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1. WO2002022586 - INDAZOLES HAVING AN ACTION SIMILAR TO THAT OF A THYROID HORMONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND THEIR USE IN MEDICAMENTS

Note: Text based on automatic Optical Character Recognition processes. Please use the PDF version for legal matters

[ DE ]

Patentansprttche

Verbindungen der allgemeinen Formel (I),



in welcher

für O, S, CH2, CHF oder CF2 steht,

R und R^ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (Ci - C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht,

R3 für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise f r eine Gruppe der Formel



worin

A für CH2, O, S, CO oder für NR9 steht, worin R9 Wasserstoff,
(Cχ-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet oder für die
Gruppe -(CH2)n-(CO)m-O-(Cι-C )- Alkyl steht,

n für eine Zahl 0 bis 3 steht,

m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht, R8 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRπR12, (Cι-C8)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C6-Cχo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Cχ-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, -OCO-R13, -CO-O-R14, -CO-NR15R16, -NHCOR17oder -NHCOOR17 substituiert sind, wobei R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (Cι-Cö)-Alkyl, (Cχ-C6)- Alkoxy oder (C3-Cg)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Amino, (C\- C4)-Alkoxy, -CO-O(C1-C4)-Alkyl, -NH-CO-O(C!-C4)- Alkyl, -O-CO-(Cχ-C4)- Alkyl, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls duch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,

R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,

Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C4)- Alkyl, oder den Rest der

Formel NR^R 9 stehen, wobei R!8 und R 9 die für RIO angegebene

Bedeutung haben und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden sein können,

R6 für Halogen steht oder die flir R8 angebene Bedeutung hat und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den Rest

steht, worin

R2^ und R2I gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Cχ-C6)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy oder den Rest -NR15R16 stehen und

R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,

R7 für Wasserstoff oder für eine Acylgruppe steht, die unter physiologischen Bedingungen unter Bildung einer NH-Funktion abgespalten werden kann, vorzugsweise für Wasserstoff oder Acetyl steht,

und deren Salze.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1


in welcher

für O, CH2 oder CF2 steht,

Rl und R2 gleich oder verschieden sind und flir Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C6)- Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen,

für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise für eine Gruppe der Formel

A-(CH2)n-(CO)m-R8, die vorzugsweise in para-Position zur Brückenbindung steht,

worin

A für CH2, O oder flir NR9 steht, worin R9 Wasserstoff, (Ci- C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet oder für die Gruppe -(CH2)n-(CO)m-O-(Cχ-C4)- Alkyl steht,

n flir die Zahl 0 oder 1 steht,

m für die Zahl 1 oder 2 steht,

R8 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRπR12, (Cι-C8)-Alkyl,

(C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-Cχo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und

Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Cι-C4)-Alkyl, (Cx- C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxyρhenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, -O- CO-R13, -CO-O-R14, -CO-NR15Rl6 , -NHCOR17 oder

-NHCOOR17 substituiert sind, wobei R10, R11, R12, R13, 145 R155 R16 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cι-Cg)-Alkyl oder (C3-Cg)- Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, -CO-O(Cχ- C4)-Alkyl, -NH-CO-O(Cι-C4)-Alkyl, -O-CO-(Cχ-C )-Alkyl,

Imidazolyl, Hydroxyphenyl oder (Cχ-C4)-Alkoxy substituiert sind,

R4 und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oder (Cχ-C4)-Alkyl stehen,

R6 für Chlor, Fluor, Brom steht oder die für R8 angegebene Bedeutung hat und mit diesem vorstehenden Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den Rest

steht,


in welchem

R2^ und R2 gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder ver- schieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Cχ-C4)- Alkyl,

(cl-C4)-Alkoxy oder den Rest -NR15R16 stehen und

R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,

R7 für Wasserstoff steht,

und deren Salze.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,

in welcher

Z für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht,

R und R2 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Chlor, Brom, CF3, Vinyl oder Cyclopropyl stehen, wobei beide Substituenten in ortho-Stellung zur Brückenbindung stehen,

R3 für die Gruppe -O-(CH2)n-CO-R8 oder vorzugsweise für die Gruppe NR -(CH2)n-(CO)m-R8, die jeweils in para-Position zur Brückenbindung steht, wobei

m für die Zahl 1 oder insbesondere 2 steht,

n für die Zahl 1 oder 0 steht,

R9 -CH2-CO-O-(Cι-C4)-Alkyl, substituiertes (Cχ-C4)- Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, -CO-CO-O-(Cχ-C )- Alkyl oder insbesondere Wasserstoff bedeutet,

R8 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n- Pentyl oder n-Hexyl, Thiophenyl, Pyridyl oder für die Gruppen -CH2-O-Benzyl, OR10 oder NR1 lR12 steht,

wobei
RIO für Wasserstoff, oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, wobei
R11 xmd R12 gleich oder verschieden ist und für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo- heptyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n- Pentoxy, n-Hexoxy
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei Alkyl seinerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach gleich oder verschieden durch Hydroxy, -CO-O(Cι-C4)-Alkyl, -NH-CO-O(Cχ-C4)- Alkyl, Imidazolyl und/oder Hydroxyphenyl substituiert ist,

R4 und R5 für Methyl, Fluor oder Chlor oder insbesondere Wasserstoff stehen,

R6 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NR1 !R12, Methyl, Ethyl, n-Propyl,

Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Cg- Cχo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Cι-C4)-Alkyl, (Cχ-C4)- Alkoxy, (C3-Cg)-Cycloalkyl, O-CO-R13, -CO-O-R14, -CO-NR15R16 oder -NHCOOR17 substi- fixiert sind, wobei R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cχ-C4)- Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cχ-C4)- Alkoxy substituiert sind,

oder für den Rest steht,


in welchem

R2^ und R2I gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich
oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,
(Cχ-C4)-Alkyl, (Cχ-C4)- Alkoxy oder den Rest -NR15R16
stehen und

R22 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRnR12, (Cχ-C4)- Alkyl,
(C3-C6)-Cycloalkyl, (C6-Cχo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen
Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen
Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die
vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gege- benenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder ver- schiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy,
Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Cχ-C4)- Alkyl, (Cχ-C4)- Alkoxy,
(C3-Cg)-Cycloalkyl, O-CO-Rl3, -CO-O-R14 -CO-NR15R16
oder -NHCOOR17 substituiert sind, wobei R10, R11, R12
R 3, RI4, Rl5, R!6 und R17 gleich oder verschieden sind und
jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cι-C4)-Alkyl oder (C3-C6)- Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino
oder (Cχ-C4)- Alkoxy substituiert sind,

R7 für Wasserstoff steht,

und deren Salze.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man reaktive indazol- Derivate der allgemeinen Formel (II) mit reaktiven Phenylderivaten der allgemeinen Formel (HI)



(ii) (in) (IN)

wobei die Substituenten R , R2, R4, R^, RÖ und R7 die oben angegebene Bedeutung haben und

R3' die für R3 angegebene Bedeutung hat oder für ΝO oder NPG steht,

wobei PG für eine Schutzgruppe steht,

X und Y jeweils Gruppen entgegengesetzter Reaktivität darstellen, wobei z.B.
X ein elektrophiler Rest sein kann, der mit einem nucleophilen Y-Sub- stituenten reagiert und vice versa,

Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für CHOH steht,
/

gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IN), oder direkt zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.

5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.

6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 mit Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.

7. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln.

8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprach 7 zur Herstellung von Arzneimitteln flir die Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose und Hypercholesterolämie.

9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheitsformen, die mit natürlichem Schilddrüsenhormon behandelt werden können.

10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß mindestens einem der Ansprüche 8 und 9 in Kombination mit anderen Arzneimitteln.