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1. (WO2018228907) DIAZABICYCLISCH SUBSTITUIERTE IMIDAZOPYRIMIDINE UND IHRE VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNG VON ATEMSTÖRUNGEN
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DIAZABICYCLISCH SUBSTITUIERTE IMIDAZOPYRIDINE UND IHRE

VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNG VON ATEMSTÖRUNGEN

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, diazabicyclisch substituierte Imidazo[l,2-a]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, einschließlich schlafbedingter Atemstörungen wie obstruktiven und zentralen Schlafapnoen und Schnarchen.

Kaliumkanäle sind nahezu ubiquitär vorkommende Membranproteine, die an einer Vielzahl von unterschiedlichen physiologischen Prozessen beteiligt sind. Dazu gehört auch die Regulation des Membranpotentials und der elektrischen Erregbarkeit von Neuronen und Muskelzellen. Kaliumkanäle werden in drei größere Gruppen unterteilt, welche sich in der Zahl der Transmembrandomänen (2, 4 oder 6) unterscheiden. Die Gruppe von Kaliumkanälen, bei der zwei porenbildende Domänen von vier Transmembrandomänen flankiert werden, wird K2P-Kanäle genannt. Funktionell vermitteln die K2P-Kanäle weitgehend zeit- und spannungsunabhängig K+-Hintergrundströme und tragen entscheidend zur Aufrechterhaltung des Ruhemembranpotentials bei. Die Familie der K2P-Kanäle umfasst 15 Mitglieder, die in sechs Subfamilien untergliedert sind, basierend auf Ähnlichkeiten in Sequenz, Struktur und Funktion: TWIK, TREK, TASK, TALK, THIK und TRESK.

Von besonderem Interesse sind TASK-1 (KCNK3 oder K2P3.1) und TASK-3 (KCNK9 oder K2P9.1) der TASK (TWIK-related acid-sensitive K+ channe l)-Subfami\ie. Diese Kanäle sind funktionell dadurch gekennzeichnet, dass durch sie bei Erhaltung der spannungsunabhängigen Kinetik sogenannte "Leck"- oder "Hintergrund"-Ströme fließen, wobei sie auf eine Vielzahl von physiologischen und pathologischen Einflüssen mit einer Zu- oder Abnahme der Aktivität reagieren. Charakteristisch für TASK-Kanäle ist die sensitive Reaktion auf eine Änderung des extrazellulären pH-Wertes: Die Kanäle werden bei saurem pH-Wert inhibiert und bei alkalischem pH-Wert aktiviert.

TASK-1 wird überwiegend im Zentralnervensystem und im kardiovaskulären System exprimiert. Eine relevante Expression von TASK-1 konnte im Gehirn, in Spinalganglien, in Motoneuronen des Nervus hypoglossus und Nervus trigeminus, in Herz, Glomus caroticum, Pulmonalarterie, Aorta, Lunge, Pankreas, Placenta, Uterus, Niere, Nebenniere, Dünndarm und Magen sowie auf T-Lym-phozyten nachgewiesen werden. TASK-3 wird hauptsächlich im Zentralnervensystem exprimiert. Eine relevante Expression von TASK-3 konnte im Gehirn, in Motoneuronen des Nervus hypoglossus und Nervus trigeminus und in neuroepithelialen Zellen des Glomus caroticum und der Lunge sowie auf T-Lymphozyten nachgewiesen werden. Eine geringere Expression ist in Herz, Magen, Hodengewebe und Nebenniere zu finden.

TASK-1- und TASK-3-Kanäle spielen eine Rolle bei der Regulation der Atmung. Beide Kanäle werden in den respiratorischen Neuronen des Atemzentrums im Hirnstamm exprimiert, unter ande-rem in Neuronen, die den Atemrhythmus generieren (ventrale respiratorische Gruppe mit dem prä-Bötzinger-Komplex), und im noradrenergen Locus caeruleus sowie in serotonergen Neuronen der Raphe-Kerne. Aufgrund der pH-Abhängigkeit übernehmen die TASK-Kanäle hier die Funktion eines Sensors, der extrazelluläre pH- Wert-Änderungen in entsprechende zelluläre Signale übersetzt [Bayliss et al, Pflugers Arch. 467, 917-929 (2015)]. Auch im Glomus caroticum, einem peri-pheren Chemorezeptor, der pH, O2- und CC -Gehalt des Blutes misst und Signale an das Atemzentrum im Hirnstamm übermittelt, um die Atmung zu regulieren, werden TASK-1 und TASK-3 exprimiert. Es wurde gezeigt, dass TASK-1 knock-out-Mäuse eine verringerte ventilatorische Reaktion (Anstieg der Atemfrequenz und des Atemzugvolumens) auf Hypoxie und normoxische Hyperkapnie aufweisen [Trapp et al., J. Neurosci. 28, 8844-8850 (2008)]. Des Weiteren wurden TASK-1- und TASK-3-Kanäle in Motoneuronen des Nervus hypoglossus, dem XII. Hirnnerv, nachgewiesen, der eine wichtige Funktion für die Offenhaltung der oberen Atemwege hat [Berg et al. , J. Neurosci. 24, 6693-6702 (2004)].

In einem Schlafapnoe-Modell am anästhesierten Schwein führte die intranasale Gabe eines Kaliumkanal-B lockers, der im nanomolaren Bereich den TASK-l-Kanal blockiert, zu einer Hem-mung der Kollapsibilität der pharyngealen Atemwegsmuskulatur und zu einer Sensibilisierung des negativen Druckreflexes der oberen Atemwege. Man vermutet, dass die intranasale Gabe des Kaliumkanal-B lockers Mechanorezeptoren in den oberen Atemwegen depolarisiert und über Aktivierung des negativen Druckreflexes zu einer verstärkten Aktivität der Muskulatur der oberen Atemwege führt, wodurch eine Stabilisierung der oberen Atemwege erfolgt und ein Kollaps ver-hindert wird. Über eine solche Stabilisierung der oberen Atemwege kann die TASK-Kanal-Blockade für obstruktive Schlafapnoe und auch Schnarchen von großer Bedeutung sein [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013); Kiper et al. , Pflugers Arch. 467, 1081-1090 (2015)].

Die obstruktive Schlafapnoe (OSA) ist eine schlafbezogene Atemstörung, die gekennzeichnet ist durch wiederholte Episoden der Obstruktion der oberen Atemwege. Bei der Einatmung wird die Durchgängigkeit der oberen Atemwege durch das Zusammenspiel zweier Gegenkräfte gewährleistet. Die dilatierenden Effekte der Muskulatur der oberen Atemwege wirken dem das Lumen verengenden negativen intraluminaren Druck entgegen. Die aktive Kontraktion des Zwerchfells und der anderen Atemhilfsmuskeln erzeugt einen Unterdruck in den Atemwegen und stellt so die treibende Kraft für die Atmung dar. Die Stabilität der oberen Atemwege wird maßgeblich von der Koordination und Kontraktionseigenschaft der dilatierenden Muskeln der oberen Atemwege bestimmt.

Der Musculus genioglossus spielt bei der Pathogenese der obstruktiven Schlafapnoe eine entscheidende Rolle. Die Aktivität des Musculus genioglossus nimmt mit abnehmendem Druck im Pharynx im Sinne eines dilatierenden Kompensationsmechanismus zu. Innerviert vom Nervus hypoglossus zieht er die Zunge nach vorne und unten und erweitert auf diese Weise den pharyngealen Luftweg [Verse et al, Somnologie 3, 14-20 (1999)]. Die Anspannung der dilatierenden Muskeln der oberen Atemwege wird unter anderem über Mechanorezeptoren/Dehnungsrezeptoren im Nasen-Rachen-Raum moduliert [Bouillette et al , J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 46, 772-779 (1979)]. Durch Lokalanästhesie des oberen Luftwegs kann bei Patienten mit schwerer Schlafapnoe im Schlaf eine zusätzliche Reduktion der Aktivität des Musculus genioglossus beobachtet werden [Berry et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156, 127-132 (1997)]. Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe haben eine hohe Mortalität und Morbidität infolge von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie z.B. Bluthochdruck, Herzinfarkt und Schlaganfall [Vrints et al., Acta Clin. Belg. 68, 169-178 (2013)].

Bei der zentralen Schlafapnoe kommt es infolge einer gestörten Hirnfunktion bzw. einer gestörten Atemregulation zu episodischen Hemmungen des Atemantriebs. Zentral bedingte Atemstörungen führen zu mechanischen Atemstillständen, d.h. es findet während dieser Episoden keine Atmungsaktivität statt, sämtliche Atemmuskeln einschließlich Zwerchfell stehen vorübergehend still. Bei der zentralen Schlafapnoe liegt keine Obstruktion der oberen Atemwege vor.

Beim primären Schnarchen kommt es ebenfalls nicht zu einer Obstruktion der oberen Atemwege. Durch die Verengung der oberen Atemwege erhöht sich allerdings die Strömungsgeschwindigkeit der ein- und ausgeatmeten Luft. Dies bewirkt im Verbund mit der erschlafften Muskulatur, dass die weichen Gewebe des Mund- und Rachenraumes im Luftstrom flattern. Dieses leichte Vibrieren erzeugt dann die typischen Schnarchgeräusche.

Das obstruktive Schnarchen (upper airway resistance Syndrome, heavy snoring, Hypopnoe-Syn-drom) wird durch eine wiederkehrende partielle Obstruktion der oberen Atemwege im Schlaf verursacht. Hierdurch kommt es zu einer Erhöhung des Atemwegswiderstands und somit zu einem Anstieg der Atemarbeit mit erheblichen intrathorakalen Druckschwankungen. Die negative intra-thorakale Druckentwicklung während der Inspiration kann dabei Werte erreichen, wie sie infolge einer kompletten Atemwegsobstruktion bei der obstruktiven Schlafapnoe auftreten. Die patho-physiologischen Auswirkungen auf Herz, Kreislauf und Schlafqualität entsprechen denen bei der obstruktiven Schlafapnoe. Die Pathogenese ist wie bei der obstruktiven Schlafapnoe in einem gestörten Reflexmechanismus der Pharynx-dilatierenden Muskeln im Schlaf während der Inspiration anzunehmen. Das obstruktive Schnarchen stellt häufig die Vorstufe für die obstruktive Schlafapnoe dar [Holland, et al , HNO 48, 628-634 (2000)].

TASK-Kanäle scheinen darüber hinaus auch beim Zelltod von Neuronen eine Rolle zu spielen. Im Tiermodell der Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG)-induzierten autoimmunen Enze-phalomyelitis, einem Tiermodell für Multiple Sklerose, zeigten TASK-1 knock-out-Mäuse eine verminderte neuronale Degeneration. Die Hemmung von TASK-Kanälen scheint über eine Verhinderung der neuronalen Apoptose neuroprotektiv zu wirken und kann daher für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen von Interesse sein [Bittner et al, Brain 132, 2501-2516 (2009)].

Weiterhin wurde beschrieben, dass T-Lymphozyten TASK-1- und TASK-3-Kanäle exprimieren und die Hemmung dieser Kanäle zu einer verminderten Zytokinproduktion und Proliferation nach Stimulation der T-Lymphozyten führt. Die selektive Hemmung von TASK-Kanälen auf T-Lymphozyten verbesserte den Krankheitsverlauf in einem Tiermodell der Multiplen Sklerose. Die Blockade von TASK-Kanälen kann daher auch für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen von Bedeutung sein [Meuth et al, J. Biol. Chem. 283, 14559-14579 (2008)].

TASK-1 und TASK-3 werden auch im Herzen exprimiert [Rinne et al, J. Mol. Cell. Cardiol. 81> 71-80 (2015)]. Da TASK-1 besonders stark im Reizleitungssystem und im Vorhof exprimiert wird, könnte dieser Kanal bei der Auslösung von Reizleitungsstörungen oder supraventrikulären Arrhythmien eine Rolle spielen. Im Herzen scheint TASK-1 zu einem Hintergrund-Strom beizutragen, der seinerseits zur Aufrechterhaltung des Ruhepotentials, zur Aktionspotentialdauer und zur Repolarisation beiträgt [Kim et al, Am. J. Physiol. 277, H1669-1678 (1999)]. Es wurde an Herzmuskelzellen vom Menschen gezeigt, dass die Blockade des TASK-1 -Ionenstroms zu einer Verlängerung des Aktionspotentials führt [Limberg et al., Cell. Physiol. Biochem. 28, 613-624 (2011)]. Des Weiteren wurde bei TASK-1 knock-out-Mäusen eine verlängerte QT-Zeit nachgewiesen [Decher et al. , Cell. Physiol. Biochem. 28, 77-86 (2011)]. Die Hemmung von TASK-Kanälen könnte somit für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen, insbesondere Vorhofflimmern, von Bedeutung sein.

TASK-Kanäle scheinen auch bei bestimmten Gefäßen bei der Regulation des Gefäßtonus eine Rolle zu spielen. Eine relevante Expression von TASK-1 konnte in der glatten Muskulatur von Pulmonal- und Mesenterialarterien festgestellt werden. In Untersuchungen an glatten Muskelzellen aus humanen Pulmonalarterien wurde gezeigt, dass TASK-1 eine Rolle bei der Regulation des pulmonalen Gefäßtonus spielt. TASK-1 könnte an der hypoxischen und Azidose-induzierten pulmonalen Vasokonstriktion beteiligt sein [Tang et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 4J_, 476-483 (2009)].

In Glomerulosazellen der Nebennierenrinde spielt TASK-1 eine Rolle für die Kaliumleitfähigkeit [Czirjak et al, Mol. Endocrinol. 14, 863-874 (2000)].

TASK-Kanäle haben möglicherweise auch bei Apoptose und Tumorgenese eine wichtige Bedeutung. In Brustkrebs-, Kolonkrebs- und Lungenkrebs-Biopsien sowie beim metastasierenden Pro-statakrebs und in Melanomzellen wurde gefunden, dass TASK-3 stark überexprimiert ist [Mu et al, Cancer Cell 3, 297-302 (2003); Kim et al, APMIS U2, 588-594 (2004); Pocsai et al, Cell Mol Life Sei. 63, 2364-2376 (2006)]. Eine Punktmutation am TASK-3-Kanal, welche die Kanalfunktion abschaltet, hebt gleichzeitig die tumorbildende Wirkung (Proliferation, Tumorwachstum, Apoptose-Resistenz) auf [Mu et al, Cancer Cell 3, 297-302 (2003)]. Die Überexpression von TASK-3 und TASK-1 in einer murinen Fibroblasten-Zelllinie (C8-Zellen) hemmt intrazelluläre Apoptosewege [Liu et al , Brain Res. 1031, 164-173 (2005)]. Die Blockade von TASK-Kanälen kann daher auch für die Behandlung verschiedener Krebserkrankungen von Bedeutung sein.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt somit in der Bereitstellung neuer Substanzen, die als potente und selektive Blocker von TASK-1- und TASK-3-Kanälen agieren und sich als solche ins-besondere zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, einschließlich schlafbedingter Atemstörungen wie obstruktiven und zentralen Schlafapnoen und Schnarchen, sowie anderer Erkrankungen eignen.

In US 2002/0022624- AI werden verschiedene Azaindol-Derivate, darunter auch Imidazo[l,2-a]-pyridine, als Substanz P-Antagonisten zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen beschrieben. Aus WO 02/02557-A2 und WO 2009/143156-A2 sind 2-Phenylimidazo[l,2-a]pyridin-Derivate bekannt, die sich als Modulatoren von GABAA-Rezeptoren gleichfalls zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen eignen. In WO 2011/113606-A1 und WO 2012/143796-A2 werden bicyclische Imidazol-Derivate offenbart, die für die Behandlung von bakteriellen Infektionen bzw. inflammatorischen Erkrankungen geeignet sind. Aus EP 2 671 582- AI sind weitere bicyclische Imidazol-Derivate und ihre therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten als Inhibitoren von T-Typ-Calcium-kanälen bekannt. In WO 2012/130322-A1 werden 2,6-Diaryl-3-(piperazinomethyl)imidazo[l,2-a]-pyridin-Derivate beschrieben, die sich aufgrund ihrer HIF-1 inhibierenden Aktivität insbesondere zur Behandlung von inflammatorischen und hyperproliferativen Erkrankungen eignen. In WO 2014/187922-A1 werden verschiedene 2-Phenyl-3-(heterocyclomethyl)imidazo[l,2-a]pyridin- und -imidazo[l,2-a]pyrazin-Derivate offenbart, die als Inhibitoren von Glucose-Transportern (GLUT) für die Behandlung von inflammatorischen, proliferativen, metabolischen, neurologischen und/ oder Autoimmun-Erkrankungen eingesetzt werden können. Unter anderem in WO 2015/144605-Al und WO 2017/050732-A1 werden aeylierte bicyclische Amin- Verbindungen beschrieben, die als Inhibitoren von Autotaxin und der Lysophosphatidsäure -Produktion für die Behandlung ver- schiedener Erkrankungen geeignet sind. In WO 2016/084866-Al , WO 2016/085783-Al und WO 2016/088813-A1 werden acylierte diazabicyclische Verbindungen offenbart, die infolge ihrer antagonistischen Wirkung auf Orexin-Rezeptoren zur Behandlung von neurodegenerativen, neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen, mentalen Störungen und Ess- und Schlafstörungen, insbesondere von Schlaflosigkeit, verwendet werden können.

Weiterhin ist die Verbindung Ethyl-4-[(2-phenylimidazo[l ,2-a]pyrimidin-3-yl)methyl]piperazin-l-carboxylat [CAS Registry-Nr. 1783141-19-4] von Chemical Abstracts als "Chemical Library"-Sub-stanz ohne Literaturreferenz indexiert; eine medizinisch-therapeutische Anwendung ist für diese Verbindung bislang nicht beschrieben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)


in welcher

der Ring Q für einen Diaza-Heterobicyclus der Formel


worin * die Verknüpfung zur angrenzenden CHR2-Gruppe und ** die Verknüpfung zur Carbonyl-Gruppe kennzeichnet,

A für CH oder N steht,

R1 für Halogen, Cyano, (Ci -C -Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,

wobei (C i -C -Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können,

R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,

und

R3 für (C4-C6)-Cycloalkyl, worin eine Ring-CH 2 -Gruppe gegen -O- ausgetauscht sein kann, steht

oder

R3 für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a), eine Pyridyl-Gruppe der Formel (b) oder (c) oder eine Azol-Gruppe der Formel (d), (e) oder (f)


steht, worin *** die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert und

Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet,

Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci -C3)-Alkyl oder (Ci -C3)-Alkoxy bedeutet,

wobei (Ci -C3)-Alkyl und (C i -C3)-Alkoxy jeweils bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,

Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet,

Wasserstoff, (C i -C3)-Alkoxy, Cyclobutyloxy, Oxetan-3-yloxy, Tetrahydrofuran- 3-yloxy, Tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy, Mono-(C i -C3)-alkylamino, Di-(Ci -C3)- alkylamino oder (Ci -C3)-Alkylsulfanyl bedeutet,

wobei (Ci-C3)-Alkoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,

R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (C i -C 3 )-Alkyl oder (C i -C 3 )-Alkoxy bedeutet,

R9A und R9B gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (Ci-C3)-Alkyl, Cyclopropyl oder (Ci-C3)-Alkoxy bedeuten,

wobei (Ci-C3)-Alkyl und (Ci-C3)-Alkoxy jeweils bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,

und

Y O oder S bedeutet,

oder

R3 für eine Gruppe -OR10 oder -NRUR12 steht, worin

R10 (Ci-C6)-Alkyl, (C4-C6)-Cycloalkyl oder [(C3-C6)-Cycloalkyl]methyl bedeutet,

R11 Wasserstoff oder (C i -C 3 )-Alkyl bedeutet

und

R12 (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet,

wobei (Ci-Ce)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann

und

wobei Phenyl sowie die Phenyl-Gruppe in Benzyl bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy und (Trifluormethyl)sulfanyl substituiert sein können,

oder

R11 und R12 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Thiomorpholin-Ring bilden,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) und (I-E) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung, Reinigung oder Lagerung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Benzoesäure und Embonsäure.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Ko-Ordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich sol-eher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren angewandt, insbesondere die HPLC -Chromatographie an chiralen bzw. achiralen Trennphasen. Im Falle von chiralen Aminen als Zwischen- oder Endprodukten kann alternativ auch eine Trennung über diastereomere Salze mit Hilfe enantiomerenreiner Carbonsäuren erfolgen.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), Ή (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindun-gen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper auf beispielsweise metabolischem oder hydrolytischem Wege zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten und Reste, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:

(Ci -C6)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, «-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, ieri.-Butyl, «-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Neopentyl, «-Hexyl, 2-Hexyl und 3-Hexyl.

(Ci -C4)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, «-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und ieri.-Butyl.

(Ci -C -Aikyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl und Isopropyl.

(Ci -CQ-Aikoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy-rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methoxy, Ethoxy, «-Propoxy und Isopropoxy.

Mono-(Ci -CQ-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft seien genannt: Methylamino, Ethylamino, «-Propylamino und Isopropylamino.

Di-(C 1 -C.3 )-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-«-propylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N,N-Di-«-propyl-amino, N-Isopropyl-N-«-propylamino und N,N-Diisopropylamino.

(Ci -C -Aikylsulfanyl [auch als (Ci -C3)-Alkylthio bezeichnet] steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der über ein S-Atom mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl, «-Propylsulfanyl und Isopropylsulfanyl.

(C -C 6 VCycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkyl-gruppe mit 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

(C4-C 6 VCycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkyl-gruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

der Ring Q für einen Diaza-Heterobicyclus der Formel

steht,

worin * die Verknüpfung zur angrenzenden CHR2-Gruppe und ** die Verknüpfung zur Carbonyl-Gruppe kennzeichnet,

A für CH steht,

R1 für Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,

R2 für Wasserstoff steht,

und

R3 für Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht

oder

R3 für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a), eine Pyridyl-Gruppe der Formel (b) oder eine Azol-Gruppe der Formel (d), (e) oder (f)


(f)

steht, worin *** die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert und

R4 Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,

R5 Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C3)-Alkyl, (Ci-C3)-Alkoxy oder Trifluormethoxy bedeutet,

R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet,

R7 (Ci-C3)-Alkoxy, Cyclobutyloxy oder (Ci-C3)-Alkylsulfanyl bedeutet,

wobei (Ci-C3)-Alkoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,

R9A und R9B gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Brom, (Ci-C3)-Alkyl oder Cyclopropyl bedeuten,

wobei (Ci-C3)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,

und

Y O oder S bedeutet,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

der Ring Q für einen Diaza-Heterobicyclus der Formel

steht,


worin * die Verknüpfung zur angrenzenden CHR2-Gruppe und ** die Verknüpfung zur Carbonyl-Gruppe kennzeichnet,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

der Ring Q für einen Diaza-Heterobicyclus der Formel

steht,


worin * die Verknüpfung zur angrenzenden CHR2-Gruppe und ** die Verknüpfung zur Carbonyl-Gruppe kennzeichnet,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

der Ring Q für einen Diaza-Heterobicyclus der Formel

steht,


worin * die Verknüpfung zur angrenzenden CHR2-Gruppe und ** die Verknüpfung zur Carbonyl-Gruppe kennzeichnet,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für CH steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

R1 für Chlor, Brom, Isopropyl oder Cyclopropyl steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

R2 für Wasserstoff steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

R3 für Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

R3 für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a)


steht,

worin *** die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert,

R4 Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet

und

R5 Fluor, Chlor, (C i -C 3 )-Alkyl oder (C 1 -C 3 )-Alkoxy bedeutet,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

R3 für eine Pyridyl-Gruppe der Formel (b)


steht,

worin *** die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert,

R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet

und

R7 (Ci-C3)-Alkoxy, Cyclobutyloxy oder (Ci-C3)-Alkylsulfanyl bedeutet,

wobei (Ci-Cr -Alkoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

R3 für eine Azol-Gruppe der Formel (d), (e) oder (f)


steht,

worin *** die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert,

R9A und R9B gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Brom, (Ci-Cr -Alkyl oder Cyclopropyl bedeuten,

wobei (Ci-Cr -Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,

und

Y O oder S bedeutet,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

der Ring Q für einen Diaza-Heterobicyclus der Formel

steht,


worin * die Verknüpfung zur angrenzenden CHR2-Gruppe und ** die Verknüpfung zur Carbonyl-Gruppe kennzeichnet,

A für CH steht,

R1 für Chlor, Brom, Isopropyl oder Cyclopropyl steht,

R2 für Wasserstoff steht,

und

R3 für Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht

oder

R3 für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a), eine Pyridyl-Gruppe der Formel (b) oder Azol-Gruppe der Formel (d), (e) oder (f)


(f)

steht, worin *** die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert und

R4 Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,

R5 Fluor, Chlor, Methyl, Isopropyl, Methoxy oder Ethoxy bedeutet,

R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet,

R7 Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Isopropoxy, Cyclobutyloxy oder Methylsulfanyl bedeutet,

R9A und R9B gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclopropyl bedeuten

und

Y O oder S bedeutet,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher der Rest R2 für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)


in welcher A und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,

in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels entweder

[A] mit einer Verbindung der Formel (III)


in welcher R3 und der Ring Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,

zu einer Verbindung der Formel (I-A)


in welcher A, R1, R3 und der Ring Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt

oder

[B] mit einem geschützten Diaza-Heterobicyclus der Formel (IV)


(IV),

in welcher der Ring Q die oben angegebene Bedeutung hat

und

PG für eine geeignete Amino-Schutzgruppe wie beispielsweise ieri.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder (9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl steht,

zunächst zu einer Verbindung der Formel (V)


(V),

in welcher A, PG, R1 und der Ring Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt, anschließend die Schutzgruppe PG abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (VI)


(VI),

in welcher A, R1 und der Ring Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,

dann in Abhängigkeit von der spezifischen Bedeutung des Restes R3

[B-l] mit einer Carbonsäure der Formel (VII)

o

in welcher

für (C4-C6)-Cycloalkyl, worin eine Ring-CH 2 -Gruppe gegen -O- ausgetauscht sein kann, oder für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a), eine Pyridyl-Gruppe der Formel (b) oder (c) oder eine Azol-Gruppe der Formel (d), (e) oder (f), wie oben beschrieben, steht,

unter Aktivierung der Carbonsäure-Funktion in (VII) oder mit dem korrespondierenden Säurechlorid der Formel (VIII)

o


in welcher R3A die oben angegebene Bedeutung hat,

zu einer Verbindung der Formel (I-B)


in welcher A, R1, R3A und der Ring Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt

oder

[B-2] mit einem Chlorformiat beziehungsweise Carbamoylchlorid der Formel (IX)

o

n ^"C' (IX),

in welcher

R3B für die Gruppe -OR10 oder -NR11AR12 steht, worin

R10 und R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben

und

R11A die oben angegebene Bedeutung von R11 hat, jedoch ungleich Wasserstoff ist,

zu einer Verbindung der Formel (I-C)


in welcher A, R1, R3B und der Rin ig Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt

oder

[B-3] mit einem Isocyanat der Formel (X)

R N C— O

(X),

in welcher R12 die oben angegebene Bedeutung hat,

zu einer Verbindung der Formel (I-D)

in welcher A, R1, R12 und der Ring Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt

und die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B), (I-C) beziehungsweise (I-D) gegebenenfalls in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder gegebenenfalls mit den ent-sprechenden (?) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.

Als Reduktionsmittel für die Verfahrensschritte [A] (II) + (III) ->· (I-A) und [B] (II) + (IV) ->· (V) [reduktive Aminierungen] eignen sich für solche Zwecke übliche Alkaliborhydride wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid; vorzugsweise wird Natrium-triacetoxyborhydrid eingesetzt. Der Zusatz einer Säure, wie insbesondere Essigsäure, und/oder eines wasserentziehenden Mittels, wie beispielsweise Molekularsieb oder Trimethyl- oder Tri-ethylorthoformiat, kann bei diesen Reaktionen von Vorteil sein.

Als Lösungsmittel für diese Umsetzungen sind insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, «-Propanol oder Isopropanol, Ether wie Diisopropylether, Methyl-ieri.-butylether, Tetrahydro-furan, 1,4-Dioxan oder 1 ,2-Dimethoxyethan, polar-aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Gemische solcher Lösungsmittel geeignet; bevorzugt wird Tetrahydroiuran verwendet. Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C.

Als Schutzgruppe PG in Verbindung (IV) kann eine übliche Amino-Schutzgruppe wie beispiels-weise ieri.-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Z) oder (9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl (Fmoc) eingesetzt werden; bevorzugt wird ieri.-Butoxycarbonyl (Boc) verwendet. Die Abspaltung der Schutzgruppe im Verfahrensschritt [B] (V)—> (VI) erfolgt nach bekannten Methoden. So wird die ieri.-Butoxycarbonyl-Gruppe üblicherweise durch Behandlung mit einer starken Säure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure, in einem inerten Lösungsmittel wie Diethylether, 1,4-Dioxan, Dichlormethan oder Essigsäure abgespalten. Im Falle von Benzyloxycarbonyl als Schutzgruppe wird diese bevorzugt durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, entfernt. Die (9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl-Gruppe wird im Allgemeinen mit Hilfe einer sekundären Aminbase wie Diethylamin oder Piperidin abgespalten [siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; PJ. Kocienski, Protecting Croups, 3rd edition, Thieme, 2005].

Bestimmte Verbindungen der Formel (V), insbesondere solche, in denen PG für ieri.-Butoxy-carbonyl steht, weisen ebenfalls eine signifikante inhibitorische Aktivität gegenüber TASK-1 und/ oder TASK-3 auf und sind insoweit auch vom Bedeutungsumfang der vorliegenden Erfindung, d.h. den Verbindungen der Formel (I) umfasst.

Der Verfahrensschritt [B-1] (VI) + (VII)— > (I-B) [Amid-Bildung] wird nach bekannter Methodik mit Hilfe eines Kondensations- oder Aktivierungsmittels durchgeführt. Als solches Mittel eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydro-chlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutylchlorformiat, 1 ,2-Oxazolium-Verbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-ieri.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acylamino- Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-di-hydrochinolin, α-Chlorenamine wie l-Chlor-N,N,2-trimethylprop-l-en-l-amin, 1,3,5-Triazin-Deri-vate wie 4-(4,6-Dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmo holiniumchlorid, Phosphor-Verbindungen wie «-Propanphosphonsäureanhydrid (PPA), Cyanophosphonsäurediethylester, Diphenyl-phosphorylazid (DPPA), Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol-l-yloxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat oder Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)-phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), oder Uronium- Verbindungen wie 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), 0-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium-hexafluorophosphat (HBTU), 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetra-fluoroborat (TPTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxy-benzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Base einem Alkalicarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin, N,N-Diiso-propylethylamin, N-Methylmo holin (ΝΜΜ), N-Methylpiperidin (ΝΜΡ), Pyridin oder 4-NN-Dimethylaminopyridin (DMAP). Als Kondensations- oder Aktivierungsmittel bevorzugt eingesetzt wird 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) in Kombination mit N,N-Diisopropylethylamin als Base.

Das alternative Verfahren über das Carbonsäurechlorid (VIII) [(VI) + (VIII)— > (I-B)] erfolgt im Allgemeinen in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin (ΝΜΜ), N-Methylpiperidin (ΝΜΡ), Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 4-Af,Af-Dimethylaminopyridin (DMAP), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) oder l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU); bevorzugt wird Triethylamin oder Af,Af-Diisopropylethylamin verwendet.

Geeignete inerte Lösungsmittel für diese Amidbildungsreaktionen sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl- ieri.-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimeth- oxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan oder Cyclohexan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder polar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, Butyronitril, Pyridin, Dimethylsulf-oxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP); auch können Gemische solcher Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt werden Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrahydroiuran, N,N-Dimethylformamid oder Gemische hiervon verwendet. Die Umsetzungen werden in der Regel in einem Temperaturbereich von -20°C bis +60°C, bevorzugt bei 0°C bis +40°C durchgeführt.

Das Verfahren [B-2] (VI) + (IX)—> (I-C) [Bildung von Urethanen bzw. substituierten Harnstoffen] wird unter ähnlichen Reaktionsbedingungen bezüglich Lösungsmittel, Basenzusatz und Temperatur durchgeführt, wie zuvor für die Amid-Bildung [B-l] (VI) + (VIII)— > (I-B) beschrieben.

Die Umsetzung [B-3] (VI) + (X)—> (I-D) erfolgt gleichfalls in einem der zuvor aufgeführten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis +60°C; auf den Zusatz einer Base kann bei dieser Reaktion gegebenenfalls verzichtet werden.

Die Amin-Verbindung (VI) kann bei den Verfahrensschritten [B-l] (VI) + (VII) bzw. (VIII)— > (I-B), [B-2] (VI) + (IX) -> (I-C) und [B-3] (VI) + (X) -> (I-D) auch in Form eines Salzes, beispielsweise als Hydrochlorid oder Trifluoracetat, eingesetzt werden. In einem solchen Fall erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer entsprechend erhöhten Menge der jeweils verwendeten Hilfs-base.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), in welcher der Rest R2 für Methyl steht, können dadurch erhalten werden, dass man den oben bereits erwähnten Carbaldehyd der Formel (II)


in welcher A und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,

zunächst mit Methylmagnesiumbromid zum sekundären Alkohol der Formel (XI)


in welcher A und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt, diesen dann mit Hilfe von Triphenylphosphin und Tetrabromkohlenstoff in das korrespondierende Bromid der Formel (XII)


in welcher A und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,

überführt, anschließend mit einem geschützten Diaza-Heterobicyclus der Formel (IV)


(IV),

in welcher der Ring Q die oben angegebene Bedeutung hat

und

für eine geeignete Amino-Schutzgruppe wie beispielsweise ieri.-Butoxycarbonyl, Benzyl oxycarbonyl oder (9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl steht,

zu einer Verbindung der Formel (XIII)


in welcher A, PG, R1 und der Ring Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt, nachfolgend die Schutzgruppe PG abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (XIV)


in welcher A, R1 und der Ring Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,

dann in Abhängigkeit von der spezifischen Bedeutung des Restes R3 gemäß einem der oben beschriebenen Verfahren [B-l], [B-2] bzw. [B-3] in die Zielverbindung der Formel (I-E)


in welcher A, R1, R3 und der Ring Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,

überführt und letztere gegebenenfalls in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder gegebenenfalls mit den entsprechenden (?) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.

Die Umsetzung des Carbaldehyds (II) mit Methylmagnesiumbromid zum sekundären Alkohol (XI) erfolgt typischerweise in einem etherischen Lösungsmittel wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-ieri.-butylether, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch hiervon in einem Temperaturbereich von -20°C bis +40°C. Die nachfolgende Überführung in das Bromid (XII) wird vorteilhaft unter milden Bedingungen mit Hilfe der Reagens-Kombination aus Triphenylphosphin und Tetrabromkohlenstoff in Gegenwart von Triethylamin als Base ("Appel-Reaktion") bewerkstelligt. Die Reaktion wird bevorzugt in Dichlormethan als inertem Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von -10°C bis +30°C durchgeführt. Für die anschließende Umsetzung mit dem Diaza-Heterobicyclus (IV) wird das Bromid (XII) vorzugsweise nicht vorab isoliert, sondern direkt als Rohprodukt in einem Eintopf- Verfahren unter Wechsel des Lösungsmittels eingesetzt. Für diese Umsetzung (XII) + (IV)— > (XIII) wird bevorzugt Acetonitril als Lösungsmittel verwendet, und die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +60°C.

Die Verfahrensschritte (XIII)—> (XIV) und (XIV)—> (I-E) schließlich werden auf analoge Weise durchgeführt wie zuvor für die Verfahren [B] (V)—> (VI) sowie [B-l], [B-2] bzw. [B-3] beschrieben.

Die zuvor beschriebenen Verfahren können bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar); im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.

Eine Trennung der erfindungsgemäßen Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere und/ oder Diastereomere kann gegebenenfalls, je nach Zweckmäßigkeit, auch bereits auf der Stufe der Verbindungen (III), (IV), (V) oder (VI) bzw. (XI), (XIII) oder (XIV) erfolgen, welche dann in separierter Form gemäß den zuvor beschriebenen Verfahrensschritten weiter umgesetzt werden. Eine solche Auftrennung der Stereoisomeren läßt sich nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchführen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise chromatographische Verfahren an chiralen bzw. achiralen Trennphasen angewandt; im Falle von chiralen Aminen als Zwischen- oder Endprodukten kann alternativ auch eine Trennung über diastereomere Salze mit Hilfe enantiomerenreiner Carbonsäuren erfolgen.

Die Verbindungen der Formel (II) ihrerseits können nach literaturbekanntem Verfahren dadurch hergestellt werden, dass man 2-Aminopyrimidin (XV)


unter dem Einfluss einer Base mit einer Verbindung der Formel (XVI)


in welcher A und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben

und

X eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom oder Iod steht,

zu einem Imidazo[l,2-a]pyrimidin-Derivat der Formel (XVII)


in welcher A und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,

kondensiert und dieses dann mit einer Mischung aus N,N-Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid zu (II) formyliert.

Die Kondensationsreaktion (XV) + (XVI)—> (XVII) wird üblicherweise in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, «-Propanol, Isopropanol oder «-Butanol, in einem Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl- ieri.-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimeth-oxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel wie N,N-Di-methylformamid (DMF), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ), oder auch in Wasser bei einer Temperatur im Bereich von +50°C bis +150°C durchgeführt; bevorzugt wird Ethanol oder Wasser als Lösungsmittel verwendet.

Für diese Reaktion geeignete Basen sind insbesondere Alkalihydrogencarbonate oder -carbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbo-nat, Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder auch Aluminiumoxid; bevorzugt wird Natriumhydrogencarbonat oder Natriumhydroxid eingesetzt. Gegebenenfalls kann die Umsetzung - bei entsprechender Erhöhung der Reaktionstemperatur - auch ohne Zusatz einer Base erfolgen.

Die regioselektive Formylierung (XVII)— > (II) erfolgt unter den üblichen Bedingungen einer Vils-maier-Haack-Reaktion durch Behandlung von (XVII) mit einer vorgebildeten Mischung aus N,N-Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid, welche im großen Überschuss eingesetzt wird und gleichzeitig auch als Lösungsmittel dient. Die Umsetzung wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C durchgeführt.

Die Verbindungen der Formeln (III), (IV), (VII), (VIII), (IX), (X), (XV) und (XVI) sind entweder kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Verbindungen, auf einfache Weise nach dem Fachmann geläufigen, literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Zahlreiche detaillierte Vorschriften und weitere Literaturangaben befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Reaktions-Schemata beispielhaft veranschaulicht werden:

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Schema 2

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente und selektive Blocker von TASK-1- und TASK-3-Kanälen dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen und pathologischen Prozessen, insbesondere solcher, die durch eine Aktivierung von TASK-1 und/oder TASK-3 oder durch aktiviertes TASK-1 und/oder TASK-3 hervorgerufen werden, sowie von Erkrankungen, die auf sekundärem Wege durch TASK-1- und/oder TASK-3-bedingte Schädigungen induziert werden.

Dazu zählen im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Erkrankungen aus der Gruppe der Atemstörungen und schlafbedingten Atemstörungen, wie die obstruktive Schlafapnoe (bei Erwachsenen und Kindern), primäres Schnarchen, obstruktives Schnarchen (upper airway resistance Syndrome, heavy snoring, Hypopnoe-Syndrom), zentrale Schlafapnoe, gemischte Schlafapnoen, Cheyne-Stoke'sche Atmung, primäre Schlafapnoe in der Kindheit, Frühgeborenenapnoe, zentrale Schlafapnoe infolge Medikamenteneinnahme oder Gebrauch anderer Substanzen, Obesitas-Hypo-ventilationssyndrom, gestörter zentraler Atemantrieb, plötzlicher Kindstod, primäres alveoläres Hypoventilationssyndrom, postoperative Hypoxie und Apnoe, muskulär bedingte Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie, schlafbezogene nicht-obstruk-tive alveoläre Hypoventilation und das kongenitale zentrale alveoläre Hypoventilationssyndrom.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen, wie beispielsweise Demenz, Demenz mit Lewy-Körpern, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Pick, Morbus Wilson, progressive supranukleäre Parese, kortikobasale Degeneration, Silberkornkrankheit, frontotemporale Demenz und Parkinsonismus des Chromosoms 17, Multisystematrophie, spino-zerebelläre Ataxien, spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy, Friedreich-Ataxie, dentatorubro-pallidoluysische Atrophie, amyotrophe Lateralsklerose, primäre Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit und Varianten der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, infantile neuroaxonale Dystrophie, Neurodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn, Frontotemporal-lappen-Degeneration mit Ubiquitin-Proteasom-System und die familiäre Enzephalopathie mit Neu-roserpin-Einschlüssen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus zur Behandlung und/oder Prävention von neuroinflammatorischen und neuroimmunologischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) eingesetzt werden, wie beispielsweise multiple Sklerose (Encephalomyelitis disse- minata), transverse Myelitis, Neuromyelitis optica, akute disseminierte Enzephalomyelitis, Opti-kusneuritis, Meningitis, Enzephalitis, demyelinisierende Erkrankungen sowie entzündliche Gefäßveränderungen des zentralen Nervensystems.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zudem zur Behandlung und/oder Prävention von Krebserkrankungen geeignet, wie beispielsweise von Hautkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs, Kolonkrebs und Prostatakrebs.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich außerdem zur Behandlung und/oder Prävention von Herzrhythmusstörungen und Arrhythmien, wie beispielsweise Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern, Überleitungsstörungen wie atrio-ventrikuläre Blockaden des Grades I-III, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhythmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhofs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus-Syndrom, Synkopen und AV-Knoten-Reentry-Tachykardie .

Weitere kardiovaskuläre Erkrankungen, zu deren Behandlung und/oder Prävention die erfindungs-gemäßen Verbindungen eingesetzt werden können, sind beispielsweise Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, Bluthochdruck (Hypertonie), pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) und andere Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), renale Hypertonie, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, akutes Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aorti-tis, Kardiomyopathien), Boxerkardiomyopathie, Aneurysmen, Schock wie kardiogener Schock, septischer Schock und anaphylaktischer Schock, ferner thromboembolische Erkrankungen und Ischämien, wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorische und ischämische Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, periphere Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, mikro- und makro vaskuläre Schädigungen (Vaskulitis), sowie zur Verhinderung von Restenosen beispielsweise nach Thrombolyse-Therapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz wie auch spezifische oder verwandte Krankheitsformen hiervon, wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappen-insuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidal-insuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappen-fehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen sowie diastolische und systolische Herzinsuffizienz.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prävention von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermit-tierendem oder persistierendem Verlauf (refraktäres Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub induziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiektasien, Pneumonie, Farmerlunge und verwandten Krankheiten, Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen.

Zudem eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Nierenerkrankungen, insbesondere von Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen die Begriffe Niereninsuffizienz und Nierenversagen sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen hiervon wie auch diesen zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen, wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplan-tat-Abstoßung und Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stick-stoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsyn-thetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbumin-urie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Hypertonie, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.

Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen des Urogenitalsystems geeignet, wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostatahyperplasie (BPH), benigne Prostatavergrößerung (BPE), Blasenentleerungsstörungen (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS), neurogene überaktive Blase (OAB), Inkontinenz wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress- oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen sowie erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner zur Behandlung und/oder Prävention von ent-zündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen, wie zum Beispiel rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Augenerkrankungen, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), akutem Atemwegssyndrom (ARDS), akuter Lungenschädigung (ALI), alpha- 1-Antitrypsin-Defi-zienz (AATD), Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem), zystischer Fibrose (CF), Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Pankreatitis, Peritonitis, Cystitis, Urethritis, Prostatitis, Epidimytitis, Oophoritis, Salpingitis und Vulvovaginitis, sowie zur Behandlung und/oder Prävention von fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, von dermatologischen Fibrosen und von fibrotischen Erkrankungen des Auges geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff fibrotische Erkrankungen insbesondere solche Erkrankungen wie Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyo-kardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose, Peritonealfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung, Naevi, diabetische Retino-pathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso verwendet werden zur Förderung der Wundheilung, zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. nach Glaukom-Operationen, und zu kosmetischen Zwecken bei alternder oder verhornender Haut.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prävention von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen und Dyslipidämien (Hypo-lipoproteinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, kombinierte Hyperlipidämien, Hyper-cholesterolämie, Abetalipoproteinämie, Sitosterolämie), Xanthomatose, Tangier-Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas), metabolischen Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Gestations-

diabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie), Anämien wie hämolytischen Anämien, insbesondere Hämoglobinopathien wie Sichelzellanämie und Thalassämien, megaloblastären Anämien, Eisenmangel-Anämien, Anämien durch akuten Blutverlust, Verdrängungsanämien und aplasti-sehen Anämien, von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe, Zöliakie, Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), Erkrankungen des zentralen Nervensystems (Schlaganfall, Epilepsie, Depressionen), Immunerkrankungen, Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Hauterkrankungen (Pso-riasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis, Keratitis, Bullosis, Vas-culitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs, Sweet-Syndrom, Weber-Christian-Syndrom, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), entzündlichen Augenerkrankungen (Saccoidosis, Blepharitis, Conjunctivitis, Iritis, Uveitis, Chorioiditis, Ophthalmitis), viralen Erkrankungen (durch Influenza-, Adeno- und Coronaviren, wie z.B. HPV, HCMV, HIV, SARS), von Erkrankungen des Skelettknochens, der Gelenke und der Skelettmuskel, von entzündlichen Arterienveränderungen (vielfältige Formen der Arteritis wie z.B. Endarteritis, Mes-arteritis, Periarteritis, Panarteritis, Arteritis rheumatica, Arteritis deformans, Arteritis temporalis, Arteritis cranialis, Arteritis gigantocellularis und Arteritis granulomatosa, sowie das Horton-Syndrom, Churg-Strauss-Syndrom und die Takayasu-Arteritis), des Mückle -Well-Syndroms, der Kikuchi-Krankheit, von Polychondritis, Sklerodermia sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise Katarakt, Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz, Lepra, Sezary-Syndrom und paraneoplastisches Syndrom, bei Abstos-sungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei chronischen Wunden.

Aufgrund ihres Eigenschaftsprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, insbesondere von schlafbedingten Atemstörungen wie obstruktiven und zentralen Schlafapnoen sowie primärem und obstruktivem Schnarchen, zur Behandlung und/oder Prävention von Herzrhythmusstörungen und Arrhythmien sowie zur Behandlung und/oder Prävention von neurodegenerativen, neuroinflammatorischen und neuro-immunologischen Erkrankungen.

Die zuvor genannten, gut charakterisierten Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort ebenfalls mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.

Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.

Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfindungs-gemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbeson-dere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegen-

stand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

· Atemstimulantien, wie beispielhaft und vorzugsweise Theophyllin, Doxapram, Nicethamid oder Coffein;

• psychostimulierende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Modafinil oder Armo- dafinil;

• Amphetamine und Amphetamin-Derivate, wie beispielhaft und vorzugsweise Amphetamin, Metamphetamin oder Methylphenidat;

• Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Fluoxetin, Paroxetin, Citalopram, Escitalopram, Sertralin, Fluvoxamin oder Trazodon;

• Serotonin-Präkursoren, wie beispielhaft und vorzugsweise L-Tryptophan;

• selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Venlafaxin oder Duloxetin;

• noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva, wie beispielhaft und vorzugsweise Mirtazapin;

• selektive Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Reboxetin;

• tricyclische Antidepressiva, wie beispielhaft und vorzugsweise Amitriptylin, Protriptylin, Doxepin, Trimipramin, Imipramin, Clomipramin oder Desipramin;

• alpha2-adrenerge Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Clonidin;

• GABA-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Baclofen;

• alpha-Sympathomimetika, wie beispielhaft und vorzugsweise Xylometazolin, Oxymetazolin, Phenylephrin, Naphazolin, Tetryzolin oder Tramazolin;

· Glucocorticoide, wie beispielhaft und vorzugsweise Fluticason, Budesonid, Beclometason, Mometason, Tixocortol oder Triamcinolon;

• Cannabinoid-Rezeptor-Agonisten;

• Carboanhydrase-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Acetazolamid, Methazolamid oder Diclofenamid;

• Opioid- und Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Fluma- zenil, Naloxon oder Naltrexon;

• Cholinesterase-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Neostigmin, Pyridostigmin, Physo- stigmin, Donepezil, Galantamin oder Rivastigmin;

· N-Methyl-D-Aspartat- und Glutamat-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Amantadin, Memantin oder Sabeluzol;

• Nikotin-Rezeptor- Agonisten;

• Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Montelukast oder Tripe- lukast;

· Dopamin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Dromperidon, Metoclopramid oder Benzamid-, Butyrophenon- oder Phenothiazin-Derivate;

• Appetitzügler, wie beispielhaft und vorzugsweise Sibutramin, Topiramat, Phentermin, Lipase- Inhibitoren oder Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten;

• Protonenpumpen-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Pantoprazol, Omeprazol, Es- Omeprazol, Lansoprazol oder Rabeprazol;

• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;

• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil,

Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil oder Lodenafil;

• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;

· NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere Riociguat, Vericiguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/ 42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 und WO 2012/ 059549 beschriebenen Verbindungen;

• Prostacyclin-Analoga und IP-Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost, Treprostinil, Epoprostenol oder Selexipag;

• Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan;

• Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielhaft und vorzugsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran);

• Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1,

MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 und MMP-13) sowie der Metallo-Elastase (MMP-12);

• Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5 -HT2B -Rezeptors wie PRX-08066;

· Antagonisten von Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Chemokinen, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten von TGF-ß, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 und Integrinen;

• die Rho-Kinase inhibierende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049;

• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vor- zugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazin oder Trimetazidin;

• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Nintedanib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Cediranib, Axitinib, Telatinib, Imati- nib, Brivanib, Pazopanib, Vatalanib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Canertinib, Lestaurtinib, Pelitinib, Semaxanib oder Tandutinib;

• anti-obstruktiv wirkende Mittel, wie sie z.B. zur Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) oder eines Asthma bronchiale eingesetzt werden, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der inhalativ oder systemisch angewendeten beta-adrenergen Rezeptor- Agonisten (beta-Mimetika) und der inhalativ angewendeten anti-muscarinergen Substanzen;

• entzündungshemmende, immunmodulierende, immunsuppressive und/oder zytotoxische Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der systemisch oder inhalativ angewendeten Cor- ticosteroide sowie Dimethylfumarat, Fingolimod, Glatirameracetat, ß-Interferone, Natalizumab, Teriflunomid, Mitoxantron, Immunglobuline, Acetylcystein, Montelukast, Tripelukast, Aza- thioprin, Cyclophosphamid, Hydroxycarbamid, Azithromycin, Interferon-γ, Pirfenidon oder

Etanercept;

• antifibrotisch wirkende Mittel, wie beispielhaft und vorzugsweise Lysophosphatidsäure-Rezep- tor 1 (LPA-1)- Antagonisten, CTGF-Inhibitoren, IL-4-Antagonisten, IL-13-Antagonisten, TGF- ß -Antagonisten oder Pirfenidon;

• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombo- zytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der proiibrinolytischen Substanzen;

• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren- Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder

· den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Abso tionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallen- säure -Reabso tionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Fenoterol, Formoterol, Repro-terol, Salbutamol oder Salmeterol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer anti-muscarinergen Substanz, wie beispielhaft und vorzugsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid oder Oxitropiumbromid, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Corticosteroid, wie beispielhaft und vorzugsweise Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason, Beclometason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason, verabreicht.

Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela-gatran, Melagatran, Dabigatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin-düngen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva-roxaban, Apixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR- 128428, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep-tor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti-pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin-dolol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs-weise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon oder Finerenon, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin-düngen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth-azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi-toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions-hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure -Reabso tionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin-düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin-düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapid, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazon oder Rosiglitazon, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin-düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin-düngen in Kombination mit einem Gallensäure -Reabso tionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK- 105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs-weise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.

Besonders bevorzugt sind Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemstimulantien, psychostimulierenden Verbindungen, Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, noradrenergen, seroto-nergen und tricyclischen Antidepressiva, sGC-Stimulatoren, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antago-nisten, entzündungshemmend wirkenden Mitteln, immunmodulierend wirkenden Mitteln, immun-suppressiv wirkenden Mitteln und zytotoxisch wirkenden Mitteln.

Die erfindungsgemäßen Substanzen können bei Bedarf auch in Zusammenhang mit dem Einsatz eines oder mehrerer medizinisch-technischer Geräte oder Hilfsmittel verwendet werden, solange dies nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebeneffekten führt. Für eine solche Kombina-tionsanwendung in Betracht kommende medizinische Geräte und Hilfsmittel sind beispielhaft und vorzugsweise:

• Geräte zur Atemwegs-Überdruckbeatmung, wie beispielhaft und vorzugsweise CPAP (conti- nuous positive airway pressure)-Geräte, BiPAP (bilevel positive airway pressure)-Geräte und IPPV (intermittent positive pressure ventilation)-Geräte;

Neurostimulatoren des Nervus hypoglossus;

intraorale Hilfsmittel, wie beispielhaft und vorzugsweise Protrusionsspangen;

nasale Einwegventile;

Nasenstents.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin-dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht-

toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, intrapulmonal (inhalativ), nasal, intranasal, pharyngeal, lingual, sublingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfin-dungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala-toren, Nebulizer, Dosier aerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, Rachensprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Augentropfen, -salben oder -bäder, okulare Inserte, Ohrentropfen, -sprays, -pulver, -Spülungen oder -tampons, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Emulsionen, Mikroemulsionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Bevorzugt sind die orale, die intravenöse, die intranasale und die pharyngeale Applikation.

Gemäß einer Ausführungsform erfolgt die Applikation intranasal. Gemäß einer Ausführungsform erfolgt die intranasale Applikation mit Hilfe von Nasentropfen oder eines Nasensprays. Gemäß einer Ausführungsform erfolgt die intranasale Applikation mit Hilfe eines Nasensprays.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a.

• Füll- und Trägerstoffe (beispielsweise Cellulose, mikrokristalline Cellulose wie z.B. Avicel®, Lactose, Mannitol, Stärke, Calciumphosphate wie z.B. Di-Cafos®);

• Salbengrundlagen (beispielsweise Vaseline, Paraffine, Triglyceride, Wachse, Wollwachs, Wollwachsalkohole, Lanolin, hydrophile Salbe, Polyethylenglycole);

• Suppositoriengrundlagen (zum Beispiel Polyethylenglycole, Kakaobutter, Hartfett);

• Lösungsmittel (z.B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Glycerol, Propylenglycol, mittelkettige Triglyceride, Fettöle, flüssige Polyethylenglycole, Paraffine);

• Tenside, Emulgatoren, Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Leci- thin, Phospholipide, Fettalkohole wie z.B. Lanette®, Sorbitanfettsäureester wie z.B. Span®,

Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester wie z.B. Tween®, Polyoxyethylen-Fettsäureglyceride wie z.B. Cremophor®, Polyoxyethylen-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Fettalkoholether, Glycerol- fettsäureester, Poloxamere wie z.B. Pluronic®);

• Puffersubstanzen sowie Säuren und Basen (beispielsweise Phosphate, Carbonate, Citronen- säure, Essigsäure, Salzsäure, Natronlauge, Ammoniumcarbonat, Trometamol, Triethanolamin);

• Isotonisierungsmittel (beispielsweise Glucose, Natriumchlorid);

• Adsorptionsmittel (beispielsweise hochdisperse Siliziumdioxide);

• viskositätserhöhende Mittel, Gelbildner, Verdickungs- bzw. Bindemittel (beispielsweise Poly- vinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium, Stärke, Carbomere, Polyacrylsäuren wie z.B. Carbopol®,

Alginate, Gelatine);

• Sprengmittel (beispielsweise modifizierte Stärke, Carboxymethylcellulose-Natrium, Natrium- stärkeglycolat wie z.B. Explotab®, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Croscarmellose- Natrium wie z.B. AcDiSol®);

· Fließregulier-, Schmier-, Gleit- und Formtrennmittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, hochdisperse Siliziumdioxide wie z.B. Aerosil®);

• Überzugsmittel (beispielsweise Zucker, Schellack) sowie Filmbildemittel für sich schnell oder modifiziert auflösende Filme bzw. Diffusionsmembranen (beispielsweise Polyvinylpyrrolidone wie z.B. Kollidon®, Polyvinylalkohol, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl- methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetat, Celluloseacetatphtha- lat, Polyacrylate, Polymethacrylate wie z.B. Eudragit®);

• Kapselmaterialien (z.B. Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose);

• natürliche Polymere (beispielsweise Albumine);

• synthetische Polymere (beispielsweise Polylactide, Polyglycolide, Polyacrylate, Polymethacrylate wie z.B. Eudragit®, Polyvinylpyrrolidone wie z.B. Kollidon®, Polyvinylalkohole, Poly- vinylacetate, Polyethylenoxide, Polyethylenglycole und deren Copolymere und Block-Copoly- mere);

• Weichmacher (beispielsweise Polyethylenglycole, Propylenglycol, Glycerol, Triacetin, Triace- tylcitrat, Dibutylphthalat);

• Penetrationsverstärker;

· Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Ascor- bylpalmitat, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Propylgallat);

• Konservierungsmittel (beispielsweise Parabene, Sorbinsäure, Natriumbenzoat, Thiomersal, Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidinacetat) ;

• Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide, Titandioxid);

· Aromen, Süßungsmittel, Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Wirkstoffmengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Bei intrapulmonaler Applikation beträgt die Wirkstoffmenge im Allgemeinen etwa 0.1 bis 50 mg je Inhalation.

Gemäß einer Ausführungsform beträgt die Dosierung bei intranasaler Applikation etwa 0.1 μg bis 500 μg pro Tag. Gemäß einer weiteren Ausführungsform beträgt die Dosierung bei intranasaler Applikation etwa 1 μg bis 250 μg pro Tag. Gemäß einer weiteren Ausführungsform beträgt die Dosierung bei intranasaler Applikation etwa 1 μg bis 120 μg pro Tag. Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird die Dosis von etwa 0.1 μg bis 500 μg pro Tag, oder von etwa 1 μg bis 250 μg pro Tag, oder von etwa 1 μg bis 120 μg pro Tag, einmal täglich vor dem Schlafen intranasal appli- ziert. Gemäß einer Ausführungsform wird die Dosis von etwa 0.1 μg bis 500 μg pro Tag, oder von etwa 1 μg bis 250 μg pro Tag, oder von etwa 1 μg bis 120 μg pro Tag, einmal täglich je zur Hälfte in jede Nasenöffnung appliziert. Gemäß einer Ausführungsform wird die Dosis von etwa 0.1 μg bis 500 μg pro Tag, oder von etwa 1 μg bis 250 μg pro Tag, oder von etwa 1 μg bis 120 μg pro Tag, einmal täglich vor dem Schlafen je zur Hälfte in jede Nasenöffnung appliziert.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Wirkstoffmengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorge-nannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

A. Beispiele

Abkürzungen und Akronyme:

abs. absolut

Ac Acetyl

aq. wässrig, wässrige Lösung

Boc tert. -Butoxycarbonyl

br. breit (bei NMR-Signal)

Bsp. Beispiel

Bu Butyl

c Konzentration

ca. circa, ungefähr

cat. katalytisch

CI chemische Ionisation (bei MS)

d Dublett (bei NMR)

d Tag(e)

DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)

dd Dublett von Dublett (bei NMR)

DMF N,N-Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

dq Dublett von Quartett (bei NMR)

dt Dublett von Triplett (bei NMR)

d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)

EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)

eq. Äquivalent(e)

ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Et Ethyl

h Stunde(n)

HATU 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat

HOB t 1 -Hydroxy- 1 H-benzotriazol-Hydrat

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie iPr Isopropyl

konz. konzentriert (bei Lösung)

LC Flüssigchromatographie

LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

Lit. Literatur(stelle)

m Multiplett (bei NMR)

Me Methyl

min Minute(n)

MS Massenspektrometrie

NMR Kernresonanzspektrometrie

Ph Phenyl

Pr Propyl

q Quartett (bei NMR)

quant. quantitativ (bei chemischer Ausbeute)

RP reverse phase (Umkehrphase, bei HPLC)

RT Raumtemperatur

Rt Retentionszeit (bei HPLC, LC-MS)

s Singulett (bei NMR)

SFC superkritische Flüssigchromatographie

t Triplett (bei NMR)

tBu ieri.-Butyl

TFA Trifluoressigsäure

THF Tetrahydrofuran

UV Ultraviolett-Spektrometrie

v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)

zus. zusammen

LC-MS- und HPLC-Methoden:

Methode 1 (LC-MS):

Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Temperatur: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 2 (LC-MS):

Instrument MS: Thermo Scientific FT-MS; Gerätetyp UHPLC: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters HSS T3 C18 1.8 μιη, 75 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01% Ameisen-säure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B— > 2.5 min 95% B— > 3.5 min 95% B; Temperatur: 50°C; Fluss: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210 nm / Optimum Integration path 210-300 nm.

Methode 3 (LC-MS):

Instrument MS: Waters Micromass QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.5 μιη, 50 mm x 3.0 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammonium-carbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Temperatur: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 4 (LC-MS):

Instrument MS: Waters Micromass Quattro Micro; Instrument HPLC: Waters UPLC Acquity; Säule: Waters BEH C18 1.7 μιη, 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammonium-formiat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 95% A -> 0.1 min 95% A -> 2.0 min 15% A -> 2.5 min 15% A -> 2.51 min 10% A -> 3.0 min 10% A; Temperatur: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 5 (LC-MS):

Instrument: Agilent MS Quad 6150 mit HPLC Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη, 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 0.3 min 90% A— >

1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A; Fluss: 1.20 ml/min; Temperatur: 50°C; UV-Detektion: 205-305 nm.

Methode 6 (LC-MS):

Instrument MS: Waters Single Quad MS-System; Instrument HPLC: Waters UPLC Acquity; Säule: Waters BEH C18 1.7 μιη, 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1.0 ml 25% Ammoniak, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 92% A -> 0.1 min 92% A -> 1.8 min 5% A -> 3.5 min 5% A; Temperatur: 50°C; Fluss: 0.45 ml/min; UV-Detektion: 210 nm (208-400 nm).

Methode 7 (LC-MS):

Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: Wasser + 0.025% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.9 min 25% A -> 1.0 min 5% A -> 1.4 min 5% A -> 1.41 min 98% A -> 1.5 min 98% A; Temperatur: 40°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: DAD, 210 nm.

Methode 8 (präparative HPLC):

Instrument: Abimed Gilson 305; Säule: Reprosil C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-3 min 10% B, 3-27 min 10% B -> 95% B, 27-34.5 min 95% B, 34.5-35.5 min 95% B -> 10% B, 35.5-36.5 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Raumtemperatur; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 9 (präparative HPLC):

Instrument: Waters Prep LC/MS-System; Säule: XBridge C18 5 μιη, 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradientenprofil: 0-2 min 10% B, 2-2.2 min auf 30% B, 2.2-7 min auf 70% B, 7-7.5 min auf 92% B, 7.5-9 min 92% B; Fluss: 65 ml/min + 5 ml 2% Ammoniak in Wasser; Raumtemperatur; UV-Detektion: 200-400 nm; at-column-Injektion (Komplettinjektion).

Weitere Angaben:

Die Prozentangaben in den folgenden Beispiel- und Testbeschreibungen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak-Integrationen im LC-MS-Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des ^-NMR-Spektrums ermittelt worden sein. Wenn keine Reinheit angegeben ist, handelt es sich in der Regel um eine Reinheit >95 laut automatischer Peak-Integration im LC-MS-Chromatogramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt.

Angaben zu Ausbeuten in % d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigiert, sofern eine Reinheit <100 angegeben ist. Bei lösungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeute formal ">100 " betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- bzw. reinheitskorrigiert.

In den Fällen, in denen Reaktionsprodukte durch Ausrühren, Verrühren oder Umkristallisieren gewonnen wurden, war es oft möglich, weitere Produktmengen aus der jeweiligen Mutterlauge durch Chromatographie zu isolieren. Auf die Beschreibung dieser Chromatographie wird im Folgenden jedoch verzichtet, es denn, ein großer Teil der Gesamtausbeute konnte erst in diesem Schritt isoliert werden.

Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert.

Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von ^-NMR-Signalen wurden teilweise direkt den Vorschlägen des ACD SpecManagers (ACD/Labs Release 12.00, Product Version 12.5) entnommen und nicht notwendigerweise streng hinterfragt. Teilweise wurden die Vorschläge des SpecManagers manuell angepasst. Manuell angepasste bzw. zugewiesene Beschreibungen orientieren sich in der Regel an dem optischen Erscheinungsbild der betreffenden Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei brei-ten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte Signale wurden entweder tentativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt.

Die ^-NMR-Daten von Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen können auch in Form von ^-NMR-Peaklisten angegeben sein. Hierin wird zu jedem Signalpeak erst der δ-Wert in ppm und dann die Signalintensität in runden Klammem aufgeführt. Die δ-Wert/Signalintensität-Zahlen-paare von verschiedenen Signalpeaks werden durch Kommata voneinander getrennt aufgelistet; die Peakliste zu einer Verbindung hat daher die Form: δι (Intensität i), 82 (Intensität2), ... , δί (Intensität;), ... , δη (Intensitätn).

Die Intensität scharfer Signale korreliert mit der Höhe der Signale (in cm) in einem ausgedruckten Beispiel eines NMR-Spektrums und zeigt im Vergleich mit anderen Signalen die wirklichen Ver-hältnisse der Signalintensitäten. Bei breiten Signalen können mehrere Peaks oder die Mitte des Signals sowie deren relative Intensität im Vergleich zum intensivsten Signal im Spektrum aufgeführt sein. Die Listen der ^-NMR-Peaks sind ähnlich den klassischen ^-NMR- Ausdrucken und enthalten somit gewöhnlich alle Peaks, die bei einer klassischen NMR-Interpretation aufgeführt

werden. Darüber hinaus können sie wie klassische ^-NMR- Ausdrucke Lösungsmittel-Signale, Signale von Stereoisomeren der betreffenden Zielverbindung, Peaks von Verunreinigungen, 13C-Satelliten-Peaks und/oder Rotations-Seitenbanden aufweisen. Peaks von Stereoisomeren der Zielverbindung und/oder Peaks von Verunreinigungen haben gewöhnlich im Durchschnitt eine geringere Intensität als die Peaks der Zielverbindung (zum Beispiel bei einer Reinheit von >90 ). Solche Stereoisomere und/oder Verunreinigungen können typisch für das jeweilige Herstellungsverfahren sein. Ihre Peaks können insofern dabei helfen, eine Reproduktion des Herstellungsverfahrens anhand von "Nebenprodukt-Fingerabdrücken" zu erkennen. Ein Experte, der die Peaks einer Zielverbindung mit Hilfe bekannter Verfahren (MestreC, ACD-Simulation oder unter Ver-wendung von empirisch bestimmten Erwartungswerten) berechnet, kann je nach Bedarf die Peaks der Zielverbindung isolieren, wobei gegebenenfalls zusätzliche Intensitätsfilter eingesetzt werden. Diese Isolierung wäre ähnlich dem betreffenden "Peak-Picking" bei der klassischen ^-NMR-Interpretation.

Eine detaillierte Beschreibung der Darstellung von NMR-Daten in Form von Peaklisten kann der Publikation "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" entnommen werden (siehe http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures, Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 1. August 2014). In der Peak Picking-Routine, die in der angegebenen Research Disclosure beschrieben ist, kann der Parameter "MinimumHeight" zwischen 1% und 4% eingestellt werden. In Abhängigkeit von der Art der chemischen Struktur und/oder der Konzen-tration der zu vermessenden Verbindung kann es jedoch auch sinnvoll sein, den Parameter "MinimumHeight" auf werte <1 einzustellen.

Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist, und die nicht kommerziell erhältlich waren, oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.

Ausgangsverbindungen und Intermediate:

Beispiel 1A

2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin


Eine Lösung von 2-Brom-l-(4-chlorphenyl)ethanon (20.0 g, 85.7 mmol) und Pyrimidin-2-amin (8.96 g, 94.2 mmol) in 200 ml Ethanol wurde mit Natriumhydrogencarbonat (10.8 g, 128 mmol) versetzt und 5 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wurde der Ansatz auf 0°C abgekühlt (Eisbad). Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit einem EthanolAVasser-Gemisch (1 : 1) zweimal gewaschen. Der Feststoff wurde dann im Vakuum über Nacht bei 40°C getrocknet. Es wurden 15.9 g (69.23 mmol, 80.8% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.25 min; m/z = 230 (M+H)+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-Ö?6, δ/ppm): 7.07 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.97 (dd, 1H).

Beispiel 2A

2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[l ,2-a]pyrimidin


Eine Lösung von 2-Brom-l-(4-isopropylphenyl)ethanon (1.0 g, 4.15 mmol) und Pyrimidin-2-amin (0.43 g, 4.6 mmol) in 50 ml Ethanol wurde mit Natriumhydrogencarbonat (0.52 g, 6.22 mmol) versetzt und 5 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wurde der Ansatz bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrührt und der verbliebene Feststoff abfiltriert und im Vakuum über Nacht bei 40°C getrocknet. Es wurden 1.15 g des rohen Zielprodukts erhalten, welches ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.48 min; m/z = 238 (M+H)+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-i e, δ/ppm): 1.24 (d, 6H), 2.87-3.00 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H).

Analog zu den Beispielen 1A und 2A wurde die folgende Verbindung aus den angegebenen Eduk-ten hergestellt:


Beispiel 4A

2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-carbaldehyd


300 ml DMF wurden vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Anschließend wurde langsam Phosphoroxy-chlorid (16 ml, 173 mmol) zugetropft. Die Lösung wurde danach langsam auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann wurde portionsweise 2-(4-Chlor-phenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin (15.9 g, 69.2 mmol) zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 80°C erhitzt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz auf 0°C abgekühlt (Eisbad). Der erhaltene Feststoff wurde abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und über Nacht im Hochvakuum-Trockenschrank bei 40°C getrocknet. Es wurden 13.75 g (53.36 mmol, 77% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.44 min; m/z = 258 (M+H)+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.46 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.91 (dd, 1H), 9.83 (dd, 1H), 10.07 (s, 1H).

Beispiel 5A

2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-carbaldehyd

50 ml DMF wurden vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Anschließend wurde langsam Phosphoroxy-chlorid (2.86 ml, 30.66 mmol) zugetropft. Die Lösung wurde danach langsam auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann wurde portionsweise 2-(4-Iso-propylphenyl)imidazo[l ,2-a]pyrimidin (2.91 g, 12.26 mmol) zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 80°C erhitzt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz auf 0°C abgekühlt (Eisbad). Der erhaltene Feststoff wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Das resultierende Rohprodukt wurde nachfolgend mittels zweimaliger Säulenchromatographie gereinigt (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-Säule, Laufmit-tel Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient). Es wurden 3 g (11.3 mmol, 92% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.75 min; m/z = 266 (M+H)+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (d, 6H), 2.92-3.07 (m, 1H), 7.39-7.52 (m, 3H), 7.90 (d, 2H), 8.89 (dd, 1H), 9.83 (dd, 1H), 10.08 (s, 1H).

Analog zu den Beispielen 4A und 5A wurde die folgende Verbindung aus dem angegebenen Edukt hergestellt:


Beispiel 7A

7-{ [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l ,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-Dihydrochlorid


tert. -Butyl-7- { [2-(4-chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl } -3-oxa-7,9-diazabicyclo-[3.3.1]nonan-9-carboxylat (1.52 g, 3.23 mmol) wurde unter Rühren mit 12 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der erhaltene Feststoff abgesaugt, mehrfach mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum bei 40°C getrocknet. Es wurden 1.76 g des Zielprodukts erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 0.71 min; m/z = 370 (M+H)+.

Beispiel 8A

7-{ [2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]-nonan-Dihydrochlorid


tert. -Butyl-7- { [2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl } -3-oxa-7,9-diaza-bicyclo[3.3.1]nonan-9-carboxylat (420 mg, 0.88 mmol) wurde unter Rühren mit 2.2 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtempe-ratur gerührt. Anschließend wurde der erhaltene Feststoff abgesaugt, mehrfach mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum bei 40°C getrocknet. Es wurden 430 mg des Zielprodukts erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 0.87 min; m/z = 378 (M+H)+.

Beispiel 9A

2-(4-Chlorphenyl)-3-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydro-chlorid

tert. -Butyl-3- { [2-(4-chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl } -3,8-diazabicyclo[3.2.1]-octan-8-carboxylat (2.72 g, 6.00 mmol) wurde unter Rühren mit 15 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der erhaltene Feststoff abgesaugt, mehrfach mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum bei 40°C getrocknet. Es wurden 3.5 g des Zielprodukts erhalten.

LC-MS (Methode 6): Rt = 1.36 min; m/z = 354 (M+H)+.

Beispiel 10A

3-(3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydro-chlorid


tert. -Butyl-3- { [2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl } -3,8-diazabicyclo-[3.2.1]octan-8-carboxylat (493 mg, 1.03 mmol) wurde unter Rühren mit 2.57 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur ge-rührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung bis zur Trockene eingeengt und der resultierende Rückstand im Hochvakuum bei 40°C getrocknet. Es wurden 393 mg des Zielprodukts erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 0.93 min; m/z = 362 (M+H)+.

Beispiel IIA

2-(4-Chlorphenyl)-3-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydro-chlorid (Enantiomer 1)


tert. -Butyl-5- { [2-(4-chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl } -2,5-diazabicyclo[2.2.2]-octan-2-carboxylat (Enantiomer 1 ; 1.29 g, 2.84 mmol) wurde unter Rühren mit 7.1 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtempe-ratur gerührt. Anschließend wurde der erhaltene Feststoff abgesaugt, mehrfach mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum bei 40°C getrocknet. Es wurden 1.4 g des Zielprodukts erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 0.79 min; m/z = 354 (M+H)+.

Beispiel 12A

2-(4-Chlorphenyl)-3-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydro-chlorid {Enantiomer 2)


ier -Butyl-5-{ [2-(4-chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]-octan-2-carboxylat (Enantiomer 2; 710 mg, 1.56 mmol) wurde unter Rühren mit 3.9 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtempe-ratur gerührt. Anschließend wurde der erhaltene Feststoff abgesaugt, mehrfach mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum bei 40°C getrocknet. Es wurden 740 mg des Zielprodukts erhalten.

LC-MS (Methode 1): Rt = 0.49 min; m/z = 354 (M+H)+.

Beispiel 13A

3-(2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydro-chlorid {Enantiomer 1)


tert. -Butyl-5- { [2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl } -2,5-diazabicyclo-[2.2.2]octan-2-carboxylat (Enantiomer 1 ; 774 mg, 1.88 mmol) wurde unter Rühren mit 4.2 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raum-temperatur gerührt. Anschließend wurde der erhaltene Feststoff abgesaugt, mehrfach mit Diethyl-ether gewaschen und im Hochvakuum bei 40°C getrocknet. Es wurden 850 mg des Zielprodukts erhalten.

LC-MS (Methode 1): Rt = 0.54 min; m/z = 362 (M+H)+.

Beispiel 14A

3-(2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydro-chlorid {Enantiomer 2)


tert. -Butyl-5- { [2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl } -2,5-diazabicyclo-[2.2.2]octan-2-carboxylat (Enantiomer 2; 734 mg, 1.59 mmol) wurde unter Rühren mit 4.0 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der erhaltene Feststoff abgesaugt, mehrfach mit Diethyl-ether gewaschen und im Hochvakuum bei 40°C getrocknet. Es wurden 761 mg des Zielprodukts erhalten.

LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min; m/z = 362 (M+H)+.

Beispiel 15A

1 -[2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]ethanol (Racemat)


2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-carbaldehyd (500 mg, 1.94 mmol) wurde in 5 ml THF suspendiert. Anschließend wurde unter Eiskühlung mit Methylmagnesiumbromid in Diethyl-ether (3.0 M, 710 μΐ, 2.1 mmol) versetzt und für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden weitere 4 ml THF und nochmals Methylmagnesiumbromid in Diethylether (3.0 M, 237 μΐ, 0.7 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde wässrige Ammoniumchlorid-Lösung hinzugefügt und mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die resultierende organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether verrührt. Der verbliebene Feststoff wurde abgesaugt und über Nacht im Hochvakuum-Trockenschrank bei 40°C getrocknet. Es wurden 370 mg (1.35 mmol, 70% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.22 min; m/z = 274 (M+H)+.

Beispiel 16A

2-(4-Chlorphenyl)-3-[l-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethyl]imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydro-chlorid (Racemat)


tert. -Butyl-3 - { 1 - [2-(4-chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] ethyl } -3 , 8 -diazabicyclo [3.2.1]-octan-8-carboxylat (Racemat; 39.8 mg, 0.09 mmol) wurde unter Rühren mit 0.21 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und mit 0.2 ml Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung bis zur Trockene eingeengt und der resultierende Rückstand im Hochvakuum bei 40°C getrocknet. Es wurden 41 mg des Zielprodukts erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 0.86 min; m/z = 256/258 (M+H)+.

Analog zu den Beispielen 7A-14A wurden die folgenden Verbindungen aus dem jeweils angegebenen Edukt hergestellt:


Beispiel 19A

2-(4-Cyclopropylphenyl)-3-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydrochlorid

tert. -Butyl-3 - { [2-(4-cyclopropylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 , 8 -diazabicyclo-[3.2.1]octan-8-carboxylat (720 mg, 1.57 mmol) wurde in 3 ml Dioxan gelöst und unter Rühren mit 3.92 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung bis zur Trockene eingeengt und der resultierende Rückstand im Hochvakuum bei 40°C getrocknet. Es wurden 808 mg des Zielprodukts erhalten.

LC-MS (Methode 1): Rt = 0.48 min; m/z = 360 (M+H)+.

Ausführungsbeispiele :

Beispiel 1

tert. -Butyl-7- { [2-(4-chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl } -3-oxa-7,9-diazabicyclo-[3.3.1]nonan-9-carboxylat


Unter Argon wurde bei Raumtemperatur 2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-carbaldehyd (1.50 g, 5.82 mmol) in 25 ml THF gelöst und mit ieri.-Butyl-3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-carboxylat (1.59 g, 6.99 mmol) und Essigsäure (670 μΐ, 12 mmol) versetzt. Anschließend wurde portionsweise Natriumtriacetoxyborhydrid (1.85 g, 8.73 mmol) hinzugegeben und die Reaktions-lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde langsam und vorsichtig Wasser zugetropft (Vorsicht: Gasentwicklung) und anschließend mit Essigsäureethylester versetzt. Die resultierende organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum am Rotationsver-dampfer bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert. Die entstandenen Kristalle wurden abgesaugt und über Nacht im Hochvakuum-Trockenschrank bei 40°C getrocknet. Es wurden 1.52 g (3.23 mmol, 56% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.65 min; m/z = 470/472 (M+H)

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.40 (s, 9H), 2.42 (br. d, 2H), 2.87 (br. d, 2H), 3.57 (br. d, 2H), 3.72 (br. dd, 2H), 3.84 (br. d, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).

Beispiel 2

tert. -Butyl-7- { [2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl } -3-oxa-7,9-diaza-bicyclo[3.3.1] nonan-9-carboxylat

Unter Argon wurde bei Raumtemperatur 2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-carb-aldehyd (500 mg, 1.89 mmol) in 10 ml THF gelöst und mit ieri.-Butyl-3-oxa-7,9-diazabicyclo-[3.3.1]nonan-9-carboxylat (516 mg, 2.26 mmol) und Essigsäure (220 μΐ, 3.77 mmol) versetzt. Anschließend wurde portionsweise Natriumtriacetoxyborhydrid (599 mg, 2.83 mmol) hinzugegeben und die Reaktionslösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde langsam und vorsichtig Wasser zugetropft (Vorsicht: Gasentwicklung) und anschließend mit Essigsäureethyl-ester versetzt. Die resultierende organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-Säule, Laufmittel Cyclohexan/ Essigsäureethylester-Gradient). Es wurden 431 mg (0.9 mmol, 48% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.79 min; m z = 478 (M+H)+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.40 (s, 9H), 2.39 (br. d, 2H), 2.87 (br. d, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.57 (br. d, 2H), 3.72 (br. dd, 2H), 3.84 (br. d, 2H), 3.95 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.55 (dd, 1H), 9.27 (dd, 1H).

Beispiel 3

ier -Butyl-5-{ [2-(4-chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]-octan-2-carboxylat (Racemat)

Unter Argon wurde bei Raumtemperatur 2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-carbaldehyd (4.00 g, 15.5 mmol) in 100 ml THF gelöst und mit ieri.-Butyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-2-carboxylat (3.95 g, 18.6 mmol) und Essigsäure (1.8 ml, 31 mmol) versetzt. Anschließend wurde portionsweise Natriumtriacetoxyborhydrid (4.93 g, 23.3 mmol) hinzugegeben und die Reaktionslösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde weiteres ieri.-Butyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.2]octan-2-carboxylat (1.6 g, 7.76 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1.2 g, 5.8 mmol) hinzugegeben und die Reaktionslösung nochmals über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde langsam und vorsichtig Wasser zugetropft (Vorsicht: Gasentwicklung) und anschlie-ßend mit Essigsäureethylester versetzt. Die resultierende organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-Säule, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient). Es wurden 3.17 g (6.7 mmol, 43% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.55 min; m/z = 454/456 (M+H)+.

Beispiel 4 und Beispiel 5

ier -Butyl-5-{ [2-(4-chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]-octan-2-carboxylat (Enantiomer 1 und 2)

3.17 g (6.70 mmol) des racemischen ier -Butyl-5-{ [2-(4-chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-2-carboxylats (Beispiel 3) wurden durch präparative SFC-HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μιη, 250 mm x 30 mm; Elutionsmittel: Kohlendioxid/Ethanol 85: 15 (v/v); Fluss: 150 ml/min; Druck: 135 bar; UV-Detektion: 210 nm; Temperatur: 38°C] :

Beispiel 4 (Enantiomer 1 ):

Ausbeute: 1.29 g

Rt = 4.15 min; chemische Reinheit >99 ; >99 ee

[Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 3 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Kohlendioxid/Ethanol 85: 15 (v/v); Fluss: 3 ml/min; Druck: 130 bar; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 210 nm].

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.55 min; m z = 454/456 (M+H)+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (d, 9H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 2H),

1.79- 1.92 (m, 1H), 2.63-2.80 (m, 3H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.80 (br. d, 1H), 4.18-4.29 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.84-7.93 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.02 (br. d, 1H).

Beispiel 5 (Enantiomer 2 ):

Ausbeute: 720 mg

Rt = 6.6 min; chemische Reinheit >99 ; >99 ee

[Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 3 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Kohlendioxid/Ethanol 85: 15 (v/v); Fluss: 3 ml/min; Druck: 130 bar; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 210 nm].

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.56 min; m/z = 454/456 (M+H)+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (d, 9H), 1.43-1.55 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 2H),

1.80- 1.92 (m, 1H), 2.63-2.80 (m, 3H), 3.14 (br. dd, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.80 (br. d, 1H), 4.18-4.29 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.84-7.94 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.02 (br. d, 1H).

Beispiel 6

ier -Butyl-3-{ [2-(4-chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]-octan-8-carboxylat


Unter Argon wurde bei Raumtemperatur 2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-carbaldehyd (1.50 g, 5.82 mmol) in 25 ml THF gelöst und mit ieri.-Butyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carb-oxylat (1.48 g, 6.99 mmol) und Essigsäure (670 μΐ, 12 mmol) versetzt. Anschließend wurde por-tionsweise Natriumtriacetoxyborhydrid (1.85 g, 8.73 mmol) hinzugegeben und die Reaktionslösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde langsam und vorsichtig Wasser zugetropft (Vorsicht: Gasentwicklung) und anschließend mit Essigsäureethylester versetzt. Die resultierende organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert. Die entstandenen Kristalle wurden in Acetonitril aufgenommen, und der verbliebene Niederschlag wurde abgesaugt und über Nacht im Hochvakuum-Trockenschrank bei 40°C getrocknet. Es wurden 840 mg (1.85 mmol, 32% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 2.06 min; m/z = 454/456 (M+H)+

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.39 (s, 9H), 1.64 (br. s, 4H), 2.26 (br. d, 2H), 2.42-2.60 (m, 2H, verdeckt durch DMSO-Signal), 3.96-4.05 (m, 4H), 7.14 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H).

Beispiel 7

tert. -Butyl-5- { [2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl } -2,5-diazabicyclo-[2.2.2]octan-2-carboxylat (Racemat)

Unter Argon wurde bei Raumtemperatur 2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-carb-aldehyd (1.50 g, 5.65 mmol) in 20 ml THF gelöst und mit ieri.-Butyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-2-carboxylat (Racemat; 1.44 g, 6.78 mmol) und Essigsäure (650 μΐ, 11.31 mmol) versetzt. An-schließend wurde portionsweise Natriumtriacetoxyborhydrid (1.8 g, 8.48 mmol) hinzugegeben und die Reaktionslösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde langsam und vorsichtig Wasser zugetropft (Vorsicht: Gasentwicklung) und anschließend mit Essigsäureethylester versetzt. Die resultierende organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natrium-chlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-Säule, Laufmittel Cyclohexan/ Essigsäureethylester-Gradient). Es wurden 1760 mg (3.81 mmol, 67% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.71 min; m z = 462 (M+H)+.

Beispiel 8 und Beispiel 9

tert. -Butyl-5- { [2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl } -2,5-diazabicyclo-[2.2.2]octan-2-carboxylat (Enantiomer 1 und 2)

1.66 g (3.59 mmol) des racemischen ieri.-Butyl-5-{ [2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimi-din-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-2-carboxylats (Beispiel 7) wurden durch präparative SFC-HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OX-H (SFC), 5 μιη, 250 mm x 30 mm; Elutionsmittel: Kohlendioxid/Methanol 62:38 (v/v); Fluss: 80 g/min; Druck: 120 bar; UV-Detektion: 210 nm; Temperatur: 38°C] :

Beispiel 8 (Enantiomer 1 ):

Ausbeute: 774 mg

Rt = 4.91 min; chemische Reinheit >99 ; >99 ee

[Säule: Daicel Chiralpak OX-3 (SFC), 3 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Kohlendioxid/ Ethanol 70:30 (v/v); Fluss: 3 ml/min; Druck: 130 bar; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 210 nm].

LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; m z = 462 (M+H)+.

[ab20 = +16.21° (c = 0.270, Methanol).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.36 (2s, 9H), 1.44-1.56 (m, IH), 1.66 (br. s, 2H), 1.79-1.95 (m, IH), 2.65-2.83 (m, 3H), 2.89-3.03 (m, IH), 3.09-3.20 (m, IH), 3.53 (br. d, IH), 3.81 (br. d, IH), 4.24 (s, 2H), 7.10 (dd, IH), 7.37 (d, 2H), 7.78 (dd, 2H), 8.56 (dd, IH), 8.99 (br. d, IH).

Beispiel 9 (Enantiomer 2):

Ausbeute: 734 mg

Rt = 6.88 min; chemische Reinheit >99 ; >99 ee

[Säule: Daicel Chiralpak OX-3 (SFC), 3 μιη, 100 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Kohlendioxid/ Ethanol 70:30 (v/v); Fluss: 3 ml/min; Druck: 130 bar; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 210 nm].

LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; m/z = 462 (M+H)+.

[ab20 = -15.67° (c = 0.270, Methanol).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.36 (2s, 9H), 1.44-1.56 (m, IH), 1.66 (br. s, 2H), 1.79-1.94 (m, IH), 2.64-2.83 (m, 3H), 2.95 (dt, IH), 3.09-3.20 (m, IH), 3.53 (br. d, IH), 3.81 (br. d, IH), 4.24 (s, 2H), 7.10 (dd, IH), 7.37 (d, 2H), 7.78 (dd, 2H), 8.56 (dd, IH), 8.99 (br. d, IH).

Beispiel 10

tert. -Butyl-3 - { 1 - [2-(4-chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] ethyl } -3 , 8 -diazabicyclo [3.2.1]-octan-8-carboxylat (Racemat)


l-[2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]ethanol (473 mg, 1.73 mmol) und Triphenyl-phosphin (906 mg, 3.46 mmol) wurden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt und unter Kühlung (Eisbad) portionsweise mit Tetrabromkohlenstoff (1.15 g, 3.46 mmol) versetzt. Anschließend wurde Triethylamin (480 μΐ, 3.5 mmol) hinzugefügt und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wurde danach eingedampft und der Rückstand in 10 ml Acetonitril gelöst, tert-Butyl-3, 8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat (734 mg, 3.46 mmol) wurde hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 40°C gerührt. Das Gemisch wurde dann wieder zur Trockene eingeengt. 400 mg des so erhaltenen Rückstands wurden direkt über präparative HPLC (Methode 8) in die Komponenten aufgetrennt. Die restliche Menge des Rückstands wurde auf Kieselgel aufgezogen und durch Säulenchromatographie vorgereinigt (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-Säule, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient). Das so vorgereinigte Produkt wurde dann über präparative HPLC (Methode 8) nachgereinigt. Es wurden auf diese Weise 50 mg (0.11 mmol, 6% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 468/470 [M+H]+.

Analog zu den Beispielen 1-3 sowie 6-7 wurden die folgenden Verbindungen aus den jeweils gegebenen Edukten hergestellt:

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

11 ieri.-Butyl-5-{ [2-(4-bromphenyl)imidazo[l,2-a]- ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ pyrimidin-3 -yl] methyl } -2, 5 -diaza- [ppm] = -0.149 (0.44), -0.008 bicyclo[2.2.2]octan-2-carboxylat (Racemat) (3.64), 0.008 (3.55), 0.146 (0.45),

1.345 (14.48), 1.374 (16.00),

1.402 (4.45), 1.489 (0.55), 1.654 (0.95), 1.859 (0.54), 2.328 (0.58), 2.670 (1.91), 2.709 (1.58), 2.774 (0.64), 3.118 (0.57), 3.146 (0.65),

3.155 (0.60), 3.515 (0.56), 3.774
(0.61), 3.827 (0.68), 4.235 (4.16),

5.754 (5.06), 7.108 (1.24), 7.119 aus ieri. -Butyl-2, 5 -diazabicyclo [2.2.2] octan-2- (1.32), 7.125 (1.31), 7.136 (1.29), carboxylat (Racemat) und 2-(4-Bromphenyl)- 7.679 (3.52), 7.700 (4.83), 7.812 imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-carbaldehyd (1.99), 7.824 (1.97), 7.833 (1.62),

7.845 (1.39), 8.579 (1.48), 8.584 (1.62), 8.590 (1.53), 8.594 (1.45), 9.013 (1.24), 9.030 (1.21).

LC-MS (Methode 2):

Rt = 1.68 min; m/z = 498/500

(M+H)+.


Beispiel 13

(7- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 -oxa-7 ,9-diazabicyclo [3.3.1] non-9-yl)(6-methoxypyridin-2-yl)methanon


6-Methoxypyridin-2-carbonsäure (35.1 mg, 230 μιηοΐ) wurde in 1.5 ml DMF gelöst, mit 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-Hexafluorophosphat (HATU) (119 mg, 313 μιηοΐ) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 7-{ [2-(4-Chlor-phenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 -oxa-7 ,9-diazabicyclo [3.3.1] nonan-Dihydrochlorid (100 mg) sowie N,N-Diisopropylethylamin (180 μΐ, 1.0 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präpa-

rative HPLC (Methode 8) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 74 mg (0.15 mmol, 70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.48 min; m/z = 505/507 (M+H)+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.46-2.66 (m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.91 (br. d, 1H), 3.05 (br. d, 1H), 3.66-3.83 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.20 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.83 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).

Beispiel 14

(3 -Chlor-6-methoxypyridin-2-yl) (7- { [2-(4-chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 -oxa-7,9-diazabicyclo[3.3. l]non-9-yl)methanon


3-Chlor-6-methoxypyridin-2-carbonsäure (43.1 mg, 230 μιηοΐ) wurde in 1.5 ml DMF gelöst, mit 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-Hexafluorophosphat (HATU) (119 mg, 313 μιηοΐ) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 7-{ [2-(4-Chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 -oxa-7 ,9-diazabicyclo [3.3.1] nonan-Dihydro-chlorid (100 mg) sowie N,N-Diisopropylethylamin (180 μΐ, 1.0 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präparative HPLC (Methode 8) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 78 mg (0.15 mmol, 70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; m/z = 539/541 (M+H)

Beispiel 15

(7- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 -oxa-7 ,9-diazabicyclo [3.3.1] non-9-yl)(3-fluor-6-methoxypyridin-2-yl)methanon


3-Fluor-6-methoxypyridin-2-carbonsäure (39.3 mg, 230 μιηοΐ) wurde in 1.5 ml DMF gelöst, mit 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-Hexalluorophosphat (HATU) (119 mg, 313 μιηοΐ) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 7-{ [2-(4-Chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 -oxa-7 ,9-diazabicyclo [3.3.1] nonan-Dihydro-chlorid (100 mg) sowie N,N-Diisopropylethylamin (180 μΐ, 1.0 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präparative HPLC (Methode 8) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 82 mg (0.16 mmol, 76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; m/z = 523/525 (M+H)

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2.45-2.60 (m, 2H, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.90 (br. d, IH), 3.05 (br. d, IH), 3.58-3.70 (m, 3H), 3.72-3.84 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 3.89 (d, IH), 3.98 (s, 2H), 4.45 (br. s, IH), 6.97 (dd, IH), 7.08 (dd, IH), 7.55 (d, 2H), 7.80 (t, IH), 7.97 (d, 2H), 8.58 (dd, IH), 9.28 (dd, IH).

Beispiel 16

(7- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 -oxa-7 ,9-diazabicyclo [3.3.1] non-9-yl)[6-(methylsulfanyl)pyridin-2-yl]methanon

6-(Methylsulfanyl)pyridin-2-carbonsäure (38.8 mg, 230 μιηοΐ) wurde in 1.5 ml DMF gelöst, mit 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-Hexalluorophosphat (HATU) (119 mg, 313 μιηοΐ) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 7-{ [2-(4-Chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 -oxa-7 ,9-diazabicyclo [3.3.1] nonan-Dihydro-chlorid (100 mg) sowie N,N-Diisopropylethylamin (180 μΐ, 1.0 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präparative HPLC (Methode 8) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 84 mg (0.16 mmol, 77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; m/z = 521/523 (M+H)+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.91 (br. d, 1H), 3.06 (br. d, 1H), 3.65-3.81 (m, 3H), 3.86-4.03 (m, 3H), 4.15 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.40 (dd, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).

Beispiel 17

(7- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 -oxa-7 ,9-diazabicyclo [3.3.1] non-9-yl)(cyclopentyl)methanon


Cyclopentancarbonsäure (18 μΐ, 230 μιηοΐ) wurde in 1.5 ml DMF gelöst, mit 2-(7-Aza-lH-benzo-triazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-Hexafluorophosphat (HATU) (119 mg, 313 μιηοΐ) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 7-{ [2-(4-Chlorphenyl)imidazo-[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-Dihydrochlorid (100 mg) sowie N,N-Diisopropylethylamin (180 μΐ, 1.0 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präparative HPLC (Methode 8) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 72 mg (0.15 mmol, 74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min; m/z = 466/468 (M+H)

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.43-1.81 (m, 8H), 2.31-2.61 (m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.86-2.97 (m, 3H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.77 (dd, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.04 (br. s, 1H), 4.32 (br. s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.27 (dd, 1H).

Beispiel 18

(3-Fluor-6-methoxypyridin-2-yl)(7-{ [2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin

3 -oxa-7 ,9-diazabicyclo [3.3.1] non-9-yl)methanon


3-Fluor-6-methoxypyridin-2-carbonsäure (39 mg, 0.23 mmol) wurde in 1.5 ml DMF gelöst, mit 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-Hexalluorophosphat (HATU) (117 mg, 0.31 mmol) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 7-{ [2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-Dihydrochlorid (100 mg) sowie N,N-Diisopropylethylamin (180 μΐ, 1.0 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präparative HPLC (Methode 8) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 83 mg (0.16 mmol, 76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; m/z = 531 (M+H)+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 2.46-2.58 (m, 2H, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.86-3.01 (m, 2H), 3.06 (br. d, 1H), 3.57-3.70 (m, 3H), 3.75 (br. d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 4.46 (br. s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.74-7.84 (m, 3H), 8.55 (dd, 1H), 9.26 (dd, 1H).

Beispiel 19

[6-(Difluormethoxy)pyridin-2-yl](7-{ [2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin

3 -oxa-7 ,9-diazabicyclo [3.3.1] non-9-yl)methanon

6-(Dilluormethoxy)pyridin-2-carbonsäure (43 mg, 0.23 mmol) wurde in 1.5 ml DMF gelöst, mit 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-Hexalluorophosphat (HATU) (117 mg, 0.31 mmol) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 7-{ [2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan- Dihydrochlorid (100 mg) sowie N,N-Diisopropylethylamin (180 μΐ, 1.0 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präparative HPLC (Methode 8) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 72 mg (0.13 mmol, 61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; m/z = 549 (M+H)+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 2.45-2.64 (m, 3H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.86-2.99 (m, 2H), 3.05 (br. d, IH), 3.65-3.79 (m, 3H), 3.89 (d, IH), 4.00 (s, 2H), 4.09 (br. s, IH), 4.44 (br. s, IH), 7.06 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 7.36 (d, 2H), 7.54-7.62 (m, IH), 7.81 (d, 2H), 8.06 (t, IH), 8.55 (dd, IH), 9.28 (dd, IH).

Beispiel 20

(3-{ [2-(4-Chlo henyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-(6-methoxypyridin-2-yl)methanon


6-Methoxypyridin-2-carbonsäure (36.4 mg, 237 μιηοΐ) wurde in 1.5 ml DMF gelöst, mit 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-Hexafluorophosphat (HATU) (119 mg, 313

μηιοΐ) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 2-(4-Chlorphenyl)-3-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydrochlorid (100 mg) sowie N,N-Diisopropylethylamin (190 μΐ, 1.1 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präparative HPLC (Methode 8) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 79 mg (0.16 mmol, 74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): Rt = 1.76 min; m/z = 489/491 (M+H)+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.63-1.84 (m, 4H), 2.45 (br. d, 1H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.00-4.12 (m, 2H), 4.67 (br. d, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).

Beispiel 21

(3 -Chlor-6-methoxypyridin-2-yl) (3 - { [2-(4-chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 , 8 -diazabicyclo [3.2.1 ] oct- 8 -yl)methanon


3-Chlor-6-methoxypyridin-2-carbonsäure (44.5 mg, 237 μιηοΐ) wurde in 1.5 ml DMF gelöst, mit 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-Hexafluorophosphat (HATU) (119 mg, 313 μιηοΐ) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 2-(4-Chlo henyl)-3-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydrochlorid (100 mg) sowie N,N-Diisopropylethylamin (190 μΐ, 1.1 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präparative HPLC (Methode 8) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 56 mg (0.11 mmol, 49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.81 min; m/z = 523/524/525 (M+H)+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.62-1.82 (m, 4H), 2.34-2.46 (m, 2H), 2.47-2.59 (m, 1H, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.69-2.78 (m, 1H), 3.62 (br. s, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.06 (s, 2H),

4.59 (br. s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H).

Beispiel 22

(3 - { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 , 8 -diazabicyclo [3.2.1 ] oct- 8 -yl)-(3-fluor-6-methoxypyridin-2-yl)methanon


3-Fluor-6-methoxypyridin-2-carbonsäure (40.6 mg, 237 μιηοΐ) wurde in 1.5 ml DMF gelöst, mit 2-(7- Aza- 1 H-benzotriazol- 1 -yl) - 1 , 1 ,3 , 3 -tetramethyluronium-Hexafluorophosphat (H ATU) (123 mg, 324 μιηοΐ) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 2-(4-Chlorphenyl) -3 -(3 , 8 -diazabicyclo [3.2.1] oct-3 -ylmethyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyrimidin-Dihydrochlorid (100 mg) sowie N,N-Diisopropylethylamin (190 μΐ, 1.1 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präpa-rative HPLC (Methode 8) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 93 mg (0.18 mmol, 85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.73 min; m/z = 507/509 (M+H)

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.62-1.83 (m, 4H), 2.44 (br. t, 2H), 2.48-2.58 (m, 1H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.75 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (br. s, 1H), 4.01-4.12 (m, 2H), 4.61 (br. s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).

Beispiel 23

(3 -Chlor-6-methoxypyridin-2-yl) (5 - { [2-(4-chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl } -2, 5 -diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)methanon (Enantiomer 1)


3-Chlor-6-methoxypyridin-2-carbonsäure (44.5 mg, 237 μιηοΐ) wurde in 1.5 ml DMF gelöst, mit 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-yl)-l , 1 ,3,3-tetramethyluronium-Hexafluorophosphat (HATU) (123 mg, 324 μιηοΐ) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 2-(4-Chlor-phenyl)-3-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydrochlorid (Enan-tiomer 1 ; 100 mg) sowie N,N-Diisopropylethylamin (190 μΐ, 1.1 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präparative HPLC (Methode 8) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 87 mg (0.16 mmol, 74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.62 min; m/z = 523/524/525 (M+H)

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.52-2.00 (m, 4H), 2.57-3.24 (m, 3.75H), 3.35-3.46 (m, 1.25H), 3.70-3.86 (m, 3.75H), 4.20-4.40 (m, 2.25H), 6.84-6.96 (m, 1H), 7.08-7.19 (m, 1H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.79-7.93 (m, 3H), 8.56-8.64 (m, 1H), 8.98-9.07 (m, 1H).

Beispiel 24

(5-{ [2-(4-Chlo henyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-(3-fluor-6-methoxypyridin-2-yl)methanon (Enantiomer 2)


3-Fluor-6-methoxypyridin-2-carbonsäure (40.6 mg, 237 μιηοΐ) wurde in 1.5 ml DMF gelöst, mit 2-(7- Aza- 1 H-benzotriazol- 1 -yl) - 1 , 1 ,3 , 3 -tetramethyluronium-Hexafluorophosphat (HATU) (123 mg, 324 μιηοΐ) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 2-(4-Chlor-

phenyl)-3-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)mti^ (Enan-tiomer 2; 100 mg) sowie N,N-Diisopropylethylamin (190 μΐ, 1.1 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präparative HPLC (Methode 8) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 84 mg (0.17 mmol, 77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 6): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 507/509 [M+H]+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.50-2.00 (m, 4H), 2.62-2.87 (m, 2.25H), 2.92 (br. s, 0.75H), 3.15 (br. d, 0.25H), 3.38-3.50 (m, 1.5H), 3.56 (br. d, 0.25H), 3.70-3.83 (m, 3.75H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.38 (br. s, 0.25H), 6.89-6.99 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.70-7.83 (m, 1H), 7.84-7.95 (m, 2H), 8.56-8.63 (m, 1H), 8.99-9.09 (m, 1H).

Beispiel 25

(5-{ [2-(4-Chlo henyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-(6-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methanon (Enantiomer 1)


6-Methoxy-3-methylpyridin-2-carbonsäure (39.7 mg, 237 μιηοΐ) wurde in 1.5 ml DMF gelöst, mit 2-(7- Aza- 1 H-benzotriazol- 1 -yl) - 1 , 1 ,3 , 3 -tetramethyluronium-Hexafluorophosphat (H ATU) (123 mg, 324 μιηοΐ) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 2-(4-Chlor-phenyl)-3-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydrochlorid (Enantiomer 1 ; 100 mg) sowie N,N-Diisopropylethylamin (190 μΐ, 1.1 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präparative HPLC (Methode 8) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 25 mg (0.05 mmol, 23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [M+H]+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.49-1.97 (m, 4H), 2.02-2.12 (m, 3H), 2.58-2.84 (m, 2.25H), 2.91-3.02 (m, 1H), 3.23 (br. s, 0.75H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.65-3.83 (m, 3.75H), 4.19-4.42 (m, 2.25H), 6.71-6.81 (m, 1H), 7.06-7.17 (m, 1H), 7.49-7.65 (m, 3H), 7.82-7.94 (m, 2H), 8.56-8.63 (m, 1H), 8.97-9.08 (m, 1H).

Beispiel 26

(3 -Chlor-6-methoxypyridin-2-yl) (5 - { [2-(4-isopropylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin

2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)methanon (Enantiomer 2)


3-Chlor-6-methoxypyridin-2-carbonsäure (43 mg, 0.21 mmol) wurde in 1.5 ml DMF gelöst, mit 2-(7- Aza- 1 H-benzotriazol- 1 -yl) - 1 , 1 ,3 , 3 -tetramethyluronium-Hexalluorophosphat (H ATU) (121 mg, 0.32 mmol) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 3-(2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydrochlorid (Enantiomer 2; 100 mg) sowie N,N-Diisopropylethylamin (190 μΐ, 1.1 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präparative HPLC (Methode 8) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 82 mg (0.15 mmol, Gehalt 96%, 70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.73 min; m/z = 531/533 (M+H)

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20-1.31 (m, 6H), 1.53-2.01 (m, 4H), 2.62 (br. d, 0.75H), 2.69-2.85 (m, 1.5H), 2.89-3.03 (m, 2H), 3.21 (br. s, 0.75H), 3.43 (br. d, 1H), 3.70-3.85 (m, 3.75H), 4.21-4.35 (m, 2H), 4.39 (br. s, 0.25H), 6.85-6.96 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 7.70-7.87 (m, 2.75H), 7.90 (d, 0.25H), 8.56 (dd, 1H), 8.95-9.04 (m, 1H).

Beispiel 27

(5 -Cyclopropyl- 1 , 3 -oxazol-4-yl) (5 - { [2-(4-isopropylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyrimidin-3 -yl] methyl } -2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)methanon {Enantiomer 2)

5-Cyclopropyl-l,3-oxazol-4-carbonsäure (32 mg, 0.21 mmol) wurde in 1.35 ml DMF gelöst, mit 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-yl)-l , 1 ,3,3-tetramethyluronium-Hexailuorophosphat (HATU) (109 mg, 0.29 mmol) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 3-(2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydrochlorid (Enantiomer 2; 90 mg) sowie N,N-Diisopropylethylamin (170 μΐ, 0.96 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präparative HPLC (Methode 8) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 67 mg (0.14 mmol, 71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.51 min; m/z = 497 (M+H)+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.83-0.95 (m, 2H), 0.96-1.08 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.67-1.99 (m, 3H), 2.44-2.57 (m, 0.7H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.57-2.66 (m, 0.3H), 2.73-3.01 (m, 4H), 3.37 (dd, 0.7H), 3.64-3.76 (m, 1H), 4.03 (br. d, 0.3H), 4.23-4.33 (m, 2H), 4.37 (br. s, 0.3H), 4.59 (br. s, 0.7H), 7.06-7.14 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.75-7.83 (m, 2H), 8.12-8.20 (m, 1H), 8.53-8.59 (m, 1H), 8.98-9.06 (m, 1H).

Beispiel 28

(3-Fluor-6-methoxypyridin-2-yl)(3-{ [2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3 , 8 -diazabicyclo [3.2.1 ] oct- 8 -yl)methanon

3-Fluor-6-methoxypyridin-2-carbonsäure (39.2 mg, 0.21 mmol) wurde in 1.5 ml DMF gelöst, mit 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-Hexalluorophosphat (HATU) (119 mg, 0.31 mmol) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 3-(3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydrochlorid (98 mg) sowie N,N-Diisopropylethylamin (180 μΐ, 1.04 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präpa-rative HPLC (Methode 8) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 65 mg (0.13 mmol, 61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 5): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 1.63-1.86 (m, 4H), 2.44 (br. t, 2H), 2.48-2.60 (m, 1H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.76 (dd, 1H), 2.96 (quin, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (br. s, 1H), 4.00-4.11 (m, 2H), 4.61 (br. s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.57 (dd, 1H), 9.02 (dd, 1H).

Beispiel 29

(3-Chlor-6-methoxypyridin-2-yl)(3-{ [2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin

3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)methanon


3-Chlor-6-methoxypyridin-2-carbonsäure (43 mg, 0.23 mmol) wurde in 1.5 ml DMF gelöst, mit 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-Hexafluorophosphat (HATU) (118 mg, 0.31 mmol) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 3-(3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydrochlorid (98 mg) sowie N,N-Diisopropylethylamin (180 μΐ, 1.04 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präpa-rative HPLC (Methode 8) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 67 mg (0.13 mmol, 60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 5): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 531/533 [M+H]+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 1.63-1.84 (m, 4H), 2.41 (br. t, 2H), 2.46-2.57 (m, IH, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.75 (br. d, IH), 2.96 (quin, IH), 3.63 (br. s, IH), 3.79 (s, 3H), 4.00-4.11 (m, 2H), 4.60 (br. s, IH), 6.92 (d, IH), 7.12 (dd, IH), 7.37 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.87 (d, IH), 8.56 (dd, IH), 9.01 (dd, IH).

Analog zu den Beispielen 13-29 wurden die folgenden Verbindungen aus den jeweils angegebenen Edukten hergestellt:

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

30 (7- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ

3 -yl] methyl } -3 -oxa-7 ,9-diazabicyclo [3.3.1]- [ppm] = 2.43 (br. d, IH), 2.47- non-9-yl)(2-fluorphenyl)methanon 2.59 (m, IH, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.87 (br. d,

IH), 3.02 (br. d, IH), 3.37 (br. s,

IH), 3.59 (br. d, IH), 3.65-3.76

(m, 2H), 3.87 (d, IH), 3.97 (s,

2H), 4.47 (br. s, IH), 7.08 (dd,

' IH), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.41-7.53

(m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.95 (d,
2H), 8.58 (dd, IH), 9.27 (dd, IH).

aus 7-{ [2-(4-Chlo henyl)imidazo[l,2-a]- LC-MS (Methode 2): pyrimidin-3-yl]methyl}-3-oxa-7,9-diazabicyclo- Rt = 1.53 min; m/z = 492/494

(M+H)+.

[3.3.1]nonan-Dihydrochlorid und 2-Fluor- benzoesäure

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

31 (7- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ

3 -yl] methyl } -3 -oxa-7 ,9-diazabicyclo [3.3.1]- [ppm] = 2.46-2.55 (m, 1H, verηοη-9-yl) (3 -methoxyphenyl)methanon deckt durch DMSO-Signal), 2.59

(br. d, 1H), 2.86 (br. d, 1H), 2.99

N N

(br. d, 1H), 3.54-3.75 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (d, 1H), 3.98 (s, N ' 2H), 4.39 (br. s, 1H), 6.91-7.12

(m, 4H), 7.36 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.57 (dd, 1H), 9.29 (dd, 1H).

LC-MS (Methode 2):

Rt = 1.53 min; m/z = 504/506 aus 7-{ [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]- (M+H)+.

pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 -oxa-7 ,9-diazabicyclo- [3.3.1]nonan-Dihydrochlorid und 3-Methoxy- benzoesäure

32 (3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- !H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- [ppm] = 1.60-1.79 (m, 4H), 2.25

(2-lluorphenyl)methanon (br. d, 1H), 2.42 (br. d, 1H), 2.47- 2.60 (m, 1H, teilweise verdeckt

N N

durch DMSO-Signal), 2.68 (br. d, 1H), 3.66 (br. s, 1H), 4.04 (s, 2H), N ' 4.59 (br. s, 1H), 7.14 (dd, 1H),

7.24-7.32 (m, 2H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H).

LC-MS (Methode 2):

aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-(3,8-diazabicyclo- Rt = 1.73 min; m/z = 476/478 [3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- (M+H)+.

Dihydrochlorid und 2-Fluorbenzoesäure

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

33 (3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- [ppm] = 1.64-1.83 (m, 4H), 2.40- [6-(methylsulfanyl)pyridin-2-yl]methanon 2.63 (m, 3H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.43 (s,

N N

3H), 2.74 (br. d, IH), 3.99-4.11 (m, 2H), 4.63 (br. s, 2H), 7.15 (dd, IH), 7.42 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.75 (t, IH), 7.97 (d, 2H), 8.55- 8.62 (m, IH), 9.06 (d, IH).

LC-MS (Methode 2):

aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-(3,8-diazabicyclo- Rt = 1.86 min; m/z = 505/507 [3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrirnidin- (M+H)+.

Dihydrochlorid und 6-(Methylsulfanyl)pyridin- 2-carbonsäure

34 (3- { [2-(4-Chlorphenyl)irnidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- [ppm] = 1.44-1.66 (m, 7H), 1.66- (cyclopentyl)methanon 1.80 (m, 5H), 2.26 (br. d, 2H),

2.47-2.66 (m, 2H, teilweise ver¬

N N

deckt durch DMSO-Signal), 2.80- 2.92 (m, IH), 3.94-4.06 (m, 2H), . N ' 4.28 (br. s, IH), 4.41 (br. d, IH),

7.14 (dd, IH), 7.56 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.59 (dd, IH), 9.05 (dd, IH).

aus 2-(4-Chlorphenyl) -3 -(3 , 8 -diazabicyclo- LC-MS (Methode 2):

[3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- Rt = 1.83 min; m/z = 450/452 Dihydrochlorid und Cyclopentancarbonsäure (M+H)+.

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

35 (3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- [ppm] = 1.63-1.81 (m, 4H), 2.42

[6-(methylamino)pyridin-2-yl]methanon (br. d, 1H), 2.47-2.62 (m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO- N N

Signal), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.67 (d, 3H), 3.97-4.09 (m, 2H), 4.60 (br. s, 1H), 4.76 (br. s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.65 (q, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.05 (dd, 1H).

aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-(3,8-diazabicyclo- [3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- LC-MS (Methode 2): Dihydrochlorid und 6-(Methylamino)pyridin- Rt = 1.51 min; m/z = 532/534

2-carbonsäure (M-H+HCOOH) .

36 (3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- [ppm] = 1.64-1.80 (m, 4H), 2.30- (3 -methoxyphenyl)methanon 2.47 (m, 2H), 2.57-2.74 (m, 2H),

3.78 (s, 3H), 3.92 (br. s, 1H), 4.05

N N

(s, 2H), 4.54 (br. s, 1H), 6.92-7.08 (m, 3H), 7.30 (br. t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.71 (br. d, 1H), 9.15 (br. d, 1H).

LC-MS (Methode 2):

Rt = 1.73 min; m/z = 488/490 aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-(3,8-diazabicyclo- (M+H)+.

[3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- Dihydrochlorid und 3-Methoxybenzoesäure

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

37 (5- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)- [ppm] = 1.38-1.79 (m, 11H), 1.82- (cyclopentyl)methanon (Enantiomer 1) 1.96 (m, 1H), 2.63-2.86 (m, 4H),

3.19 (dd, 0.5H), 3.37 (dd, 0.5H),

N N

3.54 (br. d, 0.5H), 3.75 (br. d, 0.5H), 3.93 (br. d, 0.5H), 4.18- . N ' 4.31 (m, 2.5H), 7.12 (dd, 1H),

7.56 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.03 (dt, 1H).

LC-MS (Methode 2):

aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-(2,5-diazabicyclo- Rt = 1.42 min; m/z = 450/452 [2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- (M+H)+.

Dihydrochlorid (Enantiomer 1) und

Cyclopentancarbonsäure

38 (5- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)- [ppm] = 1.44-1.99 (m, 4H), 2.61- (3-methoxyphenyl)methanon (Enantiomer 1) 2.72 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H),

2.90 (br. s, 1H), 3.17 (br. d,

N N

0.25H), 3.37 (br. d, 0.75H), 3.53 (br. s, 0.75H), 3.63 (br. d, 0.25H), 3.69-3.82 (m, 3.75H), 4.21-4.34 (m, 2.25H), 6.80-6.88 (m, 1.5H), 6.94-7.06 (m, 1.5H), 7.08-7.17 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 1H), 7.50-7.61 (m, 2H), 7.86-7.96 (m, 2H), 8.55- aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-(2,5-diazabicyclo- 8.63 (m, 1H), 9.00-9.09 (m, 1H).

[2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- Dihydrochlorid (Enantiomer 1) und LC-MS (Methode 2):

3-Methoxybenzoesäure Rt = 1.46 min; m/z = 488/490

(M+H)+.

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

39 (5- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ

3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)- [ppm] = 1.47-1.82 (m, 3H), 1.84- (2-fluorphenyl)methanon (Enantiomer 1) 1.98 (m, 1H), 2.46-2.57 (m,

0.75H, verdeckt durch DMSO- N N

Signal), 2.60-2.87 (m, 2.25H),

2.92 (br. s, 0.75H), 3.02 (br. d, 0.25H), 3.42 (br. d, 1H), 3.77 (br. d, 0.75H), 4.20-4.33 (m, 2H), 4.37

(br. s, 0.25H), 7.09-7.17 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.41-7.61 (m,

3H), 7.83-7.95 (m, 2H), 8.56-8.63 aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-(2,5-diazabicyclo- (m, 1H), 8.98-9.08 (m, 1H).

[2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- LC-MS (Methode 2):

Dihydrochlorid (Enantiomer 1) und 2-Fluor- Rt = 1.49 min; m/z = 476/478 benzoesäure

(M+H)+.

40 (5- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ

3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)- [ppm] = 1.46-1.99 (m, 4H), 2.63- (6-methoxypyridin-2-yl)methanon 2.73 (m, 1H), 2.80-2.94 (m, 2H),

(Enantiomer 1) 3.39 (dd, 0.75H), 3.48 (br. d,

0.25H), 3.70-3.83 (m, 3.75H),

N N

3.92 (br. d, 0.25H), 3.98 (br. s,

0.75H), 4.24-4.35 (m, 2H), 4.38

(br. s, 0.25H), 6.84-6.94 (m, 1H),

7.08-7.20 (m, 1.75H), 7.29 (d,

0.25H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.74- 7.94 (m, 3H), 8.55-8.62 (m, 1H),

9.00-9.08 (m, 1H).

aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-(2,5-diazabicyclo- [2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- LC-MS (Methode 2):

Dihydrochlorid (Enantiomer 1) und Rt = 1.41 min; m/z = 489/491

6-Methoxypyridin-2-carbonsäure (M+H)+.

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

41 (5- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)- [ppm] = 1.49-2.01 (m, 4H), 2.62- (3-fluor-6-methoxypyridin-2-yl)methanon 2.87 (m, 2.25H), 2.92 (br. s,

(Enantiomer 1) 0.75H), 3.15 (br. d, 0.25H), 3.38- 3.50 (m, 1.5H), 3.56 (br. d, 0.25H), 3.69-3.84 (m, 3.75H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.38 (br. s, 0.25H), 6.87-6.99 (m, IH), 7.08- 7.17 (m, IH), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.70-7.82 (m, IH), 7.83-7.95 (m, 2H), 8.56-8.63 (m, IH), 8.98-9.08 (m, IH).

aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-(2,5-diazabicyclo- LC-MS (Methode 2):

[2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[l ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.51 min; m/z = 507/509 Dihydrochlorid (Enantiomer 1) und 3-Fluor- (M+H)+.

6-methoxypyridin-2-carbonsäure

42 (5- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)- [ppm] = 1.48-1.83 (m, 3H), 1.83- (2-lluorphenyl)methanon (Enantiomer 2) 1.98 (m, IH), 2.46-2.57 (m,

0.75H, verdeckt durch DMSO- N N

Signal), 2.60-2.88 (m, 2.25H), 2.92 (br. s, 0.75H), 3.02 (br. d, 0.25H), 3.43 (br. d, IH), 3.77 (br. d, 0.75H), 4.20-4.34 (m, 2H), 4.38 (br. s, 0.25H), 7.08-7.17 (m, IH), 7.19-7.40 (m, 3H), 7.41-7.60 (m, 3H), 7.83-7.95 (m, 2H), 8.55-8.63 aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-(2,5-diazabicyclo- (m, IH), 8.97-9.08 (m, IH).

[2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[l ,2-a]pyrimidin- LC-MS (Methode 2):

Dihydrochlorid (Enantiomer 2) und

Rt = 1.50 min; m/z = 476/478 2-Fluorbenzoesäure

(M+H)+.

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

43 (5- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ

3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)- [ppm] = 1.44-1.99 (m, 4H), 2.61- (3-methoxyphenyl)methanon {Enantiomer 2) 2.72 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 1H),

2.90 (br. s, 1H), 3.17 (br. d,

N N

0.25H), 3.37 (br. d, 0.75H), 3.53

(br. s, 0.75H), 3.63 (br. d, 0.25H),

3.67-3.82 (m, 3.75H), 4.18-4.35

(m, 2.25H), 6.76-6.87 (m, 1.5H),

6.92-7.05 (m, 1.5H), 7.08-7.17 (m, 1H), 7.25-7.39 (m, 1H), 7.49-7.61

(m, 2H), 7.84-7.96 (m, 2H), 8.52- aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-(2,5-diazabicyclo- 8.63 (m, 1H), 8.98-9.09 (m, 1H).

[2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- Dihydrochlorid (Enantiomer 2) und LC-MS (Methode 2):

3-Methoxybenzoesäure Rt = 1.46 min; m/z = 488/490

(M+H)+.

44 (5- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ

3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)- [ppm] = 1.46-1.99 (m, 4H), 2.63- (6-methoxypyridin-2-yl)methanon 2.74 (m, 1H), 2.80-2.94 (m, 2H),

(Enantiomer 2) 3.39 (dd, 0.75H), 3.49 (br. d,

0.25H), 3.69-3.83 (m, 3.75H),

N N

3.92 (br. d, 0.25H), 3.98 (br. s,

0.75H), 4.24-4.35 (m, 2H), 4.38

(br. s, 0.25H), 6.84-6.94 (m, 1H),

7.08-7.20 (m, 1.75H), 7.29 (d,

0.25H), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.73- 7.95 (m, 3H), 8.54-8.63 (m, 1H),

9.00-9.09 (m, 1H).

aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-(2,5-diazabicyclo- [2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- LC-MS (Methode 2):

Dihydrochlorid (Enantiomer 2) und Rt = 1.41 min; m/z = 489/491

6-Methoxypyridin-2-carbonsäure (M+H)+.




Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

51 (3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- [ppm] = 1.17 (t, 3H), 1.61-1.83 (5-ethyl-l,3-oxazol-4-yl)methanon (m, 4H), 2.39 (br. d, 2H), 2.64 (br.

d, 2H), 2.95 (q, 2H), 4.02 (s, 2H),

N N

4.57 (br. s, 1H), 5.07 (br. s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.96 . N ' (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.59 (dd,

1H), 9.05 (dd, 1H).

LC-MS (Methode 2):

Rt = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 477/479 [M+H]+.

aus 2-(4-Chlo henyl)-3-(3,8-diazabicyclo- [3.2 ]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- Dihydrochlorid und 5-Ethyl-l,3-oxazol- 4-carbonsäure

52 (4-Brom-5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)(3-{ [2-(4- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]- [ppm] = 1.67-1.77 (m, 2H), 1.79- methyl } -3 , 8 -diazabicyclo [3.2.1] oct- 8 -yl)- 1.91 (m, 2H), 2.39-2.48 (m, 2H), methanon 2.43 (s, 3H), 2.66 (br. d, 1H), 2.72

(br. d, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.57 (br.

N N

QO-Cr s, 1H), 5.46 (br. s, 1H), 7.15 (dd,

1H), 7.56 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).

LC-MS (Methode 1):

Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 557/559 [M+H]+.

aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-(3,8-diazabicyclo- [3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- Dihydrochlorid und 4-Brom-5-methyl- 1 ,3-thiazol-2-carbonsäure


Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

55 (3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- [ppm] = 1.62-1.94 (m, 4H), 2.39- (1 ,3-thiazol-5-yl)methanon 2.59 (m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.68 (dd,

N N

2H), 4.06 (s, 2H), 4.37-4.65 (m, 2H), 7.15 (dd, IH), 7.57 (d, 2H), N ' 7.97 (d, 2H), 8.29 (s, IH), 8.60

(dd, IH), 9.07 (dd, IH), 9.23 (s, IH).

LC-MS (Methode 1):

aus 2-(4-Chlorphenyl) -3 -(3 , 8 -diazabicyclo- Rt = 0.77 min; MS (ESIpos):

[3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- m/z = 465/467 [M+H]+. Dihydrochlorid und l,3-Thiazol-5-carbonsäure

56 (3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- [ppm] = 1.60-1.81 (m, 4H), 2.31- (2,5-dimethyl-l,3-oxazol-4-yl)methanon 2.42 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.47 (s,

3H), 2.63 (br. d, 2H), 4.02 (s, 2H),

N N

4.54 (br. s, IH), 5.18 (br. s, IH), 7.14 (dd, IH), 7.56 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.59 (dd, IH), 9.05 (dd, IH).

LC-MS (Methode 5):

Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 477/479 [M+H]+.

aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-(3,8-diazabicyclo- [3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- Dihydrochlorid und 2,5-Dimethyl-l,3-oxazol- 4-carbonsäure

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

57 (3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- [ppm] = 1.62-1.77 (m, 4H), 2.21- [2-methoxy-4-(trifluormethyl) -1,3 -thiazol-5 -yl] - 2.40 (m, 2H), 2.63 (br. d, 2H), methanon 3.92 (br. s, IH), 4.04 (s, 2H), 4.10

(s, 3H), 4.51 (br. s, IH), 7.15 (dd,

N N IH), 7.57 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.59 (dd, IH), 9.03 (dd, IH).

LC-MS (Methode 5):

Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 563/565 [M+H]+.

aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-(3,8-diazabicyclo- [3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- Dihydrochlorid und 2-Methoxy-4-(trifluor- methyl) -1,3 -thiazol-5 -carbonsäure

58 (3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- [ppm] = 1.65-1.89 (m, 4H), 2.45 [2-(trilluormethyl)- 1 ,3-thiazol-4-yl]methanon (br. d, 2H), 2.67 (br. t, 2H), 4.05

(s, 2H), 4.61 (br. s, IH), 4.74 (br.

N N

s, IH), 7.15 (dd, IH), 7.56 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.59 (dd, IH), 8.62 N ' (s, IH), 9.06 (dd, IH).

LC-MS (Methode 5):

Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]+.

aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-(3,8-diazabicyclo- [3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrirnidin- Dihydrochlorid und 2-(Trilluormethyl)- 1 ,3-thiazol-4-carbonsäure


Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

61 (3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- [ppm] = 1.75 (br. d, 4H), 2.44 (br.

(1 ,3-thiazol-4-yl)methanon t, 2H), 2.66 (br. t, 2H), 4.03 (s,

2H), 4.62 (br. s, 1H), 5.02 (br. s,

N N

1H), 7.14 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.59 N ' (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H), 9.15 (d,

1H).

LC-MS (Methode 5):

Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-(3,8-diazabicyclo- m/z = 465/467 [M+H]+.

[3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- Dihydrochlorid und l,3-Thiazol-4-carbonsäure

62 (3- { [2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[l ,2-a] - Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 , 8 -diazabicyclo- [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.64-1.81 [3.2.1]oct-8-yl)[6-(methylamino)pyridin-2-yl]- (m, 4H), 2.41 (br. d, 1H), 2.58 (br.

methanon s, 1.75H), 2.65-2.76 (m, 4.25H),

2.88-3.01 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 2H), 4.60 (br. s, 1H), 4.76 (br. s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.65 (q, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.56 (dd, 1H), 9.02 (dd, 1H).

LC-MS (Methode 2):

aus 3 -(3 , 8 -Diazabicyclo [3.2.1] oct-3 -ylmethyl) - Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): 2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- m/z = 496 [M+H]+.

Dihydrochlorid und 6-(Methylamino)pyridin- 2-carbonsäure


Dihydrochlorid und 2-Fluorbenzoesäure Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

65 (3- { 1 - [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a] - Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ pyrimidin-3-yl]ethyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct- [ppm] = 1.41-1.60 (m, 4H), 1.61- 8-yl)(3-fluor-6-methoxypyridin-2-yl)methanon 1.75 (m, 1H), 1.76-1.90 (m, 1H),

(Racemat) 2.01 (br. d, 0.5H), 2.06-2.24 (m,

2.5H), 2.34 (br. d, 1H), 3.12 (br. d, 0.5H), 3.23 (br. dd, 0.5H), 3.59 (s, 1.5H), 3.75 (br. d, 0.5H), 3.85 (s, 1.5H), 4.04 (br. d, 0.5H), 4.07- 4.17 (m, 1H), 4.43 (br. d, 0.5H), 4.71 (br. d, 0.5H), 6.89 (dd, 0.5H),
6.98 (dd, 0.5H), 7.08-7.15 (m,

1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.66-7.84 aus 2-(4-Chlorphenyl)-3 - [ 1 -(3 , 8 -diazabicyclo- (m, 3H), 8.53-8.63 (m, 1H), 9.27 [3.2 ]oct-3-yl)ethyl]imidazo[l,2-a]pyrimidin- (d, 1H).

Dihydrochlorid (Racemat) und 3-Fluor- LC-MS (Methode 2):

6-methoxypyridin-2-carbonsäure

Rt = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 521/523 [M+H]+.

66 I (7-{ [2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 -oxa-7 ,9-diazabicyclo- [ppm] = 1.25 (d, 6H), 2.44-2.65

[3.3.1] ηοη-9-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) - (m, 2H, teilweise verdeckt durch methanon DMSO-Signal), 2.86-3.00 (m,

2H), 3.05 (br. d, 1H), 3.66-3.82 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.94-4.06 (m, 2H), 4.20 (br. s, 1H), 4.45 (br. s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.75-7.87 (m, 3H), 8.55 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).
LC-MS (Methode 1):

Rt = 0.82 min; m/z = 513 (M+H)+. aus 7-{ [2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]- pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 -oxa-7 ,9-diazabicyclo- [3.3.1]nonan-Dihydrochlorid und

6-Methoxypyridin-2-carbonsäure


Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

69 (3 -Chlor-6-methoxypyridin-2-yl) (5 - { [2-(4-iso- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ propylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]- [ppm] = 1.19-1.31 (m, 6H), 1.52- methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)- 2.00 (m, 4H), 2.62 (br. dd, 0.75H), methanon (Enantiomer 1) 2.70-2.85 (m, 1.5H), 2.89-3.03 (m,

2H), 3.21 (br. s, 0.75H), 3.43 (br. d, 1H), 3.70-3.86 (m, 3.75H), 4.22-4.35 (m, 2H), 4.38 (br. s,

0.25H), 6.85-6.96 (m, 1H), 7.05- 7.15 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H),

7.70-7.86 (m, 2.7H), 7.90 (d,
0.3H), 8.56 (dd, 1H), 8.94-9.04

(m, 1H).

aus 3-(2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)- 2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- LC-MS (Methode 2):

Dihydrochlorid {Enantiomer 1) und 3-Chlor- Rt = 1.73 min; m/z = 531/533

6-methoxypyridin-2-carbonsäure (M+H)+.

70 (5 -Cyclopropyl- 1 , 3 -oxazol-4-yl) (5 - { [2-(4-iso- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ propylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] - [ppm] = 0.81-0.95 (m, 2H), 0.96- methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)- 1.09 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.49- methanon (Enantiomer 1) 1.63 (m, 1H), 1.66-2.00 (m, 3H),

2.44-2.57 (m, 0.7H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.57- . 2.65 (m, 0.3H), 2.73-3.02 (m, 4H), 3.36 (dd, 0.7H), 3.63-3.76 (m,

1H), 4.04 (br. d, 0.3H), 4.22-4.33

(m, 2H), 4.36 (br. s, 0.3H), 4.59 (br. s, 0.7H), 7.06-7.14 (m, 1H),
7.31-7.40 (m, 2H), 7.75-7.83 (m, aus 3-(2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)- 2H), 8.12-8.19 (m, 1H), 8.53-8.60

2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- (m, 1H), 8.98-9.06 (m, 1H).

Dihydrochlorid {Enantiomer 1) und LC-MS (Methode 2):

5 -Cyclopropyl- 1 ,3-oxazol-4-carbonsäure Rt = 1.52 min; m/z = 497 (M+H)+.

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

71 (3-Fluor-6-methoxypyridin-2-yl)(5-{ [2-(4-iso- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ propylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] - [ppm] = 1.20-1.30 (m, 6H), 1.50- methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)- 2.01 (m, 4H), 2.69 (br. dd, 0.75H), methanon (Enantiomer 1) 2.74 (br. s, 0.25H), 2.77-2.88 (m,

1.25H), 2.90-3.01 (m, 1.75H), 3.13 (br. d, 0.25H), 3.39-3.52 (m, 1.5H), 3.61 (d, 0.25H), 3.69-3.84 (m, 3.75H), 4.21-4.35 (m, 2H), 4.36-4.42 (m, 0.25H), 6.88-6.98 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.30-
7.40 (m, 2H), 7.70-7.83 (m, 3H),

8.52-8.60 (m, 1H), 8.96-9.06 (m, aus 3-(2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)- 1H).

2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Dihydrochlorid (Enantiomer 1) und 3-Fluor- LC-MS (Methode 2):

6-methoxypyridin-2-carbonsäure Rt = 1.62 min; m/z = 515 (M+H)+.

72 (3-Fluor-6-methoxypyridin-2-yl)(5-{ [2-(4-iso- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ propylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] - [ppm] = 1.20-1.31 (m, 6H), 1.51- methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)- 2.01 (m, 4H), 2.69 (br. dd, 0.75H), methanon (Enantiomer 2) 2.74 (br. s, 0.25H), 2.77-2.87 (m,

1.25H), 2.89-3.02 (m, 1.75H), 3.14 (br. d, 0.25H), 3.39-3.52 (m, 1.5H), 3.61 (d, 0.25H), 3.69-3.83 (m, 3.75H), 4.21-4.35 (m, 2H), 4.36-4.42 (m, 0.25H), 6.88-6.98 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.30-
7.41 (m, 2H), 7.70-7.84 (m, 3H),

8.53-8.60 (m, 1H), 8.96-9.05 (m, aus 3-(2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)- 1H).

2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Dihydrochlorid (Enantiomer 2) und 3-Fluor- LC-MS (Methode 2):

6-methoxypyridin-2-carbonsäure Rt = 1.63 min; m/z = 515 (M+H)+.

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

73 (5- { [2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[l ,2-a] - Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]- [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.49-2.01 oct-2-yl)(6-methoxypyridin-2-yl)methanon (m, 4H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.83- {Enantiomer 1) 3.02 (m, 3H), 3.39 (dd, 0.75H),

3.47 (br. d, 0.25H), 3.70-3.86 (m, 3.75H), 3.93-4.04 (m, 1H), 4.23- 4.35 (m, 2H), 4.39 (br. s, 0.25H), 6.84-6.95 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.17 (d, 0.75H), 7.26-7.40 (m, 2.25H), 7.73-7.85 (m, 3H),

8.52-8.60 (m, 1H), 8.97-9.06 (m, aus 3-(2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)- 1H).

2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- LC-MS (Methode 2):

Dihydrochlorid {Enantiomer 1) und Rt = 1.56 min; m/z = 497 (M+H)+. 6-Methoxypyridin-2-carbonsäure

74 (5- { [2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[l ,2-a] - Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]- [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.49-2.01 oct-2-yl)(6-methoxypyridin-2-yl)methanon (m, 4H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.82- {Enantiomer 2) 3.01 (m, 3H), 3.39 (dd, 0.75H),

3.47 (br. d, 0.25H), 3.70-3.85 (m, 3.75H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.23- 4.35 (m, 2H), 4.39 (br. s, 0.25H), 6.84-6.94 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.17 (d, 0.75H), 7.25-7.40 (m, 2.25H), 7.73-7.85 (m, 3H),

8.52-8.60 (m, 1H), 8.97-9.05 (m, aus 3-(2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)- 1H).

2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- LC-MS (Methode 2):

Dihydrochlorid {Enantiomer 2) und Rt = 1.55 min; m/z = 497 (M+H)+. 6-Methoxypyridin-2-carbonsäure

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

75 [6-(Difluormethoxy)pyridin-2-yl](5-{ [2-(4-iso- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ

propylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] - [ppm] = 1.20-1.29 (m, 6H), 1.50- methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)- 2.01 (m, 4H), 2.71 (dd, 0.75H), methanon (Enantiomer 2) 2.75 (br. s, 0.25H), 2.83-3.01 (m,

3H), 3.39 (dd, 0.75H), 3.47 (br. d,

0.25H), 3.73 (d, 0.75H), 3.93 (br. s, 1H), 4.23-4.34 (m, 2H), 4.39

(br. s, 0.25H), 7.05-7.13 (m, 1H),

7.14-7.22 (m, 1H), 7.31-7.41 (m,

2.25H), 7.45 (d, 0.75H), 7.48-7.71

(m, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 7.97- aus 3-(2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)- 8.09 (m, 1H), 8.53-8.60 (m, 1H),

2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- 8.96-9.05 (m, 1H).

Dihydrochlorid (Enantiomer 2) und LC-MS (Methode 2):

6-(Difluormethoxy)pyridin-2-carbonsäure Rt = 1.68 min; m/z = 533 (M+H)+.

76 [6-(Difluormethoxy)pyridin-2-yl](5-{ [2-(4-iso- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ

propylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] - [ppm] = 1.20-1.30 (m, 6H), 1.50- methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)- 2.01 (m, 4H), 2.71 (dd, 0.75H), methanon (Enantiomer 1) 2.75 (br. s, 0.25H), 2.82-3.02 (m,

3H), 3.39 (dd, 0.75H), 3.47 (br. d,

0.25H), 3.73 (d, 0.75H), 3.93 (br. s, 1H), 4.23-4.35 (m, 2H), 4.38

(br. s, 0.25H), 7.05-7.13 (m, 1H),

7.14-7.23 (m, 1H), 7.31-7.41 (m,

2.25H), 7.45 (d, 0.75H), 7.49-7.71

(m, 1H), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.97- aus 3-(2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)- 8.09 (m, 1H), 8.52-8.60 (m, 1H),

2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- 8.96-9.07 (m, 1H).

Dihydrochlorid (Enantiomer 1) und LC-MS (Methode 2):

6-(Difluormethoxy)pyridin-2-carbonsäure Rt = 1.69 min; m/z = 533 (M+H)+.

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

77 (5- { [2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[l ,2-a] - Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]- [ppm] = 1.20-1.31 (m, 6H), 1.51- oct-2-yl) (6-methoxy-3 -methylpyridin-2-yl) - 2.00 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 3H), methanon {Enantiomer 2) 2.63 (dd, 0.75H), 2.70-2.77 (m,

1H), 2.81 (d, 0.5H), 2.89-3.03 (m,

N N C H

2H), 3.24 (br. s, 0.75H), 3.42 (br. d, 1H), 3.65-3.84 (m, 3.75H),

4.20-4.34 (m, 2H), 4.37-4.43 (m,

0.25H), 6.71-6.80 (m, 1H), 7.06- 7.14 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H),

7.54-7.65 (m, 1H), 7.72-7.83 (m,

2H), 8.52-8.60 (m, 1H), 8.95-9.05 aus 3-(2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)- (m, 1H).

2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Dihydrochlorid (Enantiomer 2) und 6-Methoxy- LC-MS (Methode 6):

3-methylpyridin-2-carbonsäure Rt = 1.68 min; m/z = 511 (M+H)+.

78 (5- { [2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[l ,2-a] - Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]- [ppm] = 1.19-1.31 (m, 6H), 1.51- oct-2-yl) (6-methoxy-3 -methylpyridin-2-yl) - 2.00 (m, 4H), 2.02-2.14 (m, 3H), methanon (Enantiomer 1) 2.63 (dd, 0.75H), 2.69-2.78 (m,

1H), 2.81 (d, 0.5H), 2.89-3.03 (m,

2H), 3.24 (br. s, 0.75H), 3.42 (br. d, 1H), 3.65-3.84 (m, 3.75H),

4.20-4.35 (m, 2H), 4.37-4.43 (m,

0.25H), 6.70-6.80 (m, 1H), 7.06- 7.15 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H),
7.54-7.64 (m, 1H), 7.72-7.83 (m,

2H), 8.53-8.60 (m, 1H), 8.94-9.05 aus 3-(2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)- (m, 1H).

2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Dihydrochlorid {Enantiomer 1) und 6-Methoxy- LC-MS (Methode 6):

3-methylpyridin-2-carbonsäure Rt = 1.68 min; m/z = 511 (M+H)+.

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

79 (5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[l ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)- [ppm] = 1.45-2.01 (m, 4H), 2.44- (2-fluorphenyl)methanon (Racemat) 2.57 (m, 0.5H), 2.59-2.86 (m,

2.5H), 2.89-3.07 (m, 1H), 3.36- 3.49 (m, 1H), 3.77 (br. d, 0.7H), 4.17-4.43 (m, 2.3H), 7.04-7.19 (m, 1H), 7.18-7.39 (m, 3H), 7.40-7.58 (m, 1H), 7.62-7.75 (m, 2H), 7.76- 7.91 (m, 2H), 8.54-8.63 (m, 1H), 8.96-9.07 (m, 1H).

LC-MS (Methode 2):

aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(2,5-diazabicyclo- Rt = 1.54 min; m/z = 520/522 [2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- (M+H)+.

Dihydrochlorid (Racemat) und 2-Fluor- benzoesäure

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

80 (5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-2,5- diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)(cyclopentyl)methanon (Racemat)


aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- pyrimidin-Dihydrochlorid (Racemat) und Cyclopentancarbonsäure

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = -0.149 (0.54), -0.008 (4.35), 0.008 (3.57), 0.146 (0.49), 1.468 (2.71), 1.487 (3.20), 1.501 (3.94), 1.516 (4.35), 1.528 (4.98), 1.538 (4.91), 1.552 (4.91), 1.578 (3.45), 1.589 (3.88), 1.605 (4.88), 1.624 (5.35), 1.643 (3.91), 1.685 (3.00), 1.707 (4.06), 1.726 (3.25), 1.750 (1.24), 1.876 (1.41), 2.328 (0.63), 2.646 (0.95), 2.671 (2.30), 2.714 (7.31), 2.746 (4.33), 2.775 (1.34), 2.793 (1.64), 2.822 (3.00), 3.172 (2.01), 3.199 (2.37), 3.359 (1.56), 3.382 (1.69), 3.527 (1.95), 3.558 (1.66), 3.731 (1.41), 3.757 (1.20), 3.926 (2.76), 4.199 (1.20), 4.236 (6.26), 4.243 (9.84), 4.251 (6.91), 4.287 (1.22), 7.110 (4.45), 7.120 (4.69), 7.127 (4.62), 7.138 (4.61), 7.680 (11.67), 7.701 (16.00), 7.815 (8.75), 7.818 (11.65), 7.836 (7.72), 7.839 (7.96), 8.585 (4.37), 8.591 (4.13), 8.595 (4.20), 9.014 (3.08), 9.018 (5.06), 9.023 (2.68), 9.031 (3.23), 9.036 (4.89), 9.040 (2.42).

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.45 min; m/z = 494/496 (M+H)+.

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

81 (5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[l ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)- [ppm] = 1.52-1.99 (m, 4H), 2.67 (3-fluor-6-methoxypyridin-2-yl)methanon (dd, 0.75H), 2.72 (br. s, 0.25H),

(Racemat) 2.77-2.86 (m, 1.25H), 2.93 (br. s,

0.75H), 3.15 (br. d, 0.25H), 3.43 (dd, 0.75H), 3.48 (br. s, 0.75H), 3.57 (br. d, 0.25H), 3.70-3.83 (m, C ^D ) 3.75H), 4.22-4.34 (m, 2H), 4.36- 4.41 (m, 0.25H), 6.89-6.99 (m, IH), 7.08-7.17 (m, IH), 7.64-7.88 (m, 5H), 8.57-8.62 (m, IH), 9.00- 9.08 (m, IH).

aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(2,5-diazabicyclo- LC-MS (Methode 2):

[2.2.2]oct-2-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrirnidin- Rt = 1.55 min; m/z = 551/553 Dihydrochlorid (Racemat) und 3-Fluor- (M+H)+.

6-methoxypyridin-2-carbonsäure

82 (3-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[l ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- [ppm] = 1.60-1.83 (m, 4H), 2.39- (3-fluor-6-methoxypyridin-2-yl)methanon 2.58 (m, 3H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.75 (dd, IH), 3.76 (s, 3H), 3.91 (br. s, IH), 4.00-4.13 (m, 2H), 4.60 (br. s, C ^D ) IH), 6.95 (dd, IH), 7.14 (dd, IH),

7.70 (d, 2H), 7.77 (t, IH), 7.89 (d, 2H), 8.59 (dd, IH), 9.06 (dd, IH).

LC-MS (Methode 1):

Rt = 0.93 min; m/z = 551/553 aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(3,8-diazabicyclo- (M+H)+.

[3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- Dihydrochlorid und 3-Fluor-6-methoxypyridin- 2-carbonsäure

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

83 (3-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[l ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- [ppm] = 1.64-1.81 (m, 4H), 2.24

(2-lluorphenyl)methanon (br. d, IH), 2.42 (br. d, IH), 2.47- 2.60 (m, IH, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.68 (br. d, IH), 3.66 (br. s, IH), 4.04 (s, 2H), 4.59 (br. s, IH), 7.14 (dd, IH), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.59 (dd, IH), 9.04 (dd, IH).

LC-MS (Methode 1):

aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(3,8-diazabicyclo- Rt = 0.93 min; m/z = 520/522 [3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrirnidin- (M+H)+.

Dihydrochlorid und 2-Fluorbenzoesäure

84 (3-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[l ,2-a]pyrimidin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- [ppm] = 1.44-1.66 (m, 7H), 1.66- (cyclopentyl)methanon 1.80 (m, 5H), 2.26 (br. dd, 2H),

2.46-2.65 (m, 2H, teilweise ver¬

N N

deckt durch DMSO-Signal), 2.80- 2.91 (m, IH), 3.95-4.05 (m, 2H), N ' 4.28 (br. s, IH), 4.37-4.44 (m,

IH), 7.14 (dd, IH), 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.59 (dd, IH), 9.05 (dd, IH).

aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(3,8-diazabicyclo- LC-MS (Methode 1):

[3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- Rt = 0.97 min; m/z = 494/496 Dihydrochlorid und Cyclopentancarbonsäure (M+H)+.

Beispiel 85

3-{ [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-N-(2,4-difluo henyl)-3,8-diaza-bicyclo [3.2.1] octan-8 -carboxamid

15.5 mg (0.10 mmol) 2,4-Difluorphenylisocyanat wurden in einer Vertiefung einer 96er-Multititer-platte vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Separat wurden 46.3 mg 2-(4-Chlorphenyl)-3-(3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydrochlorid in 0.8 ml 1 ,2-Dichlorethan gelöst, mit 0.052 ml (0.3 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt und auf 8°C gekühlt. Die beiden Lösungen wurden auf der Multititerplatte vereint, mit 4A-Molekularsieb versetzt und zunächst 1 h bei 0°C geschüttelt. Anschließend wurde auf RT erwärmen gelassen und weiter bei RT über Nacht geschüttelt. Danach wurde das Lösungsmittel mittels Zentrifugaltrockner vollständig entfernt. Der Rückstand wurde in 0.6 ml DMF gelöst, filtriert und das Filtrat per präparativer LC-MS nach einer der folgenden Methoden in seine Komponenten aufgetrennt:

Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters; Säule: Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech., 50 mm x 21.2 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, mit Eluentengradient; Fluss: 38.5 ml/min + 1.5 ml/min 10% aq. Ameisensäure; UV-Detektion: DAD, 210-400 nm bzw.

Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters; Säule: Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech., 50 mm x 21.2 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Methanol, mit Eluentengradient; Fluss: 38.5 ml/min + 1.5 ml/min 10% Ammoniak in Wasser; UV-Detektion: DAD, 210-400 nm.

Es wurden so 17.9 mg (35% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.14 min; m/z = 509 (M+H)+.

Auf zu Beispiel 85 analoge, parallel-synthetische Weise wurden die folgenden Verbindungen ausgehend von 2-(4-Chlorphenyl)-3-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydrochlorid und dem entsprechenden Isocyanat, Carbamoylchlorid bzw. Chlorformiat hergestellt:

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

86 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.03 min; m/z = 439 [M+H]+

3 -yl] methyl } -N-isopropyl-3 , 8 -diazabicyclo- [3.2.1]octan-8-carboxamid


11.1 mg (90% Reinheit, 23% d. Th.)

87 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 0.99 min; m/z = 437 [M+H]+

3 -yl] methyl } -N-cyclopropyl-3 , 8 -diazabicyclo- [3.2.1]octan-8-carboxamid

Ν Ν

900 μg (100% Reinheit, 2% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

88 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.22 min; m/z = 571 [M+H]+

3-yl]methyl } -N-(2,5-dichlor-4-methoxyphenyl)- 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxamid


8.3 mg (90% Reinheit, 13% d. Th.)

89 N-(3-Chlorphenyl)-3- { [2-(4-chlorphenyl)- Rt = 1.19 min; m/z = 507 [M+H]+

imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 , 8 - diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxamid


9.7 mg (100% Reinheit, 19% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

90 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.14 min; m/z = 523 [M+H]+ 3 -yl] methyl } -N-(2, 6-difluorbenzyl) -3,8 -diaza- bicyclo [3.2.1] octan-8 -carboxamid


17.2 mg (100% Reinheit, 33% d. Th.)

91 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.15 min; m/z = 541 [M+H]+ 3 -yl] methyl } -N-(2, 6-dichlo henyl) -3,8 -diaza- bicyclo [3.2.1] octan-8 -carboxamid


16.4 mg (98% Reinheit, 30% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

92 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.14 min; m/z = 501 [M+H]+ 3-yl]methyl}-N-(2,6-dimethylphenyl)-3,8-diaza- bicyclo[3.2. l]octan-8-carboxamid


18.5 mg (99% Reinheit, 37% d. Th.)

93 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.13 min; m/z = 491 [M+H]+

3 -yl] methyl } -N-(2-fluorphenyl)-3 , 8 -diaza- bicyclo [3.2.1] octan-8 -carboxamid


24.8 mg (98% Reinheit, 49% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

94 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.24 min; m/z = 541 [M+H]+ 3 -yl] methyl } -N-(2, 3 -dichlorphenyl) -3,8 -diaza- bicyclo [3.2.1] octan-8 -carboxamid


20.8 mg (99% Reinheit, 38% d. Th.)

95 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.17 min; m/z = 501 [M+H]+

3-yl]methyl}-N-(2-ethylphenyl)-3,8-diaza- bicyclo [3.2.1] octan-8 -carboxamid


6.0 mg (100% Reinheit, 12% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

96 N-(2-Chlorphenyl)-3- { [2-(4-chlorphenyl)- Rt = 1.17 min; m/z = 507 [M+H]+ imidazo[ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 , 8 -diaza- bicyclo[3.2. l]octan-8-carboxamid

600 μg (100% Reinheit, 1% d. Th.)

97 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.29 min; m/z = 575 [M+H]+

3 -yl] methyl } -N- [2-chlor-5 -(trifluormethyl) - phenyl] -3,8 -diazabicyclo [3.2.1] octan- 8-carboxamid


26.9 mg (99% Reinheit, 47% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

98 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.18 min; m/z = 515 [M+H]+ 3-yl]methyl}-N-(2-ethyl-6-methylphenyl)-3,8- diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxamid

H

7.8 mg (97% Reinheit, 15% d. Th.)

99 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.17 min; m/z = 501 [M+H]+

3-yl]methyl}-N-(2,5-dimethylphenyl)-3,8- diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxamid


16.1 mg (94% Reinheit, 30% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

100 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.14 min; m/z = 479 [M+H]+

3 -yl] methyl } -N-cyclohexyl-3 , 8 -diaza- bicyclo [3.2.1] octan-8 -carboxamid


27.3 mg (100% Reinheit, 57% d. Th.)

101 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.09 min; m/z = 453 [M+H]+

3 -yl] methyl } -N-isobutyl-3 , 8 -diazabicyclo- [3.2.1]octan-8-carboxamid


5.1 mg (100% Reinheit, 11% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

102 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.07 min; m/z = 533 [M+H]+

3-yl]methyl}-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,8- diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxamid

14.6 mg (90% Reinheit, 25% d. Th.)

103 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.27 min; m/z = 573 [M+H]+

3-yl]methyl } -N- { 4-[(trifluormethyl)sulfanyl]- phenyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan- 8-carboxamid


2.0 mg (100% Reinheit, 3% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

104 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.16 min; m/z = 491 [M+H]+

3 -yl] methyl } -N-(3 -fluorphenyl)-3 , 8 -diaza- bicyclo [3.2.1] octan-8 -carboxamid


26.2 mg (97% Reinheit, 52% d. Th.)

105 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.10 min; m/z = 509 [M+H]+

3-yl]methyl}-N-(2,6-difluorphenyl)-3,8-diaza- bicyclo [3.2.1] octan-8 -carboxamid


12.8 mg (100% Reinheit, 25% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

106 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.25 min; m/z = 575 [M+H]+

3 -yl] methyl } -N- [4-chlor-2-(trifluormethyl) - phenyl] -3,8 -diazabicyclo [3.2.1] octan- 8-carboxamid

Ν Ν


20.6 mg (92% Reinheit, 33% d. Th.)

107 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.16 min; m/z = 501 [M+H]+

3 -yl] methyl } -N-(2-methylbenzyl)-3 , 8 -diazabicyclo [3.2.1] octan-8 -carboxamid

Ν Ν


20.1 mg (100% Reinheit, 40% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

108 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.22 min; m/z = 487 [M+H]+

3-yl]methyl}-N-methyl-N-phenyl-3,8-diaza- bicyclo [3.2.1] octan-8 -carboxamid


16.6 mg (100% Reinheit, 34% d. Th.)

109 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.16 min; m/z = 453 [M+H]+

3 -yl] methyl } -N, N-diethyl-3 , 8 -diazabicyclo- [3.2.1]octan-8-carboxamid


21.3 mg (100% Reinheit, 47% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

110 (3-{ [2-(4-Chlo henyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- Rt = 1.03 min; m/z = 467 [M+H]+

3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- (morpholin-4-yl)methanon


2.7 mg (100% Reinheit, 6% d. Th.)

111 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.23 min; m/z = 481 [M+H]+

3-yl]methyl}-N,N-diisopropyl-3,8-diaza- bicyclo [3.2.1] octan-8 -carboxamid

2.4 mg (100% Reinheit, 5% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

112 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.30 min; m/z = 507 [M+H]+

3 -yl] methyl } -N-cyclohexyl-N-ethyl-3 , 8 -diaza- bicyclo [3.2.1] octan-8 -carboxamid


16.8 mg (100% Reinheit, 33% d. Th.)

113 (3-{ [2-(4-Chlo henyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- Rt = 1.10 min; m/z = 451 [M+H]+

3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- (pyrrolidin- 1 -yl)methanon


22.8 mg (98% Reinheit, 50% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

114 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.25 min; m/z = 501 [M+H]+

3 -yl] methyl } -N-ethyl-N-phenyl-3 , 8 -diaza- bicyclo [3.2.1] octan-8 -carboxamid


14.9 mg (100% Reinheit, 30% d. Th.)

115 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.14 min; m/z = 453 [M+H]+

3 -yl] methyl } - V-isopropyl- V-methyl-3 , 8 -diaza- bicyclo[3.2. l]octan-8-carboxamid


4.3 mg (100% Reinheit, 9% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

116 (3-{ [2-(4-Chlo henyl)imidazo[l ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.16 min; m/z = 465 [M+H]+

3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- (piperidin- 1 -yl)methanon


3.0 mg (100% Reinheit, 6% d. Th.)

117 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.30 min; m/z = 515 [M+H]+

3-yl]methyl}-N-ethyl-N-(4-methylphenyl)-3,8- diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxamid


5.2 mg (98% Reinheit, 10% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

118 N-(4-Chlorphenyl)-3- { [2-(4-chlorphenyl)- Rt = 1.33 min; m/z = 549 [M+H]+ imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl } - N-isopropyl-3 , 8 -diazabicyclo [3.2.1] octan- 8-carboxamid

Ν Ν


3.4 mg (100% Reinheit, 6% d. Th.)

119 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.05 min; m/z = 425 [M+H]+

3 -yl] methyl } -N,N-dimethyl-3 , 8 -diazabicyclo- [3.2.1]octan-8-carboxamid


6.6 mg (100% Reinheit, 16% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

120 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.26 min; m/z = 531 [M+H]+

3-yl]methyl } -N-(4-ethoxyphenyl)-N-methyl- 3 , 8 -diazabicyclo [3.2.1] octan-8 -carboxamid


^— C H

35.4 mg (100% Reinheit, 67% d. Th.)

121 3- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin- Rt = 1.23 min; m/z = 531 [M+H]+

3-yl]methyl } -N-(3-methoxybenzyl)-N-methyl- 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxamid


35.0 mg (96% Reinheit, 63% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

122 (3-{ [2-(4-Chlo henyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin- Rt = 1.13 min; m/z = 483 [M+H]+

3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- (thiomorpholin-4-yl)methanon


5.4 mg (100% Reinheit, 11% d. Th.)

123 Methyl-3 - { [2-(4-chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] - Rt = 1.10 min; m/z = 412 [M+H]+ pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 , 8 -diazabicyclo- [3.2.1]octan-8-carboxylat


20.7 mg (100% Reinheit, 50% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

124 ΕΛγ1-3-{ [2-(4-ο1ι1ο 1ΐ6ηγ1)ϊιηϊά3ζο[1,2-3]- Rt = 1.15 min; m/z = 426 [M+H]+ pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 , 8 -diazabicyclo- [3.2.1]octan-8-carboxylat

a

17.8 mg (98% Reinheit, 41% d. Th.)

125 Cyclopentyl-3-{ [2-(4-chlo henyl)imidazo- Rt = 1.26 min; m/z = 466 [M+H]+

[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diaza- bicyclo [3.2.1] octan-8 -carboxylat

0 •

19.7 mg (100% Reinheit, 42% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

126 Propyl-3 - { [2-(4-chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] - Rt = 1.21 min; m/z = 440 [M+H]+ pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 , 8 -diazabicyclo- [3.2.1]octan-8-carboxylat


22.5 mg (98% Reinheit, 50% d. Th.)

127 Cyclohexylmethyl-3-{ [2-(4-chlorphenyl)- Rt = 1.35 min; m/z = 494 [M+H]+ imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl } - 3 , 8 -diazabicyclo [3.2.1] octan-8 -carboxylat


11.7 mg (92% Reinheit, 22% d. Th.)

Beispiel Name / Struktur LC-MS (Methode 7)

(Ausbeute, Reinheit)

128 Cyclohexyl-3 - { [2-(4-chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] - Rt = 1.30 min; m/z = 480 [M+H]+ pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 , 8 -diazabicyclo- [3.2.1]octan-8-carboxylat


4.0 mg (91% Reinheit, 8% d. Th.)

129 2,2-Dimethylpropyl-3- { [2-(4-chlorphenyl)- Rt = 1.29 min; m/z = 468 [M+H]+ imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}- 3 , 8 -diazabicyclo [3.2.1] octan-8 -carboxylat

N N

H 3C b

10.9 mg (96% Reinheit, 22% d. Th.)

Beispiel 130

tert. -Butyl-3- { [2-(4-isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl } -3,8-diazabicyclo-[3.2.1]octan-8-carboxylat

Unter Argon wurde bei Raumtemperatur 2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-carb-aldehyd (700 mg, 2.64 mmol) in 14 ml THF gelöst und mit ieri.-Butyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]-octan-8-carboxylat (672 mg, 3.17 mmol) versetzt. Anschließend wurde portionsweise Natriumtri-acetoxyborhydrid (839 mg, 3.96 mmol) hinzugegeben und die Reaktionslösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde langsam und vorsichtig Wasser zugetropft (Vorsicht: Gasentwicklung) und anschließend mit Essigsäureethylester versetzt. Die resultierende organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Biotage Iso-lera, Biotage SNAP-KP-NH-Säule, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient). Es wurden 896 mg (1.94 mmol, 74% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 2.14 min; m/z = 462 (M+H)+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.65 (br. s, 4H), 2.26 (br. d, 2H), 2.47-2.60 (m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.95 (quin, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.99 (dd, 1H).

Beispiel 131

(5 -Cyclopropyl- 1 , 3 -oxazol-4-yl) (3 - { [2-(4-isopropylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyrimidin-3 -yl] methyl } -3,8-diazabicyclo[3.2. l]oct-8-yl)methanon

5-Cyclopropyl-l,3-oxazol-4-carbonsäure (39 mg, 0.26 mmol) wurde in 1.5 ml DMF gelöst, mit 2-(7- Aza- 1 H-benzotriazol- 1 -yl) - 1 , 1 ,3 , 3 -tetramethyluronium-Hexalluorophosphat (H ATU) (121 mg, 0.32 mmol) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 3-(3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-Dihydrochlorid (100 mg) sowie N,N-Diisopropylethylamin (190 μΐ, 1.06 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präpa-rative HPLC (Methode 9) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 65 mg (0.13 mmol, 61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.81 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.01-1.13 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.63-1.85 (m, 4H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.60-2.74 (m, 3H), 2.88-3.01 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.53-4.64 (m, 1H), 5.12 (br. s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H).

Beispiel 132

tert. -Butyl-3 - { [2-(4-cyclopropylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 , 8 -diazabicyclo-[3.2.1]octan-8-carboxylat

Unter Argon wurden bei Raumtemperatur 1090 mg (2.19 mmol) ieri.-Butyl-3-{ [2-(4-bromphenyl)-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat in 15 ml Toluol und 3 ml Wasser in einem 30 ml-Mikrowellengefäß vorgelegt und anschließend mit Cyclopropyl-boronsäure (376 mg, 4.37 mmol), Kaliumphosphat (1625 mg, 7.65 mmol), Palladium(II)acetat (49 mg, 0.22 mmol) und Tricyclohexylphosphin (123 mg, 0.44 mmol) versetzt. Das Mikrowellengefäß wurde danach verschlossen, und das Gemisch wurde auf 120°C erhitzt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und der Rückstand portionsweise mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Zu dem erhaltenen Filtrat wurde eine weitere Menge Essigsäureethylester sowie Wasser hinzugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde danach mit Diethylether verrührt. Nach Filtration wurde der erhaltene Feststoff über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 667 mg (1.36 mmol, 62% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 2.00 min; m/z = 460 (M+H)+.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.69-0.77 (m, 2H), 0.95-1.03 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.65 (br. s, 4H), 1.93-2.03 (m, 1H), 2.24 (br. d, 2H), 2.45-2.61 (m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 3.97 (s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.55 (dd, 1H), 8.99 (dd, 1H).

Analog zu den Beispielen 13-29 wurden die folgenden Verbindungen aus den jeweils angegebenen Edukten hergestellt:

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

133 (3-{ [2-(4-Cyclopropylphenyl)imidazo[l,2-a]- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]- [ppm] = 0.70-0.77 (m, 2H), 0.95- octan-8-yl)(2-fluo henyl)methanon 1.02 (m, 2H), 1.65-1.79 (m, 4H),

1.93-2.02 (m, 1H), 2.24 (br. d,

N N

1H), 2.41 (br. d, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.66 (br. s, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.59 (br. s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.25- 7.32 (br. s, 1H), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.55 (dd, 1H), 9.00 (dd, 1H).

aus 2-(4-Cyclopropylphenyl)-3-(3,8-diaza- LC-MS (Methode 1):

bicyclo [3.2.1] octan-3 -ylmethyl)imidazo [ 1 ,2-a] - Rt = 0.87 min; m/z = 482 (M+H)+. pyrimidin-Dihydrochlorid und 2-Fluor- benzoesäure

134 Cyclopentyl(3-{ [2-(4-cyclopropylphenyl)- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ imidazo [ 1 ,2-a]pyrimidin-3 -yl] methyl } -3 , 8 - [ppm] = 0.68-0.79 (m, 2H), 0.94- diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanon 1.03 (m, 2H), 1.44-1.68 (m, 7H),

1.68-1.78 (m, 5H), 1.97 (tt, 1H),

N N

2.18-2.30 (m, 2H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.94-4.03 N ' (m, 2H), 4.28 (br. s, 1H), 4.41 (br.

d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.56 (dd, 1H), 9.01 (dd, 1H).

aus 2-(4-Cyclopropylphenyl)-3-(3,8-diaza- LC-MS (Methode 1): bicyclo [3.2.1] octan-3 -ylmethyl)imidazo [ 1 ,2-a] - Rt = 0.90 min; m/z = 456 (M+H)+. pyrimidin-Dihydrochlorid und Cyclopentan- carbonsäure

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

135 (3-{ [2-(4-Cyclopropylphenyl)imidazo[l,2-a]- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]- [ppm] = 0.69-0.78 (m, 2H), 0.95- oct an-8 -yl) (3 -lluor-6-methoxypyridin-2-yl) - 1.04 (m, 2H), 1.63-1.84 (m, 4H), methanon 1.93-2.02 (m, 1H), 2.43 (br. t, 2H),

2.52-2.57 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H),

N N

3.75 (s, 3H), 3.91 (br. s, 1H), 3.99- 4.09 (m, 2H), 4.61 (br. s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.73-7.81 (m, 3H), 8.56 (dd, 1H), 9.01 (dd, 1H).

LC-MS (Methode 1):

Rt = 0.86 min; m/z = 513 (M+H)+. aus 2-(4-Cyclopropylphenyl)-3-(3,8-diaza- bicyclo[3.2.1]octan-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- pyrimidin-Dihydrochlorid und 3-Fluor- 6-methoxypyridin-2-carbonsäure

136 (3-Chlor-6-methoxypyridin-2-yl)(3-{ [2-(4-cyclo- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ propylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] - [ppm] = 0.68-0.78 (m, 2H), 0.94- methyl } -3 , 8 -diazabicyclo [3.2.1 ] octan-8 -yl) - 1.03 (m, 2H), 1.62-1.83 (m, 4H), methanon 1.93-2.02 (m, 1H), 2.33-2.44 (m,

2H), 2.45-2.56 (m, 1H, teilweise

N N

verdeckt durch DMSO-Signal), 2.75 (dd, 1H), 3.62 (br. s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.99-4.10 (m, 2H), 4.60 (br. s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 9.00 (dd, 1H).

aus 2-(4-Cyclopropylphenyl)-3-(3,8-diaza- LC-MS (Methode 1):

bicyclo [3.2.1] octan-3 -ylmethyl)imidazo [ 1 ,2-a] - Rt = 0.90 min; m/z = 529/531 pyrimidin-Dihydrochlorid und 3-Chlor- (M+H)+.

6-methoxypyridin-2-carbonsäure

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

137 (3-{ [2-(4-Cyclopropylphenyl)imidazo[l,2-a]- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]- [ppm] = 0.65-0.79 (m, 2H), 0.94- octan-8-yl)(6-methoxypyridin-2-yl)methanon 1.04 (m, 2H), 1.65-1.82 (m, 4H),

1.93-2.01 (m, 1H), 2.43 (br. d,

N N

1H), 2.55-2.64 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.98-4.09 (m, 2H), 4.63 (br. s, 1H), 4.69 (br. s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.75- 7.85 (m, 3H), 8.56 (dd, 1H), 9.02 (dd, 1H).

aus 2-(4-Cyclopropylphenyl)-3-(3,8-diaza- bicyclo[3.2.1]octan-3-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- LC-MS (Methode 1): pyrimidin-Dihydrochlorid und 6-Methoxy- Rt = 0.87 min; m/z = 495 (M+H)+.

pyridin-2-carbonsäure

138 (3-{ [2-(4-Cyclopropylphenyl)imidazo[l,2-a]- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]- [ppm] = 0.68-0.76 (m, 2H), 0.94- octan-8-yl)[6-(difluormethoxy)pyridin-2-yl]- 1.02 (m, 2H), 1.67-1.83 (m, 4H), methanon 1.92-2.01 (m, 1H), 2.42 (br. d,

1H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.57 (br. s, 1H), 4.64 (br. s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.44 (s, 0.25H), 7.56-7.64 (m, 1.5H), 7.73 (s, 0.25H), 7.79 (d,
2H), 8.05 (t, 1H), 8.57 (dd, 1H),

9.03 (dd, 1H).

aus 2-(4-Cyclopropylphenyl)-3-(3,8-diaza- bicyclo [3.2.1 ] octan-3 -ylmethyl)imidazo [ 1 ,2-a] - LC-MS (Methode 1): pyrimidin-Dihydrochlorid und 6-(Difluor- Rt = 0.91 min; m/z = 531 (M+H)+. methoxy)pyridin-2-carbonsäure

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

139 (5 -Cyclopropyl- 1 , 3 -oxazol-4-yl) (3 - { [2-(4-cyclo- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ propylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-yl] - [ppm] = 0.69-0.77 (m, 2H), 0.87- methyl } -3 , 8 -diazabicyclo [3.2.1] octan-8 -yl) - 1.01 (m, 4H), 1.02-1.12 (m, 2H), methanon 1.61-1.85 (m, 4H), 1.92-2.01 (m,

1H), 2.39 (br. t, 2H), 2.60-2.74 (m,

N N

3H), 4.01 (s, 2H), 4.59 (br. d, 1H), 5.11 (br. s, 1H), 7.12 (dd, 1H), N ' 7.20 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.17 (s,

1H), 8.56 (dd, 1H), 9.02 (dd, 1H).

LC-MS (Methode 1):

Rt = 0.87 min; m/z = 495 (M+H)+.

aus 2-(4-Cyclopropylphenyl)-3-(3,8-diaza- bicyclo [3.2.1] octan-3 -ylmethyl)imidazo [ 1 ,2-a] - pyrimidin-Dihydrochlorid und 5-Cyclopropyl- 1 ,3-oxazol-4-carbonsäure

B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit

Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in v vo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.

B-l. In vtYro-elektrophysiologische Analyse der humanen TASK-1- und TASK-3-Kanäle via Zwei-Elektroden-Voltage-Clamp-Technik in Xenopus laevis-Oozyten

Xenopus laevis-Oozyten wurden selektioniert wie andernorts beispielhaft beschrieben [Decher et al., FEBS Lett. 492, 84-89 (2001)]. Im Nachgang wurden die Oozyten mit 0.5-5 ng cRNA-Lösung, die TASK-1 oder TASK-3 codiert, injiziert. Zur elektrophysiologischen Analyse der in den Oozyten exprimierten Kanalproteine wurde die Zwei-Elektroden-Voltage-Clamp-Technik verwendet [Stühmer, Methods Enzymol. 207, 319-339 (1992)]. Die Messungen wurden wie beschrieben [Decher et al., FEBS Lett. 492, 84-89 (2001)] bei Raumtemperatur (21-22°C) mit einem Turbo-TEC-10CD- Verstärker (NPI) durchgeführt, mit 2 kHz aufgenommen und mit 0.4 kHz gefiltert. Die Substanzapplikation erfolgte durch ein gravitationsgetriebenes Perfusionssystem. Die Oozyte befindet sich hierbei in einer Messkammer und wird dem Lösungsstrom von 10 ml/min ausgesetzt. Der Pegel der Messkammer wird durch Absaugen der Lösung mit einer peristaltischen Pumpe kontrolliert und reguliert.

In der folgenden Tabelle 1 ist die in diesem Test bestimmte halbmaximale Inhibition der humanen TASK-1- und TASK-3-Kanäle (ICso-Wert) durch repräsentative Ausführungsbeispiele der Erfindung aufgeführt:

Tabelle 1

Beispiel Nr. TASK-1 TASK-3

ICso [nM] ICso [nM]

19 239.4 + 2.7 774.2 + 67.1

21 19.2 + 4.3 32.9 + 6.0

26 31.2 + 5.8 140.0 + 34.6

27 17.9 + 2.2 367.1 + 67.6

28 20.5 + 2.7 6.6 + 0.8

29 21.0 + 4.1 42.7 + 8.4

41 44.4 + 4.4 71.8 + 15.5

Beispiel Nr. TASK-1 TASK-3

ICso [nM] ICso [nM]

51 21.7 ± 4.6 35.9 ± 8.2

Aus den Daten in Tabelle 1 ist ersichtlich, dass eine Blockade sowohl an TASK-1 als auch an TASK-3 erreicht wird. Die Ergebnisse in Tabelle 1 belegen somit den Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen als duale TASK-l/3-Inhibitoren.

B-2. Inhibition des rekombinanten TASK-1 und TASK-3 in vitro

Die Untersuchungen zur Inhibition der rekombinanten TASK-1- und TASK-3-Kanäle wurden an stabil transfizierten CHO-Zellen durchgeführt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hierbei unter Applikation von 40 mM Kaliumchlorid in Anwesenheit eines spannungssensitiven Farbstoffes nach der in folgenden Referenzen im Detail beschriebenen Methode getestet [Whiteaker et al. , Validation of FLIPR membrane potential dye for high-throughput Screening of potassium chan-nel modulators, . Biomol. Screen. 6 (5), 305-312 (2001); Molecular Devices FLIPR Application Note: Measuring membrane potential using the FLIPR® membrane potential assay kit on Fluoro-metric Imaging Plate Reader (FLIPR®) Systems, http://www.moleculardevices.com/reagents-supplies/assay-kits/ion-channels/flipr-membrane-potential-assay-kits]. Die Aktivität der Testsubstanzen wurde bestimmt als ihre Fähigkeit, eine in den rekombinanten Zellen durch 40 mM Kali-umchlorid induzierte Depolarisation zu inhibieren. Die Konzentration, die diese Depolarisation zur Hälfte blockieren kann, wird als IC50 bezeichnet.

In der folgenden Tabelle 2 sind die zu individuellen Ausführungsbeispielen der Erfindung ermittelten IC 50 -Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen) :

Tabelle 2

Beispiel TASK-1 TASK-3 Beispiel TASK-1 TASK-3

Nr. IC50 [nM] ICso [nM] Nr. ICso [nM] ICso [nM]

1 1700 400 11 2500 16

4 470 97 12 220 13

5 17000 1300 13 1500 33

6 1400 41 14 7600 170

7 8600 570 15 1100 19

10 2200 130 16 670 12

Beispiel TASK-1 TASK-3 Beispiel TASK-1 TASK-3

Nr. ICso [nM] ICso [nM] Nr. ICso [nM] ICso [nM]

17 1200 33 46 7600 140

18 910 8.6 47 2800 110

19 22000 59 48 400 23

20 160 38 49 260 12

21 140 4.2 50 3300 430

22 340 5.2 51 250 8.7

23 1600 100 52 1300 52

24 410 102 53 620 19

25 1100 71 54 860 13

26 1400 16 55 2900 170

27 1200 10 56 5600 54

28 290 3.2 57 6400 57

29 280 1.8 58 1600 17

30 3500 85 59 3000 39

31 7100 140 60 670 430

32 370 29 61 3000 640

33 190 130 62 6900 70

34 76 29 63 1700 15

35 6700 1500 64 1100 8.4

36 310 80 65 3500 670

37 1500 140 66 3700 20

38 9600 320 67 1200 17

39 1400 160 68 9400 87

40 5700 210 69 2800 22

41 1500 100 70 1900 20

42 1000 340 71 14000 110

43 1000 320 72 2100 29

44 1000 190 73 9100 81

45 1800 120 74 3400 61 Beispiel TASK-1 TASK-3 Beispiel TASK-1 TASK-3

Nr. ICso [nM] ICso [nM] Nr. ICso [nM] ICso [nM]

75 3800 51 110 13000 230

76 13000 56 111 6300 290

77 720 4.9 112 15000 130

78 3800 24 113 1100 62

81 820 21 114 6700 140

82 670 37 115 7400 330

83 250 14 116 2700 65

84 93 4.6 118 19000 220

85 30000 1000 119 5300 210

86 7700 430 120 15000 230

89 30000 850 121 12000 120

91 20000 410 122 5000 120

92 15000 270 123 14000 230

93 12000 260 124 790 17

94 30000 160 125 230 27

95 3000 41 126 280 14

97 31000 450 128 2000 110

98 9000 160 130 1700 210

99 30000 750 131 3500 410

100 19000 630 132 1700 410

101 19000 510 133 1600 180

103 30000 690 134 770 97

104 19000 460 135 420 34

106 30000 89 136 320 41

107 30000 750 137 1100 180

108 7000 90 138 3200 290

109 24 1.5 139 4500 470 Aus den Daten in Tabelle 2 ist ersichtlich, dass eine Blockade sowohl an TASK-1 als auch insbesondere an TASK-3 erreicht wird. Die Ergebnisse in Tabelle 2 belegen somit den Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen als duale TASK-l/3-Inhibitoren.

B-3. Tiermodell der obstruktiven Schlafapnoe am Schwein

Durch den Einsatz von negativem Druck kann bei anästhesierten, spontan-atmenden Schweinen ein Kollaps und damit ein Verschluss der oberen Atemwege ausgelöst werden [Wirth et al. , Sleep 36, 699-708 (2013)].

Für das Modell werden Deutsche Landschweine verwendet. Die Schweine werden anästhesiert und tracheotomiert. In den rostralen und kaudalen Teil der Trachea wird jeweils eine Kanüle eingebun-den. Die rostrale Kanüle wird mittels eines T-Stückes einerseits mit einem Gerät verbunden, welches negative Drücke generiert, und andererseits mit der kaudalen Kanüle. Die kaudale Kanüle ist mittels eines T-Stückes mit der rostralen Kanüle verbunden sowie mit einem Schlauch, der unter Umgehung der oberen Atemwege eine spontane Atmung erlaubt. Durch entsprechendes Verschließen und Öffnen der Schläuche ist es so möglich, dass das Schwein von einer normalen Nasen-atmung zu einer Atmung über die kaudale Kanüle wechseln kann, während die oberen Atemwege isoliert und mit dem Gerät zur Erzeugung der negativen Drücke verbunden sind. Die Muskelaktivität des Musculus genioglossus wird mittels Elektromyogramm (EMG) registriert.

Zu bestimmten Zeitpunkten wird die KoUapsibilität der oberen Atemwege getestet, indem das Schwein über die kaudale Kanüle atmet und an die oberen Atemwege Unterdrücke von -50, -100 und -150 cm Wassersäule (cmLLO) angelegt werden. Hierdurch kollabieren die oberen Atemwege, was durch Unterbrechung des Luftstroms und einen Druckabfall im Schlauchsystem angezeigt wird. Dieser Test wird durchgeführt vor Gabe der Testsubstanz und in bestimmten Abständen nach Gabe die Testsubstanz. Eine entsprechend wirksame Testsubstanz kann diesen Kollaps der Atemwege in der inspiratorischen Phase verhindern.

Nach dem Wechsel von nasaler Atmung zur Atmung durch die kaudale Kanüle ist keine EMG-Aktivität des Musculus genioglossus beim anästhesierten Schwein messbar. Als ein weiterer Test wird dann der Unterdruck ermittelt, bei dem die EMG- Aktivität wieder einsetzt. Dieser Schwellenwert wird bei Wirksamkeit einer Testsubstanz zu positiveren Werten verschoben. Die Untersuchung wird ebenfalls vor Gabe der Testsubstanz und zu bestimmten Zeitpunkten nach Gabe der Testsubstanz durchgeführt. Die Gabe der Testsubstanz kann intranasal, intravenös, subkutan, intraperitoneal oder intragastral erfolgen.

C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:

Tablette:

Zusammensetzung:

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung:

Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5 -igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.

Oral applizierbare Suspension:

Zusammensetzung:

1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Oral applizierbare Lösung:

Zusammensetzung:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.

Herstellung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.

i.v.-Lösung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose-lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Nasal applizierbare Lösung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. gereinigtes Wasser, Phosphatpuffer, Citratpuffer) gelöst. Die Lösung kann weitere Zusätze zur Isotonisierung, zur Konservierung, zur Einstellung des pH-Wertes, zur Verbesserung der Löslichkeit und/oder zur Stabilisierung enthalten.