g、収率 6 5 %) 。

1 H-NMR (DMSO— d 6 ) 5 : 2. 4 8 (3 H, t , J = 5. 5H z) , 3. 3 0 (3 H, s ) , 3. 9 8 (2H, t, J = 5. 5 Hz) , 6. 6 1 ( 1 H, d, J = 1. 7H z) , 7. 0 7 - 7. 1 2 ( 1 H, m) , 7. 20- 7. 26 (2 H, m) , 7. 5 0 - 7. 5 7 ( 1 H, m) , 7. 8 6— 7. 9 0 (4 H, m) , 8. 29— 8. 3 3 (lH, m) , 9. 3 1 (2H, b r ) .

(実施例 1 6 2)

1一 [1— { [3—(ェチノレスルホニル)フエ-ル] スノレホニル} —5—(2— フノレオ口フエ-ノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] —N—メチルメタンァミン 塩酸塩

1 - { [3— (ェチノレスノレホニル)フエ二ノレ] スノレホニノレ } —5— (2—フノレ オロフェニル)一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(18 1mg) 、 40% メチルァミンメタノール溶液(l O Omg) および水素化ホウ素ナトリウム(5 4mg) を用いて実施例 9と同様の操作を行い、酢酸ェチルとエタノールの混合 溶媒で再結晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収量 107m g、 収率 53 %) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) 6 : 1. 08 (3H, t, J = 7. 5Hz) , 2. 49— 2. 5 1 (3 H, m) , 3. 37 (2 H, q, J = 7. 5 H z) , 3. 98 (2H, b r s) , 6. 57 (1 H, d, J = 2. 1 H z ) , 7. 07— 7. 1 2 ( 1 H, m) , 7. 1 9-7. 25 ( 2 H, m) , 7. 50-7. 55 ( 1 H, m) , 7. 81 - 7. 90 (4H, m) , 8. 24- 8. 28 ( 1 H, m) , 9. 06 (2H, b r ) .

(実施例 163)

2 - { [2 - (2—フルオロフェニル)一 4一 [ (メチルァミノ)メチル] — 1 H—ピロール— 1一ィル] スルホ二ル} ベンゾニトリル塩酸塩

2 - { [2— (2—フノレオロフェニノレ)一 4—ホノレミノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 1 一ィル] スルホ二ル} ベンゾニトリノレ(37 Omg) をメタノール(20m L) に溶解し、室温で 40 %メチルァミンメタノール溶液(8 1 1mg) を加えて 3 0分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(1 20mg) を加えて 1 0分 間攪拌した後、 lmo 1 /L塩酸(50mL) を加えて 5分間攪拌した。反応液 に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮 した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸ェ チルーメタノール = 1 : 0→7 : 3) で精製した後、メタノール(10mL) に

溶解し、 4mo 1/L塩化水素一酢酸ェチル溶液(2mL) を加えて減圧濃縮し た。残留物を酢酸ェチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶とし て得た(収量 280 m g、収率 66 %) 。 .

1 H-NMR (DMSO- d 6 ) δ : 2. 52 (3 Η, s) , 4. 04 ( 2 Η, s) , 6. 65 ( 1 Η, d, J = 1. 8 H z ) , 7. 03— 7. 18 ( 3 H, m) , 7. 35-7. 38 ( 1 H, m) , 7. 45— 7. 53 ( 1 H, m) , 7. 74- 7. 80 (1 H, m) , 7. 87 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 7. 9 0-7. 95 (1H, m) , 8. 14-8. 17 ( 1 H, m) , 9. 28 (2H, b r ) .

(実施例 164)

4一 { [2 - (2—フルオロフェニル) -4- [ (メチルァミノ)メチル] 一 1 H—ピロ一ルー 1—ィル] スルホ二ル} ベンゾニトリノレ塩酸塩

4― { [ 2 - (2—フノレオロフェニノレ)一 4—ホノレミノレー 1 H—ピロ一ノレ一 1 —ィノレ] スノレホニノレ } ベンゾニトリノレ (385mg) をメタノ一ノレ ( 2 OmL) に溶解し、室温で 40 %メチルァミンメタノール溶液(844mg) を加えて 3 0分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(124mg) を加えて 10分 間攪拌した後、 lmo 1ZL塩酸(5 OmL) を加えて 5分間攪拌した。反応液 に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性とした後、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮 した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸ェ チル一メタノール = 1 : 0→7 : 3) で精製した後、メタノール(10mL) に 溶解し、 4m o 1 /L塩化水素一酢酸ェチル溶液(2mL) を加えて減圧濃縮し た。残留物を酢酸ェチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶とし て得た (収量 274 m g、収率 62 %) 。

1 H-NMR (DMSO— d 6 ) δ : 2. 50 (3Η, s) , 3. 99 (2H, s ) , 6. 60 (1 H, d, J = 1. 7 H z) , 7. 04-7. 10 (1 H, m) , 7. 20-7. 27 (2H, m) , 7. 50— 7. 57 (lH, m) , 7.

6 2 - 7. 6 6 (2 H, m) , 7. 8 4 ( 1 H, d , J = 1. 7 H z ) , 8. 0 5 - 8. 0 9 (2H, m) , 9. 2 5 (2H, b r ) .

(実施例 1 6 5)

1— { 5—(2—フルオロフェニル)一 1一 [ ( 2—フルオロフヱニル)スルホ ニル] — 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } 一 N—メチルメタンァミン塩酸塩

5 - ( 2—フノレオロフェニノレ) - 1 - [ ( 2—フノレオロフェニノレ)スノレホニ ル] 一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(3 3 0m g) をメタノール(3 3 m L ) に溶解し、室温で 4 0 %メチルァミンメタノール溶液( 3 7 0 m g ) を加 えて 3 0分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(1 0 8 m g) を加えて 1 0分間攪拌した後、 l mo 1 ZL塩酸(5 OmL) を加えて 5分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒: 酢酸ェチル一メタノール = 1 : 0→ 7 : 3 ) で精製した後、メタノール( 5 m L) に溶解し、 4m o 1 /L塩化水素—酢酸ェチル溶液(2mL) を加えて減圧 濃縮した。残留物を酢酸ェチルから結晶化することにより、表題化合物を無色結 晶として得た(収量 26 6 m g、収率 70 %) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) 6 : 2. 5 1 (3 H, s ) , 4. 0 2 ( 2 H, s) , 6. 6 1 ( 1 H, d , J = 1. 8 H z) , 7. 0 1 - 7. 3 0 ( 5 H, m) , 7. 4 4 - 7. 5 2 ( 2H, m) , 7. 7 9 - 7. 8 5 ( 2 H, m) , 9. 2 8 (2H, b r ) .

(実施例 1 6 6)

1一 [ 5— ( 2—フルオロフェニル)一1— (ピリジン一 3—ィルスルホュノレ) — 1 H—ピロール一 3—ィル] —N—メチルメタンァミンフマル酸塩

5— (2—フ /レオ口フエ二ノレ)一1— (ピリジン一 3—イノレスノレホニノレ)一1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(1. 5 2 g) をメタノール(3 0mL) に 溶解し、室温で 4 0 %メチルァミンメタノール溶液( 3 · 5 7 g) を加えて 3 0 分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(5 2 3m g) を加えて 1 0分間 攪拌した後、 l nio 1 ZL塩酸(5 0mL) を加えて 5分間攪拌した。反応液に 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて塩基性とした後、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残 留物を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒:酢酸ェチルーメ タノール = 1 : 0→ 7 : 3) で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を淡 黄色の油状物として得た(収量 1. 3 0 g) 。得られた遊離塩基(7 5 0m g) を酢酸ェチル(3 0mL) に溶解し、室温でフマル酸(2 7 8 mg) のメタノー ル (3mL) 溶液を滴下した。 3 0分間攪拌の後、得られた結晶をろ取し、酢酸 ェチルで洗浄することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量 9 1 2m g、収率 74 %) 。

^-NMR (DMS O- d 6) δ : 2. 4 3 ( 3 H, s ) , 3. 8 7 ( 2 H, s ) , 6. 4 7 (2 H, s ) , 6. 4 9 ( 1 H, d , J = 1. 8 H z ) , 7. 0 7 - 7. 1 3 ( 1 H, m) , 7. 1 9— 7. 2 6 ( 2 H, m) , 7. 4 9— 7. 5 6 ( 1 H, m) , 7. 5 9— 7. 6 4 ( 1 H, m) , 7. 7 4 ( 1 H, d , J = 1. 8 H z ) , 7. 8 6 - 7. 9 0 ( 1 H, m) , 8. 5 6— 8. 5 7 ( 1 H, m) , 8. 8 7 - 8. 8 9 ( 1 H, m) , 3 H 未検出.

(実施例 1 6 7)

N—メチル一 1一(1一 { [3— (メチルスルホニル)フエニル] ス /レホニル} — 5— [2—(トリフルォロメチル)フエニル] 一 1 H—ピロール一 3—ィノレ) メタンァミン塩酸塩

1 - { [ 3—(メチルスルホニル)フエニル] スルホエル) - 5 - [2— (ト リフルォロメチル)フエエル] 一 1 H—ピロ一ルー 3—カルパルデヒド(3 0 0 m g) をメタノール(3 0mL) に溶解し、室温で 4 0 %メチルァミンメタノー ル溶液(5 1 0mg) を加えて 3 0分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウ ム (7 5 m g) を加えて 1 0分間攪拌した後、 l m o 1ZL塩酸(3 OmL) を 加えて 5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてアル力

リ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマト グラフィー(展開溶媒:酢酸ェチルーメタノール = 1 : 0→7 : 3) で精製した 後、メタノール(5 mL) に溶解し、 4 m o 1 L塩化水素一酢酸ェチル溶液

(2mL) を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルから結晶化することによ り、表題化合物を無色結晶として得た(収量 2 1 4m g、収率 6 4%) 。

1 H-NMR (DMS O— d 6 ) δ : 2. 4 6— 2. 5 0 ( 3 Η, m) 3. 3 0

( 3 H, s ) , 3. 9 9 - 4. 0 3 (2 H, m) , 6. 5 4 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z ) , 7. 1 6 - 7. 1 8 ( 1 H, m) , 7. 6 4 - 7. 9 6 ( 7 H, m) , 8. 3 2- 8. 3 5 ( l H, m) , 9. 20 (2H, b r ) .

(実施例 1 6 8)

N—メチルー 1一 { 1 _ (ピリジン一 3—ィルスルホニル)一 5— [2 - (トリ フルォロメチノレ)フエ二/レ] 一 1 H—ピロ一ノレ一 3—イノレ} メタンァミン二塩 酸塩

1 - (ピリジン一 3—ィルスルホ -ル)一 5— [2 - (トリフルォロメチル) フエュル] — 1 H—ピロ一ルー 3 _カルバルデヒド(3 4 0m g) をメタノール ( 3 4 m L) に溶解し、室温で 4 0 %メチルァミンメタノール溶液(6 9 5 m g) を加えて 3 0分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(1 0 2m g) を加えて 1 0分間攪拌した後、 l m o 1 ZL塩酸(1 OmL) を加えて 5分間攪 拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶 媒:酢酸ェチルーメタノール = 1 : 0→7 : 3) で精製した後、酢酸ェチル(5 mL) に溶解し、 4m o 1 ZL塩化水素一酢酸ェチル溶液(l mL) を加えて減 圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルから結晶化することにより、表題化合物を淡赤 色結晶として得た(収量 2 8 8mg、収率 6 9%) 。

XH-NMR (DMS O— d 6) δ : 2. 4 7 ( 3 H, t, J = 5. 5 H z ) , 4. 00 ( 2 H, t, J = 5. 5 H z ) , 6. 60 ( 1 H, d , J = 1. 8 H z) , 7. 18-7. 21 (1H, m) , 7. 63— 7. 81 (4H, m) , 7. 91— 8. 00 (2 H, m) , 8. 58 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 8. 9 0— 8. 92 (lH, m) , 9. 48— 9. 57 (2H, m) , 1 H 未検出. (実施例 169)

N—メチルー 1一 [5—(2—メチルフエニル)一 1一 { [3—(メチルスルホ 二ノレ)フエ二ノレ] スルホ二ノレ } — 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] メタンァミン塩 酸塩

5— (2—メチノレフエ二ノレ)一 1一 { [ 3 - (メチノレスノレホニノレ)フエ二ノレ] スルホ二ル} 一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(250mg) をメタノー ル (25mL) に溶解し、室温で 40%メチルァミンメタノール溶液(482m g) を加えて 30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(71mg) を 加えて 10分間攪拌した後、 lmo 1ZL塩酸(30mL) を加えて 5分間攪拌 した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とじた後、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開 溶媒:酢酸ェチル一メタノール = 1 : 0→ 7 : 3) で精製した後、メタノール (5mL) に溶解し、 4m o 1 ZL塩化水素一酢酸ェチル溶液(2mL) を加え て減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルから結晶化することにより、表題化合物を 無色結晶として得た(収量 156 m g、収率 55 %)。

1 H-NMR (DMSO— d6 ) 6 : 1. 82 (3H, s) , 2. 49 ( 3 H, s ) , 3. 29 (3H, s ) , 4. 00 (2 H, s ) , 6. 45 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) , 6. 83 -6. 85 ( 1 H, m) , 7. 11— 7. 21 (2H, m) , 7. 31-7. 37 (1H, m) , 7. 78- 7. 89 (4 H, m) , 8. 29-8. 33 (1H, m) , 9. 31 (2H, b r ) .

(実施例 170)

N—メチノレ一 1— [1— (フエ二/レスノレホニノレ)一5—(ピリジン一 2—^ ノレ) 一 1 H—ピロール一 3—ィル] メタンァミンシユウ酸塩

1— (フエニルスルホニル)一5—(ピリジ-ン一 2—ィル)一 1H—ピロール 一 3—カルバルデヒド(78mg) をメタノール(10mL) に溶解し、室温で 40 %メチルァミンメタノール溶液( 100 m g ) を加えて 30分間攪拌した。 室温で水素化ホウ素ナトリウム(29mg) を加えて 10分間攪拌した後、 lm o 1/L塩酸 (20mL) を加えて 5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基 性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸ェチル一メタノ一ル= 1 : 0→7 : 3) で精製した後、酢酸ェチル(1 OmL) に溶解し、シユウ酸 (5 Omg) を加えて 1 5分間攪拌した。晶出した結晶をろ取することにより、 表題化合物を無色結晶として得た(収量 47mg、収率 45%) 。

1 H-NMR (DMSO— d6 ) 6 : 2. 55 ( 3 Η, s) , 4. 02 ( 2 H, s ) , 6. 70 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 7. 3 3— 7. 38 (1 H, m) , 7. 5 1 -7. 54 ( 1 H, m) , 7. 63— 7. 68 (2H, m) , 7. 74-7. 91 (5H, m) , 8. 44— 8. 46 ( 1 H, m) .

(実施例 1 71)

1— { 1 - [ (3, 4ージフルオロフェニル)スルホニル] — 5—(ピリジン一

2— ^ fル)一 1 H—ピロール一 3—ィル } —N—メチルメタンァミン二塩酸塩

1— [ (3, 4—ジフルオロフェニノレ) スノレホニノレ] - 5 - (ピリジン一 2— ィル)一 1 H—ピロール一 3—カルパルデヒド(10 Omg) をメタノール(2 OmL) に溶解し、室温で 40%メチルァミンメタノール溶液(1 1 2mg) を 加えて 30分間攪拌した。室温で水素化ホウ素ナトリウム(33mg) を加えて 10分間攪拌した後、 Imo 1ZL塩酸(2 OmL) を加えて 5分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒: 酢酸ェチル)で精製した後、メタノール(5mL) に溶解し、 4mo 1/L塩化 水素一酢酸ェチル溶液(lmL) を加えて減圧濃縮した。残留物をメタノール一 テトラヒドロフラン混液(1 : 10) から結晶化することにより、表題化合物を 無色結晶として得た(収量 89 m g、収率 71 %) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) δ : 2. 53 ( 3 Η, t , J = 5. 5Hz) , 4. 00 ( 2 H, t, J = 5. 5 H z ) , 6. 85 (1 H, d, J = 1. 8 H z) , 7. 39- 7. 43 (lH, m) , 7. 56— 7. 58 (1 H, m) , 7. 73- 7. 94 (4 H, m) , 8. 09— 8. 15 ( 1 H, m) , 8. 48-8. 50 (1 H, m) , 9. 22 (2H, b r ) .

(実施例 172)

1 - [ 1 - (2, 3—ジヒドロー 1, 4 _ベンゾジォキシン一 5—イノレス/レホニ ノレ)—4—メチノレ一 5—フエ二ノレ _ 1H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] 一 N—メチノレメ タンアミン塩酸塩 '

1 - (2, 3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一 5—イノレス/レホニノレ) 一 4—メチル一 5—フエ二ルー 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(295m g) 、 40%メチルァミンメタノール溶液(179mg) および水素化ホウ素ナ トリウム(87mg) を用いて実施例 9と同様の操作を行い、酢酸ェチルとエタ ノールの混合溶媒で再結晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収量 159mg、 収率 48%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 90 (3Η, s) , 2. 65 (3 H, s) , 4. 02 (2H, s ) , 4. 20— 4. 29 (4H, m) , 6. 73— 6. 76 (1H, m) , 6. 84- 6. 88 (2H, m) , 7. 04- 7. 08 (2H, m) , 7. 28- 7. 40 (3 H, m) , 7. 72 ( 1 H, s ) , 9. 79 (2 H, b r ) .

(実施例 173)

1— { 1 - [ (2, 5—ジメトキシフエニル)スルホニル] —4—メチル一5— フエニル一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } —N—メチルメタンァミン塩酸塩

1 - [ (2, 5—ジメトキシフエ二ノレ)スノレホニノレ] —4—メチノレ一 5—フエ 二ルー 1 H—ピロ一ルー 3—力ノレバルデヒド(330mg) 、 40%メチルアミ ンメタノール溶液(1 99mg) および水素化ホウ素ナトリウム(9 7mg) を 用いて実施例 9と同様の操作を行い、酢酸ェチルとエタノールの混合溶媒で再結 晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収量 20 l mg、収率 5 4%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 90 (3Η, s) , 2. 70 (3 H, s) ,

3. 5 1 (3H, s ) , 3. 79 (3H, s ) , 4. 07 (2H, s) , 6. 5 7 (1 H, d, J = 3. 3 H z ) , 6. 82— 6. 89 (3H, m) , 6. 99 - 7. 03 ( 1 H, m) , 7. 1 5-7. 30 (3 H, m) , 7. 78 (1 H, s) , 9. 79 (1H, b r) , 1H 未検出.

(実施例 174)

1— [ 1 - (2, 3—ジヒドロ一 1, 4—ベンゾジォキシン一 6—イノレスノレホニ ル)一4一メチル一 5—フエ二ルー: L H—ピロール一 3—ィル] —N—メチルメ タンアミン塩酸塩

1― (2, 3—ジヒドロー 1, 4—ベンゾジォキシン一 6—イノレスノレホニノレ) - 4—メチノレ一 5—フエニル一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレバノレデヒド(39 1m g) 、 40%メチルァミンメタノール溶液(233mg) および水素化ホウ素ナ トリウム(1 26mg) を用いて実施例 9と同様の操作を行い、酢酸ェチルとェ タノールの混合溶媒で再結晶することで、表題化合物を無色結晶として得た(収 量 194mg、 収率 45%) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 1. 90 (3Η, s) , 2. 64 (3 H, s) ,

4. 02 (2 H, s ) , 4. 20-4. 28 (4 H, m) , 6. 73-6. 76 ( 1 H, m) , 6. 84— 6. 88 (2H, m) , 7. 04— 7. 07 (2H, m) , 7. 1 9-7. 40 (3H, m) 7. 71 ( 1 H, m) , 9. 75 ( 1 H, b r) , 1H 未検出.

(実施例 175)

1— ( 1 - { [3—(メチルスルホニル)フエニル] スルホ二ル} —4一メチル 一 5—フエニル一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィル)一N—メチルメタンァミン塩酸 塩

4一メチル一 1一 { [3—(メチルスルホニル)フエ二ル].スルホ二ノレ } 一 5 一フエ二ルー 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(191mg) を用いて実施 例 134と同様の操作を行い、表題化合物を固形物として得た(収量 1 59mg、 収率 74 %) 。

XH-NMR (DMSO— d6) 6 : 1. 78 ( 3 H, s ) , 2. 56 ( 3 H, s ) , 3. 28 (3 H, s ) , 3. 99 (2H, s ) , 6. 99 - 7. 03 (2 H, m) , 7. 36 - 7. 44 (3 H, m) , 7. 75 - 7. 88 (4 H, m) , 8. 24-8. 29 (1H, m) , 8. 92 (2H, b r ) .

(実施例 176)

N—メチノレ一 1一 { 4ーメチノレ一 5 _フエニノレー 1一( 3—チェニノレスノレホニ ル)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } メタンァミン塩酸塩

4ーメチノレー 5—フエニノレー 1一 ( 3一チェニノレスルホニノレ) — 1H—ピロ一 ル一3—カルバルデヒド(290mg) を用いて実施例 134の合成と同様の操 作を行い、表題化合物を固形物として得た(収量 208 m g、収率 62 %) 。

aH-NMR (DMSO— d 6) 5 : 1. 79 ( 3 H, s ) , 2. 57 ( 3 H, s ) , 3. 98 (2 H, s ) , 6. 98- 7. 04 (3H, m) , 7. 35-7. 43 ( 3 H, m) , 7. 69— 7. 73 ( 2 H, m) , 7. 73— 7. 90 ( 1 H, m) , 8. 93 ( 2 H, b r ) .

(実施例 177)

N—メチノレー 1— [4—メチノレー 1一(ピリジン一 3—イノレスノレホニノレ)一5— フエニル一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メタンァミン二塩酸塩

4一メチル一 5—フエ二ルー 1— (ピリジン一 3—ィルスルホニル)一 1H— ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(171mg) を用いて実施例 157と同様の操 作を行い、表題化合物を得た(収量 110mg、収率 50%) 。

XH-NMR (DMS O- d 6) 6 : 1. 79 ( 3 H, s) , 2. 57 (3 H, s ) , 3. 96 -4. 00 (2H, m) , 6. 98-7. 01 (2 H, m) , 7. 36- 7. 43 (3 H, m) , 7. 55— 7. 60 ( 1 H, m) , 7. 79— 7. 82 (2H, m) , 8. 43— 8. 44 (1H, m) , 8. 84— 8. 86 (1 H, m) , 9. 13 (2H, b r ) , 1 H 未検出.

(実施例 178)

N—メチノレ一 1一 [4ーメチノレー 1一(ピリジン一 2—イノレスノレホニノレ)一 5— フエ-ルー: LH—ピロ一ルー 3—ィル] メタンァミン塩酸塩

4一メチル一 5 _フエニル一 1— (ピリジン一 2—ィルスルホニル) - 1 H-ピ口一ルー 3—力ルバルデヒド(262mg) をテトラヒドロフラン(10m L) に溶解し、メチルァミンの 2mo 1ZLテトラヒドロフラン溶液(1. 0 m L) を加え、室温で 4時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(76m g) のメタノール溶液(5mL) に加え、室温で 20分間攪拌した後、水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展 開溶媒:酢酸ェチルーメタノール = 1 : 0→1 : 1) にて精製し、さらに HP L C (ODS、 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有水— 0. 1%トリフルォロ酢酸含有 ァセトニトリル= 9 : 1→ 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有ァセトニトリル)で精 製することにより、表題化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。得られたトリフル ォロ酢酸塩を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出後、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸ェチル(3mL) に溶解し、 4mo 1 ZL塩化水素一酢酸ェチル溶液(2mL) を加え、室温で 30分間放置 後、析出物をろ取し、酢酸ェチルで洗浄することにより、表題化合物を得た(収 量 14 lmg、収率 47%) 。

XH-NMR (DMS O- d 6) 6 : 1. 79 ( 3 H, s) , 2. 59 (3 H, s ) , 4. 01 (2H, s ) , 6. 88 - 6. 90 (2H, m) , 7. 27-7.

45 (4 H, m) , 7. 71— 7. 74 ( 2 H, m) , 7. 95- 7. 99 ( 1 H, m) , 8. 68-8. 70 (lH, m) , 8. 88 (2H, b r ) .

(実施例 179)

1— { 1 - [ (1, 2—ジメチル一 1 H—イミダゾーノレ一 4一ィル)スルホ二 ノレ] — 4—メチノレー 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ)一N—メチノレメ タンアミン二塩酸塩

1— [ (1, 2—ジメチルー 1 H—イミダゾール一 4—ィル)スルホニル] -4ーメチノレー 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3一カノレバノレデヒド(294m g) をテトラヒドロフラン(5mL) に溶解し、メチルァミンの 2m o 1ZLテ トラヒドロフラン溶液( 1. 0 m L ) を加え、室温で 1時間撹拌した。 40 °Cに 加温し、さらに 4時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(76mg) のメタノール溶液(5mL) に加え、室温で 1時間攪拌した後、水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =9 : 1→0 : 1) にて精製し、表題化合物 の遊離塩基を得た。得られた遊離塩基の酢酸ェチル溶液(3mL) に 4mo 1 L塩化水素一酢酸ェチル溶液(lmL) を加えた。室温で 30分間放置後、析出 物をろ取し、酢酸ェチルで洗浄することにより、表題化合物を得た(収量 196 m g、収率 53 %) 。

XH-NMR (DMSO— d6) δ : 1. 79 (3H, s ) , 2. 25 (3H, s ) , 2. 60 (3 H, m) , 3. 45 (3 H, s ) , 3. 95— 3. 99 (2 H, m) , 4. 86 ( 1 H, b r ) , 6. 99— 7. 01 (2H, m) , 7. 1 3 (1 H, s ) , 7. 32— 7. 39 (3 H, m) , 7. 59 ( 1 H, s ) , 8. 96 (2H, b r ) .

(実施例 180)

1— { 1 - [ (5—クロ口一 1, 3—ジメチル一 1 H—ピラゾールー 4—ィル) スルホニル] — 4—メチル一 5—フエニル一 1 H—ピロール一 3—ィル } — N—

メチルメタンァミン塩酸塩

1— [ (5—クロ口一 1, 3—ジメチルー 1H—ピラゾールー 4—ィル)スル ホェノレ] 一 4—メチノレー 5一フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3一カノレバノレデヒド (378mg) を用いて実施例 179と同様の操作を行い、表題化合物を固形物 として得た(収量 238 m g、収率 55 %) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6) 6 : 1. 67 ( 3 H, s) , 1. 79 (3 H, s ) , 2. 58 (3 H, s ) , 3. 67 ( 3 H, s ) , 3. 99 (2 H, s ) , 6. 97- 6. 99 (2H, m) , 7. 33— 7. 41 (3H, m) , 7. 73 (1H, s) , 8. 90 (2H, b r ) .

(実施例 181)

1— {1一 [ (1, 3—ジメチノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—イスレ)スルホニル] 一 4—メチノレ一 5—フエ二ノレ一 1 H-ピロ一ノレ一 3—イスレ } —N—メチレメタン ァミン 塩酸塩

1— [ (5—クロ口一 1, 3—ジメチルー 1 H—ピラゾールー 4—ィル)スル ホニノレ] 一 4ーメチノレー 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレバノレデヒド (295mg) を用いて実施例 180に示す化合物の遊離塩基(297mg) を 油状物として得た。得られた油状物をトルエン(1 0mL) およびメタノール ( 1 OmL) に溶解し、 10%パラジウム炭素(50%含水、 30mg) と 2 0%ナトリウムエトキシドーエタノール溶液(309mg) を加え、水素雰囲気 下室温で 24時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸 ェチル溶液(5mL) に溶解し、 4m o 1 ZL塩化水素一酢酸ェチル溶液( 1 m L) を加えた。室温で 30分間放置後、析出物をろ取し、酢酸ェチルで洗浄する ことにより、表題化合物を得た(収量 221mg、収率 72%) 。

^-NMR (DMSO— d6) δ : 1. 80 (3Η, s ) , 1. 90 (3 H, s) , 2. 59 (3H, m) , 3. 63 (3H, s) , 3. 99 (2 H, s) , 6. 99- 7. 02 (2 H, m) , 7. 35— 7. 40 (3H, m) , 7. 51 (1H, s) , 7. 66 (1 H, s) , 8. 87 (2H, b r ) .

(実施例 182)

1— { 1 - [ (2, 4一ジメチルー 1, 3—チアゾールー 5—ィル)スルホュ Zレ] — 4—メチノレー 5—フエ二 7レー 1 H—ピロ一ノレ一 3—イノレ} 一 N—メチノレメ タンアミン トリフルォロ酢酸塩

1— [ (2, 4—ジメチルー 1, 3—チアゾールー 5—ィル)スルホ二ノレ] ― 4一メチル一 5—フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(27. 7m g) のテトラヒドロフラン溶液(lmL) にメチルァミンの 2 mo 1 /Lテトラ ヒドロフラン溶液(0. lmL) を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を水素 化ホウ素ナトリウム(7. 6mg) のメタノール溶液(lmL) に加え、室温で 20分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮した。残留物を HPLC (ODS、 0. 1%トリフルォロ酢酸含 有水一 0. 1%トリフルォロ酢酸含有ァセトニトリル(97 : 3) →0. 1%ト リフルォロ酢酸含有ァセトュトリルのみ)で精製し、ジイソプロピルエーテルか ら粉末化させることにより、表題化合物を固形物として得た(収量 1 2. lmg、 収率 33 %) 。

XH-NMR (DMSO— d6) 6 : 1. 80 ( 3 H, s ) , 2. 06 ( 3 H, s ) , 2. 58 (3 H, s ) , 2. 62 ( 3 H, s ) , 4. 03 (2H, s ) , 7. 05 - 7. 07 (2H, m) , 7. 37— 7. 44 (3H, m) , 7. 67 (1 Η, s) , 8. 62 (2Η, b r ) .

(実施例 183)

[5— (2—フルオロフェニル)一 4—メチル一 1— (ピリジンー 3—ィルスル ホニル)—iH—ピロール一 3—ィル] —N—メチルメタンァミン塩酸塩

5 - ( 2—フノレオロフェェノレ)一 4—メチノレ一 1— (ピリジン一 3—イノレスノレ ホニル)一 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(38 2mg) のメタノール (5mL) およびテトラヒドロフラン(2mL) 溶液に 40 %メチルァミンメタ ノール溶液(1. lmL) を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液に水素化ホウ

素ナトリウム(51mg) を加え、さらに 1 5分間攪拌した後、反応混合物を減 圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL) を加え、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で 洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸ェチル)にて精製 し、表題化合物の遊離塩基を得た(収量 342mg) 。得られた遊離塩基(33 6mg) のエタノール(5mL) 溶液に 4m o 1 Z L塩化水素一酢酸ェチル溶液 (5. OmL) を加え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残 留物をェタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た (収量 197m g、収率 46%) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6) 6 : 1. 76 ( 3 H, s) , 2. 59 (3H, t, J = 5. 4 H z ) , 4. 01 (2H, t , J = 5. 4 H z ) , 7. 03— 7. 08 1 H, m) , 7. 21-7. 28 (2H, m) , 7. 5 1 -7. 64 (2 H, m) , 7. 82- 7. 86 (2 H, m) , 8. 53 ( 1 H, d, J = 2. 4 Hz) , 8. 80— 8. 89 (3H, m) ..

(実施例 184)

N—メチノレ一 [2—メチノレ _ 1— (フエニノレスノレホ-ノレ)一 5— (3—ピリジ ル)一 1 H—ピロール一 3—ィル] メタンァミン 0. 5シユウ酸塩

2—メチル一 1一(フエニルスルホニル)一5— (3—ピリジル)一 1H—ピ ロール一 3—カルバルデヒド(276mg) のメタノール (2mL) およびテト ラヒドロフラン(2mL) 溶液に 40%メチルァミンメタノール溶液(1. Om L) と無水硫酸マグネシウム(270mg) を加え、反応混合物を室温で 4時間 攪拌した。反応液に室温で水素化ホウ素ナトリウム(43mg) を加えて 30分 間攪拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開 溶媒:酢酸ェチル)にて精製し、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た 得られた遊離塩基のエタノール溶液(4mL) にシユウ酸(18mg) のェタノ ール溶液(2mL) を加えた。反応混合物を室温で 10分間攪拌した後、減圧濃 縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色結晶 として得た(収量 103 m g、収率 59 %) 。

1 H-NMR (DMSO— d6) 5 : 2. 28 ( 3 H, s ) , 2. 41 (3H, s ) , 3. 64 (2 H, s ) , 6. 42 ( 1 H, s ) , 7. 40— 7. 46 (3 H, m) , 7. 58 (2 H, t , J = 7. 5Hz) , 7. 70— 7. 75 (2H m) , 8. 45 ( 1 H, t , J = 0. 9 H z ) , 8. 54— 8. 57 ( 1 H, m) , 2H 未検出.

(実施例 185)

N—メチル一 [2—メチルー 5—(1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 4—ィル) — 1— (フエニルスルホニル)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィル] メタンァミンシ ユウ酸塩

2—メチル一5—( 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 4一ィル)一 1一(フエ ニノレスノレホニノレ)— 1 H—ピロ一ルー 3—力ルバルデヒド (386m g) のメタ ノール(5mL) およぴテトラヒドロフラン(5mL) 溶液に 40%メチルアミ ンメタノール溶液(1. 5mL) と無水硫酸マグネシウム(3 1 9mg) を加え 反応混合物を室温で 1 2時間攪拌した。反応液に室温で水素化ホウ素ナトリウム (62mg) を加えて 30分間攪拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した 後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸ェチル)にて精製し、表題化合物の遊離 塩基を黄色油状物として得た。得られた遊離塩基のエタノール溶液(4mL) に シユウ酸(29mg) のエタノール溶液(2mL) を加えた。反応混合物を室温 で 10分間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶すること により、表題化合物を白色結晶として得た(収量 59. 6mg、収率 44%) 。

1 H-NMR (DMS O- d 6) δ : 2. 46 (3 Η, s ) , 2. 48 (3H, s ) , 3. 84 (3H, s ) , 3, 90 (2 H, s ) , 6. 26 (1H, s ) , 7. 25 (1H, s) , 7. 45 - 7. 48 (2H, m) , 7. 53-7. 60 (3H, m) , 7. 68— 7. 72 (1 H, m) , 3H 未検出.

(実施例 186)

N—メチノレ _ 1一 [4ーメチノレ一 1_ (フエニノレスノレホニノレ) - 5 - (3—チェ ニル)一 1 H—ピロール一 3—ィル] メタンァミン塩酸塩

4ーメチルー 1一(フエニルスルホニノレ)一5—(3—チェニル)一1H—ピ ロール一 3—カルパルデヒド( 549 m g ) のテトラヒドロフラン溶液(10m L) にメチルァミンの 2 mo 1ZLテトラヒドロフラン溶液(1. 7mL) を加 え、室温で 4時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(126mg) の メタノール溶液(10mL) に加え、室温で 30分間撹拌した。反応液に水を加 え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基 性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸ェチルーメタノ一ル= 1 : 0→4 : 1) を用いて精製し、表題化合物の遊離塩基を得た。得られた遊離 塩基の酢酸ェチル溶液(10mL) に 4mo 1 ZL塩化水素一酢酸ェチル溶液 ( 1 m L ) を加えた。室温で 30分間放置後、析出物をろ取し、エタノールから 再結晶することにより、表題化合物を無色固体として得た(収量 400mg、収 率 63 %) 。

XH-NMR (DMS O- d 6) 6 : 1. 8 1 (3H, s ) , 2. 56 ( 3 H, s ) , 3. 96 (2 H, s ) , 6. 83- 6. 85 ( 1 H, m) , 7. 19-7. 21 (1 H, m) , 7. 38-7. 41 (2H, m) , 7. 50- 7. 60 (3 H, m) , 7. 67-7. 74 (2H, m) , 9. 01 (2H, b r) .

(実施例 187)

1— [5—フエニノレー 1一 ( {4- [ (トリフノレオロメチノレ)スルホ二ノレ] フエ -ル } スルホニル)一 1 H—ピロール一 3—ィル] —N—メチルメタンァミン

アルゴン雰囲気下、 5—フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルバルデヒド(1 7 lmg) をテトラヒドロフラン(10m L) に溶解し、水素化ナトリウム(6 0%油性、 60mg) を加えて室温で 1 5分間撹拌した。 1 5—クラウン一 5 (0. 3 OmL) を加えて同温度でさらに 1 5分撹拌した後、塩化 4一 [ (トリ フルォロメチル)スルホュル] ベンゼンスノレホニノレ (43 2m g) を加えた。反 応液を室温で 30分間攪拌した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→4 : 1) を用いて精製し、 5—フエニル一 1一( {4一 [ (トリフルォ ロメチノレ)スノレホニノレ] フエ二ノレ)スノレホニノレ)一 1 H—ピロール一 3—カノレバ ルデヒド(1 9 lmg) を橙色固形物として得た。得られた 5—フエニル一 1— ( { 4 - [ (トリフレオロメチノレ)スゾレホニノレ] フエ二ノレ } スノレホニノレ) - 1 H ーピロール一 3—カルバルデヒド(1 9 lmg) に対し、実施例 1 79の合成と 同様の操作を行い、表題化合物を固形物として得た(収量 8 6mg、収率 4 0%) 。

XH-NMR (DMSO— d6) δ : 2. 50 ( 3 Η, s ) , 4. 00 (2 H, s ) , 6. 49 (1 H, s ) , 7. 08 -7. 10 (2H, m) 7. 31 - 7 44 ( 3 H, m) , 7. 75— 7. 8 1 ( 3 H, m) , 8. 26 8. 29 ( 2 Η, m) , 8. 89 (2Η, b r ) .

(実施例 188)

1一 [ 5—フエ二ルー 1— ( {3— [ (トリフルォロメチル)スルホニル] フエ 二ノレ } スノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] —N—メチノレメタンァミン 塩酸塩

塩化 3— [ (トリフルォロメチル)スルホニル] ベンゼンスルホニルを用いて 実施例 1 87と同様の操作を行い、表題化合物を固形物として得た(収量 9 Om

g、収率 28 %) 。

^-NMR (DMS O- d 6) 6 : 2. 50 (3H, s ) , 3. 98 ( 2 H, s ) , 6. 50 (1H, s ) , 7. 1 1-7. 14 (2H, m) , 7. 33— 7. 45 (3H, m) , 7. 75 (1 H, s) , 7. 82 ( 1 H, s) , 8. 01— 8. 05 ( 1 H, m) , 8. 12— 8. 15 ( 1 H, m) , 8. 15-8. 52

(1 H, m) , 8. 91 (2H, b r ) .

(実施例 189)

1一 [5— (2—フルオロフェニル)一 1一( {3— [ (トリフルォロメチル) スノレホニノレ] フエ二ノレ } スノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] —N—メチ ルメタンァミン塩酸塩

5— (2—フルオロフェュル)一 1 H—ピロール一 3—力ルバルデヒド(18

9mg) と塩化 3— [ (トリフルォロメチル)スルホニル] ベンゼンスルホニル (432mg) を用いて実施例 187と同様の操作を行い、表題化合物を固形物 として得た(収量 78mg、収率 15%) 。

一 NMR (DMS 0- d 6) 6 : 2. 50 ( 3 H, s ) , 4. 00 (2 H, s ) , 6. 58 ( 1 H, s ) , 7. 10-7. 25 (3H, m) , 7. 51— 7.

60 ( 1 H, m) , 7. 85 (1 H, s ) , 7. 90 ( 1 H, s ) , 8. 06—

8. 1 1 (lH, m) , 8. 22- 8. 25 (1 H, m) , 8. 54— 8. 56 (1 H, m) , 8. 91 (2H, b r ) .

(実施例 190)

N—メチノレー 1— [4—メチノレー 5—フエ二ノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一

1 H—ピロール一 3—ィル] メタンァミン塩酸塩

4—メチノレ一 5—フエニノレー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1H—ピロ一ノレ一

3—カルボン酸メチル(92 Omg) のテトラヒドロフラン溶液(2 OmL) を — 78°Cに冷却した後、水素化ジイソプチルアルミニウムの 1. 5mo l,Lト ルェン溶液(6. 3mL) を滴下し、一 78°Cでさらに 30分間攪拌した。反応 液に lmo 1ZL塩酸(25mL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽

和食塩水で洗浄し、無硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物のァセ トニトリル溶液(20mL) を 0°Cに冷却し、テトラ一 n—プロピルアンモニゥ ム ぺルルテナート(l l Omg) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド(5 54mg) およびモレキュラーシーブス 4 A粉末(2. 0 g) を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸ェチルに懸濁し、セライトで ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→2 : 1) にて精製し、 4一メチル —5—フエ二ノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—カノレバノレ デヒドを茶色油状物として得た(収量 461mg、収率 55%) 。 4ーメチルー 5—フエ二ノレ一 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ルバノレデ ヒド(460m g) をメタノール(25mL) に溶解し、塩化メチルアンモニゥ ム (952mg) およびシァノトリヒドロホウ酸ナトリウム(266mg) を加 えた。室温で 1時間攪拌した後、減圧下に濃縮した。残留物を水に溶解し、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸 ェチル =9 : 1→酢酸ェチル)にて精製した。得られた油状物を酢酸ェチル(5 mL) に溶解し、 4m o 1 ZL塩化水素一酢酸ェチル溶液(0. 5mL) を加え、 析出した結晶をろ取し、減圧乾燥することで、表題化合物を無色固体として得た (収量 196 m g、収率 37 %) 。

1 H-NMR (DMSO— d6 ) 8 : 1. 78 (3H, s) , 2. 58 ( 3 H, s ) , 3. 99 (2H, s ) , 6. 95— 7. 10 (2 H, m) , 7. 20 (1 H, m) , 7. 30- 7. 65 (6H, m) , 7. 70— 7. 90 (2H, m) , 8. 91 (2H, b r ) .

(実施例 191)

1 - { 1 - [ (3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] — 4—メチノレ一 5 _フエュノレ — 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } —N—メチルメタンァミン塩酸塩

1— [ (3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 4ーメチノレー 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ルー 3—力ノレボン酸メチル(700mg) のテトラヒドロフラン溶液 ( 15mL) を一 78 °Cに冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの 1. 5mo 1 トルエン溶液(4. 3mL) を滴下し、一 78 °Cでさらに 30分間 攪拌した。反応液に 1 mo 1ZL塩酸(20mL) を加え、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残留物のァセトニトリノレ溶液(20mL) を 0°Cに冷却し、テトラ一 n—プロピ ルアンモニゥムぺルルテナート(76mg) 、 N—メチルモルホリン N—ォ キシド(377mg) およびモレキュラーシーブス 4 A粉末(1. 5 g) を加え、 室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸ェチルに懸濁し、セ ライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =9 : 1→2 : 1) にて精製し、 1一 [ (3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 4—メチノレー 5—フエ二ノレ一 1 H—ピ ロール一 3—カルバルデヒドを茶色固体として得た(収量 565mg、収率 8 8%) 。 1_ [ (3—クロ口フエ二ノレ)スノレホニノレ] 一 4—メチノレ一 5—フエ二 ノレ一 1 H—ピロール一 3一力ノレバルデヒド .(56 Omg) をメタノール ( 2.5 m L) に溶解し、塩化メチルアンモニゥム(1. 05 g) およぴシァノトリヒドロ ホウ酸ナトリウム(294mg) を加えた。室温で 1時間攪拌した後、減圧下に 濃縮した。残留物を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性と し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー(展開溶媒:へキサン—酢酸ェチル = 9 : 1→酢酸ェチル)にて精製し た。得られた油状物を酢酸ェチル(5mL) に溶解し、 4m o 1/L塩化水素一 酢酸ェチル溶液(0. 5mL) を加え、析出した結晶をろ取し、減圧乾燥するこ とで、表題化合物を無色固体として得た(収量 154m g、収率 24%) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) 6 : 1. 77 (3H, s) , 2. 56 (3 H, s ) , 3. 98 (2 H, s ) , 6. 95- 7. 05 (2H, m) , 7. 30— 7.

60 (6 H, m) , 7. 65— 7. 80 (2H, m) , 8. 9 9 (2H, b r ) . (実施例 192)

5— ( { 4 - [ (メチルァミノ)メチル] 一 2—フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 1 —イノレ} スルホニル) ピリミジン一 2—ァミン

1一 ( 2—クロ口ピリミジン一 5—ィルスルホニル)一 5—フエニル一 1H— ピロール一 3—カルパルデヒド(1 39mg) のテトラヒドロフラン溶液(4m L) にアンモニアの 0. 5 mo 1 ZLォキサン溶液(4mL) を加えた。室温で 1時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をテトラヒドロフラン溶液( 5 m L) に溶解し、メチルァミンの 2 m o 1 / Lテトラヒドロフラン溶液( 0. 75 m L ) を加え、室温でー晚撹拌した。反応 液を水素化ホウ素ナトリウム(38mg) のメタノール溶液(2mL) に加え、 室温で 5分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。残渣を HP LC (ODS、 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有水一 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有ァセトニトリル = 9 : 1→0. 1%トリフルォロ酢酸 含有ァセトニトリル)で精製することにより、表題化合物のトリフルォロ酢酸塩 を得た。得られたトリフルォロ酢酸塩を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することで晶出した 結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物を無色固体として得た

(収量 23 m g、収率 17 %) 。

ー NMR (DMS O- d 6) δ : 2. 27 ( 3 Η, s ) , 3. 5 2 (2H, s ) , 6. 3 1 (1 Η, s ) , 7. 26 - 7. 40 (6 Η, m) , 7. 94 (2 Η, b r ) , 8. 00 ( 2 Η, s ) , 1 Η 未検出.

(実施例 193)

1— [ (イミダゾ [1, 2— a] ピリミジン一 6—ィルスルホニル)一 5—フエ ニル一 1 H—ピロール一 3—ィル] 一 N—メチルメタンァミン二塩酸塩

窒素雰囲気下、 1— (イミダゾ [1, 2— a] ピリミジン一 6—ィルスルホニ ノレ)一 5—フエ-ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボン酸ェチノレ (242mg) の テトラヒドロフラン(10m L) 溶液を一 78°Cに冷却し、撹拌しながら、ジィ ソプチノレアルミニウムの 1. 5m o 1 ZLトルエン溶液■ ( 2. OmL) を加えた。 同温度で 1時間撹拌後、 1時間かけて一 20°Cに昇温させた。水(3 OmL) を 加え、同温度で 5分撹拌後、 10分間かけて 0°Cに昇温させた。酢酸ェチル(2 OmL) を加え、同温度で 15分撹拌後、室温で 20分間撹拌した。ゲル状にな つた反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸ェチルで洗浄した。ろ液 から有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(5 OmL) に溶解し、二酸化マンガ ン (75%化学処理品、 2. 0 g) を加え、室温で 2時間撹拌した。反応物をセ ライトを用いてろ過し、セライトを酢酸ェチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、 残渣を無水テトラヒドロフラン(5mL) に溶解し、メチルァミンの 2 mo 1Z Lテトラヒドロフラン溶液(0. 6mL) を加え、室温で 2時間撹拌した。反応 液を水素化ホウ素ナトリウム(45mg) のメタノール(2mL) 溶液に加え、 同温度で 20分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶を減圧下に留去した。残渣をテトラヒドロ フラン( 10 m L) に溶解し、二炭酸ジー t e r t—ブチル( 0. 22 g ) 、炭 酸水素ナトリウム(84mg) と水(5mL) を加え、室温で 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をテトラヒドロフラン(2 OmL) に溶 解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、 1. O g) を加え、室温で 2日間撹 拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒: へキサン—酢酸ェチル = 19 : 1→0 : 1) で精製することにより、表題化合物 の N—B o c体を得た。得られた N— B o c体をエタノール(lmL) に溶解し、 4m o 1 /L塩化水素一酢酸ェチル溶液(l mL) を加えた。室温で 2時間撹拌 後、溶媒を減圧下留去し、酢酸ェチル—エタノールから粉末化させて、表題化合 物を褐色固体として得た(収量 8. 5mg、収率 3%) 。

XH-NMR (DMS O— d 6) δ : 2. 5 0 ( 3 Η, s ) , 4. 0 2 - 4. 0 5 (2 H, m) , 6. 4 9 ( 1 H, s ) , 7. 1 6— 7. 1 9 (2 H, m) , 7. 3 2 - 7. 4 4 (3 H, m) , 7. 7 9 ( 1 H, s ) , 7. 9 2— 7. 9 9 ( 2 H, m) , 8. 2 9— 8. 3 0 ( 1 H, m) , 8. 9 7 (2 H, b r ) , 9. 2 3— 9. 24 ( 1 H, m) , 1 H 未検出.

(実施例 1 94)

N—メチノレー 1— [ 1— (ピリダジン一 3—イノレスノレホニメレ)一 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メタンァミンフマル酸塩

窒素雰囲気下、 1一(ピリダジン一 3—ィルスルホニル) _ 5—フエニル一 1 H—ピロール一 3—力ルボン酸ェチル(5 6 7m g) のテトラヒドロフラン(1 6mL) 溶液を一 7 8 °Cに冷却し、撹拌しながら、ジイソブチルアルミニウムの 1. 5 mo 1 ZLトルエン溶液(6. 4mL) を加えた。反応液を 1時間かけて — 2 0°Cに昇温させた。水(7 5 mL) を加え、同温度で 5分撹拌後、 1 0分間 かけて 0°Cに昇温させた。酢酸ェチル(7 5 mL) を加え、同温度で 1 5分撹拌 後、室温で 2 0分間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢 酸ェチルで洗浄した。ろ液から有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(3 0 m L) に溶解し、二酸化マンガン(7 5 %化学処理品、 5. 0 g) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸ェチルで洗 浄した。ろ液を減圧濃縮後、残渣を無水テトラヒドロフラン(1 5mL) に溶解 し、メチルァミンの 2m o 1 //Lテトラヒドロフラン溶液(1. 5 mL) を加え、 室温で一晩撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(6 6 m g) のメタノー ル (5mL) 溶液に加え、同温度で 2 0分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナ' トリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、

無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣を HP LC (O DS、 0. 1%トリフルォロ酢酸含有水— 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有ァセト 二トリル = 9 : 1— 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有ァセトニトリル)で精製する ことにより、表題化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。得られたトリフルォロ酢 酸塩を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出後、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、表題化合物の遊離塩基(59mg) を得た。得 られた遊離塩基(59mg) をメタノール (2mL) と酢酸ェチル(2mL) に 溶解し、フマル酸(2 1mg) を加えた。溶媒を減圧下留去し、酢酸ェチル一メ タノールから再結晶することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た(収量 41 m g、収率 6 %) 。

— NMR (DMS O- d 6) δ : 2. 42 ( 3 H, s) , 3. 8 2 ( 2 H, s ) , 6. 41 ( 1 H, s ) , 6. 47 (2H, s ) , 7. 09— 7. 12 (2 H, m) , 7. 29- 7. 38 (3 H, m) , 7. 63 ( 1 H, s ) , 7. 80 -7. 83 ( 1 H, m) , 7. 9 1 -7. 96 (1 H, m) , 9. 48— 9. 5 0 (1H, m) , 3H 未検出.

(実施例 195)

N, N—ジメチノレ一 1一 [5—フエニノレー 1一(フエニノレスノレホニノレ) - 1 H-ピロ一ルー 3—^ fル] メタンァミン塩酸塩

5—フエ二ルー 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒド(140mg) のテトラ ヒドロフラン溶液(10mL) に室温で水素化ナトリウム(60%油性、 66m g) を加えて 30分間攪拌した。 1 5—クラウン一 5 (36 lmg) を滴下して 30分間攪拌した後、ベンゼンスルホユルクロリド(2 1 7mg) を加え、更に 1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン—酢酸ェチル = 9 : 1→4 : 1) で精製することにより、 5—フエ二ルー 1一(フエニルスルホ

エル)― 1 H—ピロール一 3—カルバルデヒドを無色油状物として得た。得られ た油状物をメタノール(20mL) に溶解し、室温でジメチルァミンの 2m o 1 /Lテトラヒドロフラン溶液(4. lmL) を加えて 30分間攪拌した。室温で 水素化ホウ素ナトリウム(93mg) を加えて 10分間攪拌した後、 lmo l / L塩酸 (30mL) を加えて 5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸ェチルーメタノール =4 : 1) で精 製した後、酢酸ェチル(5mL) に溶解し、 4m o 1 /L塩化水素一酢酸ェチル 溶液 (lmL) を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルから結晶化すること により、表題化合物を無色結晶として得た(収量 200m g、収率 65%) 。

1 H-NMR (DMSO— d6 ) 6 : 2. 67 (6 H, s ) , 4. 1 2 (2 Η, s ) , 6. 48 (1 H, b r ) , 7. 1 3— 7. 1 7 (2H, m) , 7. 3 2— 7. 43 (5 H, m) , 7. 48— 7. 54 (2H, m) , 7. 58— 7. 73 (1 H, m) , 7. 80 (1 H, b r ) .

(実施例 196)

N, N—ジメチノレー 1— [5—フエ二ノレ一 1一( 3—チェニノレスノレホュノレ)一 1 H—ピロール一 3—ィル] メタンァミン塩酸塩

5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力/レバノレデヒド(l O Omg) のテトラ ヒドロフラン溶液( 10 m L ) に室温で水素化ナトリウム(60 %油性、 47 m g) を加えて 30分間攪拌した。 1 5—クラウンー5 (257mg) を滴下して 30分間攪拌した後、塩化(3—チェュル)スルホニル(160mg) を加え、 更に 1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチ ル =4 : 1→ 3 : 2) で精製することにより、 5—フエ二ルー 1一(3—チェ二 ルスルホニル) - 1 H-ピロ一ルー 3一カルバルデヒドを無色油状物として得た。

得られた油状物をメタノール(1 0mL) に溶解し、室温でジメチルァミンの 2 mo 1 ZLテトラヒドロフラン溶液(2. lmL) を加えて 3 0分間攪拌した。 室温で水素化ホウ素ナトリウム(4 7mg) を加えて 1 0分間攪拌した後、 l m o 1 /L塩酸(30mL) を加えて 5分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸ェチル一メタノール = 4 : 1) で精製した後、酢酸ェチル(5mL) に溶解し、 4mo l ^L塩化水素—酢 酸ェチル溶液(lmL) を加えて減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルから結晶化 することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量 7 0 m g、収率 4 5%) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) 6 : 2. 6 7 (6 H, s) , 4. 1 2 (2H, s) , 6. 5 3 ( 1 H, d , J = 1. 8 H z ) , 7. 0 0— 7. 0 2 ( 1 H, m) , 7. 1 8 - 7. 2 1 (2H, m) , 7. 3 3— 7. 44 (3H, m) , 7. 7 2- 7. 74 (l H, m) , 7. 7 6 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) , 7. 9 9-8. 00 (1 H, m) , 1 0. 84 (1 H, b r ) .

(実施例 1 97)

N, N—ジメチノレ _ 1一 { 5—フエ二ルー 1一(3—ピリジンスルホニル)一1 H—ピロ一ルー 3—ィル } メタンァミン二塩酸塩

5—フエニノレー 1— (3—ピリジンスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—力ノレ バルデヒド(2 3 0mg) をジクロロメタン(20mL) に溶解し、トリェチル ァミン (0. 5 2m L) 、塩酸ジメチルァミン(3 0 2mg) 、水素化(トリア セトキシ)ホウ酸ナトリウム(1. 0 6 g) を加え、室温で 2時間撹拌した。反 応液を酢酸ェチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で 順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸ェチルーメタノール == 1 : 0→ 1 : 1 ) を用いて精製し、表記化合物の遊離塩基を得た。得られた遊離 塩基を酢酸ェチル(3mL) に溶解し、 4m o 1ノ L塩化水素一酢酸ェチル溶液 (lm l ) とエタノール(2mL) を加え、減圧下に濃縮した。エタノールから 晶出し、表記化合物を得た(収量 138mg、収率 45%) 。

ー NMR (DMSO— d 6) δ 2. 6 7— 2. 6 9 (6 Η, m) , 4. 1

2-4. 14 (2H, m) , 6. 54 ( 1 Η, s ) , 7. 16— 7. 1 8 (2Η, m) , 7. 35-7. 45 (3Η, m) , 7. 54- 7. 59 ( 1 Η, m) , 7.

64-7. 84 (2Η, m) , 8. 48 ( 1 Η, s ) , 8. 84— 8. 86 ( 1

Η, m) , 10. 50 (1 Η, b r) .

(実施例 198)

1一 [4—ェチノレー 5—フエ二ノレ一 1— (フエニノレスノレホニノレ) 一 1H—ピロ一 ル一3 ル] —N—メチルメタンァミン塩酸塩

{ [4ーェチノレー 5—フエ二ノレ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一1H—ピロ一 ルー 3—ィル] メチル } メチノレカルバミン酸 t e r t -ブチノレ (589mg) を 用いて実施例 33と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た(収 量 149 m g、収率 30 %) 。

1 H-NMR (CDC 13 ) δ : 0. 87 (3 H, t , J = 7. 5 H z) , 2.

25 (2 H, q, J = 7. 5 H z ) , 2. 7 1 ( 3 H, b r s) 4. 09 (2 H, b r s) , 6. 97- 7. 00 (2 H, m) , 7. 25-7 45 (7 H, m) , 7. 49-7. 54 (1H, m) , 7. 93 (1 H, s ) 9. 92 (2 H, b r s) .

(実施例 199)

1 - [4 _イソプロピノレ一 5—フエニノレー 1— (フエニノレスノレホニ/レ)一 1 H— ピロ一ルー 3—ィル] 一 N—メチルメタンァミン塩酸塩

{ [4—イソプロピル一 5—フエニル一 1— (フエニノレスルホニル)一 1 H— ピロール一 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル(21 8m g) を用いて実施例 33と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た (収量 57 m g、収率 30 %) 。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ : 0. 9 6 (6 H, d , J = 7. 2 H z ) , 2. 6 0 - 2. 7 0 ( 1 H, m) , 2. 8 3 ( 3 H, s ) , 4. 1 8 (2 H, s ) , 6. 9 2— 6. 9 6 ( 2 H, m) , 7. 2 3— 7. 2 8 ( 2H, m) , 7. 3 2 - 7. 4 0 (3 H, m) , 7. 4 5 - 7. 5 4 ( 3 H, m) , 8. 0 2 ( 1 H, s) , 1 0. 2 (1 H, b r) , l H 未検出.

(実施例 200)

2 - ( {4 - [ (メチルァミノ)メチル] 一 2—フエ二ノレ _ 1 H—ピロール一 1 —ィル } スルホニル)安息香酸塩酸塩

2— [ (4— { [ ( t e r t—ブトキシカルボニル)(メチル)ァミノ] メチ ノレ } — 2—フエニル— 1 H—ピロール— 1—ィル)スルホニル] 安息香酸(2 5 6mg) を酢酸ェチル( l mL) に溶解し、 4m o 1 L塩化水素一酢酸ェチル 溶液 (l mL) を室温で加えた。同温度で 3時間攪拌した後、メタノールを加え て反応液を均一系とし、活性炭を加えてセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェチルで結晶化した。得られた結晶を酢酸ェチルとェタノ一ルの混 合溶媒で再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た(収量 1 1 0m g、収率 5 0%) 。

1 H-NMR (DMS O— d 6 ) δ : 2. 4 9— 2. 5 5 ( 3 H, m) , 4. 0 1 (2 H, b r ) , 6. 5 0 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 7. 2 H z ) , 7. 0 7 - 7. 1 0 (2 H, m) , 7. 24— 7. 2 9 (2H, m) ,. 7. 3 3— 7. 3 8 ( 1 H, m) , 7. 4 6— 7. 5 1 ( 1 H, m) , 7. 6 2 ( 1 H, d , J = 1. 8 H z ) , 7. 6 6 - 7. 7 7 ( 2 H, m) , 9. 1 5 (2H, b r ) .

(実施例 20 1)

3— ( { 4一 [ (メチルァミノ)メチル] — 2—フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 1 —ィル } スルホニル)安息香酸塩酸塩

3— [ (4— { [ ( t e r t一ブトキシカルボニル)(メチル)ァミノ] メチ ル} — 2—フエニル一 1 H—ピロール一 1一^ ル)スルホニル] 安息香酸(1 0 5mg) を用いて実施例 200と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶とし て得た(収量 58 m g、収率 58 %) 。

1 H-NMR (DMS O- d 6 ) δ : 2. 50 - 2. 5 1 (3 H, m) , 3. 9 9 (2H, b r s) , 6. 4 5 (1 H, d, J = l.. 5 H z) , 7. 1 1— 7. 1 3 (2 H, m) , 7. 3 2— 7. 4 2 (3 H, m) , 7. 6 4— 7. 6 6 (2 H, m) , 7. 76 (1 H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 8 1 (1 H, s ) , 8. 1 9-8. 22 (lH, m) , 8. 9 5 ( 2 H, b r) , 1 H 未検出.

(実施例 202)

3— ( {4一 [ (メチルァミノ)メチル] — 2—フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 1 —ィル } スルホニル)ベンズアミド塩酸塩

[ (1一 { [3—(ァミノ力ルポニル)フエニル] スルホ二ル} 一 5—フエ-ル一 1 H—ピロール一 3—ィル)メチル] メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル (1 9 3mg) を用いて実施例 3 3と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶 として得た(収量 9 5 m g、収率 5 7 %) 。

1 H-NMR (DMS O- d 6 ) δ : 2. 4 9一 2. 5 1 (3 H, m) , 3. 9 8 (2 H, s ) , 6. 4 5 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) , 7. 1 2 (2H, d, J = 6. 9 H z) , 7. 3 2 - 7. 4 7 (4H, m) , 7. 5 7— 7. 64 (2 H, m) , 7. 77 (1 H, d, J = 1. 2H z) , 7. 94 ( 1 H, s ) , 8. 14-8. 2 1 (2H, m) , 9. 00 (2H, b r) .

(実施例 203)

N—シクロプロピル一 3— ( {4- [ (メチルァミノ)メチル] — 2—フエニル - 1 H-ピロ一ルー 1ーィル } スルホニル)ベンズァミド塩酸塩

{ [ 1 - ( { 3 - [ (シクロプロピルァミノ)カルボニル] フエ二ル} スルホ ニル)一 5—フエニル一 1 H—ピロール一 3—ィル] メチル } メチルカルパミン 酸 t e r t—ブチル(1 6 2mg) を用いて実施例 3 3と同様の操作を行い、表 題化合物を無色結晶として得た(収量 42mg、収率 30%) 。

1 H-NMR (DMSO- d 6 ) δ : 0. 5 7— 0. 74 (4Η, m) , 2. 4

(3H, b r s) , 2. 80- 2. 88 (lH, m) , 3. 97 (2H, b r

, 6. 46 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 7. 1 1 - 7. 1 3 ( 2 H,

, 7. 3 2 - 7. 48 (4H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, t , J = 7. 8 H

, 7. 77 ( 1 H, s ) , 7. 86 ( 1 H, s ) , 8. 1 1 (1H, d, J =7. 8 H z) , 8. 74 ( 1 H, d, J = 3. 9 H z) , 9. 1 2 (2H, b r) .

(実施例 204)

N—メチル一 3— ( { 4 - [ (メチルァミノ)メチル] 一 2_フエニル一 1 H— ピロ一ルー 1—ィル } スルホニル)ベンズアミド塩酸塩

メチル { [1一( {3— [ (メチルァミノ)力ルポニル] フ二ル} スルホ二 ル)一 5—フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メチル } 力ルバミン酸 t e r t一ブチル(1 57mg) を用いて実施例 33と同様の操作を行い、表題 化合物を無色結晶として得た(収量 59 m g、収率 43 %) 。

1 H-NMR (DMS O— d 6 ) δ : 2. 48— 2. 52 (3H, m) , 2. 7 8 (3 H, d , J = 4. 5 H z) , 3. 97 (2 H, b r s) , 6. 46 ( 1 H d, J = 1. 8 H z ) , 7. 10-7. 1 3 (2H, m) , 7. 3 1— 7. 47 (4H, m) , 7. 60 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z) , 7. 77 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) , 7. 9 1 -7. 92 ( 1 H, m) , 8. 1 3 ( 1 H, d, J =7. 8 H z ) , 8. 75 (1H, q , J = 4. 5 H z) , 9. 07 (2H, b r) .

(実施例 205)

N, N—ジメチルー 3—( {4— [ (メチルァミノ)メチル] —2—フエ二ルー 1 H—ピロール— 1—ィル } スルホニル)ベンズァミド塩酸塩

{ [ 1 - ( { 3 - [ (ジメチルァミノ)カルボニル] フエ二ル} スルホュル) —5—フエ二ルー 1H—ピロール— 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル(168mg) を用いて実施例 33と同様の操作を行い、表題 化合物を無色結晶として得た(収量 80mg、収率 55%) 。

1 H-NMR (DMS O- d 6 ) δ : 2. 49— 2. 5 1 (3H, m) , 2. 7 7 (3H, b r s) , 2. 97 (3 H, b r s) , 3. 97 (2H, b r s) , 6. 47 ( 1 H, d, J = 1. 5 H z ) , 7. 1 3- 7. 16 (2H, m) , 7. 32- 7. 47 (5 H, m) , 7. 55— 7. 60 ( 1 H, m) , 7. 73— 7. 76 (2H, m) , 9. 02 (2H, b r) .

(実施例 206)

N—メチノレ一 1一(1一 { [3— (モノレホリン一 4ーィノレカノレポ二ノレ)フエ二 ノレ] スルホ二ノレ } 一 5—フエニノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ)メタンァミン 塩酸塩

メチル [ (1— { [3 - (モルホリン一 4一^ ルカルポニル)フエニル] スル ホニル } 一 5—フエニル _ 1 H—ピロ一ルー 3—ィル)メチル] 力ルバミン酸 t e r t—プチル(1 64mg) を用いて実施例 33と同様の操作を行い、表題 化合物を無色結晶として得た(収量 95mg、収率 66%) 。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 2. 54 ( 3 Η, s) , 3. 26 ( 2 H, b r ) , 3. 50- 3. 80 (6 H, m) , 3. 96 (2 H, s ) , 6. 48 (1 H, d, J = 2. 1Hz) , 7. 15-7. 18 (2H, m) , 7. 24-7. 40 (5H, m) , 7. 48— 7. 49 (lH, m) , 7. 5 7- 7. 60 ( 1 H, m) , 7. 69 (1 H, d, J = 2. 1Hz) , 2H 未検出.

(実施例 207)

2 - [3- ( {4- [ (メチルァミノ)メチル] 一 2—フエ二ルー 1 H—ピロ一 グレー 1一イノレ} スノレホニノレ)フエ二ノレ] プロパン一 2—ォーノレ

[1 - (5—フエ二ルー 1一 { [3—(1一メチル一 1—ヒドロキシェチル) フエニル] スルホ二ル} — 1 H—ピロ一ルー 3—ィル)メチル] カルパミン酸 t e r t一ブチル(334 m g ) のエタノール (4mL) 溶液に 4m o 1 ZL塩 化水素—酢酸ェチル溶液(4. OmL) を加えて室温で 3時間攪拌した。反応混 合物を減圧下において濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和

食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸ェチル) にて精製し、表題化合物を白色固体として得た(収量 2 0 3m g、収率 76%) 。 1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 1. 44 (6 H, s ) , 2. 44 (3 H, s) , 3. 5 9 (2H, s ) , 6. 1 4 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z) , 7. 2 3— 7. 3 7 (8 H, m) , 7. 44— 7. 4 6 (1 H, m) , 7. 5 9— 7. 6 2 ( 1 H, m) , 2H 未検出.

(実施例 208)

2—フルオロー 4— ( {4- [ (メチルァミノ)メチル] 一 2—フエ二ルー 1 H ーピロール— 1一^ ^ル} スルホニル)ベンゾニトリル塩酸塩

( { 1 - [ (4—シァノ一 3—フノレオロフェニノレ)スノレホニノレ] — 5—フエ二 ルー 1 H—ピロール一 3—ィル } メチル)力ルバミン酸 t e r t—ブチル(54.

7mg) および 4mo 1 Z L塩化水素一酢酸ヱチル溶液(4mL) を用いて実施 例 30と同様の操作を行い、表題化合物を白色固体として得た(収量 6. 9mg、 収率 14 %) 。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 6 5 (3 Η, b r s ) , 4. 0 1 (2H, b r s) , 6. 4 9 ( 1 H, d, J = 1. 8H z) , 7. 1 5 - 7. 1 7 (3 H, m) , 7. 3 1 - 7. 3 5 (3H, m) , 7. 40— 7. 43 ( 1 H, m) , 7. 6 0- 7. 6 5 ( 1 H, m) , 7. 7 3 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) , 9. 9 3 (2H, b r s) .

(実施例 209)

N—メチル一 1一(5—フエ二ルー 1— { [3—( 1 H—テトラゾール一 5—ィ ル)フエニル] スルホ二ル} — 1 H—ピロール— 3—ィル)メタンァミン塩酸 ¾

メチル [ (5—フエ二ルー 1— { [3—( 1 H—テトラゾール一 5 fル)フ ェニル] スルホ二ル} 一 1 H—ピロール一 3—ィル)メチノレ] 力ルバミン酸 t e r t—ブチル(5 2mg) のメタノール溶液(1 OmL) 〖こ 4 m o 1 塩

化水素一酢酸ェチル溶液(2m l ) を加え、 65 で1. 5時間撹拌した後、減 圧下に濃縮した。残留物を酢酸ェチルから結晶化することにより、表題化合物を 結晶として得た(収量 42 m g、収率 86 %) 。

XH-NMR (DMSO— d6) δ : 2. 5 0 ( 3 H, s ) , 4. 00 (2H, t, J = 5. 6Hz) , 6. 45 ( 1 H, s) , 7. 1 2 (1 H, d, J = 1. 7Hz) , 7. 14 ( 1 H, s ) , 7. 27— 7. 37 (3H, m) , 7. 55 ( 1 H, d d, J = 1. 1, 10. 0 H z ) , 7. 72- 7. 8 1 (2H, m) , 8. 08 ( 1 H, t, J = 1. 7 H z ) , 8. 3 7 (1 H, d, J = 8. 3 H z) , 8. 98 (2H, b r s) .

(実施例 210)

2- ( {4- [ (メチルァミノ)メチル] 一 2—(ピリジン一3—ィル)一 1 H —ピロ一ルー 1—ィル } スルホ -ル)ベンゾニトリル 0. 5シユウ酸塩

{ [ (2—シァノフエニル)スルホ二ルー 5— (3—ピリジル)一 1H—ピロ 一ルー 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t一プチノレ ( 1 78m g) を用いて実施例 30と同様の操作を行い、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物と して得た。得られた遊離塩基のエタノール溶液(4mL) にシユウ酸(1 0m g) のエタノール溶液(2mL) を加え、反応混合物を室温で 30分間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、残留物をメタノールから再結晶することにより、表題 化合物を白色固体として得た(収量 49mg、収率 32%) 。

1 H-NMR (DMSO— d6) δ : 2. 40 ( 3 Η, s) , 3. 77 ( 2 H, s ) , 6. 5 2 (1 H, d, J = 2. 1 H z ) , 7. 3 2 - 7. 3 9 ( 2 H, m) , 7. 57-7. 6 1 (lH, m) , 7. 67 ( 1 H, s) , 7. 73— 7. 79 (1H, m) , 7. 86- 7. 92 (lH, m) , 8. 1 0— 8. 1 3 (1 H, m) , 8. 23 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z ) , 8. 55 -8. 57 ( 1 H, m) , 2H 未検出.

(実施例 21 1)

N—メチルー 1一(1— { [3—(メチルスルホニル)フエニル] スルホ二ル} —5— (3—チェニル)一 1H—ピロール一 3—ィル)メタンァミン塩酸塩 メチル [ (1— { [3—(メチルスルホニル)フエュル] スルホ二ル} — 5— (3—チェ二ノレ)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル)メチル] 力ルバミン酸 t e r t 一プチル(302mg) を用いて実施例 33と同様の操作を行い、表題化合物を 白色固体として得た(収量 46mg、収率 18%) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ : 2. 50 ( 3 Η, s ) , 3. 27 (3 H, s ) , 3. 98 (2 H, s ) , 6. 98— 7. 00 ( 1 H, m) , 7. 37— 7. 38 ( 1 H, m) , 7. 56-7. 59 ( 1 H, m) , 7. 77— 7. 87 (4 Η, m) , 8. 25-8. 28 (1Η, m) , 9. 00 (2Η, b r s) .

(実施例 212)

Ν—メチルー 1— ( 1 - { [3— (メチルスルホニル)フエニル] スルホ二ル} —5— (ピリジン一 3—ィル)一 1 Η—ピロール一 3—ィル)メタンァミン二

メチル [ (1— { [3—(メチルスルホニル)フニル] スルホ二ル} —5— (ピリジン一 3—ィル)一 1H—ピロ一ルー 3—ィル)メチル] 力ルバミン酸 t e r t—ブチル(30 Omg) を用いて実施例 30と同様の操作を行い、表題 化合物を白色固体として得た(収量 85mg、収率 42%) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6) 6 : 2. 46 ( 3 H, t , J = 5. 4 H z ) , 3. 30 (3 H, s ) , 3. 99 (2H, t, J = 5. 4H z) , 5. 67 ( 1 H, b r s) , 6. 73 (1 H, d , J = 1. 5 H z ) , 7. 66— 7. 70 (1H, m) , 7. 78 ( 1 H, b r s) , 7. 86 - 7. 95 (4 H, m) , 8. 28— 8. 32 ( 1 H, m) , 8. 52 ( 1 H, b r s) , 8. 75-8. 76 (1 H, m) , 9. 31 (2H, b r s) .

(実施例 213)

1— [1— (2—クロ口ピリジン一 3—ィルスルホニル)一5—フエ二ルー 1H 一ピロ一ルー 3—ィル] 一 N—メチルメタンァミン塩酸塩

{ [1— (2—クロ口一 3—ピリジンスルホニル)一 5—フエ二ルー 1H—ピ ロール一 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル(70mg) の酢酸ェチル溶液(3mL) に 4 mo 1 L塩化水素一酢酸ェチル溶液( 1 m L) を加え、室温で 3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、エタノール一酢酸ェ チルから晶出して、表題化合物を得た(収量 29mg、収率 49%) 。

^-NMR (DMS 0- d 6) δ : 2. 5 6 (3 Η, s ) , 4. 04 (2 H, s ) , 6. 48 (1H, s ) , 6. 99- 7. 02 (2H, m) , 7. 25-7. 36 (4H, m) , 7. 66— 7. 69 ( 1 H, m) , 7. 83 ( 1 H, s ) , 8. 60-8. 62 (1H, m) , 8. 79 (2H, b r ) .

(実施例 214)

N—メチル一 1— [1— (5—メチルー 3—ピリジンスルホニル)一 5—フエ二 ノレ一 1 H—ピロール一 3—ィル] メタンァミンフマル酸塩

{ [1— (6—クロロー 5—メチノレー 3—ピリジンスノレホニノレ)一 5—フエ二 ルー 1 H—ピロ一ルー 3 _ィル] メチル } メチルカノレバミン酸 t e r t—プチル (237mg) のテトラヒドロフラン溶液(5mL) に撹拌しながら、ヒドラジ ン (1 60mg) を室温で加えた。同温度で 3時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン (3 OmL) に溶解し、二酸化マンガン(75%化学処理品、 1. O g) を加え、 室温で 10分間撹拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、セライトを酢酸ェ チルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー (展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→1 : 1) で精製することに より、表題化合物の N— B o c体(1 29mg) を得た。得られた N— B o c体 をエタノール (2mL) に溶解し、 4m o 1 塩化水素一酢酸ェチル溶液(1 mL) を加えた。室温で 2時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣(93mg) をメタノール (3mL) に溶解し、フマル酸(29mg) を加えた。室温で 30分間放置後、

析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄することにより、表題化合物を無色固 体として得た(収量 91mg、収率 40%) 。

一 NMR (DMS 0- d 6) δ : 2. 2 7 ( 3 Η, s ) , 2. 3 8 ( 3 H, s ) , 3. 75 (2 H, s ) , 6. 37 ( 1 H, s ) , 6. 47 (2H, s ) , 7. 1 5- 7. 1 7 (2H, m) , 7. 36- 7. 45 (4H, m) , 7. 58 (1Η, s) , 8. 28 (1 H, s) , 8. 68 (1 H, s) , 3H 未検出. (実施例 215)

5 - ( {4- [ (メチルァミノ)メチル] — 2—フエニル一 1 H—ピロール一 1 —ィル } スルホニル)ピリジン一 2—オール塩酸塩

{ [1— (6—クロロー 3—ピリジンスノレホニノレ)一 5—フエュノレ一 1 H—ピ ロール一 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—プチル (1 75m g) をテトラヒドロフラン(1 OmL) に溶解し、 8mo 1/L水酸化ナトリゥ ム水溶液(3. 8mL) を加え、 50°Cで 2日間撹拌した。反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶 媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 9 : 1→0 : 1) にて精製し表題化合物の遊離 塩基を得た。得られた遊離塩基のエタノール溶液(lmL) に 4mo 1 ZL塩化 水素一酢酸ェチル溶液(2mL) を加えた。室温で 4時間撹拌後、溶媒を減圧下 留去し、 タノ一ルー酢酸ェチルから晶出し、表題化合物を得た(収量 40mg、 収率 27 %) 。

^-NMR (DMS 0- d 6) δ : 2. 50 ( 3 H, s ) , 3. 9 7— 4. 0 1 (2 H, m) , 6. 32- 6. 36 ( 1 H, m) , 6. 47 (1H, s ) , 7. 20- 7. 23 (4H, m) , 7. 37— 7. 48 ( 3 H, m) , 7. 66 (1 H, s) , 8. 94 (2H, b r ) , 12. 35 (1 H, b r ) .

(実施例 216)

5 - ( {4— [ (メチルァミノ)メチル] — 2—フエニル一 1 H—ピロール一 1 ーィル } スルホニル)ピリジン一 2—力ルポ二トリル塩酸塩

アルゴン雰囲気下、 { [1一(6—クロ口一 3—ピリジンスルホニル)一 5— フエ二ルー 1 H—ピロール一 3 fル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t— ブチル( 100 m g ) 、シァン化亜鉛(I I) (5 1mg) 、テトラキス(トリ フエニルホスフィン)パラジウム(50mg) 及ぴ N, N—ジメチルホルムアミ ド (4mL) の混合物を 100°Cで 2時間撹拌した。反応液を齚酸ェチルで希釈 後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(展開溶媒:へキサン—酢酸ェチル = 1 9 : 1→7 : 3) で精製 することにより、表題化合物の N— B o c体を得た。得られた N— B o c体を酢 酸ェチル(2mL) に溶解し、 4mo 1 L塩化水素一酢酸ェチル溶液(2m L) を加えた。室温で 1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、エタノールから晶出 し、表題化合物を得た(収量 57 m g、収率 68 %) 。

Η-ΝΜΚ (DMS O- d 6) δ : 2. 50 (3 Η, s ) , 3. 98 (2 H, s ) , 6. 52 ( 1 H, s ) , 7. 1 5-7. 1 7 (2 H, m) , 7. 37- 7. 47 (3 H, m) , 7. 79 (1H, s) , 8. 04— 8. 07 (1 H, m) , 8. 22-8. 24 ( 1 H, m) , 8. 6 1— 8. 62 ( 1 H, m) , 9. 03

(2H, b r ) .

(実施例 217)

N—メチル一 1— { 1— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル)スルホ -ル] 一 5 一フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } メタンァミン二塩酸塩

( { [1— (6—メチルピリジン一 3 ル)スルホ二ル] — 5—フエ二ルー 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } メチル)メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル(1 1 3mg, 0, 26mmo 1 ) をエタノール(2mL) に溶解し、 4 m o 1 /L 塩化水素一酢酸ェチル溶液(lmL) を加え、室温で 1時間攪袢した。溶媒を減 圧下に濃縮後、残渣をエタノールから再結晶し、表題化合物を得た(収量 40m g,収率 38%) 。

一 NMR (DMS 0- d 6) δ : 2. 50— 2. 5 3 (6 Η, m) , 3. 9

7— 3. 99 (2H, m) , 6. 46 ( 1 H, s) , 7. 16— 7. 18 (2 H, m) , 7. 38— 7. 44 (4H, m) , 7. 65— 7. 75 (2H, m) , 8. 34 (1H, s) , 8. 98 (2H, b r) , 1H 未検出.

(実施例 218)

N—メチノレー 1一 [ 1 - (ピリジン一 3—イノレスルホニノレ)一5— (3—チェ二 ル)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メタンァミン塩酸塩

{ [ 1 - (ピリジン一 3—ィルスルホニル) - 5 - (3—チェニル)一 1H— ピロール一 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル (182m g) を用いて実施例 217と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得 た (収量 64mg、収率 41%) 。

XH-NMR (CDC 13) δ : 2. 60 (3H, s ) , 3. 98 ( 2 Η, b r s) , 6. 57 (1 H, b r s) , 7. 00 (1 H, b r d, J =4. 5H z) , 7. 16 (1 H, b r s) , 7. 26-7. 31 (2 H, m) , 7. 70 (2H, b r s) , 8. 61 ( 1 H, b r s) , 8. 73 ( 1 H, b r s) , 9. 86 (2H, b r s) .

(実施例 219)

1— [5—(4—フノレオロフェニ'ノレ)一1— (ピリジン一 3—イノレスノレホニノレ) _ 1H—ピロ一ルー 3—ィル] 一 N—メチルメタンァミン二塩酸塩

{ [5—(4—フノレオロフェニノレ) - 1 - (ピリジン一 3—ィゾレスノレホニノレ) — 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] メチノレ } メチノレ力/レバミン酸 t e r t—プチノレ (293mg) をジクロロメタン(lmL) に溶解し、トリフルォロ酢酸(lm L) を 0°Cで加え、室温で 3時間攪拌した。反応溶液を 6%炭酸水素ナトリウム 水溶液に滴下して塩基性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 : 1→ 1 : 9) で精製し、表題化合物の遊離塩基を淡黄色油状物として得た。得られた 遊離塩基を酢酸ェチル(5mL) に溶解し、 4m o 1 / L塩化水素一酢酸ェチル

溶液 (l mL) を加えた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルーエタノールで 再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た(収量 1 1 0mg、収 率 40%) 。

^-NMR (DMS O- d 6) δ : 2. 4 7— 2. 5 1 (3 Η, m) , 3. 9 7 (2 H, t , J = 6. ΟΗ ζ) , 6. 5 2— 6. 5 3 ( 1 Η, m) , 7. 1 5 - 7. 2 6 (4Η, m) , 7. 5 7— 7. 6 1 ( 1 H, m) , 7. 7 9 - 7. 8 5 (2 H, m) , 8. 00 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) , 8. 8 5 - 8. 8 7

(1 H, m) 9. 22 (2H, b r ) , 1H 未検出.

(実施例 220)

N—メチル一 1一 [5—(2—メチルフエニル)一 1一(ピリジン一 3—^ ルス ルホニル)一 1H—ピロール一 3—ィル] メタンァミン二塩酸塩

メチル { [5— (2—メチルフエニル) - 1 - (ピリジン一 3—^ ルスルホニ ノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] メチノレ } カノレバミン酸 t e r t—プチノレ(2

1 Omg) を用いて実施例 2 1 9と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶と して得た(収量 6 7 m g、収率 34 %) 。

XH-NMR (DMS O- d 6) 6 : 1. 8 0 ( 3 H, s ) , 2. 4 9 - 2. 5 3 (3 H, m) , 4. 00 (2H, t, J = 5. 4H z) , 6. 4 6 ( 1 H, d,

J = 2. 4H z) 6. 8 3 (1 H, d, J = 7. 8 H z) , 7. 1 3 - 7. 2 2 (2H, m) , 7. 3 3 - 7. 3 9 ( 1 H, m) , 7. 5 9 - 7. 6 3 ( 1 H m) , 7. 8 0 - 7 8 5 ( 2 H, m) , 8. 4 6 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z ) , 8. 8 8 8. 9 0 (1 H, m) , 9. 2 7 (2 H, b r) , 1 H 未検 出.

(実施例 22 1)

1 - [5 - (4一フノレオロー 2—メチノレフエ二ノレ)一 1— (ピリジン一 3—ィノレ スノレホニノレ) - H—ピロ一ルー 3—ィル] —N—メチルメタンァミン二

{ [5— (4—フルオロー 2—メチルフエニル)一 1— (ピリジン一 3—ィル

スルホニル)一 1 H—ピロール一 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸

t e r t—ブチル(2 16mg) を用いて実施例 21 9と同様の操作を行い、表 題化合物を無色結晶として得た(収量 81mg、収率 40%) 。

^-NMR (DMS 0- d 6) 6 : 1. 80 ( 3 H, s ) , 2. 49- 2. 5 1 (3H, m) , 4. 00 (2H, t, J = 6. OH z) , 6. 47 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z ) , 6. 85 -6. 90 ( 1 H, m) , 6. 98-7. 1 2 (2 H, m) , 7. 61 - 7. 65 (1 H, m) , 7. 8 1 -7. 88 (2H, m) , 8. 51 ( 1 H, d, ] = 2. 7Hz) , 8. 89-8. 91 ( 1 H, m) , 9. 29 (2H, b r) , 1 H 未検出.

(実施例 222)

N—メチル一 1一 [5—(4一メチル一 3—チェ-ル)一 1— (ピリジンー 3— ィルスルホニル)一1H—ピロール一 3 ル] メタンァミン二塩酸塩

メチル { [5— (4—メチル一 3—チェ-ノレ)一 1一(ピリジン一3—イノレス ノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] メチノレ } カノレバミン酸 t e r t—プチ ル (20 Omg) を用いて実施例 21 9と同様の操作を行い、表題化合物を無色 結晶として得た(収量 125 m g、収率 67 %) 。

XH-NMR (DMS O- d 6) δ : 1. 7 1 (3H, s ) , 2. 49— 2. 5 1 (3H, m) , 3. 98 (2H, t, J = 5. 7H z) , 6. 49 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z ) , 7. 16-7. 23 (2H, m) , 7. 58— 7. 62 (1 H, m) , 7. 79- 7. 86 (2H, m) , 8. 50— 8. 5 1 ( 1 H, m) , 8. 87-8. 89 (1H, m) , 9. 30 (2H, b r) , 1 H 未検出.

(実施例 223)

3 - [4— [ (メチルァミノ)メチル] — 1一(ピリジン一 3—ィルスルホニ ル)一 1 H—ピロ一ルー 2 fル] ベンゾニトリル塩酸塩

{ [5—(3—シァノフエニル)一 1— (ピリジン一 3—^ fルスルホニル)一

1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—プチル (2 98mg) を用いて実施例 21 9と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶と

して得た(収量 132 m g、収率 52 %) 。

1 H-NMR (DMS O- d 6 ) δ : 2. 48- 2. 5 1 ( 3 H, m) , 3. 9 8 (2H, b r s) , 6. 65 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 7. 5 1— 7. 65 (4H, m) , 7. 85 -7. 95 (3H, m) , 8. 55 ( 1 H, d, J =2. 4Hz) , 8. 88-8. 90 (1 H, m) , 9. 25 (2H, b r ) . (実施例 224)

1一 [5—(2—クロ口フエ二ノレ) - 1 - (ピリジン一 3—ィ 7レスゾレホニノレ)一 1H—ピロール一 3—ィル] 一 N—メチルメタンァミン二塩酸塩

{ [5—(2—クロ口フエ二ノレ)一 1— (ピリジン一 3—イノレスゾレホニノレ) -1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t一プチル(1 7 lmg) を用いて実施例 2 1 9と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶と して得た(収量 74mg、収率 46%) 。

1 H-NMR (DMSO— d6 ) 8 : 2. 50 ( 3 H, b r) , 4. 01 ( 2 H, t, J = 6. ひ Hz) , 5. 40 ( 1 H, b r) , 6. 55 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z ) , 7. 13-7. 1 6 ( 1 H, m) , 7. 35- 7. 40 ( 1 H, m) ,

7. 47-7. 51 (2H, m) , 7. 6 1— 7. 65 ( 1 H, m) , 7. 84 -7. 93 (2H, m) , 8. 57 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z) , 8. 89—

8. 91 (1 H, m) , 9. 23 (2H, b r) .

(実施例.225)

1— [5—(2, 4—ジフルオロフェニル)一 1一(ピリジン一 3—ィルスルホ ニル)一 1 H—ピロール一 3—ィル] 一 N—メチルメタンァミン二塩酸塩

{ [5 - (2, 4—ジフルオロフェニル)一 1一(ピリジン一 3—ィルスルホ ニル)一 1 H—ピロール一 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—プ チル (1 1 Omg) を用いて実施例 2 1 9と同様の操作を行い、表題化合物を無 色結晶として得た(収量 58 m g、収率 56 %) 。

XH-NMR (DMSO- d 6) δ : 2. 48- 2. 5 1 ( 3 H, m) , 3. 9 8 (2 H, t, J = 5. 7 H z) , 6. 6 2 (1 H, d, J = 1. 8 H z) , 7.

1 3— 7. 1 7 (2 H, m) , 7. 2 8 - 7. 3 6 ( 1 H, m) , 7. 6 2 - 7. 6 6 ( 1 H, m) , 7. 8 6 - 7. 9 5 (2 H, m) , 8. 6 1 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z ) , 8. 8 9 - 8. 9 1 ( 1 H, m) , 9. 3 1 ( 2 H, b r ) , 1 H 未検出.

(実施例 2 2 6)

1— [5 - ( 2, 5—ジフスレオ口フエ二ノレ)一1— (ピリジン一 3—イノレスノレホ ニル)一1 H—ピロ一ルー 3—^ fル] —N—メチルメタンァミン塩酸塩

{ [5— ( 2, 5—ジフゾレオ口フエ二ノレ) - 1 - (ピリジン一 3—イノレスノレホ ニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t— ブチル(1 0 5mg) を用いて実施例 2 1 9と同様の操作を行い、表題化合物を 無色結晶として得た(収量 3 9 m g、収率 4 3 %) 。

1 H-NMR (DMS O- d 6 ) δ : 2. 5 0 - 2. 5 1 ( 3 Η, m) , 3. 9 9 (2 H, b r s ) , 6. 6 2 ( 1 H, d , J = 1. 8 H z ) , 7. 0 0— 7.

0 6 ( 1 H, m) , 7. 2 7 - 7. 44 (2 H, m) , 7. 6 3— 7. 6 7 ( 1 H, m) , 7. 8 6 ( 1 H, b r ) , 7. 9 4— 7. 9 7 ( 1 H, m) , 8. 6

5 ( 1 H, d, J = 2. 7 H z) , 8. 9 0— 8. 9 2 ( 1 H, m) , 9. 0 8 (2H, m) .

(実施例 2 2 7)

1— [5— (4—クロロー 2—フスレオ口フエ二ノレ) - 1 - (ピリジン一 3—ィノレ スルホニル)一 1 H—ピロール一 3—^ ル] —N—メチルメタンァミン二塩酸 塩

{ [5— (4—クロロー 2—フノレオ口フエ-ノレ) - 1 - (ピリジン一 3—ィノレ スルホニル)一1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸

t e r t一プチル(1 0 3 mg).を用いて実施例 2 1 9と同様の操作を行い、表 題化合物を無色結晶として得た(収量 3 2 m g、収率 3 3 °/o) 。

1 H-NMR (DMS O— d 6 ) δ : 2. 4 7— 2. 5 2 ( 3 Η, m) , 3. 9

7 (2H, t , J = 6. O H z ) , 5. 1 0 ( 1 H, b r ) , 6. 6 4 ( 1 H, b r s) , 7. 15 ( 1 H, t, J = 7. 8 H z) , 7. 34- 7. 36 ( 1 H, m) , 7. 50-7. 53 (1 H, m) , 7. 62- 7. 67 (lH, m) , 7. 88 ( 1 H, b r s) , 7. 95- 7. 98 (1 H, m) , 8. 64 (1H, d, J = 2. 4 H z) , 8. 90 (1H, d, J =4. 8 H z ) , 9. 33 (2 H, b r ) . J

(実施例 228)

1一 [5—( 3—フノレオロフェニノレ) - 1 - (ピリジン一 3 fノレスノレホニノレ) 一 1 H—ピロール一 3—ィル] 一 N—メチルメタンァミン塩酸塩

{ [5— ( 3—フノレオロフェニノレ)一 1— (ピリジン一 3—イノレスノレホニノレ) 一 1 H—ピロール一 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル (28 Omg.) を酢酸ェチル(3mL) に溶解し、 4m o lZL塩化水素一酢酸 ェチル溶液(6mL) を加え、室温で 16時間攪拌した。反応溶液を 6%炭酸水 素ナトリウム水溶液に滴下して塩基性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣 を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸ェチルーへキサ ン = 1 : 1→9 : 1) で精製することにより、表題化合物の遊離塩基を淡黄色油 状物として得た。得られた遊離塩基を酢酸ェチルに溶解し、 4mo 1ZL塩化水 素一酢酸ェチル溶液を加えた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルとへキサン を用いて結晶化し、酢酸ェチル一エタノールで再結晶することにより、表題化合 物を無色結晶として得た(収量 84mg、収率 35%) 。

ー NMR (DMS O- d 6) 6 : 2. 49-2. 51 ( 3 H, m) , 3. 9 7 (2 H, s ) , 6. 57 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) , 6. 98— 7. 02 (2H, m) , 7. 27- 7. 33 ( 1 H, m) , 7. 40— 7. 47 ( 1 H, m) , 7. 58 - 7. 62 ( 1 H, m) , 7. 80- 7. 87 (2H, m) , 8. 54 ( 1 H, d , J = 2. 7Hz) , 8. 86— 8. 88 (1 H, m) , 9. 0 6 (2H, b r ) .

(実施例 229)

N—メチノレー 1一 [ 1 - (フエニノレスノレホェノレ)一 5—(ピリミジン一 5—ィ ノレ)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] メタンァミン塩酸塩 ·

{ [5—プロモー 1— (フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル(170mg) 、ピリミジン一 5 ーィルボロン酸(1 23mg) 、炭酸ナトリウム(147mg) およぴテトラキ ス (トリフエニルホスフィン)パラジウム(46mg) を 1, 2—ジメトキシェ タン (10mL) 及び水(5mL) に加え、 90 °Cで 3時間攪拌した。反応混合 物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル =4: 1→ 1 : 3) で精製することにより、表題化合物の N— B o c体を無色油状物として 得た。得られた油状物をメタノール(20mL) に溶解し、 4mo 1/L塩化水 素一酢酸ェチル溶液(2mL) を加えて 70°Cで 30分間攪拌した後、減圧濃縮 した。残留物を醉酸ェチルに懸濁してろ取することにより、表題化合物を無色粉 末として得た(収量 42mg、収率 29%) 。

1 H-NMR (DMSO- d 6 ) 6 : 2. 50 (3H, m) , 4. 00 ( 2 H, t , J = 5. 8Hz) , 6. 71 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 7. 44-7. 47 (2H, m) , 7. 55 -7. 60 ( 2 H, m) , 7. 73- 7. 78 ( 1 H, m) , 7. 89 (1 H, d, J = 1. 8Hz) , 8. 62 (2H, s) , 9. 18 (2H, b r ) , 9. 23 ( 1 H, s) .

(実施例 230)

N—メチノレー 1一 [1— (フエニスレスゾレホニノレ)一5—(ピリジン一 3—ィノレ) —1H—ピロール一 3—ィル] メタンァミン二塩酸塩

{ [5—ブロモ一 1一(フエニノレスノレホニノレ)一 1 H—ピロ一ノレ一 3—イスレ] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル(17 Omg) 、ピリジン一 3— ィルボロン酸(244mg) 、炭酸ナトリウム(294mg) およびテトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム(92mg) を 1, 2—ジメトキシエタ

ン (10mL) 及ぴ水(5mL) に加え、 90 °Cで 4時間攪拌した。反応混合物 を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 1 : 1→ 1 : 3) で精製することにより、表題化合物の N— B o c体を無色油状物として 得た。得られた油状物をメタノール(20mL) に溶解し、 4mo 1/L塩化水 素—酢酸ェチル溶液(4mL) を加えて 70°Cで 30分間攪拌した後、減圧濃縮 した。残留物をメタノール ·テトラヒドロフラン混液に懸濁してろ取することに より、表題化合物を無色粉末として得た(収量 77 m g、収率 49 %) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) 6 : 2. 47 (3 H, t, J = 5. 5Hz) , 3. 98 ( 2 H, t, J = 5. 5 H z ) , 6. 72 (1H, d, J = 1. 8 H z) , 7. 45 -7. 58 (4H, m) , 7. 70— 7. 76 (2H, m) , 7. 88 ( 1 H, d, J = 1. 3 H z) , 7. 95— 7. 98 (1 H, m) 8. 53 (1 H, d, J = 1. 8Hz) , 8. 76 ( 1 H, d d, J = 1. 3, 5. 3 H z) , 9. 34 (2H, b r ) .

(実施例 231)

{ 1 - [5—(2—フルオロフェニル)一 2—メチルー 1一(ピリジン一 3—ィ ノレスルホニル)一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] 一 N—メチルメタンァミンフマ ル酸塩

{ 1 - [5—プロモ一 2—メチル一 1一(ピリジン一 3—ィルスルホニル)一

1 H—ピロール一 3—ィル] メチル } メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル (3 69mg) 、(2—フルオロフェニル)ボロン酸(234mg) 、炭酸ナトリウ ム (265mg) およぴテトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム(4 8. 9mg) の 1, 2—ジメトキシェタン(15mL) およぴ水(7. 5mL) の懸濁液を 105°Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸 ェチル = 1 : 4) で精製することにより、表題化合物の N— B o c体を得た。こ れをエタノール(5mL) に溶解し、 4m o 1 / L塩化水素一酢酸ェチル溶液 (2mL) を加え、室温で 4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL) を加えて中和した。酢酸ェチルで抽 出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩基性シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸ェチル)にて精製し、さらに H P LC (ODS、 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有水 _ 0. 1%トリフルォロ齚酸 含有ァセトニトリル = 9 : 1→0. 1%トリフルォロ酢酸含有ァセトニトリル) で精製することにより、表題化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。得られたトリ フルォロ酢酸塩を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、表題化合物 の遊離塩基を得た(収量 6 5m g) 。この遊離塩基(62mg) を酢酸ェチル (2mL) に溶解し、フマル酸(1 7mg) のメタノール(2mL) 溶液を加え、 1 0分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶す ることにより、表題化合物を白色結晶として得た(収量 25mg、収率 7%) 。

1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ : 2. 35 ( 3 Η, s ) , 2. 40 (3 H, s) , 3. 75 (2 H, s) , 6. 46 (3 H, s) , 7. 20- 7. 28 (3 H, s ) , 7. 44- 7. 52 ( 1 H, m) , 7. 63- 7. 67 ( 1 H, m) , 7. 88- 7. 92 (1 H, m) , 8. 6 1 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 88-8. 90 (1 H, m) , 3H 未検出.

(実施例 232)

2, 2, 2—トリフルオロー N— ( { 1 - [ (4—メチルフエニル)スルホ二 ル] — 5—フエニル一 1 H—ピロール一 3—ィル } メチル)エタンァミントリ フルォロ酢酸塩

2, 2, 2—トリフルオロー N— ( { 1 - [ (4一メチルフエ二ノレ)スノレホニ ル] 一 5—フエニル一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } メチル)ァセトアミド(30 Omg) のテトラヒドロフラン溶液(15mL) を 0°Cに冷却し、ボランの lm o 1ZLテトラヒドロフラン溶液(2. 84mL) を加え、室温で 5時間攪拌後、 50°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1 →2 : 1) にて精製し、得られた油状物を分取 HP LCで精製した。減圧濃縮し、 その過程で析出した結晶をろ取した。結晶を酢酸ェチルから再結晶し、表題化合 物を無色結晶として得た(収量 70 m g、収率 20 %) 。

^-NMR (CD C 13) δ : 2. 35 ( 3 Η, s ) , 3. 37 ( 2 Η, q , J = 7. 0 Η ζ ) , 4. 02 (2Η, s ) , 4. 80 (2 Η, b r ) , 6. 22 ( 1 Η, d, J = 1. 8 H z ) , 7. 05 - 7. 40 (9 H, m) , 7. 50 (1 H, d, J = 1. 8H z) .

実施例に記載した化合物の構造を表 25〜表 33に示す。

表 25


実施例番号 Rib R2b R3b R4b 5b 付加塩


表 26につづく

18572 表 26


実施例番号 R ,1b ,2b ,3b R 4b R1 5b


145/146 CH2NHM le H -/HCI



表 27につづく

表 2 7


実施例番号 R1b R2b R3b R4b R5b 付加塩


表 2 8につづく。

表 2 8


実 ,1b 32b ,5b


表 2 9につづく。

実施例番号 R1b R2b R3b R4b R5b 付加塩


につづく

実施例番号 R1b R2b R3b R4b R5b 付加塩


につづく

実施例番号 R1B R2b R3B 4B R5B 付加塩


32につづ <。.

表 3 2


実施例番号 R 1b R2b R3b R4b R5 付加塩




表 3 3につづく

表 33


実施例番号 R1b R2b 53b R4b 55b 付加塩


(試験例 1 )

プロトン 'カリゥムーアデノシントリホスファターゼ(H+ , K+ -AT P a s e) 阻害活性試験

ウォーノレマーク(Wa 1 1 m a r k ) らの方法 [B i o c h em. B i o p h y s . Ac t a. , 728, 3 1 (1 983) ] に準じて胃粘膜ミクロソーム画 分をプタの胃から調製した。まず、胃体部を摘出後、水道水で洗浄した後、 3m o 1 1食塩水に浸し、ペーパータオルで粘膜表面を拭いた。胃粘膜を剥離し、 細切後、 lmmo 1 / 1 ED T Aおよび 10 mm o 1 Z 1 トリス塩酸を含む 0. 25mo 1 / 1蔗糖液(pH6. 8) 中でポリトロン(キネマティ力)を用いて ホモジナイズした。得られたホモジネートを 20, 000 X gで 30分間遠心分 離後、上清を 100 , 000 X gで 90分間遠心分離した。沈殿部を 0. 25m o 1 / 1蔗糖液で懸濁後、 7. 5 %フィコールを含む 0. 25 m o 1 / 1蔗糖液 上に重層し、 100, O O O X gで 5時間遠心分離した。両層の界面部画分を回 収し、 0. 25πιο ΐΖΐ蔗糖液で遠心洗浄を行った。

得られたミクロソーム画分はプロトン、カリゥムーアデノシントリホスファタ ーゼ標品として用いた。

タンパク質濃度に換算して 2. 5 μ gZm 1の酵素標品を含む 5 Ommo 1 / 1へぺスートリス緩衝液(5mmo 1 / 1塩化マグネシウム、 1 Ommo 1 /1 塩化カリウム、 10 /zmo 1 1ノリノマイシン、 pH=6. 5) 40 /z 1に、 10%ジメチルスルホキシド水溶液に溶解した被験化合物 5 z 1を加え、 37°C で 30分間ィンキュベートした。 2mmo 1 / 1のアデノシントリホスフエ一ト トリス塩溶液( 50 mm o 1 / 1へぺス一トリス緩衝液( 5 mm o 1 / 1塩化マ グネシゥム、 pH6. 5) ) 5 μ 1を加えることにより、酵素反応を開始した。 37 °Cで 20分間酵素反応を行い、マラカイトグリーン液( 0. 1 2 %マラカイ トグリーン硫酸(2. 5mo l/l ) 溶液と 7. 5 %モリブデン酸アンモニゥム と l l%Twe e n 20とを 100 : 25 : 2の比率で混合した) 1 5 1を加 え、反応を停止させた。室温で 1 5分間放置後、生成した無機リンとマラカイト グリーンとの反応物を 6 10 nmの波長で比色定量した。また、塩化カリウムの 存在しない反応溶液中の無機リン酸量も同様に測定し、塩化力リゥム存在下での 無機リン酸量から差し引くことによって、プロトン、カリウム一アデノシントリ ホスファターゼ活性を測定した。コント口ール活性値と被検化合物各濃度におけ る活性 とから阻害率(%) を求め、プロトン、カリウム一アデノシントリホス ファターゼに対する 50%阻害濃度(I C5 。)を求め、その結果を表 34およ ぴ表 35に示す。

表 34

実施例化合物 ic50 ( Μ)

7 0. 091

11 0. 051

12 0. 71

表 35


表 34および表 35の結果から、本発明の化合物(I ) は優れた H+ ZK+ — ATP a s e阻害活性を有ることが分かる。

産業上の利用可能性

化合物(I) は、優れたプロトンポンプ阻害作用を示すので、消化性潰瘍、ゾ リンジャー 'エリソン(Z o l 1 i n g e r— E l 1 i s o n) 症候群、胃炎、 逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(S ymp t oma t i c G a s t r o e s o p h a g e a l R e i l u x D i s e a s e ( S y m p t o ma t i c GERD) ) 、 NUD (No n U l c e r Dy s p e p s i a ) 、胃癌、胃 MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるい は手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍等の臨床上有用な予防 ·治療剤; ヘリコパクター■ピロリ除菌剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性 胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を提供することができ る。化合物(I) は、毒性が低く、水溶性、体内動態、薬効発現の面でも優れて いるので、医薬として有用である。さらに、化合物(I) は、酸性条件下でも安 定であるため、腸溶製剤にすることなく通常の錠剤等として経口投与することが できる。このため、錠剤等の製剤を小さくすることができることから、嚥下力の 弱い病人、特に、老人や小人に服用しやすくなるという利点を有する。しかも、 腸溶製剤のような徐放効果はないので、胃酸分泌抑制作用の発現が速く、痛み等 の症状の改善が速い。

本出願は、日本で出願された特願 2004-289169および特願 2005 -44740を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含される。