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1. WO1997028141 - NOVEL AROMATIC PIPERAZINES DERIVED FROM SUBSTITUTED CYCLOAZANES, METHOD FOR PREPARING SAME, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND USE THEREOF AS DRUGS

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[ FR ]

REVENDICATIONS

1. Composés répondant à la formule générale (I)


dans laquelle
R\ représente un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de

1 à 6 atomes de carbone,
Z2 représente O, NH, CH2O ou CH2NH,
R2 et R3 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle linéaire ou ramifié, un alcoxy, thioether, nitrile, trifluoromethyle ou halogène (F, Cl, Br, I), ou, R2 et R3 , lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, forment un cycle à 5 ou 6 chaînons de façon à constituer par exemple un naphtyle, un tétrahydronaphtyle, un benzopyrane ou un benzodioxane,
X-Y représente NCH2, CH-CH2, C=CH, N ou NCH2CH2,
Z ] représente -(CH2)n-. "(CH2)n CO-, -CO-, -CO(CH2)n-, -SO2-, - S02(CH2)n-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nCO-, -OCO-, -NH(CH2)n-, -NH(CH2)nCO-, -NHCO-, -NHCO(CH2)n-, -NH(CH2)nSθ2-, -NHSO2-, - NHS02(CH2)n-, -CH=CHCO-,-CCCO- -(CH2)nSθ2-, -O(CH2)nSθ2-.
Dans le cas particulier où X-Y représente CH-CH2, Z i peut également représenter -O-,
-NH- , -CONH-, -SO2NH-, -OCONH-, -NHCOO-, -NHCONH-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -CO(CH2)nNH-, -NH(CH2)nO-, -NH(CH2)nNH-, -0(CH2)nNH-,

-0(CH2)nO-, -CO(CH2)nO-, -Sθ2(CH2)nNH-, -Sθ2(CH2)nO- , - (CH2)nS02NH-, -(CH2)nCONH-, -0(CH2)nS02NH-, -0(CH2)nCONH-, -NH(CH2)nS02NH-, -NH(CH2)nCONH-, -NHCO(CH2)nNH-,

NHSθ2(CH2)nNH- dans lesquels n représente un nombre entier compris entre 1 et 6,
Dans le cas particulier où X-Y représente CH-CH2 ou C=CH. Z l peut également représenter -CH=CH-, -CC-,
Ari représente un reste aromatique (phenyl, naphtyl ou pyridyl) pouvant être diversement substitué par exemple par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un trifluoromethyle, un trifluorométhoxy, un 2,2,2-trifluoroéthyle, un phényle, un benzyle, un cycloalkyle comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, un hydroxyle, un thiol, un alcoxy (OR4), thioether (SR4), un nitro (NO2), un nitrile (CN), une amine (NH2 ou NR4R4'), un dérivé d'aminé (NHCOR4, NHSO2R4, NHCONR4R'4, NHCO2R4, NHS02NR4R'4), un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un carbonyle (COH, COR4, COOR4, CONR4R'4) ou un hétérocycle pouvant éventuellement être substitué tel qu'un hétérocycle à 5 membres pouvant contenir de 1 à 4 héteroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote ou par deux substituants sur des carbones voisins pouvant former un cycle avec le reste aromatique auquel ils sont attachés, ou encore, le reste Ar-Z i représente un tétrahydronaphtyle dont la liaison avec X met en oeuvre un carbone saturé,
R4 représente un reste alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, R'4 représente un hydrogène ou un reste alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone
et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique, les composés de formule générale (I) se présentant sous forme isomères géométriques et optiques ainsi que sous forme racémique.

2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils correspondent à la formule générale la :

R.
/


dans laquelle Ar i , Z \ , X-Y, Z2 et R i sont définis comme dans la revendication 1 et R2 représente un hydrogène, un méthyle, un méthoxy ou un chlore.

3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Z2 représente O ou NH.

4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Z2 représente CH2O ou CH2NH.

5. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X-Y représente N-CH2.

6. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X-Y représente CH-CH2 ou C=CH.

7. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Z i représente (CH2)n, CO(CH2)n, SO2(CH2)n, O(CH2)n, NH(CH2)n ou NHCO(CH2)n-

8. Composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que Z j représente (CH2)nCO, CO, O(CH2)nCO, NH(CH2)nCO ou CH=CHCO.

9. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Z \ représente S02, (CH2)nSO2, 0(CH2)nS02 ou NH(CH2)nS02.

10. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X-Y représente CH-CH2 et Z ] représente O, NH, CONH, S02NH, OCONH, NHCOO,

NHCONH, (CH2)nNH, (CH2)nO, NH(CH2)nO, 0(CH2)nNH, NH(CH2)nNH, CO(CH2)nNH ou CO(CH2)nO.

11. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle Ar i , Z i , X-Y, R \ , R2 et R3 sont définis comme précédemment et Z2 représente CH2O ou CH2NH caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule (II)


dans laquelle Ar i , Z \ et X-Y so nt définis comme précédemment et Y' représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore ou brome), un tosylate, un mesylate ou un triflate, avec une aryl pipérazine de formule générale III



dans laquelle X' représente O ou NH, et R j , R2 ou R3 sont définis comme précédemment en présence d'une base organique ou inorganique.

12. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans lesquels Ar j , Z i , X-Y sont définis comme précédemment et Z2 représente O ou NH caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule (III) défini comme dans la revendication 1 1 , et une aryl pipérazine de formule (IV)

Arj-Z — X r^ NH ( IV )
\
Y

dans laquelle Ar j , Z i et X-Y sont définis comme précédemment avec un électrophile de formule (XII)

x

dans laquelle X j et X2 représentent un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore), un groupe o-alkyle (en particulier le groupe

OCCI3), un succinimyle, phtalyle ou imidiazolyle.

13. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle X représente un azote, caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule (XXXI)


dans laquelle R \ , R2, R3 et Z2 sont définis comme précédemment et X-Y représente N, N-CH2 ou NCH2CH2 avec un électrophile de formule (XVII)

Ar i - Z i - L (XVII)

dans laquelle Ar j et Z \ sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant dont le choix ainsi que le choix des conditions expérimentales (pour réaliser la condensation) dépendront de la nature de Z \ .
14. Procédé de préparation des produits de formule (I) dans laquelle Ar j , X- Y, Z j , Z2 sont définis comme précédemment et R \ représente un hydrogène caractérisé en ce que l'on hydrolyse en milieu acide un composé de formule (I) dans lequel R \ représente un t-butoxycarbonyle.

15. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 10, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable comme médicaments.

16. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 1 0, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de la dépression et des désordres ou troubles compulsifs obsessionnels.

17. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 1 0, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de l'anxiété et des attaques de panique, de la schizophrénie, de l'agressivité, de la boulimie, de l'alcoolisme, de la douleur et des maladies neurodégénératives comme les maladies de Parkinson ou d'Alzheimer.

18. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 1 0, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif des cancers.

19. Compositions pharmaceutiques selon l ' une des revendications 1 3 à 16, caractérisées en ce qu' elles contiennent, en outre, au moins un second principe actif associé, doté de propriétés antidépressives, en particulier, le MILNACIPRAN et/ou un antagoniste 5HT I A.