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1. (WO2019062027) GREEN PREPARATION METHOD FOR N-SUBSTITUTED-L-PYROGLUTAMIC ACID ESTER
Document

说明书

发明名称 0001   0002   0003   0004   0005   0006   0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067  

权利要求书

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说明书

发明名称 : 一种N-取代-L-焦谷氨酸酯的绿色制备方法

技术领域

[0001]
本发明涉及一种N-取代-L-焦谷氨酸酯的绿色制备方法,属于医药生物化工领域。

背景技术

[0002]
N-取代-L-焦谷氨酸酯(I)是一种重要的化工、医药中间体,在医药领域,N-取代-L-焦谷氨酸酯可用于制备新型超广谱β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦,专利CN103649051A、CN105294690A、US20140275001均使用N-取代-L-焦谷氨酸酯(I)制备阿维巴坦。N-取代-L-焦谷氨酸酯(I)和阿维巴坦的结构式如下:
[0003]
[0004]
现有N-取代-L-焦谷氨酸酯(I)制备方法是以焦谷氨酸为原料,和氯苄、有机碱、1,2-二氯乙烷反应(CN105732454A方法)或和溴苄、有机碱、丙酮反应(CN105130870A方法)得到L-焦谷氨酸酯,再进行保护得到N-取代-L-焦谷氨酸酯。见反应路线1。
[0005]
[0006]
以上方法均使用刺激性强的溴苄或氯苄为原料,反应时间长,生产效率低,废水量大;另外焦谷氨酸价格较高,而焦谷氨酸需要由谷氨酸高温(150-160℃)熔融制备,操作不便,后处理繁琐,需要多次脱色,脱色过程产生大量废水,收率只有75%;且上述方法制备过程需要三个操作步骤,工艺路线长,不利于绿色生产。
[0007]
发明内容
[0008]
针对现有技术的不足,本发明提供一种N-取代-L-焦谷氨酸酯(I)的绿色制备方法,本发明原料价廉易得,反应类型经典,工艺路线短,操作简便,废水量少,生产过程绿色环保,反应收率高,产品成本低。
[0009]
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致,具有相同的指代关系。
[0010]
本发明的技术方案如下:
[0011]
一种N-取代-L-焦谷氨酸酯的制备方法,包括步骤:
[0012]
(1)以L-谷氨酸(Ⅱ)为初始原料,在醇和酸性试剂存在下,经酯化反应制备L-谷氨酸二酯盐酸盐(III);
[0013]
[0014]
其中,式III中的R为C 1-6的饱和脂肪基或烷基取代苯基。
[0015]
(2)步骤(1)得到的L-谷氨酸二酯盐酸盐(III)在碱和溶剂的存在下,与N-取代基保护试剂发生N-取代保护反应引入N-取代保护基,经脱醇环合得N-取代-L-焦谷氨酸酯(I);
[0016]
[0017]
其中,式I中的R与式III中的R相同,PG为叔丁基氧基羰基、苄基氧基羰基、乙基氧基羰基、烯丙基氧基羰基或苯基氧基羰基中的一种。
[0018]
根据本发明优选的,步骤(1)所述醇为C 1-6的饱和脂肪醇、芳醇或烷基取代芳醇中的一种。
[0019]
优选的,所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、叔戊醇、己醇、苄醇、邻甲基苄醇或对甲基苄醇中的一种;进一步优选的,所述醇为苄醇、乙醇、叔丁醇或甲醇中的一种。
[0020]
根据本发明优选的,步骤(1)中所述醇与L-谷氨酸(Ⅱ)的质量比为8-30:1。
[0021]
根据本发明优选的,步骤(1)中所述酸性试剂为氯化亚砜、三光气或双光气中的一种。
[0022]
优选的,所述氯化亚砜和L-谷氨酸(Ⅱ)的摩尔比为2.0-10.0:1;所述酯化反应温度为40-85℃;进一步优选的,所述酯化反应温度为60-85℃。反应时间为1-8小时。
[0023]
优选的,所述三光气和L-谷氨酸(Ⅱ)的摩尔比为0.33-2.5:1;所述酯化反应温度为50-100℃;进一步优选的,所述酯化反应温度为60-80℃。反应时间为1-8小时。
[0024]
优选的,所述双光气和L-谷氨酸(Ⅱ)的摩尔比为0.5-3.5:1;所述酯化反应温度为50-100℃;进一步优选的,所述酯化反应温度为60-80℃。反应时间为1-8小时。
[0025]
根据本发明优选的,步骤(1)中所述酸性试剂与L-谷氨酸(Ⅱ)的摩尔比为0.33-10.0:1。
[0026]
根据本发明优选的,步骤(1)中所述酯化反应温度为30-100℃;优选的,所述酯化反应温度为40-85℃。
[0027]
根据本发明优选的,步骤(1)中所述酯化反应时间为1-8小时。
[0028]
根据本发明优选的,步骤(2)中所述碱为无机碱或有机碱;所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或苄醇钠中的一种或两种以上的组合;所述有机碱为三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的组合。
[0029]
根据本发明优选的,步骤(2)中所述碱与L-谷氨酸二酯盐酸盐(III)的摩尔比为1.0-2.0:1。
[0030]
根据本发明优选的,步骤(2)中所述溶剂为1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷、苯、甲苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合。
[0031]
根据本发明优选的,步骤(2)中所述溶剂与L-谷氨酸二酯盐酸盐(III)的质量比为4-20:1。
[0032]
根据本发明优选的,步骤(2)中所述N-取代基保护试剂为二碳酸二叔丁基酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸烯丙酯、氯甲酸叔丁基酯或氯甲酸苯酯中的一种。
[0033]
根据本发明优选的,步骤(2)中所述N-取代基保护试剂和L-谷氨酸二酯盐酸盐(III)的摩尔比为1.0-2.0:1。
[0034]
根据本发明优选的,步骤(2)中所述N-取代保护反应温度为-20-80℃;优选的,所述N-取代保护反应温度为20-50℃。
[0035]
根据本发明优选的,步骤(2)中所述N-取代保护反应时间为2-10小时。
[0036]
根据本发明优选的,步骤(2)中所述脱醇环合反应温度为60-120℃;优选的,所述脱醇环合反应温度为70-105℃。
[0037]
根据本发明优选的,步骤(2)所述脱醇环合反应时间为2-8小时。
[0038]
本发明描述为如下反应路线(反应路线2):
[0039]
[0040]
本发明的技术特点和有益效果:
[0041]
1、本发明以L-谷氨酸(Ⅱ)为初始原料,在醇和酸性试剂存在下,经酯化反应制备L-谷氨酸二酯盐酸盐(III);然后在碱性条件下和N-取代基保护试剂反应引入N-取代保护基,经加热分子内脱醇环合,“一锅法”得到N-取代-L-焦谷氨酸酯(I)。
[0042]
2、与现有技术相比,本发明不使用溴卞或氯苄,无危害、绿色环保;本发明以L-谷氨酸(Ⅱ)为初始原料,原料价廉易得,反应类型经典,工艺路线短,操作简便,产品成本低;本发明不需要对产物进 行洗涤,废水产生量少,并且所用溶剂等有机原料可以回收再利用,绿色环保,能有效降低成本;且反应收率高,总收率高达93.4%。

具体实施方式

[0043]
以下结合实施例详细说明了本发明,但本发明不仅局限于此。
[0044]
实施例中的%均为质量百分比,有特别说明的除外。
[0045]
利用气相或液相色谱仪监控反应过程和产品纯度,利用配有手性柱(ES-OVS,150mm×4.6mm,安捷伦公司)的液相色谱仪检测光学纯度(面积比%),并计算收率和e.e%值。
[0046]
实施例1:L-谷氨酸二苄酯盐酸盐(Ⅲ 1)的制备
[0047]
向装有搅拌、温度计和回流冷凝管(连接30%氢氧化钠水溶液吸收装置)的500毫升四口烧瓶中加入280克苄醇,14.7克(0.10摩尔)L-谷氨酸,30.0克(0.25摩尔)氯化亚砜,加热,80~85℃反应5小时,冷却至20~25℃,氮气置换体系中的氯化氢气体,置换30分钟后,蒸馏回收过量的氯化亚砜和苄醇,然后向剩余物中加入120克甲基叔丁醚,打浆,过滤,干燥,得到35.9克白色固体L-谷氨酸二苄酯盐酸盐,液相纯度99.8%,收率为98.7%。
[0048]
实施例2:L-谷氨酸二苄酯盐酸盐(Ⅲ 1)的制备
[0049]
向装有搅拌、温度计和回流冷凝管(连接30%氢氧化钠水溶液吸收装置)的500毫升四口烧瓶中加入280克苄醇,14.7克(0.10摩尔)L-谷氨酸,30.0克(0.15摩尔)双光气,加热,70~75℃反应6小时,冷却至20~25℃,氮气置换体系中的氯化氢气体,置换30分钟后。蒸馏回收过量的双光气和苄醇,然后向剩余物中加入120克甲基叔丁醚,打浆,过滤,干燥,得到35.5克白色固体L-谷氨酸二苄酯盐酸盐,液相纯度99.7%,收率为97.6%。
[0050]
实施例3:L-谷氨酸二乙酯盐酸盐(Ⅲ 2)的制备
[0051]
向装有搅拌、温度计和回流冷凝管(连接30%氢氧化钠水溶液吸收装置)的500毫升四口烧瓶中加入300克乙醇,14.7克(0.10摩尔)L-谷氨酸,25.0克(0.08摩尔)三光气,加热,70~75℃反应5小时,冷却至20~25℃,氮气置换体系中的氯化氢气体,置换30分钟后。蒸馏回收过量的三光气和乙醇,然后向剩余物中加入100克甲基叔丁醚,打浆,过滤,干燥,得到23.5克白色固体L-谷氨酸二乙酯盐酸盐,液相纯度99.7%,收率为98.0%。
[0052]
实施例4:L-谷氨酸二甲酯盐酸盐(Ⅲ 3)的制备
[0053]
向装有搅拌、温度计和回流冷凝管(连接30%氢氧化钠水溶液吸收装置)的500毫升四口烧瓶中加入300克甲醇,14.7克(0.10摩尔)L-谷氨酸,30.0克(0.25摩尔)氯化亚砜,加热,60~63℃反应7小时,冷却至20~25℃,氮气置换体系中的氯化氢气体,置换30分钟后,蒸馏回收过量的氯化亚砜和甲醇,然后向剩余物中加入100克甲基叔丁醚,打浆,过滤,干燥,得到20.8克白色固体L-谷氨酸二甲酯盐酸盐,液相纯度99.5%,收率为98.1%。
[0054]
实施例5:N-叔丁基氧基羰基-L-焦谷氨酸苄酯(Ⅰ 1)的制备
[0055]
向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入18.2克(0.05摩尔)实施例1制备的L-谷氨酸二苄酯盐酸盐,150克甲苯,7.8克(0.06摩尔)二异丙基乙胺,12.0克(0.055摩尔)二碳酸二 叔丁基酯,加热,30~35℃反应4小时,90~95℃反应5小时,冷却至20~25℃,过滤,蒸馏滤液回收溶剂,向剩余物中加入50克甲基叔丁醚重结晶,过滤,干燥,得到15.1克白色粉末固体N-叔丁基氧基羰基-L-焦谷氨酸苄酯,液相纯度99.9%,收率为94.6%。
[0056]
所得产品核磁数据如下: 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:1.42(9H,s),2.01(1H,m),2.30(1H,m),2.49(1H,m),2.58(1H,m),4.63(1H,t),5.20(2H,m),7.36(5H,m)。
[0057]
实施例6:N-叔丁基氧基羰基-L-焦谷氨酸苄酯(Ⅰ 1)的制备
[0058]
向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入18.2克(0.05摩尔)实施例2制备的L-谷氨酸二苄酯盐酸盐,150克1,1,2-三氯乙烷,7.8克(0.06摩尔)二异丙基乙胺,8.2克(0.06摩尔)氯甲酸叔丁基酯,25~30℃反应5小时,80~85℃反应5小时,冷却至20~25℃,过滤,蒸馏滤液回收溶剂,向剩余物中加入50克甲基叔丁醚重结晶,过滤,干燥,得到14.7克白色粉末固体N-叔丁基氧基羰基-L-焦谷氨酸苄酯,液相纯度99.8%,收率为92.0%。
[0059]
实施例7:N-叔丁基氧基羰基-L-焦谷氨酸乙酯(Ⅰ 2)的制备
[0060]
向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入12.0克(0.05摩尔)实施例3制备的L-谷氨酸二乙酯盐酸盐,120克2-甲基四氢呋喃,8.5克(0.06摩尔)碳酸钾,8.2克(0.06摩尔)氯甲酸叔丁基酯,25~30℃反应5小时,75~80℃反应7小时,冷却至20~25℃,过滤,蒸馏滤液回收溶剂,向剩余物中加入40克甲基叔丁醚重结晶,过滤,干燥,得到11.5克白色粉末固体N-叔丁基氧基羰基-L-焦谷氨酸乙酯,液相纯度99.5%,收率为89.3%。
[0061]
所得产品核磁数据如下: 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:1.21(3H,t),1.46(9H,s),2.02(1H,m),2.31(1H,m),2.48(1H,m),2.59(1H,m),4.16(2H,q),4.61(1H,m)。
[0062]
实施例8:N-苄基氧基羰基-L-焦谷氨酸苄酯(Ⅰ 3)的制备
[0063]
向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入18.2克(0.05摩尔)实施例1制备的L-谷氨酸二苄酯盐酸盐,150克1,1,2-三氯乙烷,6.1克(0.06摩尔)三乙胺,10.5克(0.06摩尔)氯甲酸苄酯,35~40℃反应4小时,100~105℃反应3小时,冷却至20~25℃,过滤,蒸馏滤液回收溶剂,向剩余物中加入50克甲基叔丁醚重结晶,过滤,干燥,得到16.2克白色粉末固体N-苄基氧基羰基-L-焦谷氨酸苄酯,液相纯度99.3%,收率为91.7%。
[0064]
所得产品核磁数据如下: 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:2.06(1H,m),2.34(m,1H),2.50(m,1H),2.61(1H,m),4.72(1H,m),5.12(2H,s),5.21(s,2H),7.40-7.20(m,10H)。
[0065]
对比例1:N-叔丁基氧基羰基-L-焦谷氨酸苄酯(Ⅰ 1)的制备
[0066]
向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入11.0克(0.03摩尔)实施例1制备的L-谷氨酸二苄酯盐酸盐,90克甲苯,4.7克(0.036摩尔)二异丙基乙胺,7.2克(0.033摩尔)二碳酸二叔丁基酯,加热,30~35℃反应4小时,50~55℃反应8小时,冷却至20~25℃,过滤,蒸馏滤液回收溶剂,向剩余物中加入30克甲基叔丁醚重结晶,过滤,干燥,得到2.2克白色粉末固体N-叔丁基氧基羰基-L-焦谷氨酸苄酯,液相纯度99.1%,收率为23.0%。
[0067]
由本对比例可知,脱醇环合反应温度对最终产物的收率影响较大,脱醇环合温度过低,会造成最终 产物收率的急剧下降。

权利要求书

[权利要求 1]
一种N-取代-L-焦谷氨酸酯的制备方法,包括步骤: (1)以L-谷氨酸(Ⅱ)为初始原料,在醇和酸性试剂存在下,经酯化反应制备L-谷氨酸二酯盐酸盐(III); 其中,式III中的R为C 1-6的饱和脂肪基或烷基取代苯基; (2)步骤(1)得到的L-谷氨酸二酯盐酸盐(III)在碱和溶剂的存在下,与N-取代基保护试剂发生N-取代保护反应引入N-取代保护基,经脱醇环合得N-取代-L-焦谷氨酸酯(I); 其中,式I中的R与式III中的R相同,PG为叔丁基氧基羰基、苄基氧基羰基、乙基氧基羰基、烯丙基氧基羰基或苯基氧基羰基中的一种。
[权利要求 2]
根据权利要求1所述的N-取代-L-焦谷氨酸酯的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述醇为C 1-6的饱和脂肪醇、芳醇或烷基取代芳醇中的一种; 优选的,所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、叔戊醇、己醇、苄醇、邻甲基苄醇或对甲基苄醇中的一种;进一步优选的,所述醇为苄醇、乙醇、叔丁醇或甲醇中的一种; 优选的,步骤(1)中所述醇与L-谷氨酸(Ⅱ)的质量比为8-30:1。
[权利要求 3]
根据权利要求1所述的N-取代-L-焦谷氨酸酯的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述酸性试剂为氯化亚砜、三光气或双光气中的一种; 优选的,所述氯化亚砜和L-谷氨酸(Ⅱ)的摩尔比为2.0-10.0:1;所述酯化反应温度为40-85℃;进一步优选的,所述酯化反应温度为60-85℃; 优选的,所述三光气和L-谷氨酸(Ⅱ)的摩尔比为0.33-2.5:1;所述酯化反应温度为50-100℃;进一步优选的,所述酯化反应温度为60-80℃; 优选的,所述双光气和L-谷氨酸(Ⅱ)的摩尔比为0.5-3.5:1;所述酯化反应温度为50-100℃;进一步优选的,所述酯化反应温度为60-80℃。
[权利要求 4]
根据权利要求1所述的N-取代-L-焦谷氨酸酯的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述酸性试剂与L-谷氨酸(Ⅱ)的摩尔比为0.33-10.0:1。
[权利要求 5]
根据权利要求1所述的N-取代-L-焦谷氨酸酯的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述酯化反应温度为30-100℃;优选的,所述酯化反应温度为40-85℃。
[权利要求 6]
根据权利要求1所述的N-取代-L-焦谷氨酸酯的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述碱为无机碱或有机碱;所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或苄醇钠中的一种或两种以上的组合;所述有机碱为三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的组合; 优选的,步骤(2)中所述碱与L-谷氨酸二酯盐酸盐(III)的摩尔比为1.0-2.0:1。
[权利要求 7]
根据权利要求1所述的N-取代-L-焦谷氨酸酯的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述溶剂为1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷、苯、甲苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合; 优选的,步骤(2)中所述溶剂与L-谷氨酸二酯盐酸盐(III)的质量比为4-20:1。
[权利要求 8]
根据权利要求1所述的N-取代-L-焦谷氨酸酯的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述N-取代基保护试剂为二碳酸二叔丁基酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸烯丙酯、氯甲酸叔丁基酯或氯甲酸苯酯中的一种; 优选的,步骤(2)中所述N-取代基保护试剂和L-谷氨酸二酯盐酸盐(III)的摩尔比为1.0-2.0:1。
[权利要求 9]
根据权利要求1所述的N-取代-L-焦谷氨酸酯的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述N-取代保护反应温度为-20-80℃;优选的,所述N-取代保护反应温度为20-50℃。
[权利要求 10]
根据权利要求1所述的N-取代-L-焦谷氨酸酯的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述脱醇环合反应温度为60-120℃;优选的,所述脱醇环合反应温度为70-105℃。