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1. WO2020104104 - ACRYLAT-COPOLYMERE FÜR GALENISCHE ANWENDUNGEN

Anmerkung: Text basiert auf automatischer optischer Zeichenerkennung (OCR). Verwenden Sie bitte aus rechtlichen Gründen die PDF-Version.

[ DE ]

Acrylat-Copolymere für galenische Anwendungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acrylat-Copolymeren, nach dem Verfahren erzeugte Acrylat-Copolymere sowie deren Verwendung für galenische

Formulierungen und Beschichtungen.

Im Stand der Technik sind Acrylat-Copolymere für galenische Anwendungen bekannt.

Beispielsweise werden von den Firmen Evonik Industries AG und BASF SE Acrylat-Copolymere für Tablettenbeschichtungen unter den Produktbezeichnungen Eudragit® und Kollicoat® angeboten. Tabelle 1 enthält eine Übersicht verschiedener Eudragit®-Copolymere.

Tabelle 1: Eudragit®-Copolymere

DE 10 2005 010 108 Al betrifft wasserlösliche Polymere für kosmetische oder pharmazeutische Anwendungen und offenbart Copolymere mit Monomereinheiten (ml) und (m2), wobei (ml) gewählt ist aus Acrylsäure, Methacrylsäure, Ethacrylsäure, a-Chloracrylsäure, Crotonsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, Fumarsäure, Itaconsäure, Citraconsäure, Mesaconsäure, Glutaconsäure, Aconitsäure und Mischungen davon, und (m2) die Struktur

.1 R1 = H oder C C8-Alkyl

R O

I I I 1 2 mit Y1 = O, NH oder NR3

H2c=c— c— Y— R R2, R3 = C1-C30-Alkyl oder C5-C8-Cycloalkyl, ggf. O, S, NH substituiert hat.

EP 2 679 216 Bl offenbart eine Mantel-Kern-Tablette zur mehrphasigen Freisetzung von Betahistin mit einer zwischen Kern und Mantel angeordneten Zwischenschicht mit einem Filmbildner aus Cellulosederivaten, Methacrylsäurepolymeren, Polyvinylderivaten und

Mischungen davon, wobei Kern und/oder Mantel vorzugsweise eine a-Hydroxycarbonsäure als Puffer enthalten.

WO 2015/000970 Al betrifft ein Verfahren und ein nach dem Verfahren synthetisiertes Polymer sowie dessen Verwendung für galenische Formulierungen. In dem Verfahren wird mittels radikalischer Polymerisation eine a,b-ethylenisch ungesättigte Carbonsäure,

Sulfonsäure und/oder Phosphonsäure und ein vernetzend wirkendes Monomer mit einer Polyetherkomponente copolymerisiert. Dabei werden unter anderem aus Polyacrylsäure und Polyethern zusammengesetzte Copolymere erhalten.

Im Weiteren beschreibt DE69510190T2 eine bioadhäsive (bzw. mucoadhäsive) pharma zeutische Zusammensetzung in Form eines Sprays, die einen Fettsäureester mit einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit einer Gesamtkohlenstoffatomzahl von 8 bis 22 umfasst, wobei der Fettsäureester gewählt ist aus Fettsäureestern von mehrwertigen

Alkoholen, Hydroxycarbonsäuren, Monosacchariden, Glycerylphosphatderivaten, Glyceryl-sulfatderivaten und Mischungen der vorstehenden Fettsäureester.

Die Tablette ist die am häufigsten verwendete Arzneiform mit einem Marktanteil von fast fünfzig Prozent. Gründe hierfür sind die einfache und preiswerte Herstellung und Verpackung, präzise Wirkstoffdosierung, lange Haltbarkeit, die für Patienten einfache Aufbewahrung, Handhabung und Einnahme und damit verbunden gute therapeutische Compliance. Zudem eignen sich zahlreiche Wirkstoffe für die Verpressung in Tablettenform mit galenischen

Hilfsstoffen.

Voraussetzung für perorale Verabreichung von Medikamenten und Resorption im

Verdauungstrakt ist eine gewisse Hydrophilie des Wirkstoffes und damit verbunden

Wasserlöslichkeit. Ein Tablettenüberzug wird eingesetzt zum Schutz der Inhaltsstoffe einer Tablette vor Feuchtigkeit und äußeren Einflüssen und zur Geschmacksmaskierung. Zahlreiche pharmazeutische Wirkstoffe sind Alkaloide und haben einen unangenehm bitteren Geschmack.

Bei peroraler Verabreichung ist es manchmal zwingend erforderlich, den pharmazeutischen Wirkstoff vor den harschen Bedingungen des Magens zu schützen. Der pH-Wert des

nüchternen Magens liegt bei etwa 2 und kann bei Nahrungszufuhr auf Werte über 4,5 ansteigen. Bei säurelabilen Wirkstoffen, wie beispielsweise Omeprazol kann dies zu

irreversiblen Veränderungen führen. Für eine Reihe von Arzneimitteln (z.B. 5-Aminosalicyl-säure) ist therapeutisch eine kontrollierte Freisetzung in einem vorgegebenen Bereich des Verdauungstraktes angestrebt. In Fachkreisen wird eine kontrollierte Freisetzung häufig auch als "Drug Targeting" bezeichnet. Im Weiteren gibt es magenschleimhautreizende Wirkstoffe (z.B. Acetylsalicylsäure), für die ein magensaftresistenter Überzug angezeigt ist, um gastrische Nebenwirkungen zu mindern. Die Anwendung magensaftresistenter Beschichtungen ist nicht auf Tabletten beschränkt. Auch andere orale Arzneiformulierungen, wie Kapseln und Granulate werden mit magensaftresistenten Überzügen beschichtet. Für magensaftresistente Überzüge werden vorzugsweise leicht saure Copolymere verwendet, die im Magen protoniert vorliegen und somit schlecht löslich sind. Der Markt für galenische Formulierungen und Beschichtungen war lange von Celluloseacetatphthalaten (CAP) dominiert, die in jüngster Zeit zunehmend durch Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymere verdrängt werden.

Eudragit®-Polymere (Evonik Industries AG) zählen zu einer Gruppe von Acrylat-Copolymeren, die in den 1950er Jahren für den Einsatz als Tablettenüberzug und Trägermaterial für Tabletten entwickelt wurden. Sämtliche Eudragit®-Polymere weisen das gemeinsame Merkmal eines Polyacrylat- oder Polymethacrylat-Rückgrats auf. Je nach Typ unterscheiden sich die Eudragit®-Polymere in dem Substitutionsmuster der Seitenkette und in ihrem Lösungsverhalten.

Eudragit®-analoge Polymere werden von der Firma BASF SE unter der Produktbezeichnung Kollicoat® vertrieben. Tablettenüberzüge auf Basis von Acrylat-Copolymeren zeichnen sich durch mechanische Stabilität, hohe Wasserdampfbarriere und Säurebeständigkeit aus.

Laut Herstellerangaben steigt die Löslichkeit der etablierten Acrylat-Copolymere ab einem pH-Wert von 5,5 rasch an. In vivo Studien zeigen jedoch, dass die Solvation von Tabletten überzügen auf Basis von Acrylat-Copolymeren und damit verbunden die Wirkstofffreisetzung für ein Targeting des Duodenums (Zwölffingerdarm) zu langsam erfolgt (Cole, E. T.; Scott, R. A.; Connor, A. L; Wilding, I. R.; Petereit, H.-U.; Schminke, C; Beckert, T.; Code, D. International Journal of Pharmaceutics 2002, 231 (1), 83-95. DOI : 10.1016/50378-5173(01)00871-7; Al-Gousous, J.; Amidon, G. L; Langguth, P. Molecular pharmaceutics 2016, 13 (6), 1927-1936; DOI : 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00077; Liu, F. ; Basit, A. W. Journal of controlled release :

official journal of the Controlled Release Society 2010, 147 (2), 242-245; DOI :

10.1016/j.jconrel.2010.07.105). Dies ist besonders problematisch für Wirkstoffe, die primär im Duodenum resorbiert werden.

Weitere therapeutische Probleme werden durch ortsunspezifische Wirkstofffreisetzung verursacht. In diesem Zusammenhang ist beispielhaft das Enzym Pankreatin zu nennen, das Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz verabreicht wird. Wird das säurelabile Pankreatin nicht unmittelbar nach dem Magen freigesetzt, treten gehäuft starke Darmbeschwerden auf, weil in der Nahrung enthaltene Lipide nicht vollständig verdaut werden.

In Anbetracht der vorstehend beschriebenen Probleme besteht ein Bedarf für galenische Beschichtungen, die sich nach Verlassen des Magens schneller auflösen als die im Stand der Technik bekannten Materialien.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden neuartige Acrylatmonomere des Typs Ayl-O-R-OP oder MAyl-O-R-OP synthetisiert, worin "Ayl" Acryloyl, "MAyl" Methacryloyl, "R" ein Rest einer a-Hydroxycarbonsäure und "P" eine Schutzgruppe ist. Die a-Hydroxycarbonsäure ist gewählt aus Hydroxyethansäure (Glycolsäure), 2-Hydroxypropansäure (Milchsäure), 2-Hydroxybutansäure, 2-Hydroxyisobutansäure, 2-Hydroxy-2-methyl-3-oxobutansäure, Phenyl-hydroxyethansäure, 2-Hydroxy-4-methylthiobutansäure, 2-Hydroxybutan-l,4-disäure

(Äpfelsäure), 2-Hydroxypropan-disäure, 2-Hydroxypropan-l,2,3-tricarbonsäure,

Hydroxypropan-l,2,3-tricarbonsäure oder 2,3-Dihydroxybutan-disäure und hat die Struktur OH-R-OH worin R gleich -CH2(C=0)- , -CH(CH3)(C=0)- , -CH(CH CH3)(C=0)- ,

-C(CH3)2(C=0)- , -C(CH3)(C0CH3)(C=0)- , -CH(Ph)(C=0)- , -CH[(CH2)2SCH3](C=0)- ,

-CH(CH2COOH)(C=0)- , -CH(COOH)(C=0)- , -C(CH2C00H)2(C=0)- ,

-CH(COOH)CH(CH2COOH)(C=0)- oder -CH(COOH)(CHOH)(C=0)- ist. Die Schutzgruppe P ist eine Benzylgruppe (-CH2Ph), eine tert-Butyl-Gruppe (— C(CH3)3) oder eine Allylgruppe. In zweck mäßigen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die geschützten Monomere Methacryloyloxy-ethanoat-benzyl (MAylO-Gly-Bn), (2S)-2-Methacryloyloxy-propionat-benzyl (MAylO-L-La-Bn) und (R,S)-2-Methacryloyloxy-propionat-benzyl (MAylO-D,L-La-Bn) synthetisiert.

Die vorstehend bezeichneten geschützten Monomere werden mittels freier radikalischer Polymerisation mit Methylacrylat (MA), Methylmethacrylat (MMA), Ethylacrylat (EA) oder Ethylmethacrylat (EMA) sowie optional mit geschützter Acrylsäure oder geschützter

Methacrylsäure copolymerisiert. Anschließend wird die Schutzgruppe P reduktiv von den synthetisierten Copolymeren entfernt. Beispielsweise wird im Fall von P = Bn die

Benzylschutzgruppe mittels heterogener Palladium-Katalyse in einer Wasserstoffatmosphäre hydrogenolytisch substituiert.

Die Veresterung der a-Hydroxycarbonsäure mit Acrylsäure oder Methacrylsäure bzw. mit den funktionellen Seitenarmen eines Polymers aus der Eudragit®-Familie wird in drei Schritten (i) Einführung einer Schutzgruppe, (ii) Veresterung und (iii) Entschützung durchgeführt, um die Bildung von Oligomeren der bifunktionellen a-Hydroxycarbonsäure zu vermeiden. Zunächst wird in Schritt (i) die Carboxylfunktion der a-Hydroxycarbonsäure mittels einer Schutzgruppe, wie beispielsweise Benzyl (Bn) blockiert. Die Benzyl-Schutzgruppe ist säure- und basestabil und wird in Schritt (iii) nach der Veresterung der geschützen a-Hydroxycarbonsäure in Schritt (ii) hydrolytisch entfernt.


R = H oder CH3 R = H oder CH3

Schema 1: Acrylmonomer mit a-Hydroxycarbonsäure, links mit Benzyl-Schutzgruppe, rechts ungeschützt

Um die Vorzüge etablierter Acrylat-Copolymere für die Anwendung als magensaftresistenter Tablettenüberzug zu wahren, wird an die Grundstruktur der zugelassenen Eudragit®-Polymere angeknüpft. Das Poly(meth)acrylat-Rückgrat wird beibehalten und die Seitenkette modifiziert.

Völlig überraschend hat sich gezeigt, dass schon eine geringfügige Modifikation der etablierten Acrylat-Copolymere, bei der ein Anteil von lediglich 5 bis 20 % der Carboxyl-OH-Gruppen durch Reste einer a-Hydroxycarbonsäure, insbesondere durch Glycolsäure- oder Milchsäure reste substituiert wird, das Lösungsverhalten stark beeinflußt und in Richtung niedriger pH-Werte verschiebt. Die sprunghafte Änderung des Wirkmechanismuses der Substitution von

Carboxylgruppen durch a-Hydroxycarbonsäurereste konnte bisher nicht befriedigend aufgeklärt werden. Es wird vermutet, dass zumindest ein Teil der Substitutionsstellen aufgrund sterischer Effekte das freie Volumen erhöht und die Entspannung (Mobilität) von

Polymerketten zunimmt. Die Substituenten wirken wie ein interner Weichmacher.

Es wird von der Hypothese ausgegangen, dass dabei auf die Carboxylgruppe der a-Hydroxy-carbonsäure-Substituenten ein negativ induktiver Effekt wirkt. Die in Schema 2 gezeigte Resonanzstruktur illustriert die durch die partiell positive Ladung des Sauerstoff-Atoms an der Carboxylgruppe bewirkte Induktion.


Schema 2: Resonanzstruktur erfindungsgemäßer Polymere

Die Erfindung umfasst die Synthese von Copolymeren mit Monomer-Einheiten, die Reste einer a-Hydroxycarbonsäure, wie beispielsweise Glycolsäure, L-Milchsäure oder D,L-Milchsäure enthalten. In einer zweckmäßigen Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Copolymere eine Struktur, die eine analoge Modifikation der Acrylat-Copolymere des Typs Eudragit® oder Kollicoat® verkörpert.

Ein erheblicher Vorteil der erfindungsgemäßen Polymere besteht in guter physiologischer Veträglichkeit. Bei hydrolytischer Spaltung der Esterbindung wird Glycolsäure oder Milchsäure im Magen-Darm-Trakt freigesetzt. Milchsäure ist ein körpereigener Stoff und als Lebensmittel zusatzstoff (E 270) zugelassen. Glycolsäure weist eine sehr geringe, physiologisch irrelevante Toxizität auf.

Untersuchungen zeigen, dass die erfindungsgemäßen Polymere bei pH-Werten von 4 bis 5 eine höhere Löslichkeit als Eudragit®-Polymere aufweisen.

Zur qualitativen Bestimmung der Löslichkeit werden die erfindungsgemäßen Polymere bei Raumtemperatur in einem Schnappdeckelglas mit Pufferlösung in einer Konzentration von 5 mg Polymer pro mL Pufferlösung suspendiert. Die Solvation erfolgt entweder innerhalb weniger Minuten (Tabelle 2: + Zeichen) oder unterbleibt - auch bei mehrtägiger Suspension in der Pufferlösung - praktisch vollständig (Tabelle 2: - Zeichen).


Tabelle 2: Löslichkeit

Eudragit® L 100 (Evonik Industries AG) sowie ein mittels kontrollierter freier radikalischer Polymerisation (CFRP) hergestelltes analoges, mit "L 100 analog" oder "MA-co-EA"

bezeichnetes Polymer weisen praktisch das gleiche Lösungsverhalten auf.

Demgegenüber lösen sich mit einer a-Hydroxy-Carbonsäure, wie Glycolsäure, L-Milchsäure oder D, L-Milchsäure modifizierte Eudragit®-Polymere des Typs "MAylO-Gly-co-EA", "MAylO-L-La-co-EA" und "MAylO-D,L-La-co-EA" bei niedrigerem pH-Wert als die bekannten Eudragit®-Polymere und schaffen somit die Basis für magensaftresistente Formulierungen mit schnellerer Wirkstofffreisetzung und -resorption.

Wie vorstehend dargelegt, hat die Erfindung die Aufgabe, Polymere für galenische

Formulierungen zu schaffen, die ein von bekannten Acrylat-Copolymeren abweichendes Lösungsverhalten aufweisen.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Copolymer mit der Struktur

po ly ( M Ax-co- [AS— ( 0-R)n-0 H ]y-co- [ AS-0 H]z) ,

poly(MMAx-co-[AS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z) ,

poly( EAx-co-[AS-(0-R)n-0 H ]y-co-[AS-0 H]z) ,

po ly ( E M Ax-co-[ AS-( O-R) n-0 H ]y-co-[ AS-0 H]z) ,

po ly ( M Ax-co- [ AS-( 0-R)n-0 H]y-co- [ M AS-0 H]z) ,

po ly ( M M Ac-co- [AS-( O-R )n-0 H]y-co-[M AS-0 H]z) ,

poly(EAx-co-[AS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) ,

poly(EMAx-co-[AS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) ,

poly(MAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z) ,

po ly ( M M Ax-co-[ M AS-( O-R) n-0 H ]y-co-[ AS-0 H]z) ,

po ly ( E Ax-co-[ M AS-( O-R) n-0 H ]y-co-[ AS-0 H]z) ,

poly(EMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z) ,

poly(MAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) ,

poly(MMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) ,

poly(EAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) ,

oder

poly(EMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z) ,

worin MA = Methylacrylat-Rest (-CH[(C=0)0CH3]CH2-), MMA = Methylmethacrylat-Rest

(-C(CH3)[(C=0)0CH3]CH2-), EA = Ethylacrylat-Rest (-CH[(C=0)0CH2CH3]CH2-),

EMA = Ethylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=0)0CH2CH3]CH2-); AS = Acrylsäure-Rest (-CH[(C=0)-]CH2-), MAS = Methacrylsäure-Rest (-C(CH3)[(C=0)-]CH2-);

R = -CH2(C=0)- , R = -CH(CH3)(C=0)- , R = -CH(CH2CH3)(C=0)- , R = -C(CH3)2(C=0)- , R = -C(CH3)(C0CH3)(C=0)- , R = -CH(Ph)(C=0)- , R = -CH[(CH2)2SCH3](C=0)- ,

R = -CH(CH2C00H)(C=0)- , R = -CH(C00H)(C=0)- , R = -C(CH2C00H)2(C=0)- ,

R = -CH(C00H)CH(CH2C00H)(C=0)- oder R = -CH(C00H)(CH0H)(C=0)- ; n eine ganze Zahl mit 1 < n < 20 ist und x, y, z die relativen molaren Anteile der Monomereinheiten mit l < x < 20 , l < y < 20 und 0 < z < 20 bezeichnen.

In zweckmäßigen Ausführungsformen der Erfindung

- hat das Copolymer die Struktur poly(MAx-stat-[AS-(0-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z) ,

poly(MMAx-stat-[AS-(0-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z) , poly(EAx-stat-[AS-(0-R)n-OH]y- stat-[AS-OH]z) , poly(EMAx-stat-[AS-(0-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z) , poly(MAx-stat-[AS- (0-R)n-OH]y-stat-[MAS-OH]z) , poly(MMAx-stat-[AS-(0-R)n-OH]y-stat-[MAS-OH]z) , poly(EAx-stat-[AS-(0-R)n-OH]y-stat-[MAS-OH]z) , poly(EMAx-stat-[AS-(0-R)n-OH]y- stat-[MAS-OH]z) , poly(MAx-stat-[MAS-(0-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z) , poly(MMAx-stat-

[MAS-(0-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z) , poly(EAx-stat-[MAS-(0-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z) , poly(EMAx-stat-[MAS-(0-R)n-OH]y-stat-[AS-OH]z) , poly(MAx-stat-[MAS-(0-R)n-OH]y- stat-[MAS-OH]z) , poly(MMAx-stat-[MAS-(0-R)n-OH]y-stat-[MAS-OH]z) , poly(EAx- stat-[MAS-(0-R)n-OH]y-stat-[MAS-OH]z) oder poly(EMAx-stat-[MAS-(0-R)n-OH]y-stat- [MAS-OH]z) ;

- ist n = 1, n = 2, n = 3, n = 4, n = 5, n = 6, n = 7, n = 8, n = 9, n = 10, n = 11, n = 12, n = 13, n = 14, n = 15, n = 16, n = 17, n = 18, n = 19 oder n = 20;

- ist n = 1, n = 2 oder n = 3;

- ist x eine relle Zahl;

- ist l<x<12 oder 8<x<20;

ist 1 < x < 6, 4 < x < 8, 6 < x < 10, 8 < x < 12, 10 < x < 14, 12 < x < 16, 14 < x < 18 oder 16 < x < 20;

- ist l<x<3, 2<x<4, 3<x<5, 4<x<6, 5<x<7, 6<x<8, 7<x<9, 8<x<10,

9 < x < 11, 10 < x < 12, 11 < x < 13, 12 < x < 14, 13 < x < 15, 14 < x < 16, 15 < x < 17, 16<x<18, 17<x<19 oder 18 < x < 20;

- ist x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19 oder x = 20;

- ist y eine relle Zahl;

- ist 1 < y < 12 oder 8 < y < 20;

- ist 1 < y < 6, 4 < y < 8, 6 < y < 10, 8 < y < 12, 10 < y < 14, 12 < y < 16, 14 < y < 18 oder

16 < y < 20;

ist 1 < y < 3, 2 < y < 4, 3 < y < 5, 4 < y < 6, 5 < y < 7, 6 < y < 8, 7 < y < 9, 8 < y < 10,

9 < y < 11, 10 < y < 12, 11 < y < 13, 12 < y < 14, 13 < y < 15, 14 < y < 16, 15 < y < 17, 16 < y < 18, 17 < y < 19 oder 18 < y < 20;

ist y = 1, y = 2, y = 3, y = 4, y = 5, y = 6, y = 7, y = 8, y = 9, y = 10, y = 11, y = 12, y = 13, y = 14, y = 15, y = 16, y = 17, y = 18, y = 19 oder y = 20;

- ist z eine relle Zahl;

- ist z = 0;

- ist 1 < z < 12 oder 8 < z < 20;

ist 1 < z < 6, 4 < z < 8, 6 < z < 10, 8 < z < 12, 10 < z < 14, 12 < z < 16, 14 < z < 18 oder

16 < z < 20;

ist 1 < z < 3, 2 < z < 4, 3 < z < 5, 4 < z < 6, 5 < z < 7, 6 < z < 8, 7 < z < 9, 8 < z < 10,

9 < z < 11, 10 < z < 12, 11 < z < 13, 12 < z < 14, 13 < z < 15, 14 < z < 16, 15 < z < 17, 16 < z < 18, 17 < z < 19 oder 18 < z < 20;

- ist z = 1, z = 2, z = 3, z = 4, z = 5, z = 6, z = 7, z = 8, z = 9, z = 10, z = 11, z = 12, z = 13, z = 14, z = 15, z = 16, z = 17, z = 18, z = 19 oder z = 20;

- ist 0,8-x < y + z < 1,2-x;

- ist 0,9-x < y + z < 1,1-x;

- ist y + z = x;

- ist 0,3-x < y + z < 0,7-x;

- ist 0,4-x < y + z < 0,6-x;

- ist y + z = 0,5-x;

- ist y < z < 6-y, 5-y < z < 11-y, 8-y < z < 14-y, 11-y < z < 17-y oder 14-y < z < 20-y;

- ist y < z < 3-y, 2-y < z < 4-y, 3-y < z < 5-y, 4-y < z < 6-y, 5-y < z < 7-y,

6-y < z < 8-y, 7-y < z < 9-y, 8-y < z < 10-y, 9-y < z < 11-y, 10-y < z < 12-y,

11-y < z < 13-y, 12-y < z < 14-y, 13-y < z < 15-y, 14-y < z < 16-y, 15-y < z < 17-y,

16-y < z < 18-y, 17-y < z < 19-y oder 18-y < z < 20-y;

hat das Copolymer die Struktur poly(MAx-co-[AS-0-R-OH]y-co-[AS-OH]z);

hat das Copolymer die Struktur poly(MAx-co-[MAS-0 -R-OH]y-co-[MAS-OH]z);

- hat das Copolymer die Struktur poly(MMAx-co-[AS-0 -R-OH]y-co-[AS-OH]z);

- hat das Copolymer die Struktur poly(MMAx-co-[MAS- -0-R-OH]y-co-[MAS-OH]z);

- hat das Copolymer die Struktur poly(EAx-co-[AS-0-R- -OH]y-co-[AS-OH]z);

- hat das Copolymer die Struktur poly(EAx-co-[MAS-0-R-OH]y-co-[MAS-OH]z);

- hat das Copolymer die Struktur poly(EMAx-co-[AS-0-R-OH]y-co-[AS-OH]z);

- hat das Copolymer die Struktur poly(EMAx-co-[MAS-( D-R-OH]y-co-[MAS-OH]z);

- hat das Copolymer die Struktur poly(MAi-co-[MAS-0 -R-OH]i) ;

- hat das Copolymer die Struktur poly(MA2-co-[MAS-0 -R-OH]i) ;

- hat das Copolymer die Struktur poly(MAi-co-[MAS-0 -R-OH]2) ;

- hat das Copolymer die Struktur poly(MMAi-co-[MAS- -0-R-0H]i) ;

- hat das Copolymer die Struktur poly(MMA2-co-[MAS- -0-R-0H]i) ;

- hat das Copolymer die Struktur poly(MMAi-co-[MAS- -O-R-OHh) ;

- ist R = -CH2(C=0)- ;

- ist R = -CH(CH3)(C=0)- ;

hat das Copolymer eine molare Masse Mw mit 4000 g-mol 1 < Mw < 500000 g-mol 1 ;

- hat das Copolymer eine molare Masse Mw mit 4000 g-mol 1 < Mw < 30000 g-mol 1 , 20000 g-mol 1 < Mw < 60000 g-mol 1 , 40000 g-mol 1 < Mw < 80000 g-mol 1 ,

60000 g-mol 1 < Mw < 100000 g-mol 1 , 80000 g-mol 1 < Mw < 120000 g-mol 1 ,

100000 g-mol 1 < Mw < 140000 g-mol 1 , 120000 g-mol 1 < Mw < 160000 g-mol 1 ,

140000 g-mol 1 < Mw < 180000 g-mol 1 , 160000 g-mol 1 < Mw < 200000 g-mol 1 ,

180000 g-mol 1 < Mw < 220000 g-mol 1, 200000 g-mol 1 < Mw < 240000 g-mol 1 ,

220000 g-mol 1 < Mw < 260000 g-mol 1 , 240000 g-mol 1 < Mw < 280000 g-mol 1 ,

260000 g-mol 1 < Mw < 300000 g-mol 1 , 280000 g-mol 1 < Mw < 320000 g-mol 1 ,

300000 g-mol 1 < Mw < 3400000 g-mol 1 , 320000 g-mol 1 < Mw < 360000 g-mol 1 ,

340000 g-mol 1 < Mw < 380000 g-mol 1 , 360000 g-mol 1 < Mw < 400000 g-mol 1 ,

380000 g-mol 1 < Mw < 420000 g-mol 1 , 400000 g-mol 1 < Mw < 440000 g-mol 1 ,

420000 g-mol 1 < Mw < 460000 g-mol 1 , 440000 g-mol 1 < Mw < 480000 g-mol 1 oder 460000 g-mol 1 < Mw < 500000 g-mol 1 ;

- hat das Copolymer eine Polydispersität Mw/Mn < 3 ; und/oder

- hat das Copolymer eine Polydispersität Mw/Mn < 2,5 , Mw/Mn < 2 , Mw/Mn < 1,8 oder Mw/Mn < 1,6 .

Im Weiteren hat die vorliegende Erfindung die Aufgabe, ein Verfahren für die Synthese von

Polymeren für galenische Formulierungen, die ein von bekannten Acrylat-Copolymeren abweichendes Lösungsverhalten aufweisen, bereitzustellen.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren, umfassend die Schritte

(a) Verestern einer a-Hydroxycarbonsäure, gewählt aus der Gruppe, umfassend Hydroxy- ethansäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Hydroxybutansäure, 2-Hydroxyisobutansäure, 2-Hydroxy-2-methyl-3-oxobutansäure, Phenyl-hydroxyethansäure, 2-Hydroxy-4- methylthiobutansäure, 2-Hydroxybutan-l,4-disäure, 2-Hydroxypropan-disäure, 2-Hydroxypropan-l,2,3-tricarbonsäure, Hydroxypropan-l,2,3-tricarbonsäure oder 2,3-Dihydroxybutan-disäure mit Struktur

OH-R-OH

mit

R = -CH2(C=0)- , R = -CH(CH3)(C=0)- , R = -CH(CH CH3)(C=0)- ,

R = -C(CH3)2(C=0)- , R = -C(CH3)(C0CH3)(C=0)- , R = -CH(Ph)(C=0)- ,

R = -CH[(CH )2SCH3](C=0)- , R = -CH(CH C00H)(C=0)- , R = -CH(C00H)(C=0)- ,

R = -C(CH C00H) (C=0)- , R = -CH(C00H)CH(CH C00H)(C=0)- oder

R = -CH(C00H)(CH0H)(C=0)- ;

mit

Acrylsäure ( (CH2)HC-COOH ) oder Methacrylsäure ( (CH2)(CH3)C-COOH ) zu einer Verbindung mit Struktur

Ayl-O-R-OH (la)

oder

MAyl-O-R-OH (lla)

worin "Ayl" = Acryloyl ( (CH2)HC-CO- ) und "MAyl" = Methacryloyl ( (CH2)(CH3)C-CO- ) ist;

(b) optional ein- oder mehrfache Veresterung der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung (la) oder (lla) mit einer a-Hydroxycarbonsäure, um eine Verbindung der Struktur

Ayl-(0-R)m-OH (Ib)

oder

MAyl-(0-R)m-OH (Mb)

mit 2 < m < 20 zu erhalten;

Konjugation der in Schritt (a) oder (b) erhaltenen Verbindung (la), (Ib), (lla) oder (Mb) mit einer Schutzgruppe P, um eine Verbindung der Struktur

Ayl-(0-R)n-OP (Ic)

oder

MAyl-(0-R)n-OP (llc)

mit 1 < n < 20 zu erhalten;

(d) optional Konjugation von Acrylsäure oder Methacrylsäure mit der Schutzgruppe P, um geschützte Acrylsäure ( (CEhjHC-COOP ) oder geschützte Methacrylsäure ( (CEhKCHsjC- COOP ) zu erhalten;

(e) Polymerisation der Verbindung (Ic) oder (llc) in einem relativen molaren Anteil y mit

Methylacrylat, Methylmethacrylat, Ethylacrylat oder Ethylmethacrylat in einem relativen molaren Anteil x sowie optional mit geschützter Acrylsäure oder geschützter

Methacrylsäure in einem relativen molaren Anteil z zu einem Copolymer des Typs

poly(MAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) ,

poly(MMAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) ,

poly(EAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) ,

poly(EMAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) ,

poly(MAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) ,

poly(MMAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) ,

poly(EAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) ,

poly(EMAx-co-[AS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) ,

poly(MAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) ,

poly(MMAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z),

poly(EAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) ,

poly(EMAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[AS-OP]z) ,

poly(MAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) ,

poly(MMAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z),

poly(EAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) ,

oder

poly(EMAx-co-[MAS-(0-R)n-OP]y-co-[MAS-OP]z) ,

worin MA = Methylacrylat-Rest (-CH[(C=0)0CH3]CH2-), MMA = Methylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=0)0CH3]CH2-), EA = Ethylacrylat-Rest (-CH[(C=0)0CH2CH3]CH2-),

EMA = Ethylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=0)0CH2CH3]CH2-); AS = Acrylsäure-Rest

(-CH[(C=0)-]CH2-), MAS = Methacrylsäure-Rest (— C(CH3)[(C=0)— ]CH2— ); 1 < x < 20 , l < y < 20 und 0 < z < 20 ist; und

(f) Entschützen und Hydrolysieren des in Schritt (e) erhaltenen Copolymers, um ein

Copolymer des Typs

poly(MAx-co-[AS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z),

poly( M M Ax-co-[AS-(0-R)n-0 H ]y-co-[AS-0 H]z),

poly( EAx-co-[AS-(0-R)n-0 H]y-co-[AS-0 H]z),

po ly ( E M Ax-co-[ AS-( O-R) n-0 H ]y-co-[ AS-0 H]z),

po ly ( M Ax-co- [ AS-( 0-R)n-0 H]y-co- [ M AS-0 H]z),

poly(MMAx-co-[AS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),

po ly ( E Ac-co- [AS-( O-R )n-0 H]y-co-[M AS-0 H]z),

poly(EMAx-co-[AS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),

poly(MAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z),

poly(MMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z),

po ly ( E Ax-co-[ M AS-( O-R) n-0 H ]y-co-[ AS-0 H]z),

poly(EMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[AS-OH]z)

poly(MAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),

poly(MMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),

poly(EAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z),

oder

poly(EMAx-co-[MAS-(0-R)n-OH]y-co-[MAS-OH]z)

zu erhalten.

Zweckmäßige Ausführungsformen des Verfahrens sind dadurch gekennzeichnet, dass

- in Schritt (a) die a-Hydroxycarbonsäure vor der Veresterung mit Acrylsäure oder

Methacrylsäure mit einer Schutzgruppe P geschützt und nach der Veresterung die Schutzgruppe P entfernt wird;

- bei der ein- oder mehrfachen Ausführung des Schrittes (b) die a-Hydroxycarbonsäure vor der Veresterung mit der Verbindung Ayl- (0-R)q-0H oder MAyl- (0-R)q-0H mit

1 < q < m-1 mit einer Schutzgruppe P geschützt und nach der Veresterung die

Schutzgruppe P entfernt wird;

- die Schutzgruppe P gewählt ist aus der Gruppe, umfassend Benzyl ( -ChhPh ) , tert-Butyl ( -C(CH3)3 ) und Allygruppen;

- in Schritt (e) eine radikalische Polymerisation ausgeführt wird;

- in Schritt (e) eine RAFT-Polymerisation (reversible addition fragmentation chain transfer polymerization) unter Einsatz eines Kettentransferreagenzes ausgeführt wird;

- in Schritt (e) eine RAFT-Polymerisation (reversible addition fragmentation chain transfer polymerization) unter Einsatz eines Kettentransferreagenzes, gewählt aus der Gruppe, umfassend Dithioester und Trithiocarbonate, ausgeführt wird;

- die Entschützung und Hydrolysierung in Schritt (f) unter Einsatz eines Katalysators

ausgeführt wird;

- die Entschützung und Hydrolysierung in Schritt (f) unter erhöhtem Druck im Bereich von 5 bis 100 bar ausgeführt wird;

- n = 1, n = 2, n = 3, n = 4, n = 5, n = 6, n = 7, n = 8, n = 9, n = 10, n = 11, n = 12, n = 13, n = 14, n = 15, n = 16, n = 17, n = 18, n = 19 oder n = 20 ist;

- n = 1, n = 2 oder n = 3 ist;

- x eine relle Zahl ist;

- l<x<12 oder 8<x<20 ist;

1 < x < 6, 4 < x < 8, 6 < x < 10, 8 < x < 12, 10 < x < 14, 12 < x < 16, 14 < x < 18 oder 16 < x < 20 ist;

1 < x < 3, 2 < x < 4, 3 < x < 5, 4 < x < 6, 5 < x < 7, 6 < x < 8, 7 < x < 9, 8 < x < 10, 9 < x < 11, 10 < x < 12, 11 < x < 13, 12 < x < 14, 13 < x < 15, 14 < x < 16, 15 < x < 17, 16 < x < 18, 17<x<19 oder 18 < x < 20 ist;

- x = 1, x = 2, x = 3, x = 4, x = 5, x = 6, x = 7, x = 8, x = 9, x = 10, x = 11, x = 12, x = 13, x = 14, x = 15, x = 16, x = 17, x = 18, x = 19 oder x = 20 ist;

- y eine relle Zahl ist;

- l<y<12 oder 8 < y < 20 ist;

- 1 < y < 6, 4 < y < 8, 6 < y < 10, 8 < y < 12, 10 < y < 14, 12 < y < 16, 14 < y < 18 oder

16 < y < 20 ist;

- l<y<3, 2<y<4, 3<y<5, 4<y<6, 5<y<7, 6<y<8, 7<y<9, 8<y<10,

9 < y < 11, 10 < y < 12, 11 < y < 13, 12 < y < 14, 13 < y < 15, 14 < y < 16, 15 < y < 17, 16<y<18, 17<y<19 oder 18 < y < 20 ist;

- y = 1, y = 2, y = 3, y = 4, y = 5, y = 6, y = 7, y = 8, y = 9, y = 10, y = 11, y = 12, y = 13, y = 14, y = 15, y = 16, y = 17, y = 18, y = 19 oder y = 20 ist;

- z eine relle Zahl ist;

z = 0 ist;

1 < z < 12 oder 8 < z < 20 ist;

1 < z < 6, 4 < z < 8, 6 < z < 10, 8 < z < 12, 10 < z < 14, 12 < z < 16, 14 < z < 18 oder 16 < z < 20 ist;

1 < z < 3, 2 < z < 4, 3 < z < 5, 4 < z < 6, 5 < z < 7, 6 < z < 8, 7 < z < 9, 8 < z < 10, 9 < z < 11,

10 < z < 12, 11 < z < 13, 12 < z < 14, 13 < z < 15, 14 < z < 16, 15 < z < 17, 16 < z < 18, 17 < z < 19 oder 18 < z < 20 ist;

- z = 1, z = 2, z = 3, z = 4, z = 5, z = 6, z = 7, z = 8, z = 9, z = 10, z = 11, z = 12, z = 13, z = 14, z = 15, z = 16, z = 17, z = 18, z = 19 oder z = 20 ist;

- 0,8-x < y + z < 1,2-x ist;

- 0,9-x < y + z < 1,1-x ist;

- y + z = x ist;

- 0,3-x < y + z < 0,7-x ist;

- 0,4-x < y + z < 0,6-x ist;

- y + z = 0,5-x ist;

- ist y < z < 6-y, 4-y < z < 11-y, 8-y < z < 14-y, 11-y < z < 17-y oder 14-y < z < 20-y; und/oder

- ist y < z < 3-y, 2-y < z < 4-y, 3-y < z < 5-y, 4-y < z < 6-y, 5-y < z < 7-y,

6-y < z < 8-y, 7-y < z < 9-y, 8-y < z < 10-y, 9-y < z < 11-y, 10-y < z < 12-y,

11-y < z < 13-y, 12-y < z < 14-y, 13-y < z < 15-y, 14-y < z < 16-y, 15-y < z < 17-y,

16-y < z < 18-y, 17-y < z < 19-y oder 18-y < z < 20-y.

Alternativ zu den vorstehenden "ab initio" Syntheseverfahren umfasst die vorliegende

Erfindung zudem Verfahren, bei denen ein bekanntes Acrylat-Copolymer mit stöchiometrischer bzw. statistischer Wiederholeinheit des Typs

mit v Molanteilen einer ungeschützten a-Hydroxycarbonsäure oder mit einer Schutzgruppe P geschützten a-Hydroxycarbonsäure, gewählt aus der Gruppe, umfassend Hydroxyethansäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Hydroxybutansäure, 2-Hydroxyisobutansäure, 2-Hydroxy-2-methyl-3-oxobutansäure, Phenyl-hydroxyethansäure, 2-Hydroxy-4-methylthiobutansäure,

2-Hydroxybutan-l,4-disäure, 2-Hydroxypropan-disäure, 2-Hydroxypropan-l,2,3-tricarbonsäure, Hydroxypropan-l,2,3-tricarbonsäure oder 2,3-Dihydroxybutan-disäure mit Struktur

OH-R-OH oder OH-R-P

konjugiert wird, wobei u, v, w relle Zahlen sind mit

1 < u < 20 ;

1 < w < 20 ;

1 < v < w ;

und bei Verwendung einer geschützten a-Hydroxycarbonsäure in einem weiteren Verfahrens schritt die Schutzgruppe P entfernt wird.

Hierbei haben R und P die gleiche Bedeutung, wie vorstehend dargelegt, d.h.

R = -CH (C=0)- , R = -CH(CH3)(C=0)- , R = -CH(CH2CH3)(C=0)- ,

R = -C(CH3)2(C=0)- , R = -C(CH3)(C0CH3)(C=0)- , R = -CH(Ph)(C=0)- ,

R = -CH[(CH2)2SCH3](C=0)- , R = -CH(CH2COOH)(C=0)- , R = -CH(COOH)(C=0)- ,

R = -C(CH2C00H)2(C=0)- , R = -CH(COOH)CH(CH2COOH)(C=0)- oder

R = -CH(COOH)(CHOH)(C=0)- ; und

P = Benzyl ( -CH2Ph ) , P = tert-Butyl ( -C(CH3)3 ) oder P = Allylgruppe.

Zweckmäßige Ausführungsformen des Verfahrens zur Modifikation bekannter Acrylat-Copolymere mit ungeschützter oder geschützter a-Hydroxycarbonsäure sind dadurch gekennzeichnet, dass:

- Glycolsäure als a-Hydroxycarbonsäure eingesetzt wird;

- Milchsäure als a-Hydroxycarbonsäure eingesetzt wird;

- 0,8-u < w < 1,2-u ist;

- 0,3-u < w < 0,7-u ist;

- v < w < 6-v, 5-v < w < 11-v, 8-v < w < 14-v, 11-v < w < 17-v oder 14-v < w < 20-v ist;

- v < w < 3-v, 2-v < w < 4-v, 3-v < w < 5-v, 4-v < w < 6-v, 5-v < w < 7-v,

6-v < w < 8-v, 7-v < w < 9-v, 8-v < w < 10-v, 9-v < w < 11-v, 10-v < w < 12-v,

11-v < w < 13-v, 12-v < w < 14-v, 13-v < w < 15-v, 14-v < w < 16-v,

15-v < w < 17-v, 16-v < w < 18-v, 17-v < w < 19-v oder 18-v < w < 20-v ist;

- DIPC (Diisopropylcarbodiimid) als Kupplungsreagenz eingesetzt wird;

- DMAP ( 4-(/V,/V-Dimethylamino)pyridin ) als Katalysator eingesetzt wird; und/oder

- die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan oder DMF

durchgeführt wird.

Dieses polymeranaloge Verfahren kann für Copolymere mit einem beliebigen Molekulargewicht durchgeführt werden. Eudragit L100 hat ein Molekulargewicht von etwa 125 000 g/mol und Eudragit L100-55 hat ein Molekulargewicht von etwa 320 000 g/mol. Diese Copolymere werden mittels Suspensions- oder Emulsionspolymerisation hergestellt und können in einem

zusätzlichen Reaktionsschritt polymeranalog modifiziert werden, wie vorstehend beschrieben.

Im Weiteren betrifft die Erfindung Copolymere, die nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren herstellbar sind.

Im Weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung der vorstehend beschriebenen Copolymere für die Herstellung von galenischen Formulierungen, Tabletten- oder Kapselbeschichtungen.

Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Bezeichnungen "AS" und "MAS" für einen Acrylsäure-Rest AS = -CH[(C=0)-]CH2- und einen Methacrylsäure-Rest

MAS = -C(CH3)[(C=0)-]CH2- sowie diese Reste enthaltende Monomere haben die folgende Bedeutung:

[AS-OH] = -CH[(C=0)-0H]CH2- ;

[MAS-OH] = -C(CH3)[(C=0)-0H]CH2- ;

[AS-(0-R)n-0H] = -CH[(C=0)-(0-R)n-0H]CH2- ;

[MAS-(0-R)n-OH] = -C(CH3)[(C=0)-(0-R)n-0H]CH2- .

Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten a-Hydroxycarbonsäuren sind in der nachfolgenden Tabelle 3 aufgelistet



Tabelle 3: a-Hydroxycarbonsäuren

In Tabelle 3 ist für jede der a-Hydroxycarbonsäuren ein Rest R angeben, aus dem die

Seitenarme der erfindungsgemäßen Copolymere im Wesentlichen aufgebaut sind. Ein

Seitenarm umfasst 1 bis 20 der Reste R.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat die stöchiometrische bzw. statistische Wiederholeinheit der Acrylat-Copolymere die folgende Struktur

Schema 2a: Stöchiometrische bzw. statistische Wiederholeinheit

erfindungsgemäß bevorzugter Acrylat-Copolymere

In der Wiederholeinheit des Schema 2a bezeichnen x, y, z reelle Zahlen, die folgende

Bedingungen erfüllen:

- 1 < x < 20 , 1 < y < 20 , 1 < z < 20 ;

- 0,8-x < y + z < 1,2-x oder 0,3-x < y + z < 0,7-x ;

- y < z < 6-y, 5-y < z < 11-y, 8-y < z < 14-y, 11-y < z < 17-y oder 14-y < z < 20-y ; und/oder

- y < z < 3-y, 2-y < z < 4-y, 3-y < z < 5-y, 4-y < z < 6-y, 5-y < z < 7-y, 6-y < z < 8-y, 7-y < z < 9-y, 8-y < z < 10-y, 9-y < z < 11-y, 10-y < z < 12-y, 11-y < z < 13-y,

12-y < z < 14-y, 13-y < z < 15-y, 14-y < z < 16-y, 15-y < z < 17-y, 16-y < z < 18-y, 17-y < z < 19-y oder 18-y < z < 20-y .

Die Reste R1, R2, R3, R4, R5 sind unabhängig voneinander gleich -H oder -CH3.

In besonders bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind die Reste R3 und R5 in der in Schema 2a gezeigten Wiederholeinheit gleich, d.h. R3 = R5 = -H oder R3 = R5 = -CH3 . Acrylat-Copolymere gemäß Schema 2a mit R3 = R5 werden vorzugsweise nach einem einfachen Verfahren synthetisiert mit den folgenden Schritten:

(a') Copolymerisation von Methylacrylat, Methylmethacrylat, Ethylacrylat oder

Ethylmethacrylat mit ungeschützter oder geschützter Acrylsäure oder Methacrylsäure;

(b') falls in Schritt (a') geschützte Acyrlsäure oder geschützte Methacrylsäure eingesetzt wurde, Entschützen des in Schritt (a') erhaltenen Acrylat-Copolymers;

(c') Verestern des in Schritt (a') oder (b') erhaltenen Acrylat-Copolymers mit geschützter

Glycolsäure oder geschützter Milchsäure; und

(d') Entschützen des in Schritt (c') erhaltenen Acrylat-Copolymers.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen näher erläutert, wobei die Indices n, x und y eine von der vorstehenden Beschreibung und den Patentansprüchen unabhängige Bedeutung haben.

Beispiel 1: Synthesestrategie für a-Hydroxycarbonsäure-Reste enthaltende Acrylat-Copolymere

a-Hydroxycarbonsäuren sind bifunktionell. Daher würde sich bei der direkten Veresterung einer a-Hydroxycarbonsäure mit Acrylsäure oder Methacrylsäure ein Gemisch aus verschiedenen Oligomeren bilden. Um dies zu verhindern, wird die Säure-Gruppe reversibel geschützt. Dafür eignen sich Schutzgruppen wie Benzyl, tert-Butyl oder Allylgruppen, da sie einfach einzuführen und gegenüber den Reaktionsbedingungen in nachfolgenden Verfahrensschritten stabil sind.

Die geschützte a-Hydroxycarbonsäure kann in einer Steglich-Veresterung mit Acrylsäure oder Methacrylsäure zu einem Monomer konjugiert werden. Das erhaltene Monomer wird mit Methylmethacrylat oder Ethylacrylat copolymerisiert und anschließend die Schutzgruppe entfernt. Diese Synthesestrategie ist in Schema 3 illustriert.

Schema 3: Synthesestrategie für erfindungsgemäße Copolymere

Nach der Polymerisation wird die Schutzgruppe durch Palladium/Kohle katalysierte Reduktion mit Wasserstoff entfernt.

Beispiel 2: Modifikation von Acrylat-Copolymeren

Schema 4 illustriert die Synthesestrategie für die Modifikation von Acrylat-Copolymeren mit einer geschützten a-Hydroxycarbonsäure, beispielsweise mit Benzyl geschützter Glycolsäure (Hydroxyethanoat-benzyl bzw. "Gly-Bn").

Schema 4: Modifikation von Acrylat-Copolymeren

Beispiel 3: Prinzip der Steglich-Veresterung

Schema 5 illustriert das Prinzip der Steglich-Veresterung, das im Rahmen der vorliegenden Erfindung für die einfache oder iterative Konjugation von Acrylsäure oder Methacrylsäure mit einer geschützten a-Hydroxycarbonsäure angewendet wird.


Schema 5: Prinzip der Steglich-Veresterung

Allgemein wird in einer Veresterungsreaktion eine organische Säure mit einem Alkohol zu einem Ester umgesetzt. Aufgrund der geringen Carbonylaktivität der Säure erfolgt die Reaktion mit dem Alkohol langsam. Mit zunehmender Raumfüllung durch Edukte nimmt die Reaktions geschwindigkeit ab. Zur Erhöhung der Carbonylaktivität werden in der Regel Carbonsäure chloride und Anhydride eingesetzt. Bei den in der vorliegenden Erfindung verwendeten Edukten sind Carbonsäurechloride jedoch nicht geeignet.

In der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise das Prinzip der Steglich-Veresterung angewendet. Die Steglich-Veresterung liefert bei schonenden Reaktionsbedingungen gute Ausbeuten. Zweckmäßig wird als Kupplungsreagenz DIPC (Diisopropylcarbodiimid) und als Katalysator DMAP ( A-j^/V-Dimethylaminojpyridin ) eingesetzt. Der Reaktionsmechanismus

ist in Schema 5 dargestellt. Zunächst bildet DIPC mit der Säure einen O-Acylisoharnstoff, dessen Carbonylaktivität mit der des Anhydrids der Säure vergleichbar ist. DMAP, das ein stärkeres Nukleophil als der verwendete Alkohol ist, bildet mit dem Acylisoharnstoff einen N,N'- diiso-propylharnstoff und ein reaktives Amid, das auch als "Aktivester" bezeichnet wird. Letzteres bildet mit dem Alkohol einen der erfindungsgemäß vorgesehenen Ester sowie DMAP, welches im Weiteren als Acyltransferreagenz zur Verfügung steht.

Beispiel 4: Prinzip der RAFT-Polymerisation

Zweckmäßig werden die erfindungsgemäßen Polymere nach dem in Schema 6 dargestellten RAFT-Prinzip copolymerisiert. Die RAFT-Polymerisation ist ein Verfahren zur Synthese von Polymere mit einer engen Molekulargewichtsverteilung. Dafür wird der Reaktionslösung neben Lösungsmittel, Monomer und Initiator ein sogenanntes Kettenübertragungsreagenz zugesetzt. Dieses reagiert im kinetischen Gleichgewicht mit der Radikalkette und inaktiviert diese. Als Kettenübertragungsreagenzien eignen sich insbesondere Dithioester und Trithiocarbonate.

Initierung: Initiator 2 1

Startreaktion: I + M Pi



- Pn+m Rekombination

Kettenabbruch:


- Dn + Dm Disproportionierung

Schema 6: RAFT-Prinzip

Als Initiator werden herkömmliche Initiatoren wie AIBN (Azoisobutyronitril) oder Dibenzoyl-peroxid eingesetzt. Diese reagieren nach ihrer Spaltung in reaktive Radikale mit dem

eingesetzten Monomer. Nach der Startreaktion bzw. Initialisierung wächst die Kette gemäß dem Mechanismus der freien Radikalik. Trifft das radikalische Ende einer wachsenden

Molekülkette auf ein Kettenübertragungsreagenz, so bildet sich in ein Adduktradikal, das in einem temporären Gleichgewicht mit dem Polymerdithioester und dem Radikal R steht. Das Radikal R kann die Bildung einer neuen Radikalkette initiieren. Das primäre RAFT-Gleichgewicht besteht zwischen dem Polymerdithioester und einer weiteren Radikalkette. Das Adduktradikal reagiert nicht mit dem Monomer und wird als "schlafende" Spezies bezeichnet. Hierdurch wird die Konzentration an aktiven Radikalen stark vermindert. Aufgrund des kinetischen Gleich gewichts haben alle Ketten die gleiche mittlere Wachstumszeit und erlangen den gleichen Polymerisationsgrad. Die bei der RAFT-Polymerisation erzielte Polydispersität liegt im Bereich von 1,1 bis 1,3.

Die erfindungsgemäßen Polymere werden vorzugsweise mittels RAFT-Polymerisation synthetisiert, um eine geringe Polydispersität und damit verbunden ein definiertes

Lösungsverhalten zu erhalten. Im Weiteren ermöglicht das bei der RAFT-Polymerisation eingesetzte Kettenübertragungsreagenz die Einführung einer Gruppe mit NMR-Signatur.

Mithilfe der NMR-Signatur kann die Gesamtzahl der Monomere in der Polymerkette bestimmt werden.

Beispiel 5: Hydroxyethanoat-benzylester (Gly-Bn)

Reaktionsgleichung


Schema 7: Synthese von Hydroxyethanoat-benzylester

Ansatz


Tabelle 4: Ansatztabelle für die Synthese von Hydroxyethanoat-benzylester

Durchführung

Glycolsäure wurde mit 150 mL Methanol in einem 250 mL Einhalskolben gelöst. Unter Rühren wurde l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en tropfenweise mit einer Spritze zugegeben. Nach 30 Minuten rühren, wurde Methanol bei 50 °C unter reduziertem Druck entfernt. Die dabei entstan-dende ölige Flüssigkeit wurde in 240 mL TV, TV-Dimethylformamid gelöst, auf 15 °C gekühlt und unter Rühren mit einem Tropftrichter langsam Benzylbromid hinzugegeben. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 250 mL Ethylacetat und 400 mL Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde daraufhin viermal mit jeweils 150 mL Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 150mL Wasser, dreimal mit 100 mL 5% Zitronensäure und zweimal mit 150 mL einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde bei 50°C unter vermindertem Druck entfernt. Der Hydroxyethanoat-benzylester wurde durch eine fraktionierte Destillation bei 1-10 3 bar und 98 °C gereinigt.

Charakterisierung

Aussehen: farblose Flüssigkeit

Ausbeute: 51,11 g, 0,3076 mol, 78%

Siedepunkt: 98°C bei 1-10 3 bar

M = 166,17 g/mol


Schema 8: Zuordnung der 1H-NMR Signale von Hydroxyethanoat-benzylester

1H-NMR: (400 MHz; CDCI3): d [ppm] = 2,36 (s, 1H, Ha), 4,20 (s, 2H, Hb), 5,24 (s, 2H, Hc), 7,34-7,40 (m, 5H, Hd)

Beispiel 6: (S)-2-Hydroxypropionat-benzylester (L-La-Bn)

Reaktionsgleichung


Schema 9: Synthese von (S)-2-Hydroxypropionat-benzylester

Ansatz


Tabelle 5: Ansatztabelle für die Synthese von (S)-2-Hydroxypropionat-benzylester

(L-La-Bn)

Durchführung

Es wurde analog zur Synthese des Hydroxyethanoat-benzylester vorgegangen.

Charakterisierung

Aussehen: farblose Flüssigkeit

Ausbeute: 34,66 g, 0,1923 mol, 71,6%

Siedepunkt: 96 °C bei 1 · IO 3 bar

M = 180,20 g/mol


Schema 10: Zuordnung der 1H-NMR Signale von (S)-2-Hydroxypropionat-

benzylester

1H-NMR: (400 MHz; CDCI3): d [ppm] = 1,44 (d,3H, Ha), 2,83 (s, 1H, Hc),4,32 (q, 1H, Hb), 5,21 (s, 2H, Hd), 7,33-7,40 (m, 5H, He)

Beispiel 7: 2-Hvdroxypropionat-benzylester (D.L-La-Bn)

Reaktionsgleichung


Schema 11: Synthese von 2-Hydroxypropionat-benzylester

Ansatz


Tabelle 6: Ansatztabelle für die Synthese von 2-Hydroxypropionat-benzylester

Durchführung

Es wurde analog zur Synthese des Hydroxyethanoat-benzylester vorgegangen,

Charakterisierung

Aussehen: farblose Flüssigkeit

Ausbeute: 13,02 g, 0,0723 mol, 65,1%

Siedepunkt: 91 °C bei 4,8 · 10 3 bar

Schema 12: Zuordnung der 1H-NMR Signale von 2-Hydroxypropionat-benzylester

1H-NMR: (400 MHz; CDCI3): d [ppm] = 1,44 (d,3H, Ha), 2,77 (s, 1H, Hc), 4,32 (q, 1H, Hb), 5,22 (s, 2H, Hd), 7,32-7,41 (m, 5H, He)

Beispiel 8: 2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzylester (MAylO-Gly-Bn)

Reaktionsgleichung


Schema 13: Synthese von 2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzylester

Ansatz


Tabelle 7: Ansatztabelle für die Synthese von 2-Methacryloyloxy-ethanoat- benzylester

Durchführung

Gly-Bn, Methacrylsäure und DMAP wurden in einem 500 mL UV-undurchlässigen Einhalskolben überführt und mit 35 mL in Lösung gebracht. Anschließend wurde die Lösung im Eisbad auf 0°C gekühlt und DIPC, welches in 15 mL DMF gelöst wurde unter Rühren mit einem Tropftrichter mit Druckausgleich zugetropft und mit 10 mL DMF nachgespült. Während der Reaktion kam es zur Bildung eines Niederschlages. Nach der Zugabe wurde die Kühlung entfernt und die Lösung für 5 Tage gerührt.

Zur Aufarbeitung des Produktes wurde der Niederschlag abfiltriert und die gelbliche Lösung mit 100 mL Ethylacetat und 100 mL Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit jeweils 150 mL Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 150 mL

Wasser und zweimal mit 150 mL einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und 0,1g BHT als Stabilisator hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde bei 50 °C bei vermindertem Druck entfernt. Dabei kam es zum Ausfallen eines farblosen Niederschlags. Die Lösung wurde über Nacht bei -26 °C gelagert. Der Niederschlag wurde ab-filtriert und mit eiskaltem Ethylacetat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde wieder bei 50 °C und vermindertem Druck entfernt. Anschließend wurde das Produkt säulenchromatographisch gereinigt (EtAc:PE, 1:5).

Charakterisierung

Aussehen: farblose Flüssigkeit

Ausbeute: 8,45 g , 0,0361 mol, 58,5%

M = 234,25 g/mol


Schema 14: Zuordnung der 1H-NMR Signale von 2-Methacryloyloxy-ethanoat- benzylester

1H-NMR: (400 MHz; CDCI3): d [ppm] = 1,99 (m, 3H, Hb), 4,73 (s, 2H, Hc), 5,21 (s, 2H, Hd), 5,66 (m, 1H, Ha), 6,23 (m, 1H, Ha), 7,33-7,38 (m, 5H, He)

Beispiel 9: (S)-2-Methacryloyloxy-propionat-benzylester (MAylO-L-La-Bn)

Reaktionsgleichung


Schema 15: Synthese von (S)-2-Methacryloyloxy-propionat- benzylester

Ansatz


Tabelle 8: Ansatztabelle für die Synthese von (S)-2-Methacryloyloxy- propionat-benzylester

Durchführung

Es wurde analog zur Synthese des 2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzylester vorgegangen.

Charakterisierung

Aussehen: farblose Flüssigkeit

Ausbeute: 28,31 g , 0,1140 mol, 59,4%

M = 248,28 g/mol


Schema 16: Zuordnung der 1H-NMR Signale von (S)-2-Methacryloyloxy-propionat- benzylester

1H-NMR: (400 MHz; CDCI3): d [ppm] = 1,55 (d, 3H, Hd), 1,97 (m, 3H, Hb), 5,18 (q, 1H, Hc), 5,20 (s, 2H, He), 5,63 (m, 1H, Ha), 6,20 (m, 1H, Ha), 7,32-7,38 (m, 5H, Hf)

Beispiel 10: 2-Methacryloyloxy-propionat-benzylester (MAylO-D.L-La-Bn)

Reaktionsgleichung


Schema 17: Synthese von 2-Methacryloyloxy-propionat- benzylester

Ansatz


Tabelle 9: Ansatztabelle für die Synthese von 2-Methacryloyloxy- propionat-benzylester

Durchführung

Es wurde analog zur Synthese des 2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzylester vorgegangen,

Charakterisierung

Aussehen: farblose Flüssigkeit

Ausbeute: 8,19 g , 0,0330 mol, 45,8%

M = 248,28 g/mol

Schema 18: Zuordnung der 1H-NMR Signale von 2-Methacryloyloxy- propionat-benzylester

1H-NMR: (400 MHz; CDCI3): d [ppm] = 1,54 (d, 3H, Hd), 1,97 (m, 3H, Hb), 5,18 (q, 1H, Hc), 5,20 (s, 2H, He), 5,63 (m, 1H, Ha), 6,21 (m, 1H, Ha), 7,32-7,37 (m, 5H, Hf).

Beispiel 11: Copolymerisationen

Initiator DMPA

Reaktionsgleichung


Schema 19: Synthese von poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) mit DMPA als Initiator

Ansatz


Tabelle 10: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-L-La-Bn mit MMA im

Verhältnis 1:1


Tabelle 11: Variationen der Initiatorkonzentrationen in Massenprozent für DMPA

und die dazugehörige Ausbeuten, bei einer Monomerkonzentration von 1 mol/L


Tabelle 12: Variationen der verwendeten Benzolmengen; es wurde 0,021 g DMPA

verwendet, dies entspricht 5 wt%

Durchführung

Die Monomere MAylO-L-La-Bn und Methacrylsäuremethylesterwurden über neutralem Alumini umoxid gesäult und in einem Schlenkrohr vorgelegt. Anschließend wurde der Initiator, gelöst in Benzol hinzugegeben und das Rohr mit einem Septum verschlossen. Mit dieser Lösung wurde dreimal ein Freeze-Pump durchgeführt. Das Schlenkrohr wurde für 14h vor eine UV-Lampe plaziert. Die Polymere wurden zweimal in eiskaltem Petrolether gefällt und an der Schlenk Apparatur getrocknet.

Charakterisierung

Aussehen: farbloser Feststoff


Tabelle 13: DMF-GPC Daten der Polymere dargestellt mit verschiedenen

Monomerkonzentrationen; als Standard wurde Toluol verwendet und die Kalibrationskurve mittels Polyethylenglycol erstellt wurde


Schema 20: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA)

1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,66-1,20 (6H, Hf), 1,32-1,48 (3H, Hd), 1,62-2,08 (4H, He), 3,43-3,62 (3H, Hg), 4,85-5,07 (1H, Hc), 5,07-5,24 (2H, Hb), 7,28-7,41 (5H, Ha)

Initiator AIBN

Reaktionsgleichung


Schema 21: Synthese von poly(EA-co-MMA)

mit AIBN als Initiator

Ansatz


Tabelle 14: Ansatztabelle der Copolymerisation von EA mit MMA im Verhältnis 1:1,

bei einer Monomerkonzentration von 2,5 mol/L


Tabelle 15: Variationen an Initiatorkonzentrationen in Massenprozent für AIBN

und die dazugehörige Ausbeuten


Tabelle 16: Variationen der verwendeten Benzolmengen; es wurde 0,016 g AIBN

als Initiator eingesetzt, dies entspricht 4 wt%

Durchführung

Die Monomere Ethylacrylat und Methylmethacrylat wurden über neutralem Aluminiumoxid ge-säult und somit vom Stabilisator befreit. Anschließend wurden sie in einem Schlenkrohr vorgelegt. Der Initiator 2,2-Azobis(2-methylpropionitrile) wurde in Benzol gelöst und in das Schlenkrohr überführt. Das Schlenkrohr wurde mit einem Glasstopfen verschlossen und dreimal ein Freeze- Pump durchgeführt. Anschließend wurde die Lösung unter Rühren für 16h auf 70 °C erwärmt. Die Polymere wurden zweimal in eiskaltem Petrolether gefällt und an der Schlenk Apparatur getrocknet.

Charakterisierung

Aussehen: farbloser Feststoff

Auf eine Charakterisierung mittels 1H-NMR wurde verzichtet, da hier lediglich die Ausbeuten und Massenverteilungen für die Untersuchung des Initiatorsystems relevant waren.


Tabelle 17: DMF-GPC Daten der Untersuchung des Initiatorsystems AIBN

Beispiel 12: polv(MAylO-L-La-Bn-co-MMA)

Reaktionsgleichung


Schema 22: Synthese von poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) mit DMPA als Initiator


Schema 23: Synthese von poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) mit AIBN als Initiator Ansatz


Tabelle 18: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-L-La-Bn mit MMA im

Verhältnis 1:1


Tabelle 19: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-L-La-Bn mit MMA im

Verhältnis 1:2


Tabelle 20: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-L-La-Bn mit MMA im

Verhältnis 2:1


Tabelle 21: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-L-La-Bn mit MMA im

Verhältnis 1:1 mit AIBN als Initiator

Durchführung

Die Monomere MAylO-L-La-Bn und Methacrylsäuremethylesterwurden über neutralem Alumini umoxid gesäult und in einem Schlenkrohr vorgelegt. Anschließend wurde der Initiator, gelöst in Benzol hinzugegeben und das Rohr mit einem Septum verschlossen. Mit dieser Lösung wurde dreimal ein Freeze-Pump durchgeführt. Das Schlenkrohr wurde bei DM PA als Initiator für 14h vor eine UV-Lampe plaziert, bei AIBN als Initiator wurde es für 16h auf 70 °C erwärmt. Die Polymere wurden zweimal in eiskaltem Petrolether gefällt und an der Schlkennlk-Apparatur getrocknet.

Charakterisierung

Aussehen: farblose Feststoffe

Ausbeute:

poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) 1:1 (DMPA): 0,951 g, 85%, Mn = 3130 g/mol, D = 1,95

poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) 1:2 (DMPA): 0,455 g, 84%, Mn = 3130 g/mol, D = 1,83

poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) 2:1 (DMPA): 0,323 g, 90%, Mn = 2750 g/mol, D = 1,63

poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) 1:1 (AIBN): 1,523 g, 99%, Mn = 14480 g/mol, D = 2,42


Schema 24: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA)

1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,66-1,20 (6H, Hf), 1,32-1,48 (3H, Hd), 1,62-2,08 (4H, He), 3,43-3,62 (3H, Hg), 4,85-5,07 (1H, Hc), 5,07-5,24 (2H, Hb), 7,28-7,41 (5H, Ha)

Beispiel 13: polv(MAylO-D.L-La-Bn-co-MMA)

Reaktionsgleichung

Schema 25: Synthese von poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA) mit DMPA als Initiator


Schema 26: Synthese von poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA) mit AIBN als Initiator

Ansatz


Tabelle 22: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-D,L-La-Bn mit MMA im

Verhältnis 1:1


Tabelle 23: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-D,L-La-Bn mit MMA im

Verhältnis 1:2


Tabelle 24: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-D,L-La-Bn mit MMA im

Verhältnis 2:1


Tabelle 25: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-D,L-La-Bn mit MMA im

Verhältnis 1:1 mit AIBN als Initiator

Durchführung

Es wurde analog zur Synthese des Polymers MAylO-L-La-Bn-co-MMA vorgegangen.

Charakterisierung

Aussehen: farbloser Feststoff

Ausbeute:

poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA) 1:1 (DMPA): 0,809 g, 72%, Mn = 3200 g/mol, D = 1,78 poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA) 1:2 (DMPA): 0,434 g, 81%, Mn = 2830 g/mol, D = 1,69 poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA) 2:1 (DMPA): 0,333 g, 93%, Mn = 2330 g/mol, D = 1,74 poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA) 1:1 (AIBN): 1,533 g, 99%, Mn = 14990 g/mol, D = 2,46 Schema 27: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA)

1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,64-1,07 (6H, Hf), 1,30-1,49 (3H, Hd), 1,62-2,08 (4H, He), 3,42-3,66 (3H, Hg), 4,85-5,06 (1H, Hc), 5,06-5,25 (2H, Hb), 7,23-7,46 (5H, Ha)

Beispiel 14: polv(MAylO-Glv-Bn-co-MMA)

Reaktionsgleichungen


Schema 28: Synthese von poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) mit DMPA als Initiator

Schema 29: Synthese von poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) mit AIBN als Initiator

Ansatz


Tabelle 26: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-Gly-Bn mit MMA im

Verhältnis 1:1


Tabelle 27: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-Gly-Bn mit MMA im

Verhältnis 1:2


Tabelle 28: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-Gly-Bn mit MMA im

Verhältnis 2:1 mit AIBN als Initiator


Tabelle 29: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-Gly-Bn mit MMA im

Verhältnis 1:1

Durchführung

Es wurde analog zur Synthese des Polymers MAylO-L-La-Bn-co-MMA vorgegangen.

Charakterisierung

Aussehen: farbloser Feststoff

Ausbeute:

poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) 1:1 (DMPA): 0,896 g, 79%, Mn = 2790 g/mol, D = 1,87 poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) 1:2 (DMPA): 0,391 g, 70%, Mn = 2680 g/mol, D = 1,66 poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) 2:1 (DMPA): 0,336 g, 92%, Mn = 2760 g/mol, D = 1,77 poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) 1:1 (AIBN): 1,460 g, 93%, Mn = 9800 g/mol, D = 2,63


Schema 30: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA)

1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): 3 [ppm] = 0,61-1,26 (6H, He), 1,44-2,27 (4H, Hd), 3,43-3,68 (3H, Hf), 4,55-4,82 (2H, Hc), 5,09-5,26 (2H, Hb), 7,24-7,44 (5H, Ha)

Beispiel 15: polv(MAylO-L-La-Bn-co-EA)

Reaktionsgleichung


Schema 31: Synthese von poly(MAylO-L-La-Bn-co-EA) mit DM PA als Initiator

Ansatz


Tabelle 30: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-L-La-Bn mit EA im

Verhältnis 1:1

Durchführung

Die Monomere MAylO-L-La-Bn und Ethylacrylat wurden über neutralem Aluminiumoxid gesäult und in einem Schlenkrohr vorgelegt. Anschließend wurde der Initiator, gelöst in Benzol hinzu-gegeben und das Rohr mit einem Septum verschlossen. Mit dieser Lösung wurde dreimal ein Freeze-Pump durchgeführt und anschließend für 14h vor eine UV-Lampe platziert. Die Polymere wurden dreimal in eiskaltem Petrolether gefällt und an der Schlenk Apparatur getrocknet.

Charakterisierung

Aussehen: farbloser Feststoff

Ausbeute:

poly(MAylO-L-La-Bn-co-EA) : 1,448 g, 86%, Mn = 7830 g/mol, D = 2,35

Schema 32: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MAylO-L-La-Bn-co-EA)

1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,78-1,02 (3H, Hf), 1,02-1,22 (3H, Hh), 1,28-1,45 (3H, Hd), 1,44-2,31 (5H, He), 3,80-4,12 (2H, Hg), 4,78-5,02 (1H, Hc), 5,02-5,23 (2H, Hb), 7,20-7,43 (5H, Ha)

Beispiel 16: polv(MAylO-D.L-La-Bn-co-EA)

Reaktionsgleichung


Schema 33: Synthese von poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-EA) mit DMPA als Initiator

Ansatz


Tabelle 31: Ansatztabelle der Copolymerisation von MAylO-D,L-La-Bn mit EA im

Verhältnis 1:1

Durchführung

Es wurde analog zur Synthese des Polymers MAylO-L-La-Bn-co-EA vorgegangen.

Charakerisierung

Aussehen: farbloser Feststoff

Ausbeute:

poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-EA) : 1,234 g, 74%, Mn = 5930 g/mol, D = 2,15


Schema 34: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MAylO-D,L-La-Bn-co-EA)

1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,79-1,00 (3H, Hf), 1,00-1,20 (3H, Hh), 1,25-1,46 (3H, Hd), 1,46-2,35 (5H, He), 3,76-4,11 (2H, Hg), 4,78-5,01 (1H, Hc), 5,01-5,20 (2H, Hb), 7,18-7,42 (5H, Ha)

Beispiel 17: polv(MAylO-Glv-Bn-co-EA)

Reaktionsgleichung


Schema 35: Synthese von poly(MAylO-Gly-Bn-co-EA) mit DM PA als I nitiator

Ansatz


Tabelle 32: Ansatztabelle für die Copolymerisation von MAylO-Gly-Bn mit EA im

Verhältnis 1:1

Durchführung

Es wurde analog zur Synthese des Polymers MAylO-L-La-Bn-co-EA vorgegangen,

Charakterisierung

Aussehen: farbloser Feststoff

Ausbeute:

poly(MAylO-Gly-Bn-co-EA) : 1,197 g, 76%, Mn = 4680 g/mol, D = 2,28


Schema 36: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MAylO-Gly-Bn-co-EA)

1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,73-1,03 (3H, He), 1,03-1,21 (3H, Hg), 1,24-2,38 (5H, Hd), 3,79-4,14 (2H, Hf), 4,48-4,82 (2H, Hc), 5,03-5,23 (2H, Hb), 7,21-7,45 (5H, Ha) Beispiel 18: poly(MA-co-MMA)

Reaktionsgleichung


Schema 37: Synthese von poly(MA-co-MMA) mit DMPA als Initiator

Ansatz


Tabelle 33: Ansatztabelle für die Copolymerisation von Methacrylsäure mit

Methylmethacrylat

Durchführung

Die Monomere Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester wurden über neutralem Alumi niumoxid gesäult. Anschließend wurden sie in einem Schlenkrohr vorgelegt und der Initiator, gelöst in Benzol hinzugegeben. Das Schlenkrohr wurde mit einem Septum verschlossen. Mit die ser Lösung wurde dreimal ein Freeze-Pump durchgeführt und anschließend für 14h vor eine UV-Lampe plaziert. Die Polymere wurden zweimal in eiskaltem Petrolether gefällt und an der Schlenk Apparatur getrocknet.

Charakterisierung

Aussehen: farbloser Feststoff

Ausbeute:

poly(MA-co-MMA): 3,166 g, 98%, eine Analyse mittels DMF-GPC war nicht möglich, da das Po lymer auf der verwendeten Säule nicht nachgewiesen werden konnte.

Schema 38: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MA-co-MMA)

1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,61-1,21 (6H, Hc), 1,60-2,03 (4H, Hb), 3,48-3,59 (3H, Hd), 12,29-12,55 (1H, Ha)

Beispiel 19: poly(MA-co-EA)

Reaktionsgleichung


Schema 39: Synthese von poly(MA-co-EA) mit DMPA als Initiator

Ansatz


Tabelle 34: Ansatztabelle für die Copolymerisation von Methacrylsäure mit

Ethylacrylat

Durchführung

Es wurde analog zur Synthese des Polymers MA-co-MMA vorgegangen

Charakterisierung

Aussehen: farbloser Feststoff

Ausbeute:

poly(MA-co-EA): 3,122 g, 96%, eine Analyse mittels GPC war nicht möglich


Schema 40: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MA-co-EA)

1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,79-1,08 (3H, Hc), 1,10-1,24 (3H, He), 1,30-2,39 (5H, Hb), 3,84-4,16 (2H, Hd), 12,25-12,48 (1H, Ha)

Beispiel 20: RAFT-Polymerisation von polv(MAylO-Glv-Bn-co-MMA)

Reaktionsgleichung


Schema 41: Synthese von poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) mit AIBN als Initiator und

2-Cyano-2-propyldodecyl trithiocarbonat als RAFT-Agent

Ansatz


Tabelle 35: Ansatztabelle für die RAFT-Polymerisation von MAylO-Gly-Bn mit

Methylmethacrylat zum Erreichen eines Molekulargewichtes von 10 kg/mol


Tabelle 36: Ansatztabelle für die RAFT-Polymerisation von MAylO-Gly-Bn mit

Methylmethacrylat zum Erreichen eines Molekulargewichtes von 20 kg/mol

Durchführung

Die Monomere Methylmethacrylat und MAylO-Gly-Bn wurden über neutralem Aluminiumoxid ge- säult. Anschließend wurden sie in einem Schlenkrohr vorgelegt. Der Initiator AIBN und der

RAFT-Agent 2-Cyano-2-propyl dodecyl trithiocarbonate wurden in Benzol gelöst und in das

Schlenkrohr überführt. Das Schlenkrohr wurde mit einem Glasstopfen verschlossen und mit der

Lösung dreimal ein Freeze-Pump durchgeführt. Die Lösung wurde für 4 Tage auf 70 °C erwärmt.

Die gelbliche Lösung wurde zweimal in eiskaltem Petrolether gefällt und das Polymer an der Schlenk Apparatur getrocknet.

Charakterisierung

10 kg/mol: 0,242 g, 86%, Mn = 5810 g/mol, D = 1,33 , gelblicher Feststoff

20 kg/mol: 0,275 g, 97% Mn = 10730 g/mol, D = 1,42 , gelblicher Feststoff

Schema 42: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) mit

dem Kettentransferreagenz 2-Cyano-2-propyl-dodecyl-trithiocarbonat

Zuordnung der 1H-NMR Signale:

10 kg/mol:

1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,68-1,09 (172H, Hg), 1,13-1,33 (36H, Ha), 1,33-2,11 (104H, Hf), 3,23-3,29 (2H, Hb), 3,42-3,63 (81H, Hh), 4,56-4,79 (69H, He), 5,08-5,24 (72H, Hd), 7,25-7,43 (180H, Hc)

20 kg/mol:

1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,68-1,09 (445H, Hg), 1,13-1,33 (26H, Ha), 1,33-2,11 (260H, Hf), 3,23-3,29 (2H, Hb), 3,42-3,63 (225H, Hh), 4,56-4,79 (152H, He), 5,08-5,24

(161H, Hd), 7,25-7,43 (412H, Hc)

Beispiel 21: RAFT-Polymerisation von polv(MAylO-L-La-Bn-co-MMA)

Reaktionsgleichung


Schema 43: Synthese von poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) mit AIBN als Initiator und

2-Cyano-2-propyldodecyl trithiocarbonat als RAFT-Agent

Ansatz


Tabelle 37: Ansatztabelle für die RAFT-Polymerisation von poly(MAylO-D,L-La-Bn) mit Methylmethacrylat zum Erreichen eines Molekulargewichtes von 10 kg/mol


Tabelle 38: Ansatztabelle für die RAFT-Polymerisation von MAylO-L-La-Bn mit

Methylmethacrylat zum Erreichen eines Molekulargewichtes

von 20 kg/mol

Durchführung

Es wurde analog zur Synthese des Polymers MAylO-Gly-Bn-co-MMA nach RAFT vorgegangen


Schema 44: Zuordnung der 1H-NMR Signale von poly(MAylO-L-La-Bn-co-MMA) mit dem Kettentransferreagenz 2-Cyano-2-propyl dodecyl trithiocarbonat

Charakterisierung

10 kg/mol: 0,182 g, 65%, Mn = 4670 g/mol, D = 1,29 , gelblicher Feststoff

20 kg/mol: 0,264 g, 94%, Mn = 10930 g/mol, D = 1,34 , gelblicher Feststoff

Zuordnung der 1H-NMR Signale:

10 kg/mol:

1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,67-1,08 (126H, Hg), 1,17-1,27 (21H, Ha), 1,27-1,48 (91H, Hi), 1,52-2,21 (85H, Hf), 3,21-3,30 (2H, Hb), 3,42-3,66 (58H, Hh), 4,86-5,05 (27H, He), 5,05-5,24 (53H, Hd), 7,25-7,41 (134H, Hc)

20 kg/mol:

1H-NMR: (400 MHz; DMSO-d6): d [ppm] = 0,67-1,08 (317H, Hg), 1,17-1,27 (23H, Ha), 1,27-1,48 (194H, Hi), 1,52-2,21 (195H, Hf), 3,21-3,30 (2H, Hb), 3,42-3,66 (162H, Hh), 4,86-5,05 (56H, He), 5,05-5,24 (107H, Hd), 7,25-7,41 (280H, Hc)

Beispiel 22: Modifikationen am Polymer

Reaktionsgleichung


Schema 45: Reaktionsgleichung der Veresterung von poly(MA-co-MMA) mit Gly-Bn

Ansatz


Tabelle 39: Ansatztabelle für die Kupplung von poly(MA-co-M MA) mit Gly-Bn

Durchführung

Das Polymer MA-co-MMA und DMAP wurden in einem 100 mL Rundkolben vorgelegt und in Dioxan gelöst. Anschließend wurde DMAP und Gly-Bn hinzugegeben. Der Kolben wurde für zwei Tage auf 70 °C erwärmt. Die entstandene Lösung wurde zweimal in eiskaltem Petrolether gefällt und an der Schlenk Apparatur getrocknet.

Charakterisierung

Aussehen: farbloser Feststoff Ausbeute:

Ausbeute:

poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA): 0,165 g, 92%, Mn = 5880 g/mol, D = 3,83

Das 1H-NMR-Spektrum und die Zuordnung entspricht der von poly(MAylO-Gly-Bn-co-MMA) in Schema 42.

Beispiel 23: Hydrierung

Reaktionsgleichung


R, R" s H, CH3

R* s CH3, CH2CH3

Schema 46: Reaktionsgleichung der Hydrierung der Benzyl-geschützten Polymere

Ansatz


Tabelle 40: Ansatztabelle der Hydrierungen, der mit Benzyl geschützten Polymere

Das Molekulargewicht der Polymere bezieht sich auf die Wiederholungseinheit, der

Palladium/Kohlenstoff-Katalysator besitzt einen Palladium-Anteil von 5 wt%.

Durchführung

Das Polymer wurde in 100 mL Ethylacetat gelöst und mit dem Pd/C-Katalysator in einen Druckreaktor überführt. Dieser wurde verschlossen und H2-Gas bis zu einem Druck von 40 bar eingeleitet. Die Lösung wurde für 4 Tage unter Rühren auf 40 °C erwärmt. Anschließend wurde der Reaktor vorsichtig geöffnet und die schwarze Flüssigkeit über eine Celite-Säule filtriert. Die farblose Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt und an der Schlenk Apparatur getrocknet. Man erhält farblose porösere Feststoffe.

Charakterisierung

Aussehen: farblose Feststoffe

Ausbeuten: quantitativ

Zudem wird die Erfindung anhand von Figuren näher erläutert. Im Einzelnen zeigt

Fig. 1 eine Apparatur zur Bestimmung der Löslichkeit von Polymeren als Funktion des

pH-Wertes;

Fig. 2 das Ergebnis von Löslichkeitsmessungen an Eudragit® L 100 und hierzu analogen

erfindungsgemäßen Polymeren in Diagrammform;

Fig. 3 das Ergebnis von Löslichkeitsmessungen an Eudragit® L 100-55 und hierzu analogen erfindungsgemäßen Polymeren in Diagrammform;

Fig. 4 die Freisetzung von Paracetamol aus mit Eudragit® L 100 und hierzu analogen

Polymeren beschichteten Kapseln;

Fig. 5 die Freisetzung von Paracetamol aus mit Eudragit® L 100-55 und hierzu analogen

Polymeren beschichteten Kapseln.

Beispiel 24: Löslichkeit

Fig. 2 und 3 zeigen die Messeregbnisse zur Löslichkeit von Polymeren des Typs Eudragit® L 100 und Eudragit® L 100-55 im Vergleich zu erfindungsgemäßen Polymeren in Form von

Diagrammen. Neben den als Punkten wiedergebenen Messwerten zeigen die Diagramme Anpasskurven (Fitkurven), die jeweils auf einer pH-Wert abhängigen Funktion des Typs


beruhen mit den anzupassenden Parametern a, pKi/2 und c. Hierbei entspricht pKi/2 dem pH-Wert, bei dem etwa 50% des jeweiligen Polymers solvatisiert ist. Im Weiteren ist in den Diagrammen für jede Anpasskurve ein Standardfehler s angegeben, der als Wurzel des gemittelten Abweichungsquadrates zwischen der Anpasskurve und den Messwerten berechnet wird, gemäß der Beziehung:

s =


worin T(pH,) die bei pH, gemessene Transmission und n die Zahl der Messwerte bezeichnet.

Aus den in Fig. 2 und 3 wiedergebenen Messergebnissen zur Löslichkeit ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Polymere im Vergleich zu Eudragit®-Polymeren des Typs L 100 und L 100-55 bei niedrigerem pH-Wert solvatisieren. So beträgt bei einem pH-Wert von 4,5 die Lichttransmission einer Eudragit® L 100 Suspension weniger als 20% im Vergleich zu 90% bis 100% für erfindungsgemäße Polymere des Typs MAylO-Gly-co-MMA, MAylO-L-La-co-MMA und MAylO-D,L-La-co-MMA. Ähnliches gilt für Eudragit® L 100-55 und erfindungsgemäße Polymere des Typs MAylO-Gly-co-EA, MAylO-L-La-co-EA und MAylO-D,L-La-co-EA.

Zu Vergleichszwecken haben die Erfinder mittels radikalischer Polymerisation außerdem zu Eudragit® L 100 und Eudragit® L 100-55 analoge, mit "L 100 analog" und respektive "L 100-55 analog" bezeichnete Polymere synthetisiert und deren Löslichkeit untersucht. Die Polymere des Typs "L 100 analog" und "L 100-55 analog" lösen sich bei geringfügig niedrigerem pH-Wert als die mittels anionischer Polymerisation hergestellten Eudragit®-Polymere. Das Lösungsverhalten der Polymere "L 100 analog" und "L 100-55 analog" ist vermutlich auf ein geringeres Molekular gewicht zurückzuführen.

Beispiel 25: Freisetzung von Paracetamol

Fig. 4 und 5 zeigen Messergebnisse für die Freisetzung des Wirkstoffs Paracetamol aus beschichteten Kapseln unter physiologischen Bedingungen, d.h. bei einer Temperatur von 37 °C, pH-Wert 2 im Zeitintervall 0-60 min und pH-Wert 6,5 für das Zeitintervall > 60 min. In den Diagrammen sind diskrete Messwerte bzw. Messpunkte sowie Anpasskurven wieder gegeben. Die Anpasskurven beruhen auf einer Funktion des gleichen Typs, wie vorstehend unter Beispiel 24 beschrieben, wobei als unabhängige Variable die Zeit anstelle des Ph-Wertes tritt.

Aus Fig. 4 und 5 ist ersichtlich, dass bei keinem der getesteten Kapselüberzüge in den ersten 60 Minuten bei einem pH-Wert von 2 Paracetamol freigesetzt wird. Im Weiteren zeigen die

Messergebnisse, dass aus den mit erfindungsgemäßen Polymeren überzogenen Kapseln im Vergleich zu Eudragit® L 100 und Eudragit® L 100-55 der Wirkstoff Paracetamol um etwa 60 Minuten bzw. etwa 25 Minuten früher freigesetzt wird. Der geringere Zeitunterschied von etwa 25 Minuten bei der Freisetzung aus mit MAylO-Gly-co-EA, MAylO-L-La-co-EA und MAylO-D,L-La-co-EA überzogenen Kapseln im Vergleich zu Eudragit® L 100-55 ist darauf zurückzuführen, dass die Auflösung der betreffenden Polymere bei einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 4,7 erfolgt (cf. Beispiel 24). Demgegenüber lösen sich die Polymere des Typs MAylO-Gly-co-MMA, MAylO-L-La-co-MMA und MAylO-D,L-La-co-MMA bereits bei einem pH-Wert im Bereich von 3,5 bis 3,7.

Liste der Abkürzungen

Die im Rahmen der vorliegenden Beschreibung verwendeten Abkürzungen haben die nachfolgend angegebene Bedeutung, wobei die Abkürzungen für Copolymere teilweise unter Voranstellung des Wortes "poly" in Klammern gefasst sind, z.B. bezeichen die Abkürzungen "MAylO-Gly-Bn-co-EA" und "poly(MAylO-Gly-Bn-co-EA)" das gleiche Copolymer:

AIBN . Azoisobutyronitril

ATRP . atom transfer radical polymerization

Äq . Äquivalente

AS . Acrylsäure-Rest (-CH[(C=0)-]CH2-)

Ayl . Acryloyl-Gruppe ( CH2=CH-(C=0)- )

AylO . Acryloyloxy-Gruppe ( CH2=CH-(C=0)-0- )

AylO-Gly-Bn . 2-Acryloyloxy-ethanoat-benzylester

AylO-L-La-Bn . (S)-2-Acryloyloxy-propionat-benzylester

AylO-D,L-La-Bn . 2-Acryloyloxy-propionat-benzylester

AylO-Gly-Bn-co-EA . 2-Acryloyloxy-ethanoat-benzyl-Ethylacrylat-Copolymer

AylO-L-La-Bn-co-EA . (S)-2-Acryloyloxy-propionat-benzyl-Ethylacrylat-Copolymer

AylO-D,L-La-Bn-co-EA . 2-Acryloyloxy-propionat-benzyl-Ethylacrylat-Copolymer

AylO-Gly-Bn-co-MMA . 2-Acryloyloxy-ethanoat-benzyl-Methylmethacrylat-Copolymer

AylO-L-La-Bn-co-MMA . (S)-2-Acryloyloxy-propionat-benzyl-Methylmethacrylat- Copolymer

AylO-D,L-La-Bn-co-MMA . 2-Acryloyloxy-propionat-benzyl-Methylmethacrylat-Copolymer

BHT . Butylhydroxytoluol

CFRP . controlled free radical polymerization

DBU . l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene

DIPC . Diisopropylcarbodiimid

D, L-La-Bn . 2-Hydroxypropionat-benzylester

DMAP . 4-(N;N-Dimethylamino)pyridin)

DMF . N;N-Dimethylformamid

DM PA . 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon

DMSO . Dimethylsulfoxid

EA . Ethylacrylat-Rest (-CH[(C=0)0CH CH3]CH -)

EMA . Ethylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=0)0CH2CH3]CH2-)

EtAc . Ethylacetat

Gly-Bn . Hydroxyethanoat-benzylester

GPC . Gel-Permeations-Chromatographie

L-La-Bn . (S)-2-Hydroxypropionat-benzylester

MA . Methylacrylat-Rest (-CH[(C=0)0CH3]CH2-)

MA-co-MMA . Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer

MA-co-EA . Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer

MAS . Methacrylsäure-Rest (-C(CH3)[(C=0)-]CH2-)

MAyl . Methacryloyl-Gruppe ( CH2=C(CH3)-(C=0)- )

MAylO . Methacryloyloxy-Gruppe ( CH2=C(CH3)-(C=0)-0- )

MAylO-Gly-Bn . 2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzylester

MAylO-L-La-Bn . (S)-2-Methacryloyloxy-propionat-benzylester

MAylO-D, L-La-Bn . 2-Methacryloyloxy-propionat-benzylester

MAylO-Gly-Bn-co-EA . 2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzyl-Ethylacrylat-Copolymer

MAylO-L-La-Bn-co-EA . (S)-2-Methacryloyloxy-propionat-benzyl-Ethylacrylat-Copolymer

MAylO-D, L-La-Bn-co-EA . 2-Methacryloyloxy-propionat-benzyl-Ethylacrylat-Copolymer

MAylO-Gly-Bn-co-MMA . 2-Methacryloyloxy-ethanoat-benzyl-Methylmethacrylat- Copolymer

MAylO-L-La-Bn-co-MMA . (S)-2-Methacryloyloxy-propionat-benzyl-Methylmethacrylat- Copolymer

MAylO-D,L-La-Bn-co-MMA . 2-Methacryloyloxy-propionat-benzyl-Methylmethacrylat- Copolymer

MMA . Methylmethacrylat-Rest (-C(CH3)[(C=0)0CH3]CH -)

RAFT . reversible addition fragmentation chain transfer polymerization

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind unter dem Begriff "radikalische Polymerisation" Methoden, wie freie radikalische Polymerisation, "controlled free radical polymerization" (CFRP), reversible addition fragmentation chain transfer polymerization" (RAFT) und "atom transfer radical polymerization" (ATRP) subsumiert.

Die erfindungsgemäßen Copolymere können sowohl statistische Copolymere als auch Block-Copolymere sein. Dementsprechend umfasst die lUPAC-konforme Bezeichnung "-co-" in den Polymer-Strukturformeln der vorliegenden Erfindung die lUPAC-konformen Bezeichnungen "-stat-" und "-block-".

Messverfahren

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden die Gewichte und Gewichtsverteilungen der erzeugten Copolymere mittels Gelpermeationschromatographie (GPC bzw. SEC) in Dimethylformamid (DMF) bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 30 °C, Normaldruck (985-1010 hPa) und typischer Luftfeuchte (40-100 %rH) (Quelle: Messstation Institut für Physik der Atmosphäre, Johannes Gutenberg-Universität Mainz) bestimmt.

Alle Chemikalien und Lösungsmittel wurden, sofern nicht gesondert angegeben, von kommerziellen Anbietern (Acros, Sigma-Aldrich, Fisher Scientific, Fluka, Riedel-de-Haen, Roth) bezogen und - abgesehen von Trocknung der Lösungsmittel und Monomere - ohne weitere Reinigung verwendet. Deuterierte Lösungsmittel wurden von der Firma Deutero GmbH (Kastellaun, Deutschland) bezogen.

Gelpermentationschromatographie (GPC bzw. SEC)

GPC- bzw. SEC-Messungen wurden gemäß DIN 55672-3 2016-01 bei einerTemperatur von 25 bis 30 °C auf einem HPLC-System des Typs Agilent 1100 mit Brechnugsindex-Detektor (Rl-Detektor Agilent 2160 Infinity), UV-Detektor (275 nm), Online-Viskosimeter und einem SDV-Säulensatz (SDV 103, SDV 105, SDV 106) der Polymer Standard Service GmbH (nachfolgend als PSS bezeichnet) durchgeführt. Als Lösungsmittel für die zu analysierenden Polymere und als Eluent mit einem Volumenstrom von 1 ml-min 1 diente Dimethylformamid (DMF). Die zu analysierenden, in DMF gelösten Polymere wurden mittels eines Autosamplers des Typs Waters 717 plus in die GPC-Säule injiziert. Die Kalibrierung erfolgte anhand von Polystyrol-Standards von PSS. Die Elugramme wurden mithilfe der Software PSS WinGPC Unity von PSS ausgewertet.

NMR-Spektroskopie

1H- und 13C-NMR-Spektren wurden auf einem Avance II 400 (400 MHz, 5 mm BBFO-Kopf mit z- Gradient und ATM) der Firma Bruker aufgenommen mit einer Frequenz von 400 MHz (1H) bzw. 101 MHz (13C) aufgenommen. Für kinetische ln-situ-1H-NMR Messungen wurde ein mit einem 5 mm BBFO-SmartProbe Sensor (Z-Gradientensonde), ATM und SampleXPress 60-Autosampler ausgestattetes Bruker Avance III HD 400 Spektrometer verwendet. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm angegeben und beziehen sich auf das Protonensignal des deuterierten Lösungsmittels.

Löslichkeit und Wirkstofffreisetzung

Die Löslichkeit erfindungsgemäßer sowie bekannter Polymere der Eudragit®-Klasse wird mittels optischer Transmissionsmessungen bei einer Temperatur von 37°C bestimmt. Hierzu wird das jeweils zu untersuchende Polymer in einer Konzentration von 5 mg/mL in einem basischen NaOH-gepufferten Bad gelöst bzw. suspendiert und der pH-Wert mittels Titration von 0,1 M HCI-Lösung schrittweise gesenkt. Bei Erniedrigung des pH-Wertes wird das Polymer protoniert und fällt aus, wodurch der Licht gestreut und abgeschwächt wird.

Die für die Messung der Löslichkeit verwendete Apparatur ist in Fig. 1 schematisch dargestellt. Die Polymerlösung bzw. -Suspension befindet sich in einem mit einem Deckel verschlossenen und mithilfe von Peltier-Elementen auf 37 °C temperierten Glasbehälter. In dem Glasbehälter bzw. in der Polymersuspension ist ein Magnetrührer angeordnet, der mithilfe eines Magnet antriebs rotiert wird. Ein von einer Lichtquelle emittierter Lichtstrahl tritt durch die Wände des Glasbehälters und die dazwischen befindliche Polymersuspension und trifft auf einen

fotoelektrischen Sensor, wie beispielsweise eine Fotodiode, mit dem die transmittierte

Intensität des Lichtstrahls gemessen wird. Im Weiteren umfasst die Apparatur einen, in Fig. 1 nicht gezeigten Vorlagebehälter für HCl, der über eine Leitung mit dem Innenraum des

Glasbehälters verbunden ist. In der Leitung ist ein, in Fig. 1 nicht gezeigtes Dosier- bzw. Titrier ventil angeordnet, mit dem die der Polymersuspension pro Zeiteinheit zugeführte Menge an HCl geregelt wird. Die optische Transmissionsmessung wird mithilfe eines Jasco V-640

Spektrophotometers durchgeführt.

Im Weiteren werden Paracetamol-haltige Kapseln mit erfindungsgemäßen Polymeren sowie Eudragit® L 100 und Eudragit® L 100-55 beschichtet und die Freisetzung von Paracetamol unter Simulation der physiologischen Bedingungen im Magen-Darm-Trakt untersucht. Die für die Simulation verwendete Apparatur - wie beispielweise von der Firma Erweka GmbH erhältlich -entspricht der Apparatur 1 des Europäischen Arzneibuchs. Zu vorgegebenen Zeitpunkten werden festgelegte, im Vergleich zu dem Inhalt des Testbehälters vernachlässigbar kleine Flüssigkeitsmengen entnommen und die Paracetamolkonzentration bei einer Wellenlänge von 243 nm photometrisch bestimmt.

Mehrere Paracetamol-haltige Kapseln mit identischer Form werden jeweils mit einer

Beschichtung aus Eudragit® L 100 und Eudragit® L 100-55 sowie den erfindungsgemäßen Polymeren des Typs MAylO-Gly-co-MMA, MAylO-L-La-co-MMA, MAylO-D,L-La-co-MMA, MAylO-Gly-co-EA, MAylO-L-La-co-EA und MAylO-D,L-La-co-EA überzogen. Im Rahmen einer Versuchsreihe wird die Viskosität der jeweiligen Polymerlösung derart eingestellt, dass das Flächengewicht der Beschichtung bzw. die Gewichtszunahme der Kapseln durch die

Beschichtung mit einer Genauigkeit von ±3% übereinstimmt.

Jeweils drei bis vier, mit einem der zu untersuchenden Polymere überzogene Kapseln werden in 900 ml einer Testlösung mit einem pH-Wert von 2 eingebracht. Über einen Zeitraum von 60 Minuten wird die Testlösung mit den Kapseln unter Beibehaltung des pH-Wertes 2 und einer Temperatur von 37 °C gerührt, um das saure Milieu des Magens zu simulieren. Anschließend wird der pH-Wert durch Austausch der Testlösung durch Phosphatpuffer auf 6,5 angehoben.