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1. (WO2018228907) DIAZABICYCLISCH SUBSTITUIERTE IMIDAZOPYRIMIDINE UND IHRE VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNG VON ATEMSTÖRUNGEN
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Patentansprüche

1. Verbindung der Formel (I)


in welcher

der Ring Q für einen Diaza-Heterobicyclus der Formel

o


worin * die Verknüpfung zur angrenzenden CHR2-Gruppe und ** die Verknüpfung zur Carbonyl-Gruppe kennzeichnet,

für CH oder N steht,

für Halogen, Cyano, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,

wobei (Ci-C -Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können,

für Wasserstoff oder Methyl steht,

für (C4-C 6)-Cycloalkyl, worin eine Ring-CH 2 -Gruppe gegen -O- ausgetauscht sein kann, steht

oder

R3 für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a), eine Pyridyl-Gruppe der Formel (b) oder (c) oder eine Azol-Gruppe der Formel (d), (e) oder (f)


steht, worin *** die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert und

R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet,

R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci -C3)-Alkyl oder (C1 -C3)- Alkoxy bedeutet,

wobei (Ci -C3)-Alkyl und (Ci -C3)-Alkoxy jeweils bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,

R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet,

R7 Wasserstoff, (Ci -C3)-Alkoxy, Cyclobutyloxy, Oxetan-3-yloxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy , Tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy , Mono-(C 1 -C 3 )- alkylamino, Di-(C i -C3)-alkylamino oder (Ci -C3)-Alkylsulfanyl bedeutet,

wobei (Ci -C3)-Alkoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,

R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (Ci -C3)-Alkyl oder (Ci -C3)-Alkoxy bedeutet,

R9A und R9B gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasser- stoff, Fluor, Chlor, Brom, (C i -C3)-Alkyl, Cyclopropyl oder (C1 -C3)- Alkoxy bedeuten,

wobei (Ci-C3)-Alkyl und (Ci-C3)-Alkoxy jeweils bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,

und

Y O oder S bedeutet,

oder

R3 für eine Gruppe -OR10 oder -NRUR12 steht, worin

R10 (Ci-C6)-Alkyl, (C4-C6)-Cycloalkyl oder [(C3-C6)-Cycloalkyl]methyl bedeutet,

R11 Wasserstoff oder (C i -C3)-Alkyl bedeutet

und

R12 (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet,

wobei (Ci-Ce)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann

und

wobei Phenyl sowie die Phenyl-Gruppe in Benzyl bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor,

Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy und (Trifluormethyl)sulfanyl substituiert sein können,

oder

R11 und R12 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Thio- morpholin-Ring bilden,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher

der Ring Q für einen Diaza-Heterobicyclus der Formel

steht,

worin * die Verknüpfung zur angrenzenden CHR2-Gruppe und ** die Verknüpfung zur Carbonyl-Gruppe kennzeichnet,

A für CH steht,

R1 für Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Isopropyl, ieri.-Butyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,

R2 für Wasserstoff steht,

und

R3 für Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht

oder

für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a), eine Pyridyl-Gruppe der Formel (b) oder eine Azol-Gruppe der Formel (d), (e) oder (f)



steht, worin *** die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert und

R4 Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,

R5 Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C3)-Alkyl, (C i -C3)-Alkoxy oder Trifluormethoxy bedeutet,

R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet,

R7 (Ci-C3)-Alkoxy, Cyclobutyloxy oder (Ci-C3)-Alkylsulfanyl bedeutet,

wobei (Ci-C3)-Alkoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,

R9A und R9B gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasser- stoff, Chlor, Brom, (Ci-C3)-Alkyl oder Cyclopropyl bedeuten,

wobei (Ci-C3)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,

und

Y O oder S bedeutet,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher

der Ring Q für einen Diaza-Heterobicyclus der Formel

steht,


worin * die Verknüpfung zur angrenzenden CHR2-Gruppe und ** die Verknüpfung zur Carbonyl-Gruppe kennzeichnet,

für CH steht,

für Chlor, Brom, Isopropyl oder Cyclopropyl steht,

für Wasserstoff steht,

für Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht

für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a), eine Pyridyl-Gruppe der Formel (b) oder eine Azol-Gruppe der Formel (d), (e) oder (f)


steht, worin *** die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert und

R4 Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,

R5 Fluor, Chlor, Methyl, Isopropyl, Methoxy oder Ethoxy bedeutet,

R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet,

R7 Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Isopropoxy, Cyclobutyloxy oder Methylsulfanyl bedeutet,

R9A und R9B gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclopropyl bedeuten

und

Y O oder S bedeutet,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, in welcher der Rest R2 für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)


in welcher A und R1 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,

in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels entweder

[A] mit einer Verbindung der Formel (III)

H


in welcher R3 und der Ring Q die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,

zu einer Verbindung der Formel (I-A)


in welcher A, R1, R3 und der Ring Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt

oder

[B] mit einem geschützten Diaza-Heterobicyclus der Formel (IV)


(IV),

in welcher der Ring Q die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat

und

für eine geeignete Amino-Schutzgruppe wie beispielsweise ieri.-Butoxycarbo nyl, Benzyloxycarbonyl oder (9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl steht,

zunächst zu einer Verbindung der Formel (V)


in welcher A, PG, R1 und der Ring Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt, anschließend die Schutzgruppe PG abspaltet und die resultierende Verbin-dung der Formel (VI)


in welcher A, R1 und der Ring Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,

dann in Abhängigkeit von der spezifischen Bedeutung des Restes R3

[B-l] mit einer Carbonsäure der Formel (VII)


in welcher

R3A für (C4-C 6)-Cycloalkyl, worin eine Ring-CH 2 -Gruppe gegen -O- ausgetauscht sein kann, oder für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a), eine Pyridyl-Gruppe der Formel (b) oder (c) oder eine Azol-Gruppe der Formel (d), (e) oder (f), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 beschrieben, steht,

unter Aktivierung der Carbonsäure-Funktion in (VII) oder mit dem korrespondierenden Säurechlorid der Formel (VIII)


in welcher R3A die oben angegebene Bedeutung hat,

zu einer Verbindung der Formel (I-B)


in welcher A, R1, R3A und der Ring Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt

oder

[B-2] mit einem Chlorformiat beziehungsweise Carbamoylchlorid der Formel (IX)


in welcher

R3B für die Gruppe -OR10 oder -NR11AR12 steht, worin

R10 und R12 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben

und

R11A die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung von R11 hat, jedoch ungleich Wasserstoff ist,

zu einer Verbindung der Formel (I-C)


in welcher A, R1, R3B und der Ring Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt

oder

[B-3] mit einem Isocyanat der Formel (X)

in welcher R12 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,

zu einer Verbindung der Formel (I-D)


in welcher A, R1, R12 und der Ring Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt

und die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B), (I-C) beziehungsweise (I-D) gegebenenfalls in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder gegebenenfalls mit den entsprechenden (?) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.

5. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.

6. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, schlafbedingten Atem- Störungen, obstruktiven Schlafapnoen, zentralen Schlafapnoen, Schnarchen, Herzrhythmusstörungen, Arrhythmien, neurodegenerativen Erkrankungen, neuroinflammatorischen Erkrankungen und neuroimmunologischen Erkrankungen.

7. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, schlaf- bedingten Atemstörungen, obstruktiven Schlafapnoen, zentralen Schlafapnoen, Schnarchen, Herzrhythmusstörungen, Arrhythmien, neurodegenerativen Erkrankungen, neuroinflammatorischen Erkrankungen und neuroimmunologischen Erkrankungen.

8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigne- ten Hilfsstoffen.

9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemstimulantien, psychostimulierenden Verbindungen, Serotonin-Wieder- aufnahmehemmern, noradrenergen, serotonergen und tricyclischen Antidepressiva, sGC- Stimulatoren, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, entzündungshemmend wirkenden

Mitteln, immunmodulierend wirkenden Mitteln, immunsuppressiv wirkenden Mitteln und zytotoxisch wirkenden Mitteln.

10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen, obstruktiven Schlafapnoen, zentralen Schlaf- apnoen, Schnarchen, Herzrhythmusstörungen, Arrhythmien, neurodegenerativen Erkrankungen, neuroinflammatorischen Erkrankungen und neuroimmunologischen Erkrankungen.

11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen, obstruktiven Schlafapnoen, zentralen Schlafapnoen, Schnarchen, Herz- rhythmusstörungen, Arrhythmien, neurodegenerativen Erkrankungen, neuroinflammatorischen Erkrankungen und neuroimmunologischen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche bis 10 definiert.