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1. CN105102040 - 分配速度控制机构和注射装置

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[ ZH ]
分配速度控制机构和注射装置


技术领域
本发明总体上涉及一种手持注射装置,即,用于选择和分配多个用户可变剂量的药剂的药物输送装置。更具体地,本发明涉及一种分配速度控制机构和具有这样的速度控制机构的注射装置。
背景技术
笔型药物输送装置应用于由没有经过正规医学培训的人执行定期注射。这在患有糖尿病的患者中会越来越普遍,其中自我治疗使得这些患者能够对他们的疾病进行有效管理。在实践中,这种药物输送装置允许用户单独地选择和分配多个用户可变药剂剂量。本发明不涉及通常所说的固定剂量装置,固定剂量装置仅仅允许分配预定剂量,而无增大或减小设定剂量的可能性。
基本上有两种类型的药物输送装置:可再设定装置(即,可重用)和非可再设定(即,一次性)。例如,一次性笔型输送装置被提供作为独立装置。这种独立装置不具有可拆装的预填充的药筒。相反,在不破坏装置本身的情况下,预填充的药筒无法被从这些装置移去和替换。因此,这种一次性装置不需要可再设定的剂量设定机构。本发明总体而言适用于两种类型的装置,即,适用于一次性装置以及适用于可重复使用的装置。
这些类型的笔型输送装置(这样命名是因为它们通常与放大的自来水笔类似)总体上由三个主要组件构成:药筒段,其包括通常被容纳在外壳或托架内的药筒;针组件,其连接到药筒段的一端;和连接到药筒段的另一端的配给段。药筒(通常称为针药管)典型地包括填充有药剂的(例如,胰岛素)的储存器、位于药筒储存器的一端处的可移动橡胶类型筒塞或者止挡件,和位于另一通常缩颈端处的具有可刺穿橡胶密封的顶部。压接的环状金属带典型用以将橡胶密封保持到位。虽然药筒壳体可典型地由塑料制成,药筒储存器过去是由玻璃制成的。
针组件典型地是可替换的双端针组件。在注射之前,可替换的双端针组件被附接到药筒组件的一端,剂量被设定,然后设定剂量被给送。这种可拆卸针组件可以旋接到药筒组件的可刺穿密封端上,或者被推进(即,卡扣)到药筒组件的可刺穿密封端上。
配量部段或者剂量设定机构典型地是笔型装置中用以设定(选择)剂量的部分。在注射期间,容纳在剂量设定机构中的心轴或者柱塞杆按压药筒的筒塞或者止挡件。该力使得容纳在药筒中的药剂通过附接的针组件被注射。在注射之后,如大多数药物输送装置和/或针组件制造商和供货商通常推荐的,针头组件被移去和废弃。
根据本发明的用于选择和分配多个用户可变剂量的药剂的一次性药物输送装置通常包括壳体、用于接收药筒的药筒托架、导螺杆或活塞杆以及用于在剂量分配期间驱动活塞杆的装置。WO 2004/078241 A1公开了这种一次性药物输送装置,其中,药筒托架刚性地附接至装置壳体。在剂量分配期间,驱动器推进作用于药筒筒塞上的活塞杆。这种已知的装置是手动驱动装置,其中,各部件部分一般而言围绕公共纵向轴线同中心地布置。一些部件部分在剂量设定期间从壳体被旋出,而在剂量分配期间被推回到壳体中。
在下文中,注射装置或驱动机构的远端被称为药筒和例如针所在的一端,而相对端是近端。剂量按钮可以被设置在近端处。
药物输送装置类型的另外区别涉及驱动机构:被手动驱动的装置,例如通过用户对注射按钮施力来手动驱动,类似WO 2004/078241 A1中所述;通过弹簧等等驱动的装置;以及组合这两种构思的装置,即弹簧辅助装置,其仍需要用户施加注射力。弹簧类型的装置包括被预施加载荷的弹簧和在剂量选择期间由用户施加载荷的弹簧。一些储存能量的装置例如在剂量设定期间使用弹簧预施加载荷和由用户提供的额外能量的组合。
EP 2 198 903 A1公开了一种用于药物输送装置的马达机构,其具有附接到两个鼓形物的弹簧金属板条的形式的弹簧。
手动驱动装置具有以下优点,即用户能够通过单独地调整施加到例如按钮或触发器的压力来控制在剂量分配期间剂量分配的速度。与此相比,弹簧型装置通常具有由弹簧力所确定的分配速度,而用户不可控制或修正速度。
EP 0 956 875 A2公开了一种注射装置,其具有由压缩弹簧在远端方向上推压以使得带有针的药筒前进的组件。为补偿改变的弹簧力,环被设置,在这个组件和另一组件之间引起摩擦,其中,由于组件的几何形状,摩擦随着药筒被向前推动而减小。
另外,在注射装置中,US 4902279和US 4333459使用摩擦,以控制各部件的轴向运动。
在WO 2008/053243 A2中已知,具有用于轴向移动驱动杆的弹簧的药物输送装置。触发器被设置在装置的横向侧。为了控制注射速率,触发器可被更用力地按压,其推动触发制动器抵靠一板,该板又压靠于鼓形柱体上。通过改变用来按下触发器的力的大小,用户改变作用在鼓形柱体上的摩擦力的大小,因此,控制了鼓形柱体的移动速度。这种设计的一个可能的缺点是,触发制动器位于装置的横向侧,这可能会使得那些使用触发制动器的灵巧性受损的患者感到困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种剂量分配速度控制机构以及弹簧型药物输送装置,允许用户控制剂量分配速度。进一步的目的是改进用户方便性和操作以及使药物输送装置尺寸紧凑,而且优选地在剂量设定期间,没有部件从壳体中平移出来。
该目的由具有根据权利要求1所述的特征的机构来解决。根据本发明的第一实施例,分配速度控制机构适合用于注射装置中,它包括壳体和驱动构件,驱动构件由能量存储器(例如弹簧)驱动,并且在剂量设定位置和剂量分配位置之间轴向移动,在剂量设定位置中,驱动构件受到壳体的旋转约束,在剂量分配位置中,驱动构件与壳体旋转分离。驱动构件可以具有一定范围的剂量分配位置。速度控制机构包括用于在剂量期间根据驱动构件的轴向位置阻滞驱动构件的旋转的摩擦装置。换句话说,用户能够通过增大或减少装置内的摩擦,以控制分配速度,并且因此使用或者由能量存储器提供的全部分配速度或由于内部摩擦而减小的速度。随着驱动构件在剂量设定位置(优选地,近侧位置)与剂量分配位置(优选地,远侧位置)之间轴向地可移动,在剂量设定位置中,驱动构件被旋转约束至壳体,在剂量分配位置中,驱动构件从壳体旋转断开,与例如作用在驱动构件上的弹簧载荷无关地,驱动构件在剂量设定位置被阻止转动。
优选地,驱动构件需沿轴向移位第一距离,以例如通过致动释放离合器的释放按钮,启动剂量分配,并且然后可被进一步按压第二距离,以控制和修改分配速度。这可包括由于驱动构件的位置,驱动被摩擦阻滞或未被摩擦阻滞的例子。作为替代,驱动构件被摩擦阻止的幅值可通过改变驱动构件的位置而单独地和优选地无级地被修改或调整。
在一个优选的实施方案中,在刚好驱动构件脱离壳体,即位移第一距离之后,摩擦处于较高的水平,并且随着驱动件进一步移位第二距离的全部或部分而减小。通常,驱动构件沿壳体的轴向方向并相对于壳体被压下。
一般情况下,有不同的方式来生成使驱动构件减速的摩擦力。例如,部件部分可被压靠在驱动构件上。作为替代,棘轮可被提供,其可接合以及脱离驱动构件。另外,可使用柔性元件,用于作用于驱动构件。根据优选实施例,摩擦装置包括具有咔哒发声臂的咔哒发声器机构,咔哒发声臂旋转约束至壳体,其中驱动构件包括在驱动构件的剂量分配位置中与咔哒发声臂相互作用的齿。
摩擦的变化可源自于在齿的轴向长度、齿的不同斜度和/或高度。作为替代,接合齿的咔哒发声臂的数目可以对应于驱动构件和咔哒发声臂的不同的相对轴向位置而改变。根据优选实施例,咔哒发声臂在径向向外方向上可弹性移位,且咔哒发声臂的刚度在纵向方向上沿其长度改变。这造成需要向外弯曲咔哒发声臂的不同的阻力,因为它碰撞在咔哒发声臂齿上。例如,由于咔哒发声臂在其近侧部分中的较高的刚度,所以相比于驱动构件的齿与咔哒发声臂的柔性更大的远侧部分的相互作用,驱动构件的齿与该刚度较高部分的相互作用具有更高的阻滞效果。如果驱动构件的轴向位置可以通过触发器或剂量按钮的致动而被修正,则是优选的。优选地,咔哒发声臂可以从弯曲过渡到扭转变形方式。
该目的通过如在权利要求4中限定的装置来解决。这样的手持式注射装置,包括前述分配速度控制机构和释放按钮,释放按钮相对于壳体可移动以启动分配一组剂量,其中,驱动构件联接到释放按钮,使得释放按钮的轴向位移被传递到驱动构件。
注射装置还包括剂量设定构件,剂量设定构件在剂量设定期间相对于壳体沿第一方向旋转,并且在剂量分配期间相对于壳体沿第二相反方向旋转。剂量设定构件是优选的用于设置或修改的剂量的组件。驱动构件相对于活塞杆受到旋转约束并且沿轴向可移动,活塞杆与壳体螺纹接合。因此,驱动构件的旋转引起活塞杆在接合壳体的螺纹结合部的螺旋路径上的轴向位移。
根据优选的实施例,注射装置还包括限制元件,限制了剂量设定构件在零剂量位置和最大剂量位置之间的旋转运动。限制元件可相对于壳体或剂量设定构件中的一个受到旋转约束但可轴向移位地在第一路径上移动,而相对于壳体或剂量设定构件中的另一个在第二螺旋形路径上可移动。优选地,第一路径和第二路径中的至少一个具有限制限制元件的相对运动的端止挡件。换言之,剂量设定构件和壳体的相对旋转促使限制元件在两条路径上行进,且沿着螺旋形路径的移动导致在轴向路径上的移位,反之亦然。因此,如果在这些路径中的一条中的移动被端止挡件止挡,则剂量设定构件相对于壳体的进一步旋转被阻止。这用来限定零剂量极限和最大剂量极限。
通过在剂量设定和剂量分配期间,在装置中提供另外的组件,在零剂量位置处以及在最大剂量位置处限制移动,可以选择装置的不同设计,这些设计例如不要求剂量设定构件在剂量设定期间从壳体突出。此外,可以减小在剂量分配期间所需的力。本发明基于如下构思:将限制元件从剂量设定构件断开,使得允许剂量设定构件与限制元件之间的相对运动。这种相对运动可以是相对移位和/或相对旋转。
根据优选实施例,限制元件是具有内螺纹的螺母,所述内螺纹接合剂量设定构件上的外螺纹。在该实施例中,如果限制元件在其径向外表面处设置有花键,这些花键在设置在壳体的内表面上的相应的花键中被引导,则是优选的。
作为替代方案,根据进一步优选的实施例,限制元件是具有外螺纹的螺母,该外螺纹与壳体的内螺纹接合。在该实施例中,如果限制元件在其径向内表面处设置有花键,这些花键在设置在剂量设定构件的外表面上的相应的花键中被引导,则是优选的。
上文的两个实施例并不限于作为全套筒或环状螺母的限制元件的设计。而且,半螺母可以设置成延伸约180°。作为花键联接接合部的替代方案,可以设置允许在壳体中以受到旋转约束的方式引导限制元件的任意其它适当的装置,例如,在凹部或凹槽、相应的齿等中运动的突起。
为了限制限制器机构的运动,在限制元件的第一端处设置第一对向止挡件,在限制元件的相对的第二端处设置第二对向止挡件。优选地,止挡件分别位于限制元件的远端和近端处。
根据该构思的进一步的发展,壳体或剂量设定构件中的一个设置有第一止挡件和第二端止挡件,所述第一端止挡件和第二端止挡件定位成使得,如果第一端止挡件紧靠第一对向止挡件,则限制器机构于其零剂量位置,并且如果第二端止挡件紧靠第二对向止挡件,则限制器机构处于其最大剂量位置作为替代方案,端止挡件中的一个可以设置在壳体上,而另一个可以设置在剂量设定构件上。
在相对运动期间,端止挡件可以在轴向方向上简单地紧靠对向止挡件。然而,如果第一端止挡件和第一对向止挡和/或第二端止挡件和第二对向止挡为旋转止挡件,则是优选的。此外,端止挡件和对向止挡件可以通过螺纹接合来设置,即,移动通过到达螺纹的螺旋形轨道的端部的螺母而被限制。
根据优选实施例,剂量设定构件未轴向移位或从壳体卷绕出来。换言之,注射装置的长度在剂量设定和剂量分配期间不改变。优选地,剂量设定构件例如通过环形凸缘和相应的环形凹部的卡扣连接而被轴向地约束在壳体内。
离合器可设置成夹在剂量设定构件与驱动构件之间,其中在剂量设定期间,离合器允许剂量设定构件与驱动构件之间的相对旋转运动,而在剂量分配期间,离合器阻止剂量设定构件与驱动构件之间的相对旋转运动。因此,随着驱动构件接合活塞杆,活塞杆在剂量设定或剂量重设定期间将不移动,而仅在剂量分配期间移动。
优选地,离合器包括咔哒发声器机构。例如,剂量设定构件可以轴向地被约束在壳体内但是自由旋转,受到剂量设定构件与驱动构件或连接至驱动构件的部件(例如,卷轴)之间的簧载棘爪特征部的抵制。
这些棘爪结构在拨转期间为用户提供正反馈。
为了提供对设定剂量的可视指示,可以在限制器机构的部件上提供数字或标记,所述数字或标记从壳体的外部是可见的。根据优选实施例,至少剂量设定构件设置有这种数字或标记。此外,另外的组件可以设置有这种数字或标记。更具体地,剂量显示器被划分成“十位”和“个位”,“十位”和“个位”各自在独立的轮上示出,并且各自以不同的速率转位。个位可以直接印刷在剂量设定构件(例如,拨转套筒)上,并且因此随着剂量设定构件旋转进行转位。传动齿轮可以链接剂量设定构件和十位轮,以在剂量设定构件上,每转位10个单位,使十位轮数值增加一次。如果咔哒发声器设置在离合器中,则棘爪结构可以例如经卷轴和驱动构件将剂量设定构件与壳体对准,因此剂量显示器的个位精确地对准剂量窗口。
为了阻止剂量不足或故障,药物输送装置可以包括末次剂量保护机构,以阻止设定超过药筒中剩下的液体量的剂量。例如,末次剂量保护机构包括螺母构件,该螺母构件位于驱动构件与剂量设定构件或在剂量设定和剂量分配期间旋转的任意其它部件之间。在一优选实施例中,剂量设定构件在剂量设定期间和在剂量分配期间旋转,而驱动仅在剂量分配期间连同剂量设定构件旋转。因此,在该实施例中,螺母构件将仅在剂量设定期间移动,并且在剂量分配期间将相对于这些部件保持固定。优选地,螺母构件螺旋连接于剂量设定构件并且通过花键联接到驱动构件。作为替代方案,螺母构件可以螺旋连接于驱动构件,并且可以通过花键联接到剂量设定构件。螺母构件可以是全螺母或者其部分,例如,半螺母。
注射装置可包括容纳有药剂的药筒。
根据优选实施例的,用于驱动驱动构件的能量存储器包括反卷带状螺旋弹簧,反卷带状螺旋弹簧被预张紧,以存储分配药筒的全部内容物所需的能量。因此,没有必要在装置的使用过程中再加载弹簧。
反绕带状螺旋弹簧可具有附接到第一卷轴的第一端和附接到第二卷轴的第二端,且卷轴中的一个联接到驱动构件。换言之,能量存储器可以包括彼此接近布置的存储鼓和扭矩鼓,以及两端中的每个端部均附接于鼓之一的弹簧片金属板条。弹簧片金属板条以松弛的状态卷绕在存储卷轴上。在装置制造过程中,弹簧优选地通过如下方式被加载:旋转扭矩鼓,从而使弹簧片金属半条卷到扭矩鼓上,并且以不同于松弛状态的其他方式环行弯曲弹簧金属片,从而到达加载状态,其中弹簧片金属板条倾向于重新卷绕存储鼓,从而产生扭矩。
这种弹簧的一个特征是,在弹簧从扭矩鼓转移到存储卷轴的整个过程中,转矩保持相对恒定。由于这个原因,该弹簧机构也可以被称为恒定扭矩马达。这种特性是特别适合用于分配多剂量药剂中,这是因为这样意味着第一(具有最大的弹簧储存能量)以及末次剂量(具有几乎耗尽的弹簧能量)将以非常相似的特征被输送,如注射速度和爆发力(这是为了克服在药盒中的筒塞的静摩擦需要的力)。这意味着,弹簧可以设计围绕一个操作条件设计,即需要克服静摩擦转矩,然后以适当的注射时间输送药物。在优选实施例中,弹簧片金属板材由或弹簧钢构成。
通过在卷轴上的凸台,弹簧可以连接到卷轴中的一个,优选的转矩输出卷轴,凸台与在弹簧的端部的孔接合,使得在弹簧板条中的张力产生作用在卷轴上的扭矩。弹簧不是机械地锚固至其他卷轴,即例如存储卷轴,这是因为弹簧板条的自然曲率确保紧密卷绕在卷轴上
根据反卷带状螺旋弹簧的替换例,用于驱动驱动构件的能量存储器可包括扭转弹簧,扭转弹簧耦接到剂量设定构件,使得所述剂量设定构件的转动张紧弹簧。这意味着,虽然可以在弹簧中提供预加载,用户必须每次设定新剂量时张紧弹簧。
本文中使用的术语“药剂”(medicament)意指含有至少一种药学活性化合物的药物配制剂,
其中在一个实施方案中,所述药学活性化合物具有多至1500Da的分子量并且/或者是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗体或其片段、激素或寡核苷酸,或是上述药学活性化合物的混合物,
其中在又一个实施方案中,所述药学活性化合物对于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症,诸如糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、血栓栓塞病症(thromboembolism disorders)诸如深静脉或肺血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(acutecoronary syndrome,ACS)、心绞痛、心肌梗死、癌症、黄斑变性(macular degeneration)、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿关节炎是有用的,
其中在又一个实施方案中,所述药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症(诸如糖尿病性视网膜病)的肽,
其中在又一个实施方案中,所述药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物、胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide,GLP-1)或其类似物或衍生物、或毒蜥外泌肽-3(exedin-3)或毒蜥外泌肽-4(exedin-4)或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的类似物或衍生物。
胰岛素类似物例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素;Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素;Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素;Asp(B28)人胰岛素;人胰岛素,其中B28位的脯氨酸被替换为Asp、Lys、Leu、Val或Ala且其中B29位的赖氨酸可以替换为Pro;Ala(B26)人胰岛素;Des(B28-B30)人胰岛素;Des(B27)人胰岛素;和Des(B30)人胰岛素。
胰岛素衍生物例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素;B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素;B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素;B29-N-棕榈酰人胰岛素;B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素;B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素;B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素;B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素;B29-N-(N-棕榈酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素;B29-N-(N-石胆酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素;B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。
毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4(1-39),其是具有下述序列的肽:HHis-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
毒蜥外泌肽-4衍生物例如选自下述化合物列表:
H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39);或
des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
其中-Lys6-NH2基团可以结合于毒蜥外泌肽-4衍生物的C端;
或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物
H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Met(O)14Asp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Lys6-des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2;
或前述任一种毒蜥外泌肽-4衍生物的药学可接受盐或溶剂合物。
激素例如在Rote Liste,ed.2008,第50章中列出的垂体激素(hypophysishormones)或下丘脑激素(hypothalamus hormones)或调节性活性肽(regulatory activepeptides)和它们的拮抗剂,诸如促性腺激素(促滤泡素(Follitropin)、促黄体激素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、绝经促性素(Menotropin))、Somatropine(生长激素(Somatropin))、去氨加压素(Desmopressin)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。
多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronic acid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物,或前述多糖的硫酸化,例如多硫酸化的形式,和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的一个实例是依诺肝素钠(enoxaparin sodium)。
抗体是球状血浆蛋白质(~150kDa),也称为免疫球蛋白,其共有一种基础结构。因为它们具有添加至氨基酸残基的糖链,所以它们是糖蛋白。每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元);分泌的抗体也可以是具有两个Ig单元的二聚体如IgA、具有四个Ig单元的四聚体如硬骨鱼(teleost fish)的IgM、或具有五个Ig单元的五聚体如哺乳动物的IgM。
Ig单体是“Y”形分子,其由四条多肽链组成;两条相同的重链和两条相同的轻链,它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约440个氨基酸;每条轻链长约220个氨基酸。每条重链和轻链均含有链内二硫键,链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为Ig域的结构域构成。这些域含有约70-110个氨基酸,并根据它们的大小和功能分类被归入不同的范畴(例如,可变或V、恒定或C)。它们具有特征性的免疫球蛋白折叠,其中两个β片层创建一种“三明治”形状,该形状由保守的半胱氨酸和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。
哺乳动物Ig重链有五种类型,表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链的类型决定抗体的同种型;这些链分别可以在IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM抗体中找到。
不同的重链的大小和组成是不同的;α和γ含有大约450个氨基酸,δ含有大约500个氨基酸,而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区,即恒定区(CH)和可变区(VH)。在一个物种中,恒定区在同一同种型的所有抗体中是基本上相同的,但是在不同同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有包含三个串联Ig域的恒定区,和用于增加柔性的绞链区;重链μ和ε具有包含四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由不同B细胞生成的抗体中是不同的,但其对于由单个B细胞或单个B细胞克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸长并包含单个Ig域。
在哺乳动物中,有两种类型的免疫球蛋白轻链,表示为λ和κ。轻链具有两个连续的域:一个恒定域(CL)和一个可变域(VL)。轻链长大约211到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链,它们总是相同的;在哺乳动物中每个抗体仅存在一种类型的轻链,或是κ或是λ。
如上文详述的,虽然所有抗体的大体结构非常相似,但是给定抗体的独特性质是由可变(V)区决定的。更具体地说,可变环--其在轻链(VL)上和重链(VH)上各有三个--负责结合抗原,即抗原特异性。这些环被称为互补决定区(Complementarity DeterminingRegions,CDRs)。因为来自VH和VL域的CDR都对抗原结合位点有贡献,所以是重链和轻链的组合,而不是其中单独一个,决定最终的抗原特异性。
“抗体片段”含有如上定义的至少一个抗原结合片段,并呈现与衍生抗体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化将Ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(Fab),每个片段含有一个完整L链和大约一半H链。第三个片段是可结晶片段(Fc),其大小相似但包含的是两条重链的羧基末端的那一半,并具备链间二硫键。Fc含有糖、补体结合位点、和FcR结合位点。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化产生含有两条Fab和铰链区的单一F(ab')2片段,其包括H-H链间二硫键。F(ab')2对于抗原结合而言是二价的。F(ab')2的二硫键可以裂解以获得Fab'。此外,可将重链和轻链的可变区融合到一起以形成单链可变片段(scFv)。
药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如HCl或HBr盐。碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子,例如Na+、或K+、或Ca2+,或铵离子N+(R1)(R2)(R3)(R4)的盐,其中R1至R4彼此独立地为:氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、或任选取代的C6-C10杂芳基。药学可接受盐的更多实例在"Remington'sPharmaceutical Sciences"17.ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.),Mark Publishing Company,Easton,Pa.,U.S.A.,1985中及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中描述。
药学可接受溶剂合物例如水合物。
附图说明
现在将参考附图描述本发明的非限制性示例性实施例,其中:
图1示出包括根据本发明的第一实施例的限制器机构的注射装置的分解图,
图2示出在剂量设定期间的图1的限制器机构的截面图,
图3示出图1的处于零剂量位置中的限制器机构的放大详图,
图4示出图1的处于最大剂量位置中的限制器机构的放大详图,
图5示出图1的限制器机构的放大详图,
图6示出图1的限制器机构的放大详图,
图7示出图1的限制器机构的放大详图,
图8示出图1的限制器机构的放大详图,
图9示出图1的限制器机构的弹簧,
图10a示出图9的处于完全加载状态下的弹簧,
图10b示出图9的处于完全加载状态下的弹簧,
图11示出图1的限制器机构的放大详图,
图12示出图1的限制器机构的放大详图,
图13示出根据本发明的第二实施例的注射装置的分解图,
图14示出图13的驱动机构的截面图,
图15示出图13的驱动机构的另一截面图,具有两个放大的细节部,
图16示出根据本发明的第三实施例的注射装置的放大详图,
图17a示出在剂量设定模式下的图16的详图,
图17b示出在剂量分配模式下的图16的详图,
图17c示出在剂量分配模式下的图16的详图,并且
图18a-18c显示处于各个阶段的减速机构的另一个实施例。
具体实施方式
根据本发明的注射装置1在图1的分解图中示出,其中,分配速度控制机构更详细示出在图16至17c中,在图1至12中是不可见的。注射装置包括药筒托架10、药筒20和限制器机构。限制器机构包括:壳体,其具有外壳体30和内壳体40;拨转套筒,其作为具有拨转手柄51的剂量设定构件50;限制元件60;管驱动构件70;导螺杆80;轴承81;螺母90;驱动弹簧100,其具有存储卷轴101和输出卷轴102;复位弹簧110;剂量按钮120;显示轮130和齿轮140。除了齿轮140、存储卷轴101和弹簧100之外,所有部件关于机构的公共主轴线同中心地定位。更详细地,驱动构件70围绕导螺杆80,输出卷轴102和剂量设定构件50围绕驱动构件70,而限制元件60和显示轮130围绕剂量设定构件50。此外,螺母90位于驱动构件70与剂量设定构件50之间。
图1和图2示出结合到笔型注射器中的限制器机构构型的截面图。药剂药筒20被收纳在药筒托架10内。药筒托架10刚性地被约束在由近侧壳体部30和远侧壳体部40限定的主体内。药筒托架10提供对药剂药筒20的定位和封闭,以及对弹簧100和存储卷轴101的局部保护。
导螺杆80的远端连接到轴承81,以允许相对旋转但是阻止轴向距离。轴承81的远侧面紧靠药剂药筒20的筒塞。导螺杆80和轴承81构成的组件轴向地驱动筒塞,以便输送药剂。导螺杆80具有沿着其长度延续的螺纹,该螺纹可以是双头螺纹,除了花键82之外,花键82可以是多个花键。
导螺杆80的远端螺旋连接于螺纹插件,该螺纹插件由内壳体40形成,并且导螺杆80中的花键82与驱动构件70的轴向肋73相接合,如图5中所示。驱动构件70的旋转因此促使导螺杆80通过螺纹插件轴向地前进(使筒塞移动)。
内壳体40连同螺纹插件刚性地被约束在外壳体30中,并且提供到导螺杆80的螺纹连接、到触发器弹簧110的轴向抵靠、到驱动构件70的轴向端止挡、对存储卷轴101远端的支撑、以及作为药筒托架10的位置特征部。
触发器弹簧110在内壳体40与驱动构件70之间作用,并且在驱动构件70上的提供反作用,以使它返回至图2中所描绘的“静止”状态。
驱动构件70在弹簧100和导螺杆80之间提供机械连接,以传递将药物输送给用户的扭矩。在“静止”状态下(拨选0个单位,触发器按钮120被释放),驱动构件70在远端处通过齿环71通过花键联接到外壳体30。在图6中描绘外壳体30上的相应的花键。这些花键特征部71对弹簧100的扭矩作出反应,并且阻止弹簧能量的不受控制的释放。换言之,离合器设置在外壳体30与驱动构件70之间,其在剂量设定或剂量重新设定期间关闭(阻止相对旋转),而在剂量分配期间打开(允许相对旋转)。
驱动构件70的外表面与输出卷轴102的内表面上的花键相接合。驱动构件70和输出卷轴102一直保持旋转链接。
在“被触发的”条件(触发器按钮120被按压)下,驱动构件70通过位于驱动构件70的近端的附加花键特征部72旋转联接到剂量设定构件50,如图7所示。因此,另外的离合器设置在驱动构件70与剂量设定构件50之间,其在剂量设定或剂量重新设定期间打开(允许相对旋转),而在剂量分配期间关闭(阻止相对旋转)。
弹簧100是反卷带状螺旋弹簧。图9示出处于部分加载状态下的弹簧的说明性实例,为了清晰,省略了卷轴。在图10a和图10b中,弹簧100围绕两个筒状卷轴101、102卷绕。在图10a中所示的“完全加载”状态下(没有药剂从药筒20分配),弹簧100的大部分回卷到输出卷轴102上,小长度自然地卷绕在存储卷轴101上。在弹簧100没有被加载时(在剂量分配期间),它卷绕在存储卷轴101上,而从输出卷轴102解卷。弹簧100保持一直连接至存储卷轴101和输出卷轴102两者。输出卷轴102上的特征部接合弹簧100的端部上的相应的特征部。弹簧100不是机械地锚固至存储卷轴101,因为弹簧板条的自然曲率确保紧密卷绕在存储卷轴101上一旦在输出卷轴上存在一对条状材料包,在锚固处的力就是可忽略的。扭矩通过如下板条的更加复杂的组合而产生:板条在离开输出卷轴时,从其回卷状态松弛;以及板条在本身卷绕到存储卷轴上时,板条进一步松弛而呈现其自然形成的直径。
存储卷轴101被定位成,通过在远端处的内壳体40的定位凸台41和在近端处的外壳体30的定位凸台31,与导螺杆80轴偏离。定位凸台31、41允许存储卷轴101自由旋转,同时约束轴向平移。
触发器按钮120沿轴向但未被旋转约束在驱动构件70的近端内。在远侧方向上施加至触发器按钮120的用户输入力,通过触发器弹簧110反作用通过驱动构件70。用于该用户输入的端止挡件由作用在驱动构件70的远端上的内壳体40提供。一旦释放触发器按钮120,触发器弹簧110就使驱动构件70沿近侧方向返回至“静止”位置(图2)。
剂量设定构件50被定位成朝向装置的近端,允许通过其上的可以由用户接近的手柄特征部51来设定和取消(重新设定)剂量。剂量设定构件50轴向地被约束在外壳体30内但是自由旋转,受到在剂量设定构件50与输出卷轴102之间的簧载棘爪特征部52、103的阻挡(参见图8)。在拨转剂量设定构件50并且将剂量设定构件50经输出卷轴102和驱动构件70与外壳体30对准期间,这些棘爪特征部52、103向用户提供正反馈,使得设置在剂量设定构件50上的单位精确地对准外壳体30的剂量窗口。
限制元件60是具有内螺纹和外部花键61的剂量螺母,该内螺纹接合剂量设定构件50上的螺纹部53,外部花键61与外壳体30的花键啮合。因此,限制元件60被旋转约束至外壳体30,但是相对于外壳体30轴向可移位。在图1至图12的实施例中,限制元件60具有半螺母的形式。然而,限制元件60还可以被设置为全螺母。驱动构件70通过弹簧100的旋转受到限制元件60经剂量设定构件50的计量。限制元件60在其最远侧位置(图3)中提供零单位止挡,而当在其最近侧位置(图4)中时提供最大剂量单位止挡。然而,作为替代方案,限制元件60可以沿相反方向行进。剂量设定构件50上的抵靠部54、55接合限制元件60上的相应的抵靠部62、63,以产生正止挡位置。
因为限制元件60的外表面通过花键联接到壳体30,而限制元件60的内表面螺旋连接于剂量设定构件50,所以剂量设定构件50的顺时针(CW)旋转使限制元件60沿近侧方向平移。因为限制元件60提供剂量止挡端,所以在此时相互作用的特征部54、62和55、63被设计成特别可靠,以最小化故障的风险(图和图)。
剂量显示机构示出已经由用户设定的设定剂量、以及还有在剂量被分配之后剩余的剂量。三个部件相互作用,以通过固定在外壳体30内的透明窗32部件提供数值显示。剂量显示器被划分成“十位”和“个位”,“十位”和“个位”各自在独立的轮上示出,并且各自以不同的速率转位。个位直接印刷在剂量设定构件50上,并且因此随着剂量设定构件旋转进行转位。齿轮140充当传动齿轮,该传动齿轮链接剂量设定构件50(即,个位),在剂量设定构件50上每转位10个单位,作为十位轮的显示轮130就使显示轮130增值一次。
剂量设定构件50结合有在直径上相对布置的两对齿轮齿56(参见图11)。这些齿56接合齿轮140的齿轮齿141的较小的节圆直径(PCD),并且产生剂量设定构件50每旋转一次,齿轮140旋转两次的间歇。显示轮130结合有围绕整个圆周的齿轮齿131,齿轮齿131总是与齿轮140的更大的PCD齿轮齿142啮合。
剂量设定构件50具有围绕其圆周印刷的20个数字(0、1、2…8、9、0、1、2…8、9)。依据剂量设定构件50的旋转,齿轮齿56的位置对应于显示轮130(十位)的转位。随着个位显示从“9”转位至“0”,剂量设定构件50上的齿56与齿轮140接合,且产生传动齿轮140的一个90°转向。这种旋转对应于印刷的数字的节距而传递十位显示轮130的十二分之一转。
传动齿轮140的自由旋转通过在齿轮140的极近端处在交替位置处移除齿轮齿141的长度的一半来阻止(参见图12)。在不与剂量设定构件50的齿轮齿强制接合时,该修改的齿轮轮廓干扰剂量设定构件50上的周向肋57,固定齿轮140的旋转。在该肋57中的两个凸起允许齿轮140对应于剂量设定构件50齿轮齿的接合而旋转。
在该实施例中,可能的最大剂量显示是129,但是该机构可以通过限制元件60被限制到较小的最大单位数量(例如,80个单位)。十位显示轮130分度的改变的齿轮比和频率为替代的剂量显示提供选项。为了改进齿轮啮合的可靠性,显示机构的替代实施例修改齿轮齿的模数。用单个齿更换剂量设定构件50上的一对齿56允许使用具有更大接合高度的更大齿轮齿。在剂量设定构件50的周向肋中的单个凸起(当不转位时,该凸起阻止十位显示轮130的旋转)被替换为在单个齿的任一侧的一对凸起。
在下文中,更详细地解释限制器机构的操作。对于剂量设定,剂量设定构件50由用户沿CW方向旋转设定剂量。可以通过在任意分配之前沿逆时针(CCW)方向旋转剂量设定构件50来取消剂量,或可替代地如果触发器按钮120在分配中途被释放,则可以取消剩余的剂量。选定的剂量通过壳体30中的窗口32经先前描述的剂量显示机构显示。不论剂量设定构件50是沿CW还是沿CCW旋转,显示的剂量将总是指示将被分配的剂量。此外,剂量显示也随着剂量被分配减小,并且因此显示将被分配的剩余的剂量。
随着剂量被向上拨选,限制元件60沿着与剂量设定构件50的螺纹连接部在近侧方向上被驱动。当限制元件60不接触剂量设定构件50的零剂量或最大剂量止挡抵靠部54、55时,用户可以使剂量设定构件50沿CW和CCW两个方向旋转。剂量抵靠部54、62的端部阻止剂量设定构件50在0单位位置下方沿CCW旋转。最大剂量抵靠部55、63阻止设定大于机构最大剂量(例如,80单元)的剂量。
剂量设定构件50与输出卷轴102之间的棘爪特征部52、103控制剂量设定构件50的位置以确保,不连续的各单位被选定,并且驱动构件70与剂量设定构件50之间的花键特征部正确地对准,以当装置被触发时允许花键啮合。
在剂量设定期间,驱动构件70经在其远端处的花键(齿71)联接到外壳体30并且通过触发器弹簧110偏置为与这些花键相接合。因此,驱动构件70在剂量设定期间旋转固定,这进而阻止输出卷轴102和导螺杆80的旋转。
该机构结合有末次剂量螺母90,以阻止设定大于药剂药筒内剩余的剂量的剂量。末次剂量螺母90定位在剂量设定构件50与驱动构件70之间,因为剂量设定构件50在剂量设定期间相对于驱动构件70旋转,而在分配期间相对于驱动构件70不旋转。螺母90通过花键联接到剂量设定构件50的内表面,并且螺旋连接于驱动构件70,使得剂量设定构件50的CW旋转使末次剂量螺母90旋转,并且使它在远侧方向上平移。作为替代方案,末次剂量螺母90可以用花键联接到驱动构件70,并且螺旋连接于剂量设定构件50。末次剂量螺母90随着剂量被设定和分配接连向远侧平移,直至到达药筒剂量极限为止。在该点上,螺母90接触驱动构件70上的抵靠部,该抵靠部阻止末次剂量螺母90的进一步CW旋转,并且因此阻止剂量设定构件50的CW旋转。末次剂量螺母90的许可旋转数量由药筒20的容量来判定。
装置可以由用户通过沿远侧方向在触发器按钮120上施加轴向力来触发。触发器按钮120作用在驱动构件70上,使驱动构件70和末次剂量螺母90沿远侧方向平移,压缩触发器弹簧110。随着驱动构件70平移,它首先通过花键72朝装置的近端与剂量设定构件50相接合。在这个阶段(触发器按钮120中间位置),剂量设定构件50可以不再沿任一方向旋转,因为在驱动构件70的远端处,花键71保持与外壳体30相接合。驱动构件70的该远侧平移也将外壳体30的分配反馈咔哒发声器特征部(在图1至图12中未示出,而在图16至17c图中示出)与远侧驱动构件70的花键71相接合。触发器按钮120的进一步远侧平移将远侧驱动构件70的花键71与外壳体30断开,释放驱动构件70和弹簧100构成的组件的旋转。
在触发之后,由弹簧100产生的扭矩使旋转驱动构件70和导螺杆80经输出卷轴102旋转。因为驱动构件70和剂量设定构件50旋转连接,所以剂量设定构件50在分配期间也沿CCW方向旋转,使限制元件60向远侧平移。在零单位位置处,限制元件60使螺纹上的抵靠部54与剂量设定构件50接触,阻止剂量设定构件50、驱动构件70、导螺杆80和输出卷轴的进一步旋转,结束剂量分配(图3)。
触发器按钮120随后被释放,重新接合驱动构件70与壳体30之间的花键特征部71,因此独立于限制元件60将驱动构件70、导螺杆80和输出卷轴102的旋转锁定至剂量设定构件50的止挡特征部。这将允许下一个剂量被设定,无需立即释放弹簧100。除以导螺杆80组件、弹簧100组件和螺母90以外,一旦整个剂量已经完全分配,装置中的所有的其它部件就返回到它们的初始位置。事实上,驱动构件、拨转手柄和触发器按钮的取向可以不同于它们的初始的位置,但是这一点可以忽略,因为部件具有轴对称性。
与驱动构件70相接合的壳体30中的花键齿的角度,使得驱动构件70阻挡弹簧扭矩旋转,这是因为当触发器按钮120被释放时,所述花键齿与驱动构件70重新接合。反绕驱动构件70会使导螺杆80组件缩回,并且确保驱动构件70到壳体30的花键充当剂量止挡件的端部,代替限制元件60。反绕驱动构件70消除机构内的间隙影响(作为针对制造公差或装配设计的结果),不然的话,当装置被拨选后续的剂量时,所述间隙影响可能会导致导螺杆80稍微前进并且分配药剂。
限制器机构为如下笔型注射器的范围的发展提供平台:所述笔型注射器以相对极小的用户设定扭矩和用户注射力提供用户可变药剂剂量的输送。存在可变剂量,其具有任意预定最大剂量,而且分辨率非常接近0.01毫升(或更大)。
药物输送装置的第二实施例示于图13至15中,然而同样地,分配速度控制机构更详细示出在图16至17c,在图13至15中不可见。
注射装置包括药筒托架10、药筒20和驱动机构。驱动机构包括外壳体30、内壳体40、作为剂量设定构件的剂量拨转套筒50、作为显示部件的数字套筒130、作为驱动构件的驱动套筒70、活塞杆80、轴承81、螺母90、驱动弹簧100'、复位弹簧110'、拨转手柄51、剂量按钮120和离合器片150。所有构件都围绕机构的公共主轴同心地定位。更详细地,驱动构件70围绕活塞杆80,扭力弹簧100'围绕驱动构件70,剂量设定构件50和内壳体40围绕扭簧100',显示部件130围绕剂量设定构件50,并且外壳体30围绕显示部件130。此外,螺母90和离合器片150定位于驱动构件70和剂量设定构件50之间。
剂量按钮120被轴向约束到离合器片150。如在图14中可以看出,这可以通过搭扣连接来实现,其中离合器片150具有用于接收剂量按钮120的销的开口。因此,剂量按钮120可以相对于离合器片150可旋转。
拨转手柄51被轴向地约束到形成驱动机构的主体的外壳体30。再次,如图15中,这可以通过拨转手柄51和外壳体30之间的搭扣连接来实现。拨转手柄51旋转被约束到离合器片150。在图13至15的实施例中,花键结合部被设置在拨转手柄51和离合器片150之间。当剂量按钮120被按下时,即当剂量按钮120和离合器片150沿轴向相对于拨转手柄51和外壳体30移动时,此花键结合部断开。
离合器片150进一步被旋转约束到剂量设定构件50。再次,花键结合部可以设置在离合器片150与剂量设定构件50之间。离合器片150进一步经由棘轮结合部耦接到驱动构件70,这在轴向邻接时发生。棘轮结合部对应于每个剂量单位提供在剂量设定构件50和驱动构件70之间的定位位置,并且在剂量设定构件50和驱动构件70之间的顺时针和逆时针相对旋转期间,接合不同倾斜的齿角度。这一棘轮结合部形成离合器,其中相应的齿分别设置在离合器片150和驱动构件70上。
显示部件130被旋转约束到剂量设定构件50。再次,花键结合部可以设置在显示构件130与剂量设定构件50之间。显示构件130被进一步约束而沿螺旋路径相对于内壳体40移动。这可以由显示构件130和内壳体40之间的螺纹结合部来实现。作为替换例,螺纹结合部可以设置在显示构件130与外壳体30之间。显示构件130标有数的序列,其通过外壳体30的窗口可见。作为透明窗口的替代,孔可以设置在外壳体30中。该窗口允许用户指示药剂的拨转剂量。该窗口可以是或者可以包括放大透镜。该窗口可以是外壳体30的一体部分或附接到外壳体上的分离的部件。
螺母90用作末次剂量螺母并且被插入在剂量设定构件50和驱动构件70之间。螺母90经由例如花键结合部被剂量设定构件50所旋转约束。因此,螺母90可相对于剂量设定构件50轴向移动。当剂量设定构件50和驱动构件70之间发生相对旋转时,即在剂量设定和剂量重设定期间,螺母90相对于驱动构件70例如经由螺纹结合部沿一螺旋路径移动。端止挡部(未示出)可以被设置,以限制螺母90在由螺纹结合部中限定的轨道中的移动。作为替代,螺母可以被花键连接到驱动构件70并且螺纹接合剂量设定构件50。
驱动构件70自从剂量设定构件50向下的结合部向与内壳体40的花键齿结合部(齿71)延伸,后者提供了内壳体40和驱动构件70之间的离合器。这在拨转时提供驱动构件70到内壳体40的旋转约束。当剂量按钮120被按压时,驱动构件70被远侧移位,引起离合器的花键齿71脱开,以便允许驱动构件70相对于内壳体40的转动。驱动构件70的轴向位移使驱动构件70接合棘轮特征部,其在剂量分配提供可听和/或触觉反馈。棘轮特征部可以包括向内指向的柔性咔哒发声指,其撞击在从壳体脱离的花键齿71上。
内壳体40刚性地固定到外壳体30。因此,内壳体40和外壳30之间既没有任何转动,也没有任何轴向运动,这是可能的。内壳体40和外壳体30可以形成为一个整体部分,但由于制造原因,优选设置壳体为外部壳体30和内壳体40这样两个独立的部件。
驱动弹簧100'是一端附接内壳体40,并在另一端附接剂量设定构件50的扭转弹簧。驱动弹簧100'在装配时被预先绕制,以便在机构处于拨选的零单位时,驱动弹簧100'对剂量设定构件50施加转矩。旋转拨转手柄51以设定剂量的动作,相对于内壳体40旋转剂量设定构件50并且卷起驱动弹簧100'。驱动弹簧100'具有在分配期间驱动驱动构件70的功能。更详细地,驱动弹簧100',通过剂量设定构件50,提供了旋转驱动件70的扭矩,这又使导螺杆80前进。
活塞杆经由例如花键结合部被驱动构件70旋转约束。当旋转时,活塞杆80被迫相对于驱动构件70沿轴向移动。这是由活塞杆80和内壳体40之间的螺纹结合部来实现。轴承81被轴向约束到导螺杆80,并且在剂量分配期间内作用在药筒20内的筒塞上。
锁定构件70、离合器板150和剂量按钮120的轴向位置通过复位弹簧110的动作限定,复位弹簧110抵靠内壳体40并且对按钮构件70在近侧方向上施力。这保证了离合器片150与拨转手柄51花键接合,且驱动器构件70与内壳体40花键接合。复位弹簧110还用于保持驱动部件70和离合器片150之间的棘轮特征部的接合,即保持离合器的接合。外壳体30为可附接到外壳体30的药筒20和药筒保持器10提供了位置。此外,外壳体30包括刚性地约束到内壳体40的结合部和在其外表面上轴向保持拨转手柄51的槽。此外,可移除帽可以被设置,配合在药筒保持器10上方,并通过夹持特征被保持。
参考图16至图17c,描述了还可以充当速度控制机构的分配咔哒发声器。该分配咔哒发声器可以结合在如上文所描述的任意装置中,其中驱动构件70在分配期间轴向地移动。这释放其与壳体(类似于远侧或内壳体40、40')的花键接合部71,允许它通过所存储的能量源旋转(弹簧100)。驱动构件70的旋转促使导螺杆80通过螺纹前进并且分配药剂。
此处所描述的机构容纳形成在壳体内的径向作用分配咔哒发声臂42,该咔哒发声臂42作用在驱动构件70上的齿71上,其随着驱动构件70在轴向方向上移动而刚度改变。该咔哒发声臂42的刚度判定驱动构件70上的摩擦阻力并且因此判定装置分配药剂的速度,因为驱动驱动构件70的扭矩为近似恒定的,无论所拨选的剂量或药筒20中剩余的药剂如何。然而,在第二实施例中,弹簧在剂量设定期间(拨转)被加载。
当使剂量按钮120移位,移位量为释放花键特征部71来允许驱动构件70旋转和分配药剂所必需的最小的移位量时,刚度是最高的(如所实施的)。由于剂量按钮120(并且因此驱动构件70)进一步朝机构主体移位,所以咔哒发声器刚度减小,使得摩擦阻力矩减小,允许驱动构件70以较高的速度旋转。
驱动构件70上的花键特征部(齿71)具有两个功能。当笔处于剂量选择(拨转)模式下时,花键特征部主要将驱动构件70锁定到壳体(参见图17a)。它们也充当棘轮特征部,咔哒发声臂42经过棘轮特征部并且棘合到离散单个单位位置中(图17b和图17c)。这些齿71的轮廓结合末端轮廓和棘轮臂42的悬臂特性判定由分配咔哒发声器施加的阻力矩。
悬臂式咔哒发声臂42被设计成基本上以弯曲方式或基本上以扭转方式工作,这取决于驱动构件70的轴向位置。因此,剂量按钮120被按压仅足以离开拨转模式并且进入分配模式(驱动构件70的离合器齿71与螺纹插件脱离,参见图17b),咔哒发声臂42处于纯弯曲状态下。随着剂量按钮120逐渐进一步被按压(参见图17c),咔哒发声臂42更多地以扭转方式加载。悬臂的L形几何特征部意味着,与纯弯曲相比,有效悬臂刚度在扭转中显着下降,因此咔哒发声器阻力矩变得减小。不太硬的咔哒发声臂扭矩要求离合器齿71克服更少的能量,因此分配的最终速度变得更大,因为需要更少的能量来克服咔哒发声器机构,并且更多储存的能量被转换以驱动导螺杆80向前,分配药剂。
可用于限制分配速度的咔哒发声器扭矩的范围是连续的,但是受到驱动构件70的行程的限制,驱动构件70的行程可以由就可靠性以及就人体工学考虑而言所需的离合器齿71接合来判定。咔哒发声臂42阻滞分配速度的程度可以被调谐使得可以产生容许的速度范围。悬臂状态的简单改变允许以相对短的驱动构件70的轴向行进设计出大范围的咔哒发声器刚度,并且因此该特征部可以施加使用了存储的能量源的一定范围的机构。
由于剂量按钮120朝机构主体被按压增加的量,所以替代实施例(未示出)将具有增加的咔哒发声器扭矩。由于剂量按钮120朝机构本体进一步被按压移位,所以这将产生更慢的分配速度。
一般来说,存在用于注射速度控制机构的两个主要实施例,其中如果用户按下触发组件和/或如果用户释放触发组件,例如按压触发装置,则注射速度阻滞(减速)或者使得注射速度趋向于零。
在图18a至图18c中示出了阻滞机构的另一实施例。类似于图17a至17c,示出了注射装置的仅远端部分。然而,这种减速机构可以在各种注射装置中在任何合适的位置来实现。在此进一步的实施例中,在剂量设定期间和剂量取消期间,驱动套筒70经由对应的花键齿被花键联接到壳体部件,例如内部主体40”'。在本实施例中,驱动套筒花键71是细长的并且也是锥形的。最初,花键71完全接合于内部主体40”',因此,驱动套管70被锁定而不能旋转。
在经过足够的剂量按钮行进而从内部主体40”'断开驱动套筒花键71之后,发声臂42与驱动套筒花键71最大接合。这在驱动套筒70上产生减慢分配速度的最大阻力矩。进一步的剂量按钮行进轴向移动驱动套筒70,这逐渐减小花键71与发声器42的接合深度。随着接合减少,由发声器42施加到驱动套筒70的阻力矩下降,因此分配速度增加。因此,通过增加剂量按钮的行进,成比例速度控制也可加入到机构中。在这种情况下,剂量按钮的初始行进从内部主体40”'解锁驱动套筒70,并且进一步的行进增加分配速度。阻滞机构的原则同样适用于未示出的实施例中,其中代替壳体或主体部分,旋转约束到壳体的任何其他部件带动接合驱动套筒的发声器。