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1. (WO2018216640) EP4 ANTAGONIST
Document

明 細 書

発明の名称 EP4アンタゴニスト

技術分野

0001   0002   0003  

背景技術

0004   0005   0006   0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019  

先行技術文献

特許文献

0020  

非特許文献

0021  

発明の概要

発明が解決しようとする課題

0022  

課題を解決するための手段

0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030  

発明の効果

0031  

発明を実施するための形態

0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098   0099   0100   0101   0102   0103   0104   0105   0106   0107   0108   0109   0110   0111   0112   0113   0114   0115   0116   0117   0118   0119   0120   0121   0122   0123   0124   0125   0126   0127   0128   0129   0130   0131   0132   0133   0134   0135   0136   0137   0138   0139   0140   0141   0142   0143   0144   0145   0146   0147   0148   0149   0150   0151   0152   0153   0154   0155   0156   0157   0158   0159   0160   0161   0162   0163   0164   0165   0166   0167   0168   0169   0170   0171   0172   0173   0174   0175   0176   0177   0178   0179   0180   0181   0182   0183   0184   0185   0186   0187   0188   0189   0190   0191   0192   0193   0194   0195   0196   0197   0198   0199   0200   0201   0202   0203   0204   0205   0206   0207   0208   0209   0210   0211   0212   0213   0214   0215   0216   0217   0218   0219   0220   0221   0222   0223   0224   0225   0226   0227   0228   0229   0230   0231   0232   0233   0234   0235   0236   0237   0238   0239   0240   0241   0242   0243   0244   0245   0246   0247   0248   0249   0250   0251   0252   0253   0254   0255   0256   0257   0258   0259   0260   0261  

実施例

0262   0263   0264   0265   0266   0267   0268   0269   0270   0271   0272   0273   0274   0275   0276   0277   0278   0279   0280   0281   0282   0283   0284   0285   0286   0287   0288   0289   0290   0291   0292   0293   0294   0295   0296   0297   0298   0299   0300   0301   0302   0303   0304   0305   0306   0307   0308   0309   0310   0311   0312   0313   0314   0315   0316   0317   0318   0319   0320   0321   0322   0323   0324   0325   0326   0327   0328   0329   0330   0331   0332   0333   0334   0335   0336   0337   0338   0339   0340   0341   0342   0343   0344   0345   0346   0347   0348   0349   0350   0351   0352   0353   0354   0355   0356   0357   0358   0359   0360   0361   0362   0363   0364   0365   0366   0367   0368   0369   0370   0371   0372   0373   0374   0375   0376   0377   0378   0379   0380   0381   0382   0383   0384   0385   0386   0387   0388   0389   0390   0391   0392   0393   0394   0395   0396   0397   0398   0399   0400   0401   0402   0403   0404   0405   0406   0407   0408   0409   0410   0411   0412   0413   0414   0415   0416   0417   0418   0419   0420   0421   0422   0423   0424   0425   0426   0427   0428   0429   0430   0431   0432   0433   0434   0435   0436   0437   0438   0439   0440   0441   0442   0443   0444   0445   0446   0447   0448   0449   0450   0451   0452   0453   0454   0455   0456   0457   0458   0459   0460   0461   0462   0463   0464   0465   0466   0467   0468   0469   0470   0471   0472   0473   0474   0475   0476   0477   0478   0479   0480   0481   0482   0483   0484   0485   0486   0487   0488   0489   0490   0491   0492   0493   0494   0495   0496   0497   0498   0499   0500   0501   0502   0503   0504   0505   0506   0507   0508   0509   0510   0511   0512   0513   0514   0515   0516   0517   0518   0519   0520   0521   0522   0523   0524   0525   0526   0527   0528   0529   0530   0531   0532   0533   0534   0535   0536   0537   0538   0539   0540   0541   0542   0543   0544   0545   0546   0547   0548   0549   0550   0551   0552   0553   0554   0555   0556   0557   0558   0559   0560   0561   0562   0563   0564   0565   0566   0567   0568   0569   0570   0571   0572   0573   0574   0575   0576   0577   0578   0579   0580   0581   0582   0583   0584   0585   0586   0587   0588   0589   0590   0591   0592   0593   0594   0595   0596   0597   0598   0599   0600   0601   0602   0603   0604   0605   0606   0607   0608   0609   0610   0611   0612   0613   0614   0615   0616   0617   0618   0619   0620   0621   0622   0623   0624   0625   0626   0627   0628   0629   0630   0631   0632   0633   0634   0635   0636   0637   0638   0639   0640   0641   0642   0643   0644   0645   0646   0647   0648   0649   0650   0651   0652   0653   0654   0655   0656   0657   0658   0659   0660   0661   0662   0663   0664   0665   0666   0667   0668   0669   0670   0671   0672   0673   0674   0675   0676   0677   0678   0679   0680   0681   0682   0683   0684   0685   0686   0687   0688   0689   0690   0691   0692   0693   0694   0695   0696   0697   0698   0699   0700   0701   0702   0703   0704   0705   0706   0707   0708   0709   0710   0711   0712   0713   0714   0715   0716   0717   0718   0719   0720   0721   0722   0723   0724   0725   0726   0727   0728   0729   0730  

産業上の利用可能性

0731  

請求の範囲

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15   16   17  

明 細 書

発明の名称 : EP4アンタゴニスト

技術分野

[0001]
 本発明は、EP 受容体拮抗活性を有する化合物またはその塩、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。詳しくは、一般式(I)
[0002]
[化1]


[0003]
(式中、全ての記号は後記と同じ意味を表す。)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩(以下、本発明化合物という。)、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。

背景技術

[0004]
 プロスタグランジンE (PGE )は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮作用、疼痛閾値の低下作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
[0005]
 近年の研究の中で、PGE 受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することがわかってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して4つあり、それぞれEP 、EP 、EP 、EP と呼ばれている(非特許文献1)。
[0006]
 これらのサブタイプのうち、EP 受容体は、マクロファージからのMCP-1産生抑制、リンパ球からのTNF-α、IL-2、およびIFN-γ産生抑制、ならびにIL-10産生増強による抗炎症、血管拡張、血管新生、弾性線維の形成抑制、MMP-9発現制御に関与していると考えられている。さらにEP 受容体は、骨髄(ミエロイド)由来免疫抑制細胞(Myeloid Derived Suppressor Cells)、制御性T細胞およびナチュラルキラー細胞を介したがん免疫制御にも関与していると考えられている。
[0007]
 これらのことより、EP 受容体に強く結合し、拮抗作用を有する化合物は、EP 受容体の活性化による疾患、例えば、骨疾患、がん、全身性肉芽腫、免疫疾患、アレルギー、アトピー、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、アルツハイマー、川崎病、熱傷、多臓器不全、慢性頭痛、疼痛、血管炎、静脈不全、静脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、ストレス、子宮内膜症、子宮腺筋症、新生児動脈管開存症、胆石症等の疾患の予防および/または治療に有用であると考えられる(非特許文献2-7)。
[0008]
 一方、特許文献1には、プロスタグランジンE受容体に関連する疾患、例えば疼痛、炎症、およびがんなどの治療に用いられる化合物として、下記一般式(A)で示される化合物が使用されることが記載されている。
[0009]
 一般式(A)は、
[0010]
[化2]


[0011]
 (式中、Ar 1aは、場合によってはR 1aまたはR 3aで置換された、アリールまたはヘテロアリール基であり;
1aは、CN、NO 、またはCON(R 5aなどであり;
3aは、ハロゲン原子、またはCNなどであり;
は、O、N、およびSから選択された0~2個のヘテロ原子を含む3~6員結合基を表し、前記結合基は場合によってCO、S(O) na、C=C、またはアセチレン基を含んでおり;
Ar 2aは、場合によってはR 3aで置換された、アリールまたはヘテロアリール基であり;
は、W の結合部位に対してAr 2aのオルトに結合したリンカーであり;
は、COOHなどである。(基の定義を一部抜粋した。))である。
[0012]
 また、特許文献2には、下記一般式(B)で示される化合物はPGE 受容体、特にEP および/またはEP に対して結合し、拮抗作用を有するため、疼痛およびがんなどの疾患の予防および/または治療に有用であることが記載されている。
[0013]
 一般式(B)は、
[0014]
[化3]


[0015]
 (式中、R 1bは-COOHなどを表し;
は、(i)単結合、(ii)C1~6アルキレン、(iii)C2~6アルケニレン、または(iv)C2~6アルキニレンなどを表し;
環は、C3~12の単環あるいは二環の炭素環、または3~12員の単環あるいは二環の複素環を表し;
2bは、ハロゲン原子、ニトロ、またはシアノなどを表し;
は、-(1~4アルキレン)-Cyc2 、-(1~4アルキレン)-Z -Cyc3 ,シアノ、またはニトロなどを表し;
は-O-などを表し;
Cyc2 は1~5個のR 30bによって置換されているかあるいは無置換のC3~15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3~15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表し;
Cyc3 は1~5個のR 30bによって置換されているかあるいは無置換のC3~15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3~15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表し;
は、炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子3~6員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は1~12個のR 40bで置換されていてもよく;
40bは、オキソまたはハロゲンなどを表し;
3bは、(1)C1~6アルキル、または(2)1~5個のR 42bで置換されているかあるいは無置換のC3~15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3~15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表し;
42bは、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、-NR 46bCOR 47b、Cyc10 、または-CO-Cyc10 を表す。(基の定義を一部抜粋した。))である。
[0016]
 さらに、特許文献3には、プロスタグランジンE受容体に関連する疾患、例えば疼痛、炎症、およびがんなどの治療に用いられる化合物として、下記一般式(C)で示される化合物、が使用されることが記載されている。
[0017]
 一般式(C)は、
[0018]
[化4]


[0019]
 (式中、R 1cは、COOHなどを表し;
はC1~6アルキレンなどを表し;
2cはC1~6アルキル基、シアノ基などを表し;
環はC5~7の単環炭素環などを表し;
3cは水素原子またはC1~4アルキル基を表し;
4cは(1)C1~8アルキル、(2)C2~8アルケニルなどを表し;
5cは1~2個のR 13c基によって置換されているか、もしくは無置換のC5~10の単環または二環の炭素環、または少なくとも1個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する5~10員の単環または二環の複素環を表し;
13cはC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロゲン原子、CF などを表し;
13cが2個のときそれらは同一でも異なっていてもよい;
(基の定義を一部抜粋した。))である。

先行技術文献

特許文献

[0020]
特許文献1 : 国際公開第2000/020371号パンフレット
特許文献2 : 国際公開第2003/016254号パンフレット
特許文献3 : 国際公開第2002/016311号パンフレット

非特許文献

[0021]
非特許文献1 : ジャーナル・オブ・リピッド・メディエーターズ・アンド・セル・シグナリング(Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling)、第12巻、379-391ページ、1995年
非特許文献2 : ファーマコロジカル・レビューズ(Pharmacological Reviews)、第65巻、1010-1052ページ、7月、2013年
非特許文献3 : 第105回 米国癌研究会議(American Association for Cancer Research(AACR))、要旨番号:LB-265、プレゼンテーション標題:ONO-AE3-208 inhibits myeloid derived suppressor cells and glioma growth、プレゼンテーション日時:2014年4月8日
非特許文献4 : フェブス・レターズ(FEBS Letters)、第364巻、339-341ページ、1995年
非特許文献5 : キャンサー・サイエンス(Cancer Science)、第105巻、1142-1151ページ、2014年
非特許文献6 : キャンサー・リサーチ(Cancer Research)、第70巻、1606-1615ページ、2010年
非特許文献7 : キャンサー・リサーチ(Cancer Research)、第62巻、28-32ページ、2002年

発明の概要

発明が解決しようとする課題

[0022]
 本発明の課題は、EP 受容体に対して強力な拮抗活性を有し、EP 受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療薬として有用である化合物を見出すことである。

課題を解決するための手段

[0023]
 本発明者らは、前記課題を解決するため、EP 受容体に対して強力な拮抗活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結果、後述の一般式(I)で示される化合物が、EP 受容体を強力に拮抗し、また他のEP受容体に対して選択性を有することを見出し、本発明を完成した。
[0024]
 すなわち、本発明は、
〔1〕 一般式(I)
[0025]
[化5]


[0026]
(式中、
はCOOR 、テトラゾール、SO H、SO NH 、SO NHR 、CONHSO 、SO NHCOR 、またはヒドロキサム酸を表し、
は水素原子、C1-4アルキル、またはベンジルを表し、
、R 、およびR は、それぞれ独立して、C1-4アルキル、C3-10炭素環、または3-10員複素環を表し、
、R 、R 、およびR 中のC1-4アルキル、ベンジル、C3-10炭素環、および3-10員複素環は、それぞれ独立して、1~5個のR で置換されていてもよく、
は、ハロゲン原子、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、またはシアノを表し、
が2以上の場合、複数のR はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
中のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4アルキルチオはハロゲン原子で置換されていてもよく、
Aは、C1-5アルキレン、C2-5アルケニレン、C2-5アルキニレン、-(C1-3アルキレン)-G -(C1-3アルキレン)-、-G -(C1-5アルキレン)-、-(C1-3アルキレン)-(5-6員芳香環)-、または-G -(5-6員芳香環)-を表し、
は、-O-、-S-、または-NR 10-を表し、
10は水素原子、C1-4アルキル、またはC2-5アシルを表し、
Aは、同一または異なっていてもよい1~5個の置換基で置換されていてもよく、その置換基はハロゲン原子またはC1-4アルキルから選択され、
環Bは、C5-10炭素環または5-10員複素環を表し、
は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト(-SH)、オキソ、チオキソ(=S)、カルボキシル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、-C(O)R 101、-SO 102、-CONR 103104、-NR 105C(O)R 106、-NR 107SO 108、-SO NR 109110、-NR 111112、または-L -R 11を表し、
101、R 102、R 103、R 104、R 105、R 106、R 107、R 108、R 109、R 110、R 111、およびR 112は、それぞれ独立して水素原子、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10炭素環または3-10員複素環を表し、
、R 101、R 102、R 103、R 104、R 105、R 106、R 107、R 108、R 109、R 110、R 111、およびR 112中のC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C3-10炭素環、および3-10員複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、-NR 113114、C3-10炭素環、-G -(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G -(3-10員複素環)で置換されていてもよく、
は、-CH -、-O-、-S-、または-NR 115-を表し、
113、R 114、およびR 115はそれぞれ独立して、水素原子、C1-4アルキル、またはC2-5アシルを表し、
は、結合、-CR 1213-、-O-、-CR 14(OR 15)-、-C(O)-、-NR 16-、-CR 1718O-、-CR 1920NR 21-、-CR 2223NR 24CO-、-C(O)NR 25-、または-S(O) -を表し、
sは、0~2の整数を表し、
12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、およびR 25は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-4アルキルを表し、
11は、1~5個のR 26で置換されていてもよい、C3-10炭素環または3-10員複素環を表し、
26は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、-NR 2728、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C2-5アシル、-SO NR 2930、C3-10炭素環、-G -(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G -(3-10員複素環)を表し、
は、-CH -、-O-、-S-、または-NR 31-を表し、
27、R 28、R 29、R 30、およびR 31はそれぞれ独立して、水素原子、C1-4アルキル、またはC2-5アシルを表し、
26、R 27、R 28、R 29、R 30、およびR 31中のC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C2-5アシル、C3-10炭素環、-G -(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G -(3-10員複素環)はハロゲン原子で置換されていてもよく、
26が複数の場合は、それらは各々同じでも異なっていてもよく、
pは、1~4の整数を表し、
pが2以上の場合は、複数のR はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
は、-CH CH -、-CH=CH-、-CH O-、-CH S-、-CH S(O)-、-CH SO -、-CH NR 32-、-NR 33CO-、または-NR 34SO -を表し、
32、R 33、およびR 34は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-4アルキルを表し、
は、-(CR 3536)u-を表し、
uは、0~2の整数を表し、
35、R 36は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-4アルキルを表し、
35、R 36中のC1-4アルキルは、ハロゲン原子または水酸基で置換されていてもよく、
uが2の場合は、R 35、R 36はそれぞれ独立して同じでも異なっていてもよく、
35とR 36は、結合してC3-8飽和炭素環を形成してもよく、
環Cは、C6-10芳香族炭素環または5-10員芳香族複素環を表し、
は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、カルボキシル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C3-8飽和炭素環、3-8員飽和複素環、-C(O)R 201、-SO 202、-CONR 203204、-NR 205C(O)R 206、-NR 207SO 208、-SO NR 209210、または-NR 211212表し、
201、R 202、R 203、R 204、R 205、R 206、R 207、R 208、R 209、R 210、R 211、およびR 212は、それぞれ独立して水素原子、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10炭素環または3-10員複素環を表し、
、R 201、R 202、R 203、R 204、R 205、R 206、R 207、R 208、R 209、R 210、R 211、およびR 212中のC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C3-8飽和炭素環、3-8員飽和複素環、C3-10炭素環および3-10員複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、-NR 3738、C3-10炭素環、-G -(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G -(3-10員複素環)で置換されていてもよく、
は、-CH -、-O-、-S-、または-NR 115-を表し、
37およびR 38は、それぞれ独立して水素原子、C1-4アルキルまたはC2-5アシルを表し、
と環Cとの結合原子上にないR は、R 35またはR 36と結合してC3-6炭素環を形成してもよく、
nは、0~5の整数を表し、
nが2以上の場合、複数のR はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、-CONR 4142、-NR 43COR 44、-C(O)R 45、-OR 46、-S(O) 47、-NR 4849、C3-10炭素環、-G -(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G -(3-10員複素環)を表し、
は、-CH -、-O-、-S-、または-NR 116-を表し、
tは0~2の整数を表し、
116は、水素原子、C1-4アルキルまたはC2-5アシルを表し、
41、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46、R 47、R 48、およびR 49は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10炭素環、または3-10員複素環を表し、
41、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46、R 47、R 48、およびR 49中のC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10炭素環、および3-10員複素環は、1~6個のR 50で置換されていてもよく、
50は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、-NR 5152、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C3-10炭素環、-G -(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G -(3-10員複素環)を表し、
50が2以上の場合、それぞれのR 50は同じでも異なっていてもよく、
は、-CH -、-O-、-S-、または-NR 53-を表し、
51、R 52およびR 53は、それぞれ独立して、水素原子、C1-4アルキルまたはC2-5アシルを表し、
41とR 42、R 48とR 49、R 51とR 52は、それぞれ独立して、結合している窒素原子と一緒になって3-8員飽和複素環を形成してもよく、
mは、0~5の整数を表し、
mが2以上の場合、複数のR はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔2〕 mが1~4の整数で、少なくとも一つのR が(1)-CONR 4142、または(2)-C(O)R 45(但し、R 45はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルを表す。)である、前記〔1〕に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔3〕 環Bがベンゼン、または5-6員芳香族複素環である、前記〔1〕または〔2〕に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔4〕 環Cが、二環式C9-10芳香族炭素環、または二環式9-10員芳香族複素環である、前記〔1〕から〔3〕のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔5〕 一般式(I-0):
[0027]
[化6]


[0028]
(式中、
Xは、CR 2-2、またはNであり、それぞれのXは同じでも異なっていてもよく、
2-0は、R (前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す、但しオキソおよびチオキソを除く)を表し、
2-2は、水素原子またはR (前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す、但しオキソおよびチオキソを除く)を表し、
2-2が複数存在するときは、それぞれのR 2-2は同じでも異なっていてもよく、
4-1は、-CONR 4142、または-C(O)R 45-1を表し、
45-1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルを表し、
環C は、二環式C9-10芳香族炭素環、または二環式9-10員芳香族複素環を表し、
その他の記号は前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す。)で示される、前記〔1〕記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔6〕 一般式(I-1)
[0029]
[化7]


[0030]
(式中、
Xは、CR 2-2、またはNであり、それぞれのXは同じでも異なっていてもよく、
2-2は、水素原子またはR (前記〔1〕の記号と同じ意味を表す、但しオキソおよびチオキソを除く)を表し、
2-2が複数存在するときは、それぞれのR 2-2は同じでも異なっていてもよく、
2-1は、ハロゲン原子、シアノ、-L -R 11(L およびR 11は、前記〔1〕の記号と同じ意味を表す)を表し、
環C は、二環式C9-10芳香族炭素環、または二環式9-10員芳香族複素環を表し、その他の記号は前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す。)で示される前記〔1〕記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔7〕 環C がインドールである、前記〔5〕または〔6〕記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔8〕 L が-NHCO-である、前記〔1〕から〔7〕のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔9〕 R 41が、一つ以上のR 50(前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す)で置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10炭素環、または3-10員複素環である、前記〔6〕から〔8〕のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩(但しR 41がCHF 、CF 、またはベンジルである化合物を除く。)、
〔10〕 R 41が、(1)水酸基、(2)オキソ、(3)チオキソ、(4)シアノ、(5)ニトロ、(6)-NR 5152、(7)C1-6アルコキシ、(8)C1-6アルキルチオ、(9)-G -(C3-10炭素環)、(10)3-10員複素環、および(11)-G -(3-10員複素環)から選ばれる置換基で置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10炭素環、または3-10員複素環である、前記〔6〕から〔8〕のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔11〕 R 2-1が、-L -R 11(但し、R 11は1~5個のR 26で置換されていてもよい3-10員複素環を表す。)である請求項前記〔6〕から〔8〕のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔12〕 R 2-1が、-C(O)NR 25-R 11であり、R 11がR 26で置換されているC3-10炭素環または3-10員複素環である、前記〔6〕から〔8〕のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔13〕
(1)4-{4-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸、
(2)4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸、
(3)4-{2-({2-[6-(エチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(4)4-{2-({2-[3-メチル-6-(プロピルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(5)4-{2-({2-[6-(イソプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(6)4-{2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(7)4-{2-({2-[6-(ジメチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(8)4-{2-[(2-{6-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(9)4-{4-[(3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸、
(10)4-{4-[(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸、
(11)4-{4-[(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸、
(12)4-(2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル)ブタン酸、
(13)4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸、
(14)4-{2-({2-[3-メチル-5-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(15)4-{2-({2-[5-(イソプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(16)4-{2-[(2-{5-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(17)4-{2-({2-[3-シクロプロピル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(18)4-{2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(19)4-{4-シアノ-2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸、
(20)4-[4-シアノ-2-({2-[6-(エチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸、
(21)4-[4-シアノ-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸、
(22)4-{4-シアノ-2-[(2-{3-メチル-6-[(2-メチル-2-プロパニル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸、
(23)4-{4-シアノ-2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸、
(24)4-[4-シアノ-2-({2-[3-シクロプロピル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸、
(25)4-{4-シアノ-2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸、
(26)4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(27)4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-フェノキシフェニル]ブタン酸、または
(28)4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ブタン酸である前記〔1〕記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔14〕 一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有してなる医薬組成物、
〔15〕 EP 受容体拮抗剤である前記〔14〕記載の医薬組成物、
〔16〕 前記〔1〕記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含有し、さらに薬学的に許容される担体を含有してなるEP 受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療剤、
〔17〕 EP 受容体の活性化に起因する疾患が、骨疾患、がん、全身性肉芽腫、免疫疾患、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、アルツハイマー、川崎病、熱傷、多臓器不全、慢性頭痛、疼痛、血管炎、静脈不全、静脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、ストレス、子宮内膜症、子宮腺筋症、新生児動脈管開存症、または胆石症である前記〔16〕記載の剤、
〔18〕 がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、または多発性骨髄腫である前記〔17〕記載の剤、
〔19〕 一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩と、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、プロテアソーム阻害剤、HDAC阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、および免疫調節薬から選ばれる少なくとも1種以上と組み合わせてなる医薬、
〔20〕 一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩と、HMG-CoA還元酵素阻害剤、降圧剤、およびテトラサイクリン系抗生物質から選ばれる少なくとも1種以上と組み合わせてなる医薬、
〔21〕 一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩と、N型カルシウムチャネル阻害剤、一酸化窒素合成酵素(NOS)阻害剤、およびカンナビノイド-2受容体刺激剤から選ばれる少なくとも1種以上とを組み合わせてなる医薬、
〔22〕 一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を、EP 受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、EP 受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療方法、
〔23〕 EP 受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療のための、一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔24〕 EP 受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療剤を製造するための一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用、
〔25〕 アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、プロテアソーム阻害剤、HDAC阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、および免疫調節薬から選ばれる少なくとも1種以上と組み合わせて投与されることを特徴とする、一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含有する、EP 受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療剤、
〔26〕一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、プロテアソーム阻害剤、HDAC阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、および免疫調節薬から選ばれる少なくとも1種以上の薬剤を含有する、EP 受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療剤に関する。

発明の効果

[0031]
 本発明化合物は、EP 受容体に対して選択的かつ強力な拮抗活性を有すことから、EP 受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療薬となる。

発明を実施するための形態

[0032]
 以下、本発明を詳細に説明する。
[0033]
 本発明において、「C1-4アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびイソブチルである。
[0034]
 本発明において、「C1-6アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、1-メチル-1-エチルプロピル、2-メチル-2-エチルプロピル、1-エチルブチル、および2-エチルブチルなどである。
[0035]
 本発明において、「C2-4アルケニル」とは、例えば、エテニル、1-プロぺニル、2-プロぺニル、1-ブテニル、2-ブテニル、および3-ブテニルなどである。
[0036]
 本発明において、「C2-6アルケニル」とは、例えば、エテニル、プロぺニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、およびその異性体などである。
[0037]
 本発明において、「C2-4アルキニル」とは、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、および3-ブチニルなどである。
[0038]
 本発明において、「C2-6アルキニル」とは、例えば、エチニル、プロピニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキセニル、ヘキサジイニル、およびその異性体などである。
[0039]
 本発明において、「C1-3アルキレン」とは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンである。
[0040]
 本発明において、「C1-5アルキレン」とは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、およびペンチレンである。
[0041]
 本発明において、「C2-5アルケニレン」とは、例えば、エテニレン、1-プロぺニレン、2-プロぺニレン、1-ブテニレン、2-ブテニレン、3-ブテニレン、1-ペンテニレン、2-ペンテニレン、3-ペンテニレン、および4-ペンテニレンなどである。
[0042]
 本発明において、「C2-5アルキニレン」とは、例えば、エチニレン、1-プロピニレン、2-プロピニレン、1-ブチニレン、2-ブチニレン、3-ブチニレン、1-ペンチニレン、2-ペンチニレン、3-ペンチニレン、および4-ペンチニレンなどである。
[0043]
 本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素である。
[0044]
 本発明において、「C1-4アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、1-メチルプロポキシ、tert-ブトキシ、イソブトキシなどである。
[0045]
 本発明において、「C1-6アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソシキ、およびそれらの異性体などである。
[0046]
 本発明において、「C1-4アルキルチオ」とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、1-メチルプロピルチオ、tert-ブチルチオ、イソブチルチオなどである。
[0047]
 本発明において、「C1-6アルキルチオ」とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、およびそれらの異性体などである。
[0048]
 本発明において、「C2-5アシル」とは、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、およびその異性体である。
[0049]
 本発明において、「5-6員芳香環」とは、ベンゼンおよび下記「5-6員芳香族複素環」である。
[0050]
 本発明において、「5-6員芳香族複素環」とは、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、およびピリダジンなどである。
[0051]
 本発明において、「C3-8飽和炭素環」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、およびシクロオクタンなどである。
[0052]
 本発明において、「3-8員飽和複素環」とは、少なくとも1個の窒素原子を含む、3-8員の飽和複素環を意味し、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、およびアザビシクロ[3.2.1]オクタンなどである。
[0053]
 本発明において、「C3-6炭素環」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロへキセン、シクロヘキサジエン、およびベンゼンなどである。
[0054]
 本発明において、「C3-10炭素環」とは、C3~10の単環または二環式炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、および下記「C5-10炭素環」である。
[0055]
 本発明において、「3-10員複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~5個のヘテロ原子を含む、3-10員の単環または二環式複素環を意味し、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、および下記「5-10員複素環」である。
[0056]
 本発明において、「C5-10炭素環」とは、例えば、C5~10の単環または二環式炭素環を意味し、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、およびパーヒドロナフタレン環などである。
[0057]
 本発明において、「5-10員複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~5個のヘテロ原子を含む、5-10員の単環または二環式複素環を意味し、例えば、ピロリジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアジナン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソ-ル、ベンゾオキサチオール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロトリアゾロピラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、チオクロマン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾオキサチイン、クロマン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピリダジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリジン、イミダゾ[1,2-B]ピリダジン、、2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[C]ピラゾール、1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[C]ピラゾール、およびジヒドロピリドオキサジン環などである。
[0058]
 本発明において、「C6-10芳香族炭素環」とは、ベンゼンおよび下記「二環式C9-10芳香族炭素環」である。二環式C9-10芳香族炭素環は、芳香族性を有する二環式の炭素環であり、一方の環の一部が飽和されていてもよい。二環式C9-10芳香族炭素環とは、例えば、アズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、およびテトラヒドロナフタレンなどである。
[0059]
 本発明において、「5-10員芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~5個のヘテロ原子を含む、前記「5-6員芳香族複素環」および下記「二環式9-10員芳香族複素環」を表す。
[0060]
 本発明において、「二環式9-10員芳香族複素環」は、芳香族性を有する二環式の複素環であり、一方の環の一部が飽和されていてもよい。「二環式9-10員芳香族複素環」としては、例えば、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、イミダゾ[1,2-B]ピリダジン、、2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[C]ピラゾール、1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[C]ピラゾール、およびベンゾジチアンなどである。
[0061]
 本発明において、-L -中の2個の結合手はどちらが環B、またはL に結合してもよく、例えば、-NR 33C(O)-は、(環B)-NR 33C(O)-L 、または(環B)-CONR 33-L の両方を表す。
[0062]
 本発明において、-L -中の2個の結合手は、どちらが環B、またはR 11に結合してもよく、例えば、-C(O)NR 25-は、(環B)-C(O)NR 25-R 11、または(環B)-NR 25C(O)-R 11の両方を表す。
[0063]
 本発明において、R として好ましくはCOOR である。
[0064]
 本発明において、R として好ましくは水素原子またはC1-4アルキルであり、より好ましくは水素原子である。
[0065]
 本発明において、Aとして好ましくはC1-5アルキレン、C2-5アルケニレン、または-O-(5-6員芳香環)-であり、より好ましくはC1-5アルキレンであり、特に好ましくはプロピレンである。
[0066]
 本発明において、R として好ましくはハロゲン原子、C1-4アルキル、シアノ、または-L -R 11であり、より好ましくはフッ素原子、シアノ、または-L -R 11である。
[0067]
 本発明において、pとして好ましくは1または2であり、より好ましくは1である。
[0068]
 本発明において、L として好ましくは、結合、-CR 1213-、-O-、-CR 14(OR 15)-、-C(O)-、-NR 16-、-CR 1718O-、-CR 1920NR 21-、または-C(O)NR 25-であり、より好ましくは、結合、-CH -、-O-、-CH(OH)-、-C(O)-、-NH-、-CH O-、または-C(O)NR 25-であり、さらに好ましくは-CH -、-O-、-CH O-、-C(O)NR 25-であり、最も好ましくは-CH -、または-CH O-である。L の別の態様として好ましくは、-C(O)NR 25-である。
[0069]
 本発明において、R 25として好ましくは水素原子またはメチルである。
[0070]
 本発明において、R 11として好ましくはシクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、または5-10員複素環であり、より好ましくは5-10員複素環である。さらに好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、オキサジアゾール、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、テトラヒドロイソチアゾール、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、チアジナン、チアゾリジン、2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[C]ピラゾール、1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[C]ピラゾールであり、最も好ましくはピラゾール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾールである。好ましいR 11は、R 26で置換されていてもよい。また、R 11として好ましい別の態様としては、R 26で置換されているベンゼンである。
[0071]
 本発明において、好ましい-L -R 11は、-CH -(5-10員複素環)または-CH O-(5-10員複素環)であり、当該5-10員複素環は、R 26で置換されていてもよい。
[0072]
 本発明において、環Bとして好ましくは、ベンゼン、または5-6員芳香族複素環であり、さらに好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、またはピリダジンであり、最も好ましくはベンゼンである。
[0073]
 本発明においてL として好ましくは-NR 33CO-であり、より好ましくは-NHCO-である。
[0074]
 本発明において、L として好ましくは結合、または-CR 3536-であり、より好ましくは-CR 3536-であり、さらに好ましくは-CH -、または-CH(CH )-であり、最も好ましくは-CH(CH )-である。
[0075]
 本発明において、uとして好ましくは1である。
[0076]
 本発明において環Cとして好ましくは、二環式C9-10芳香族炭素環、または二環式9-10員芳香族複素環であり、より好ましくは、ナフタレン、インドール、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、インドリン、クロマンであり、さらに好ましくはインドールである。最も好ましい環Cの態様としては、窒素原子でL と結合しているインドールである。
[0077]
 本発明において、R として好ましくは、ハロゲン原子、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-8飽和炭素環、3-8員飽和複素環であり、より好ましくは、C1-4アルキル、C3-8飽和炭素環であり、さらに好ましくはメチル、エチル、シクロブチルおよびシクロプロピルであり、最も好ましくはメチルおよびシクロプロピルである。
[0078]
 本発明において、R はL と結合していないC環構成原子上に存在するのが好ましい。
[0079]
 本発明において、nとして好ましくは0または1である。
[0080]
 本発明において、R として好ましくは、-CONR 4142、または-C(O)R 45であり、より好ましくは-CONR 4142、または-C(O)R 45-1であり、さらに好ましくは-CONR 4142である。
[0081]
 本発明において、R 41として好ましくは、水素原子、C1-6アルキル、C3-10炭素環、または3-10員複素環であり、該C1-6アルキル、C3-10炭素環、および3-10員複素環はR 50で置換されていてもよく、より好ましいR 41は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メトキシエチル、シクロペンチルオキシエチル、フェノキシエチルである。R 41の別の好ましい態様としては(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)オキソ、(4)チオキソ、(5)シアノ、(6)ニトロ、(7)-NR 5152、(8)C1-6アルコキシ、(9)C1-6アルキルチオ、(10)C6-10芳香族炭素環、(11)-G -(C3-10炭素環)、(12)3-10員複素環、および(13)-G -(3-10員複素環)から成る群から選ばれる置換基で置換されている、C1-6アルキルおよびC3-8飽和炭素環であり、より好ましくはC1-4アルコキシまたは-O-(C3-6炭素環)で置換されている、C1-6アルキルであり、さらに好ましくは、メトキシエチル、シクロペンチルオキシエチル、およびフェノキシエチルである。
[0082]
 本発明において、R 42として好ましくは、水素原子、C1-6アルキル、C3-10炭素環、または3-10員複素環であり、該C1-6アルキル、C3-10炭素環、および3-10員複素環はR 50で置換されていてもよく、より好ましいR 42は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メトキシエチル、シクロペンチルオキシエチル、フェノキシエチルである。R 42の別の好ましい態様としては水素原子、または(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)オキソ、(4)チオキソ、(5)シアノ、(6)ニトロ、(7)-NR 5152、(8)C1-6アルコキシ、(9)C1-6アルキルチオ、(10)C6-10芳香族炭素環、(11)-G -(C3-10炭素環)、(12)3-10員複素環、および(13)-G -(3-10員複素環)から成る群から選ばれる置換基で置換されている、C1-6アルキルおよびC3-8飽和炭素環であり、より好ましくはC1-4アルコキシまたは-O-(C3-6炭素環)で置換されている、C1-6アルキルであり、さらに好ましくは、メトキシエチル、シクロペンチルオキシエチル、およびフェノキシエチルである。
[0083]
 本発明において、R 41、R 42の好ましい別の態様としては、結合している窒素原子と一緒になって形成する3-8員飽和複素環である。
[0084]
 本発明において、3-8員飽和複素環の好ましい態様としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンである。
[0085]
 本発明において、R 45として好ましくは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり、より好ましくはC1-6アルキルである。
[0086]
 本発明において、mとして好ましくは0または1であり、より好ましくは1である。
[0087]
 本発明において、R 4-1として好ましくは、-CONR 4142である。
[0088]
 本発明において、Xとして好ましくはCR 2-2であり、より好ましくはCHである。
[0089]
 本発明において、R 2-1として好ましくは、フッ素、シアノ、または-L -R 11である。
[0090]
 本発明において、R 2-2として好ましくは、水素原子、C1-4アルキル、またはハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子である。
[0091]
 本発明において、環C として好ましくは、ナフタレン、インドール、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、インドリン、クロマンであり、さらに好ましくはインドールであり、最も好ましい環C の態様としては、窒素原子で-C(R 35)(R 36)-と結合しているインドールである。
[0092]
 本発明において、一般式(I)として好ましくは、前記のR 、A、R 、R 、R 、R 、R 11、R 35、R 36、R 41、R 42、環B、環C、L 、L 、L 、p、n、mおよびuの各々の好ましい定義の組み合わせである。
[0093]
 本発明において、一般式(I-0)として好ましくは、前記のR 、A、X、R 2-0、R 2-2、R 、R 35、R 36、R 4-1、環C 、L 、およびnの各々の好ましい定義の組み合わせである。
[0094]
 本発明において、一般式(I-1)として好ましくは、前記のR 、A、X、R 2-1、R 2-2、R 、R 11、R 35、R 36、R 41、R 42、環C 、L 、L 、およびnの各々の好ましい定義の組み合わせである。
[0095]
 本発明において、最も好ましい態様としては、実施例に記載の化合物である。
[0096]
 本発明において、一般式(I)で示される化合物として好ましくは、一般式(I-0):
[0097]
[化8]


[0098]
(式中、すべてのの記号は前述の記号と同じ意味を表す。)である。
[0099]
 本発明において、一般式(I)で示される化合物として好ましい別の態様としては、一般式(I-1):
[0100]
[化9]


[0101]
(式中、すべての記号は前述の記号と同じ意味を表す。)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
[0102]
 本発明において、一般式(I)で示される化合物のさらに好ましい態様としては、一般式(I-a):
[0103]
[化10]


[0104]
(式中、R 41-1は一つ以上のR 50で置換されている、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-10炭素環、または3-10員複素環であり(但し、CHF 、CF 、およびベンジルを除く)、その他の記号は前述の記号と同じ意味を表す。)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、さらに好ましい別の態様としては、一般式(I-b):
[0105]
[化11]


[0106]
(式中、R 11―2は、1~5個のR 26で置換されていてもよい、3-10員複素環を表し、その他の記号は前述の記号と同じ意味を表す。)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
[0107]
 本発明において、一般式(I)の好ましい態様としては、一般式(I-2):
[0108]
[化12]


[0109]
(式中、R 4-1は、-CONR 4142、または-C(O)R 45-1を表し、
45-1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルを表し、その他の記号は前述の記号と同じ意味を表す。)である。
[0110]
 本発明において、一般式(I)の最も好ましい別の態様としては、一般式(I-3):
[0111]
[化13]


[0112]
(式中、すべての記号は前記に記載の記号と同じ意味を表す。)であり、
 本発明において、一般式(I)の最も好ましい別の態様としては、一般式(I-c):
[0113]
[化14]


[0114]
(式中、すべての記号は前記に記載の記号と同じ意味を表す。)であり、最も好ましい一般式(I)の別の態様としては、一般式(I-d):
[0115]
[化15]


[0116]
(式中、すべての記号は前述の記号と同じ意味を表す(但し、R 11がC3-10炭素環の化合物を除く)。)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
[0117]
 本発明における一般式(I)の別の好ましい態様としては、一般式(I-e):
[0118]
[化16]


[0119]
(式中、R 11-1は、1以上のR 26で置換されているR 11であり、その他の記号は前記〔1〕または〔5〕記載の記号と同じ意味を表す。)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、一般式(I)の最も好ましい別の態様としては、一般式(I-f):
[0120]
[化17]


[0121]
(式中、すべての記号は前述の記号と同じ意味を表す。)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
[0122]
 本発明において、上記の一般式(I-a)、一般式(I-b)、一般式(I-c)、一般式(I-d)、一般式(I-e)、一般式(I-f)、一般式(I-0)、一般式(I-1)、一般式(I-2)または一般式(I-3)において、それぞれ独立して、好ましくは、AがC1-5アルキレンであり、より好ましくはプロピレンである。
[0123]
 本発明において、上記の一般式(I-a)、一般式(I-b)、一般式(I-0)、一般式(I-1)または一般式(I-2)において、それぞれ独立して、好ましくは、L が-NHCO-である。
[0124]
 本発明において、上記一般式(I-a)、一般式(I-b)、一般式(I-c)、一般式(I-d)、一般式(I-e)、一般式(I-f)、一般式(I-0)、一般式(I-1)、一般式(I-2)または一般式(I-3)において、R 35およびR 36は、好ましくはR 35またはR 36のどちらか一方が水素原子である。R 35またはR 36のどちらか一方が水素原子であり、他方が水素原子でない場合、その不斉炭素の立体配置はR体でもS体でもよく、またR体、S体の任意の割合の混合物でもよい。
[0125]
 本発明において、一般式(I)の別の態様として最も好ましくは、後記の実施例に記載の本発明化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
[0126]
 本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基などには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E、Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在などによる異性体(R、S体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l体)、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。
[0127]
 本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
[0128]
[化18]


[0129]
は紙面の向こう側(すなわちα-配置)に結合していることを表し、
[0130]
[化19]


[0131]
は紙面の手前側(すなわちβ-配置)に結合していることを表し、
[0132]
[化20]


[0133]
は、α-配置とβ-配置の任意の混合物であることを表す。
[塩]
 一般式(I)で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。
[0134]
 塩としては薬学的に許容される塩である。
[0135]
 塩は、水溶性のものが好ましい。
[0136]
 薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またはアミン塩などが挙げられる。
[0137]
 酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
[0138]
 アルカリ金属塩としては、例えば、カリウム塩およびナトリウム塩などが挙げられる。
[0139]
 アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩などが挙げられる。
[0140]
 アンモニウム塩としては、例えば、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
[0141]
 アミン塩としては、例えば、トリエチルアミン塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩、およびN-メチル-D-グルカミン塩などが挙げられる。
[0142]
 また、本発明化合物は、任意の方法でN-オキシド体にすることができる。N-オキシド体とは、一般式(I)で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。
[0143]
 一般式(I)で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。
[0144]
 溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、またはアルコール系の溶媒(例えば、エタノールなど)のような溶媒和物が挙げられる。
[0145]
 一般式(I)で示される化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、典型的に、2種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、又は成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、WO2006/007448に記載のものを含む。
[プロドラッグ]
 一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式(I)で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式(I)で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert-ブチル化された化合物など);一般式(I)で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など)が挙げられ;一般式(I)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、1-{(エトキシカルボニル)オキシ}エチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など)などが挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻「分子設計」163~198頁に記載されているような、生理的条件において一般式(I)で示される化合物に変化するものであってもよい。
[0146]
 さらに、一般式(I)で示される化合物を構成する各原子は、その同位元素(例えば、 H、 H、 11C、 13C、 14C、 15N、 16N、 17O、 18O、 18F、 35S、 36Cl、 77Br、 125Iなど)などで置換されていてもよい。
[本発明化合物の製造方法]
 一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてよい。このような塩としては、一般式(I)で示される本発明化合物の薬学的に許容される塩として記載されたものが好ましい。
[0147]
 一般式(I)で示される本発明化合物において、L が-NR 33CO-である一般式(IVa)で示される本発明化合物、またはL が-CONR 33-である一般式(IVb)で示される本発明化合物は、それぞれ下記の反応工程式(Ia)または反応工程式(Ib)に示す方法で製造することができる。
[0148]
[化21]


[0149]
(式中、すべての記号は前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す。)
または、
[0150]
[化22]


[0151]
(式中、すべての記号は前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す。)
 すなわち、一般式(IVa)で示される本発明化合物は、一般式(IIa)で示される化合物および一般式(IIIa)で示される化合物をアミド化反応に付すことで製造することができる。また、一般式(IVb)で示される本発明化合物は、一般式(IIb)で示される化合物および一般式(IIIb)で示される化合物をアミド化反応に付すことで製造することができる。
[0152]
 アミド化反応は公知であり、例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法などが挙げられる。
[0153]
 これらの方法を具体的に説明すると、
 (1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(オキザリルクロライド、チオニルクロライドなど)と約-20℃~還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下、アミンと有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中、約0~40℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒(ジオキサン、テトラヒドロフランなど)中、アルカリ水溶液(重曹水または水酸化ナトリウム溶液など)を用いて、アミンと約0~40℃で反応させることにより行なうこともできる。
[0154]
 (2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中または無溶媒で、塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下、酸ハライド(ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライドなど)、または酸誘導体(クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルなど)と、約0~40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中、アミンと約0~40℃で反応させることにより行なわれる。
[0155]
 (3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中、または無溶媒で、塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンなど)の存在下または非存在下、縮合剤(1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨウ素、1-プロピルホスホン酸環状無水物(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride(T3P)など)を用い、1-ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)の存在下または非存在下で、約0℃~還流で反応させることにより行なわれる。
[0156]
 これら(1)、(2)および(3)の反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素など)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
[0157]
 一般式(I)で示される本発明化合物において、L が-NR 34SO -である一般式(IVc)で示される本発明化合物、またはL が-SO NR 34-である一般式(IVd)で示される本発明化合物は、それぞれ下記の反応工程式(Ic)または反応工程式(Id)に示す方法で製造することができる。
[0158]
[化23]


[0159]
(式中、すべての記号は前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す。)
または、
[0160]
[化24]


[0161]
(式中、すべての記号は前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す。)
 すなわち、一般式(IVc)で示される本発明化合物は、一般式(IIc)で示される化合物および一般式(IIIc)で示される化合物をスルホンアミド化反応に付すことで製造することができる。また、一般式(IVd)で示される本発明化合物は、一般式(IId)で示される化合物および一般式(IIId)で示される化合物をスルホンアミド化反応に付すことで製造することができる。
[0162]
 スルホンアミド化反応は公知であり、例えば、スルホン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル t-ブチル エーテルなど)中または無溶媒で、酸ハライド(オキザリルクロライド、チオニルクロライド、五塩化リン、三塩化リンなど)と-20℃~還流温度で反応させ、得られたスルホニルハライドを塩基(ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンなど)の存在下、有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中、アミンと約0~40℃で反応させることにより行なわれる。
[0163]
 一般式(I)で示される本発明化合物において、L が-NR 32CH -である一般式(IVe)で示される本発明化合物、またはL が-CH NR 32-である一般式(IVf)で示される本発明化合物は、それぞれ下記の反応工程式(Ie)または反応工程式(If)に示す方法で製造することができる。
[0164]
[化25]


[0165]
(式中、すべての記号は前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す。)
または
[0166]
[化26]


[0167]
(式中、すべての記号は前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す。)
 すなわち、一般式(IVe)で示される本発明化合物は、一般式(IIe)で示される化合物および一般式(IIIe)で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことで製造することができる。また、一般式(IVf)で示される本発明化合物は、一般式(IIf)で示される化合物および一般式(IIIf)で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことで製造することができる。
[0168]
 還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒(ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物など)中、還元剤(水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなど)の存在下、約0~40℃の温度で行なわれる。
[0169]
 一般式(I)で示される本発明化合物において、L が-OCH -である一般式(IVg)で示される本発明化合物、またはL が-CH O-である一般式(IVh)で示される本発明化合物は、それぞれ下記の反応工程式(Ig)または反応工程式(Ih)に示す方法で製造することができる。
[0170]
[化27]


[0171]
(式中、Xgは、ハロゲン原子、トシラート、またはメシラートであり、その他の記号は前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す。)
または
[0172]
[化28]


[0173]
(式中、Xhは、ハロゲン原子、トシラート、またはメシラートであり、その他の記号は前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す。)
 すなわち、一般式(IVg)で示される本発明化合物は、一般式(IIg)で示される化合物および一般式(IIIg)で示される化合物をエーテル化反応に付すことで製造することができる。また、一般式(IVh)で示される本発明化合物は、一般式(IIh)で示される化合物および一般式(IIIh)で示される化合物をエーテル化反応に付すことで製造することができる。
[0174]
 このエーテル化反応は公知であり、例えば有機溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルt-ブチルエーテルなど)中、塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、酸化バリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、t-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、約0~100℃で反応させることにより行なわれる。
[0175]
 一般式(I)で示される本発明化合物において、L が-SCH -である本発明化合物は、反応工程式(Ig)中の一般式(IIg)で示される化合物を一般式(IIs)で示される化合物
[0176]
[化29]


[0177]
に代えて反応を行うことにより製造される。
[0178]
 一般式(I)で示される本発明化合物において、L が-CH S-である本発明化合物は、反応工程式(Ih)中の一般式(IIIh)で示される化合物を一般式(IIIs)で示される化合物
[0179]
[化30]


[0180]
に代えて反応を行うことにより製造される。
[0181]
 一般式(I)で示される本発明化合物において、L が-S(O)CH -、またはL が-SO CH -である本発明化合物は、L が-SCH -である本発明化合物の硫黄原子を適宜酸化反応(スルホキシド化反応、またはスルホン化反応)に付すことで製造することができる。
[0182]
 スルホキシド化反応(-SCH - → -S(O)CH -、または-CH S- → -CH S(O)-)は公知であり、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、メタノール、t-ブチルアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミドなど)中、水中またはこれらの混合溶媒中で、1~1.2当量の酸化剤(過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過酸(3-クロロ過安息香酸、過酢酸等)、オキソン(商品名、以下、オキソンと略記する;ポタシウムパーオキシモノスルフェート)、過マンガン酸カリウム、クロム酸、ジメチルジオキソランなど)の存在下、約-40~0℃の温度で反応させることにより行なわれる。
[0183]
 スルホン化反応(-SCH - → -SO CH -、または-CH S- → -CH SO -)は公知であり、例えば、適当な有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、メタノール、t-ブチルアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミドなど)中、水中またはこれらの混合溶媒中で、過剰の酸化剤(過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過酸(3-クロロ過安息香酸、過酢酸等)、オキソン(商品名;ポタシウムパーオキシモノスルフェート)、過マンガン酸カリウム、クロム酸、ジメチルジオキソランなど)の存在下、約20~60℃の温度で反応させることにより行なわれる。
[0184]
 一般式(I)で示される本発明化合物において、L が-CH=CH-である一般式(IVi)で示される化合物は、下記の反応工程式(Ii)に示す方法で製造することができる。
[0185]
[化31]


[0186]
(式中、すべての記号は前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す。)
 一般式(IIIi)で示される化合物は、一般式(Vi)で示される化合物をビニル化反応に付すことにより製造することができる。
[0187]
 このビニル化反応は公知であり、例えば、一般式(Vi)で示される化合物およびメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いて、有機溶媒(例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など)中、塩基(例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、n-ブチルリチウム、tert-ブトキシカリウム、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エントリエチルアミン(DBU)など)存在下、約0℃~120℃の温度で反応させることにより行なわれる。
[0188]
 一般式(IVi)で示される本発明化合物は、一般式(IIIi)で示された化合物と、一般式(IIi)で示された化合物をHeck化反応に付すことで製造することができる。
[0189]
 このHeck化反応は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、トルエン、ジエチルエーテル、ベンゼン、ジクロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など)中、塩基(例えば、リン酸三カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンなど)および触媒(例えば、パラジウム触媒(例えば、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)など)、ニッケル触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル、ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)など)、コバルト触媒(例えば、塩化コバルトなど)、銅触媒(例えば、塩化銅など)亜鉛触媒(例えば、亜鉛など)、またはこれらの触媒を適宜混合した触媒など)存在下、さらにリン試薬(例えば、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)、Ph P-(CH -PPh など)存在下または非存在下、約0℃~120℃の温度で反応させることにより行なわれる。
[0190]
 一般式(I)で示される本発明化合物において、L が-CH CH -である本発明化合物は、上記の一般式(IVi)で示される本発明化合物の「-CH=CH-」を適宜還元反応に付すことで製造することができる。
[0191]
 この還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水、酢酸エチル、酢酸、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など)中、水素化触媒(パラジウム-炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、白金-炭素、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウムなど)の存在下、酸(塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸など)の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、ギ酸アンモニウム存在下またはヒドラジン存在下、約0~200℃の温度で行なわれる。
[0192]
 反応工程式(Ia)中の一般式(IIa)で示される化合物において、R の一つが-L -R 11であり、L が-CH O-であり、R 33が水素原子である場合、以下の反応工程式(Ij)に示す方法で製造することができる。
[0193]
[化32]


[0194]
(式中、R 11-3-は、C3-10炭素環-、または3-10員複素環-を表し、該C3-10炭素環および3-10員複素環は1~5個のR 26で置換されていてもよく、複数のR 26は同じでも異なっていてもよく、Xjはハロゲン原子、トシラート、またはメシラートであり、その他の記号は前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す。)
 反応工程式(Ij)中、一般式(VIIj)で示される化合物は、一般式(VIj)で示される化合物をR 11-3-OHで置換することにより製造することができる。この置換反応は公知であり、例えば有機溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル t-ブチル エーテルなど)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど)もしくは炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、約0~100℃で反応させることにより行なわれる。
[0195]
 反応工程式(Ij)中、一般式(IIj)で示される化合物は、一般式(VIIj)で示される化合物のニトロ基を還元反応に付すことで製造することができる。ニトロ基の還元反応2は公知であり、例えば以下に示す方法によって行なわれる。
1)例えば溶媒[エーテル系(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)、アミド系(ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等]中、水素化触媒(パラジウム-炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、白金-炭素、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウム等)の存在下、酸(塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等)の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、ギ酸アンモニウム存在下またはヒドラジン存在下、0~200℃の温度で行なわれる。
2)例えば水に混和する溶媒(エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等)中、酸(塩酸、臭化水素酸、塩化アンモニウム、酢酸、ギ酸アンモニウム等)の存在下または非存在下、金属試薬(亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄、サマリウム、インジウム、水素化ホウ素ナトリウム-塩化ニッケル等)を用いて、0~150℃の温度で行なわれる。
[0196]
 反応工程式(Ia)中の一般式(IIa)で示される化合物において、R の一つが-L -R 11であり、R 11が3-10員複素環であり、L が-CH -であり、R 33が水素原子である場合、反応工程式(Ij)中のR 11-3-OHをR 11-4-H(R 11-4は、3-10員複素環-を表す。)に置き換えることにより製造することができる。
[0197]
 反応工程式(Ia)における一般式(IIIa)で示される化合物において、環Cが
[0198]
[化33]


[0199]
(式中、矢印はL との結合部位を表し、その他の記号は前記〔1〕と同じ意味を表す。)である一般式(IIIk)で示される化合物の場合、以下の反応工程式(Ik)に示す方法で製造することができる。
[0200]
[化34]


[0201]
(式中、Xkはハロゲン原子、トシラート、またはメシラートであり、R はカルボキシ基の保護基を表し、その他の記号は前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す。)
  カルボキシ基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、t-ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル(Bn)基、フェナシル基等が挙げられる。
[0202]
 反応工程式(Ik)中、一般式(Xk)で示される化合物は、一般式(VIIIk)で示される化合物と一般式(IXk)で示される化合物をアルキル化反応に付すことにより製造される。このアルキル化反応は公知であり、例えば有機溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル t-ブチル エーテルなど)中、塩基(水素化ナトリウムなど)の存在下、約0~100℃で反応させることにより行なわれる。
[0203]
 反応工程式(Ik)中、一般式(IIIk)で示される化合物は、一般式(Xk)で示される化合物のをカルボキシ基を脱保護反応に付すことにより製造される。このカルボキシ基の脱保護反応は公知であり、例えば
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、
(6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
[0204]
 これらの方法を具体的に説明すると、
 (1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0~40℃の温度で行なわれる。
[0205]
 (2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等)中、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トシル酸等)、または無機酸(塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(臭化水素/酢酸等)中、0~100℃の温度で行なわれる。
[0206]
 (3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒(エーテル系(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)、アミド系(ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、触媒(パラジウム-炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0~200℃の温度で行なわれる。
[0207]
 (4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリル等)中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、0~40℃の温度で行なわれる。
[0208]
 (5)金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒(酢酸、pH4.2~7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液)中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、0~40℃の温度で行なわれる。
[0209]
 (6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等)、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬(水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等)、有機酸(酢酸、ギ酸、2-エチルヘキサン酸等)および/または有機酸塩(2-エチルヘキサン酸ナトリウム、2-エチルヘキサン酸カリウム等)の存在下、ホスフィン系試薬(トリフェニルホスフィン等)の存在下または非存在下、金属錯体(テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等)を用いて、0~40℃の温度で行なわれる。
[0210]
 また、上記以外にも、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
[0211]
 反応工程式中、出発原料として用いる一般式(IIa)、(IIIa)、(IIb)、(IIIb)、(IIc)、(IIIc)、(IId)、(IIId)、(IIe)、(IIIe)、(IIf)、(IIIf)、(IIg)、(IIIg)、(IIh)、(IIIh)、(IIi)、(Vi)、(VIj)、、(VIIIk)、(IXk)、(IIs)または(IIIs)で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。
[0212]
 また、アミノ基、カルボキシ基、または水酸基を有する本発明化合物は、必要に応じて、これらの基に対して汎用される保護基、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された保護基で保護された化合物を用いて、上記の反応工程式に記載された反応を行った後、または適切な反応工程の後、公知の脱保護反応、あるいは、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された脱保護反応を行って製造することができる。
[0213]
 一般式(I)で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。
[0214]
 本発明化合物のうち、光学活性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本発明化合物に導くか、あるいはラセミ体の本発明化合物を光学分割することで製造することもできる。
[0215]
 この光学分割の方法は公知であり、例えば、他の光学活性な化合物と塩・錯体などを形成させ、再結晶を行った後、目的とする化合物を単離するか、あるいは直接キラルカラムなどを用いて分離する方法などが挙げられる。
[0216]
 本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴、またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
[0217]
 本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー(例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコールなど)に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
[0218]
 本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
[毒性]
 本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
[医薬品への適用]
 本発明の課題は、EP 受容体に対して選択的かつ強力な拮抗活性を有し、良好な薬物動態を示す化合物を創製し、EP 受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療薬として有用である化合物を見出すことである。
[0219]
 当業者には容易に理解可能であるが、他のサブタイプに対し選択性を有することにより不要な薬理作用に由来する毒性を回避することができる。
[0220]
 本発明化合物は、EP 受容体に対して選択的かつ強力な拮抗活性を示すため、EP 受容体の活性化に起因する疾患、例えば、骨疾患、がん、全身性肉芽腫、免疫疾患、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、アルツハイマー、川崎病、熱傷、多臓器不全、慢性頭痛、疼痛、血管炎、静脈不全、静脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、ストレス、子宮内膜症、子宮腺筋症、新生児動脈管開存症、胆石症などの予防および/または治療剤として有用である。さらに選択的なEP 受容体の活性化作用を有する化合物が好ましい。
[0221]
 より具体的には、骨疾患として、例えば、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性関節症、骨形成異常などが挙げられる。がんとして、例えば、乳がん、卵巣がん、大腸がん(例えば、結腸がんなど)、肺がん(例えば、非小細胞肺がんなど)、前立腺がん、頭頸部がん(例えば、口腔扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮がん、咽頭がん、喉頭がん、舌がん、甲状腺がん、聴神経鞘腫など)、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫など)、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん(例えば、悪性黒色腫など)、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病など)、骨髄異形成症候群、膠芽腫または多発性骨髄腫などが挙げられる。免疫疾患として、例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリトマトーデス、AIDSなどが挙げられる。アレルギー性疾患として、例えば、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、乾癬などが挙げられる。慢性頭痛として、例えば、片頭痛、緊張型頭痛またはそれらの混合型頭痛、または群発性頭痛などが挙げられる。
[0222]
 本発明化合物の代謝安定性は、下記に示すIn vitro代謝安定性試験によって測定することができる。本発明化合物の代謝安定性は、疾患によって適切な動態を示す化合物を選択するのが好ましい。
一実施形態において、薬効の持続や増強のため、安定性の高い化合物が選択される。
一実施形態において、適切に薬効を終了させるために、安定性の低い化合物が選択される。
[In vitro代謝安定性試験]
 適切な代謝クリアランスを有する化合物を選定する指標として、ヒトを含む複数動物種(例えば、ヒト、マウス、ラット、イヌ、サル等)の肝ミクロソームあるいは肝細胞中でのin vitro代謝安定性を評価することができる。肝ミクロソーム反応液あるいは肝細胞懸濁液に本発明化合物を添加し、37℃で代謝反応を行う。なお、肝ミクロソーム反応液には補酵素としてNADPH(酸化代謝)あるいはUDPGA(グルクロン酸抱合)を添加する。反応開始後60分まで経時的に反応液を採取し、アセトニトリル:エタノール(7:3)混液に添加して反応を停止させる。次いで遠心による除タンパク処理を行う。得られた遠心上清を水で希釈後、LC-MSを用いて本発明化合物の定量を行う。各時点における本発明化合物濃度から、代謝固有クリアランス(CLint)を算出することができる。
[0223]
 本発明化合物の示すEP 受容体の活性化に起因する疾患に対する予防および/または治療効果のうち、抗腫瘍効果は下記に示すin vivo薬理試験にて評価することができる。
[in vivo薬理試験:マウスがん細胞腫同種移植モデルにおける抗腫瘍効果]
(1)マウス大腸がん細胞株MC38の同種移植モデルにおける本発明化合物単剤の抗腫瘍効果又は抗マウスPD-1抗体との併用効果
 マウス大腸がん細胞株であるMC38(Cancer Res.(1975),35(9),p2434-9)の同種移植モデルにて、本発明化合物単剤の抗腫瘍効果又は抗マウスPD-1抗体との併用効果を評価する。MC38は、10vol%のFBS、100units/mLのPenicillin及び100μg/mLのStreptomycinを含むDMEM培地でCO インキュベーター内にて培養する。移植当日、培養上清を取り除いた後、MC38をPBSで洗浄し、回収する。回収したMC38をPBSに懸濁し、移植用細胞とする。麻酔下で雌性C57BL/6マウスの右側腹部に、移植用細胞を皮下移植する。本発明化合物単独群及び併用群のマウスに本発明化合物を反復経口投与する。抗マウスPD-1抗体は抗マウスPD-1単独群及び併用群のマウスに腹腔内投与する。なお、媒体群及び抗マウスPD-1抗体群のマウスには媒体を本発明化合物と同じ期間反復経口投与する。また、媒体群及び本発明化合物群のマウスにはPBS又はマウスIgG1抗体を抗マウスPD-1抗体と同じ時期に腹腔内投与する。腫瘍体積(mm )は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径及び長径を測定し、以下の数1にて算出する。腫瘍体積にて本発明化合物の有効性を評価する。
[数1]
 腫瘍体積=[(短径) ×長径]/2
(2)マウス大腸がん細胞CT26の同種移植モデルにおける本発明化合物単剤の抗腫瘍効果及び抗マウスPD-1抗体との併用効果
 マウス大腸がん細胞株であるCT26(Cancer Res.(2013),73(12),p3591-603)の同種移植モデルにて、本発明化合物単剤の抗腫瘍効果と抗マウスPD-1抗体の併用効果を評価する。CT26は、10vol%のFBS、2mmol/LのGlutamax、100units/mLのPenicillin及び100μg/mLのStreptomycinを含むRPMI培地を用いてCO インキュベーター内で培養する。移植当日、培養上清を取り除いた後、CT26をPBSで洗浄し、回収する。回収したCT26をPBSに懸濁し、移植用細胞とする。麻酔下で雌性BALB/cマウスの右側腹部に、移植用細胞を皮下移植する。単独群及び併用群のマウスに本発明化合物を反復経口投与する。抗マウスPD-1抗体は抗マウスPD-1単独群及び併用群のマウスに腹腔内投与する。なお、媒体群及び抗マウスPD-1抗体単独群のマウスには媒体を本発明化合物と同じ期間反復経口投与した。また、媒体群及び本発明化合物単独群のマウスにPBS又はマウスIgG1抗体を抗マウスPD-1抗体と同じ時期に腹腔内投与する。腫瘍体積(mm )は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径及び長径を測定し、以下の数1にて算出する。腫瘍体積にて本発明化合物の有効性を評価する。
[数2]
 腫瘍体積=[(短径) ×長径]/2
[併用剤]
 本発明化合物は、
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および/または
3)その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
[0224]
 本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
[0225]
 上記併用剤により、予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する疾患であればよい。
[0226]
 本発明化合物の大動脈瘤に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤、降圧剤、およびテトラサイクリン系抗生物質などが挙げられる。
[0227]
 HMG-CoA還元酵素阻害剤としては、例えば、プラバスタチン(ナトリウム)、シンバスタチン、フルバスタチン(ナトリウム)、セリバスタチン(ナトリウム)、イタバスタチン、アトルバスタチン(カルシウム水和物)、ロバスタチン、ピタバスタチン(カルシウム)などが挙げられる。
[0228]
 降圧剤としては、例えば、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンII拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ4阻害薬、利尿薬、プロスタグランジン類、アルドステロン拮抗薬、交感神経抑制薬などが挙げられる。
[0229]
 カルシウム拮抗薬としては、例えば、ニフェジピン、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸ベプリジル、ベシル酸アムロジピン、塩酸ロメリジン、塩酸エホニジピンなどが挙げられる。
[0230]
 アンギオテンシンII拮抗薬としては、例えば、ロサルタン(カリウム)、カンデサルタン(シレキセチル)、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン(メドキソミル)、テルミサルタンなどが挙げられる。
[0231]
 アンギオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えば、アラセプリル、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリル、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリル、エルブミン、マレイン酸エナラプリル、リシノプリルなどが挙げられる。
[0232]
 ホスホジエステラーゼ4阻害薬としては、例えば、シロミラスト、ロフルミラスト、アロフィリン、アチゾラム、シパムフィリン、ロリプラムなどが挙げられる。
[0233]
 利尿薬としては、例えば、アセタゾラミド、アミノフィリン、イソソルビド、ジクロルフェナミド、スピロノラクトン、トリクロルメチアジド、フロセミド、マンニトール、メタゾラミド、メフルシドなどが挙げられる。
[0234]
 アルドステロン拮抗薬としては、例えば、ドロスピレノン、メルチラポン、カンレノ酸カリウム、カンレノン、エプレレノンなどが挙げられる。
[0235]
 テトラサイクリン系抗生物質としては、例えば、ドキシサイクリンなどが挙げられる。
[0236]
 本発明化合物のがんに対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、プロテアソーム阻害剤、HDAC阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、および免疫調整薬などが挙げられる。
[0237]
 アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン、テモゾロミド、塩酸ニムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、チオテパ、およびカルボコンなどが挙げられる。
[0238]
 代謝拮抗剤としては、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメスタット・オタスタットカリウム、ドキシフルリジン、カペシタビン、シタラビン、塩酸ゲムシタビン、フルダラビン、ネララビン、カルモフール、および塩酸プロカルバジンなどが挙げられる。
[0239]
 抗癌性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンC、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、エピルビシン、クロモマイシンA3、ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、およびテラルビシンなどが挙げられる。
[0240]
 植物性製剤としては、例えば、塩酸イリノテカン、エトポシド、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、エリブリンメシル酸塩、およびパクリタキセルなどが挙げられる。
[0241]
 ホルモン剤としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、フルタミド、ビカルタミド、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロレリン、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、メピチオスタン、酢酸メドロキシプロゲステロン、エピチオスタノール、ホスフェストロール、塩酸ファドロゾール水和物、アビラテロン、フルベストラント、およびアミノグルテチミドなどが挙げられる。
[0242]
 白金化合物としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、およびオキサリプラチンなどが挙げられる。
[0243]
 トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、例えば、トポテカンおよびソブゾキサンなどが挙げられる。
[0244]
 キナーゼ阻害剤としては、例えば、EGFR阻害剤であるエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、HER2阻害剤であるラパチニブ、BCR-ABL阻害剤であるイマチニブ、ALK阻害剤であるクリゾチニブ、マルチキナーゼ阻害剤であるレゴラフェニブ、およびダサチニブなどが挙げられる。
[0245]
 抗CD20抗体としては、例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、およびオクレリズマブなどが挙げられる。
[0246]
 抗HER2抗体としては、例えば、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、およびペルツズマブなどが挙げられる。
[0247]
 抗EGFR抗体としては、例えば、セツキシマブおよびパニツムマブなどが挙げられる。
[0248]
 抗VEGF抗体としては、例えば、ベバシズマブなどが挙げられる。
[0249]
 プロテアソーム阻害剤としては、例えば、ボルテゾミブなどが挙げられる。
[0250]
 HDAC阻害剤としては、例えば、ボリノスタットなどが挙げられる。
[0251]
 免疫チェックポイント阻害剤としては、例えば、抗CTLA-4抗体であるイピリムマブ、Tremelimumab、抗PD-1抗体(例えば、ヒト抗ヒトPD-1モノクローナル(中和)抗体であるニボルマブ、REGN-2810、ヒト化抗ヒトPD-1モノクローナル(中和)抗体であるPembrolizumab、PDR-001、BGB-A317、AMP-514(MEDI0680))、抗PD-L1抗体である、Atezolizumab(RG7446、MPDL3280A)、Avelumab(PF-06834635、MSB0010718C)、Durvalumab(MEDI4736)、BMS-936559)、抗PD-L2抗体、PD-L1融合タンパク質、PD-L2融合タンパク質であるAMP-224、抗Tim-3抗体であるMBG453、抗LAG-3抗体であるBMS-986016、LAG525、抗KIR抗体であるLirilumab、IDO1阻害剤であるEpacadpstat、BMS-986205などが挙げられる。
[0252]
 免疫調整薬としては、例えば、サリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドなどが挙げられる。
[0253]
 本発明化合物の疼痛に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、N型カルシウムチャネル阻害剤、一酸化窒素合成酵素(NOS)阻害剤、およびカンナビノイド-2受容体刺激剤などが挙げられる。
[0254]
 N型カルシウムチャネル阻害剤としては、例えば、シルニジピンなどが挙げられる。
[0255]
 一酸化窒素合成酵素(NOS)阻害剤としては、例えば、D-アルギニンおよびN ―モノメチル―L-アルギニンなどが挙げられる。
[0256]
 本発明化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
[0257]
 他の薬剤は、任意の2種以上を組み合わせて投与してもよい。
[0258]
 また、本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
[製剤]
 本発明化合物を単剤として、あるいは本発明化合物と他の薬剤とを組み合わせた併用剤として、上記の疾患の予防および/または治療の目的に用いるには、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤または溶媒などの薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社2000年刊「医薬品添加物事典」(日本医薬品添加剤協会編集)などに記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
[0259]
 投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤(例:錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤など)、口腔用製剤(例:口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤など)、注射用製剤(例:注射剤など)、透析用製剤(例:透析用剤など)、吸入用製剤(例:吸入剤など)、眼科用製剤(例:点眼剤、眼軟膏剤など)、耳科用製剤(例:点耳剤など)、鼻科用製剤(例:点鼻剤など)、直腸用製剤(例:坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤など)、腟用製剤(例:腟錠、腟用坐剤など)、および皮膚用製剤(例:外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤など)などが挙げられる。
[0260]
 他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的、科学的用語、および略語は、本発明の分野に属する当業者によって普通に理解されるものと同様の意味を有する。
[0261]
 また、本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
実施例
[0262]
 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
[0263]
 クロマトグラフィーによる分離の箇所およびTLCに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
[0264]
 NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
[0265]
 本明細書中に用いた化合物名は、一般的にIUPACの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Name(登録商標)を用いるか、Chemdraw Ultra(バージョン12.0、Cambridge Soft社製)を用いるか、Lexichem Toolkit(バージョン1.4.2、OpenEye Scientific Software社製)を用いるか、またはIUPAC命名法に準じて命名したものである。
[0266]
 LC-MS/ELSDは、下記条件で行った。
[カラム:YMC-Triart C 18(粒子径:5×10 -6m;カラム長:50×4.6mmI.D.);流速:3.0mL/min;カラム温度:30℃;移動相(A):0.05%トリフルオロ酢酸水溶液;移動相(B):0.05%トリフルオロ酢酸-アセトニトリル溶液;グラジエント(移動相(A):移動相(B)の比率を記載):[0分]90:10;[1.0分]90:10;[1.5分]70:30;[4.5分]30:70;[5.0分]10:90;[6.0分]10:90;[6.2分]90:10;[7.0分]90:10;検出器:UV(PDA)、ELSD、MS]
 HPLC保持時間は、前記LC-MS/ELSDに記載の条件での保持時間を示す。
[0267]
 本明細書中の省略記号を以下に示す。
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
  参考例1:N,3-ジメチル-1H-インドール-6-カルボキサミド
 窒素気流下、3-メチルインドール-6-カルボン酸(CASNo., 201286-69-3,50.0g)、メチルアミン塩酸塩(154g)、トリエチルアミン(476mL)、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(54.6g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(43.6g)のアセトニトリル(1300mL)溶液を40℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液(1mol/L)、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサン溶液で洗浄後、減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物(46.7g)を得た。
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.71, 2.26, 2.79, 5.27, 7.36, 7.45-7.57, 7.91, 8.29, 12.97。
[0268]
  参考例2:メチル 2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノエート
 窒素気流下、参考例1で製造した化合物(41.8g)の無水THF(1000mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(10.7g,60%)を10分かけて分割投入し、室温で30分間撹拌した。氷冷下、メチル 2-ブロモプロピオネート(40.8g)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液を10分かけて滴下した後、室温で2時間撹拌した。氷冷下、水を滴下した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物(50.5g)を得た。
H-NMR(CDCl ):δ 1.79, 2.33, 3.04, 3.70, 5.21, 6.20, 7.15, 7.38, 7.54, 7.87。
[0269]
  参考例3:2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパン酸
 参考例2で製造した化合物(50.5g)のメタノール(250mL)及びTHF(250mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(6mol/L、46mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣に水、6mol/L塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(47.9g)を得た。
H-NMR(CDCl ):δ 1.88, 2.29, 2.98, 5.30, 6.33, 7.11-7.22, 7.41, 8.08。
[0270]
  参考例4:エチル 4-[4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル]ブタノエート
 エチル 4-(4-ホルミル-2-ニトロフェニル)ブタノエート(WO2016/111347、参考例7 18.3g)のエタノール(180mL)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(1.31g)を加え、30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(18.6g)を得た。
H-NMR(CDCl ):δ 1.27, 1.93-2.06, 2.38, 2.92, 4.14, 4.76, 7.36, 7.53, 7.92。
[0271]
  参考例5:エチル 4-[2-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ブタノエート
 参考例4で製造した化合物(18.6g)のエタノール(180mL)溶液に、パラジウム炭素(10%wet、1.8g)を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)でろ過後、ろ液を減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(16.1g)を得た。
H-NMR(CDCl ):δ 1.27, 1.83-1.96, 2.40, 2.46-2.57, 3.93, 4.16, 4.60, 6.66-6.75, 7.02。
[0272]
  参考例6:エチル 4-[4-(ヒドロキシメチル)-2-{2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパンアミド}フェニル]ブタノエート
 参考例5で製造した化合物(15.1g)と、参考例3で製造した化合物(16.5g)のDMF(150mL)及び水(15mL)の溶液に4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド n-水和物(DMT-MM)(17.6g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル,酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=10:1)にて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(16.1g)を得た。
H-NMR(CDCl ):δ 1.27, 1.42-1.54, 1.90, 1.96, 2.08-2.26, 2.36, 3.01, 4.17, 4.61, 5.44, 6.35, 7.00-7.10, 7.33, 7.45, 7.59, 7.91, 7.99。
[0273]
  参考例7:エチル 4-(4-{[(メタンスルホニル)オキシ]メチル}-2-{2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパンアミド}フェニル)ブタノエート
 参考例6で製造した化合物(600mg)、トリエチルアミン(349μL)の無水THF(5mL)溶液に、氷浴下、メタンスルホニルクロリド(145μL)を滴下し,そのまま3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより得られた残渣をそのまま次の反応に用いた。
[0274]
  実施例1:4-{4-[(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
[0275]
[化35]


[0276]
 参考例7で製造した化合物(58mg)のDMF(1mL)溶液に、炭酸セシウム(51mg)、1,3-プロパンスルタム(20mg)を加え、50℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をBiotage SNAP KP-NH(ヘキサン:酢酸エチル)にて精製した。得られた精製物をジメトキシエタン(1mL)、メタノール(1mL)に溶解した後、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、130μL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸水溶液で中和後、減圧濃縮した。得られた残渣を水でスラリー洗浄、アセトニトリルでスラリー洗浄することにより、以下の物性値を有する本発明化合物(46mg)を得た。
HPLC保持時間(分):2.90;
MS(ESI, Pos.):555.23(M+H) +
H-NMR(CDCl ):δ 1.65-1.83, 2.24-2.61, 3.08, 3.13-3.25, 4.10-4.23, 5.78, 6.45, 7.03-7.13, 7.26, 7.51, 7.63, 8.19, 8.89, 9.41。
[0277]
  実施例1-1~1-22
 1,3-プロパンスルタムの代わりに相当するアミン化合物またはアルコール化合物を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0278]
  実施例1-1:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-(4-モルホリニルメチル)フェニル]ブタン酸
[0279]
[化36]


[0280]
HPLC保持時間(分):2.30;
MS(ESI, Pos.):521.33(M+H) +
[0281]
  実施例1-2:4-{4-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
[0282]
[化37]


[0283]
HPLC保持時間(分):2.25;
MS(ESI, Pos.):562.42(M+H) +
[0284]
  実施例1-3:4-{4-[(3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.42;
MS(ESI, Pos.):541.28(M+H) +
[0285]
  実施例1-4:4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-ピリジニルオキシ)メチル]フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.37;
MS(ESI, Pos.):529.27(M+H) +
[0286]
  実施例1-5:4-[4-{[(2,6-ジメチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル}-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸
[0287]
[化38]


[0288]
HPLC保持時間(分):2.57;
MS(ESI, Pos.):557.29(M+H) +
H-NMR(CDCl ):δ 1.66-1.85, 2.31, 2.34-2.63, 3.10, 5.00-5.15, 5.81, 6.46, 6.64, 7.04-7.17, 7.22, 7.53, 7.62, 8.37, 8.89, 9.49。
[0289]
  実施例1-6:4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(3-ピリジニルオキシ)メチル]フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.45;
MS(ESI, Pos.):529.34(M+H) +
[0290]
  実施例1-7:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[(2-メチル-3-ピリジニル)オキシ]メチル}フェニル]ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.45;
MS(ESI, Pos.):543.28(M+H) +
[0291]
  実施例1-8:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[(6-メチル-3-ピリジニル)オキシ]メチル}フェニル]ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.47;
MS(ESI, Pos.):543.28(M+H) +
[0292]
  実施例1-9:4-[4-{[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]メチル}-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.54;
MS(ESI, Pos.):557.29(M+H) +
[0293]
  実施例1-10:4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(5-ピリミジニルオキシ)メチル]フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.90;
MS(ESI, Pos.):530.28(M+H) +
[0294]
  実施例1-11:4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(2-ピリジニルオキシ)メチル]フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.74;
MS(ESI, Pos.):529.27(M+H) +
[0295]
  実施例1-12:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]メチル}フェニル]ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.50;
MS(ESI, Pos.):543.22(M+H) +
[0296]
  実施例1-13:4-{4-[(4-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):3.65;
MS(ESI, Pos.):544.28(M+H) +
[0297]
  実施例1-14:4-{4-[(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
[0298]
[化39]


[0299]
HPLC保持時間(分):3.47;
MS(ESI, Pos.):536.28(M+H) +
H-NMR(CDCl ):δ 1.65-1.81, 2.29-2.60, 3.09, 5.15-5.29, 5.80, 6.45, 6.86, 7.06, 7.22, 7.37, 7.45, 7.54, 7.63, 8.29, 8.89, 9.46。
[0300]
  実施例1-15:4-{4-[(4-アセチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.88;
MS(ESI, Pos.):544.67(M+H) +
[0301]
  実施例1-16:4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-プロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):3.69;
MS(ESI, Pos.):544.28(M+H) +
[0302]
  実施例1-17:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸
HPLC保持時間(分):3.74;
MS(ESI, Pos.):570.24(M+H) +
[0303]
  実施例1-18:4-{4-[(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.40;
MS(ESI, Pos.):531.34(M+H) +
[0304]
  実施例1-19:4-{4-[(3,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.34;
MS(ESI, Pos.):531.28(M+H) +
[0305]
  実施例1-20:4-{4-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.34;
MS(ESI, Pos.):516.27(M+H) +
[0306]
  実施例1-21:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]メチル}フェニル]ブタン酸
HPLC保持時間(分):3.44;
MS(ESI, Pos.):560.30(M+H) +
[0307]
  実施例1-22:4-{4-[(4-エチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):3.40;
MS(ESI, Pos.):530.28(M+H) +
[0308]
  参考例8:エチル 4-[4-(クロロメチル)-2-{2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパンアミド}フェニル]ブタノエート
 参考例6で製造した化合物(1 g)のTHF(10 mL)懸濁液に氷冷下トリエチルアミン(0.58 mL)及び塩化メタンスルホニル(0.24 mL)を加え室温で90分撹拌した。反応液に塩化リチウム(177 mL)を加え室温で3時間撹拌した。さらにトリエチルアミン(0.3 mL)及び塩化メタンスルホニル(0.12 mL)を加え室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮して以下の物性値を有する標題化合物(1.2 g)を得た。
TLC:Rf 0.77(酢酸エチル);
H-NMR(CDCl ):δ1.27, 1.44-1.62, 1.92, 2.11-2.25, 2.37, 3.02, 4.18, 4.52, 5.48, 6.27, 6.99-7.11, 7.32- 7.37, 7.45, 7.59, 7.94-8.02, 8.15。
[0309]
  実施例2:4-{4-[(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
[0310]
[化40]


[0311]
 参考例7で製造した化合物の代わりに参考例8で製造した化合物(52mg)を用いて、1,3-プロパンスルタムの代わりに1,4-ブタンスルタム(21mg)を用いて、実施例1と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物(36.6mg)を得た。
HPLC保持時間(分):3.12;
MS(ESI, Pos.):569.30(M+H) +
H-NMR(CDCl ):δ 1.59-1.67, 1.69-1.84, 2.14-2.28, 2.29-2.61, 3.03-3.14, 3.21-3.31, 4.24-4.32, 5.79, 6.45, 7.05-7.13, 7.22, 7.52, 7.62, 8.18, 8.90, 9.40。
[0312]
  実施例2-1~2-27(4)
 参考例7で製造した化合物の代わりに参考例8で製造した化合物を、1,3-プロパンスルタムの代わりに相当する環状化合物を、炭酸セシウムの代わりに水素化ナトリウムを用いて、実施例1と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0313]
  実施例2-1:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[(2S)-2-(トリフルオロメチル)-1-ピロリジニル]メチル}フェニル]ブタン酸
[0314]
[化41]


[0315]
HPLC保持時間(分):2.94;
MS(ESI, Pos.):573.18(M+H) +
[0316]
  実施例2-2:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[(2R)-2-(トリフルオロメチル)-1-ピロリジニル]メチル}フェニル]ブタン酸
[0317]
[化42]


[0318]
HPLC保持時間(分):2.97;
MS(ESI, Pos.):573.18(M+H) +
[0319]
  実施例2-3:4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-ピリダジニルオキシ)メチル]フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.52;
MS(ESI, Pos.):530.09(M+H) +
[0320]
  実施例2-4:4-{4-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):3.05;
MS(ESI, Pos.):530.28(M+H) +
[0321]
  実施例2-5:4-{4-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
[0322]
[化43]


[0323]
HPLC保持時間(分):2.84;
MS(ESI, Pos.):530.21(M+H) +
H-NMR(CDCl ):δ 1.66-1.83, 2.18, 2.24, 2.30-2.58, 3.09, 5.18, 5.72-5.87, 6.46, 6.60, 7.00, 7.21, 7.52, 7.63, 8.17, 8.88, 9.38。
[0324]
  実地例2-6:
 実施例2-5で製造した化合物(23mg)をSFCで光学分割することにより、以下の物性値を有する本発明化合物(実施例2-6(1):11.6mg、実施例2-6(2):10.8mg)を得た。
[0325]
  実施例2-6(1):4-{4-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):2.18(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0326]
  実施例2-6(2):4-{4-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):4.17(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0327]
  実施例2-7:4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(2-オキソ-1-ピロリジニル)メチル]フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.74;
MS(ESI, Pos.):519.21(M+H) +
[0328]
  実施例2-8:4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(6-メチル-2-オキソ-1(2H)-ピリジニル)メチル]フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.85;
MS(ESI, Pos.):543.22(M+H) +
[0329]
  実施例2-9:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[(6-メチル-2-ピリジニル)オキシ]メチル}フェニル]ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.92;
MS(ESI, Pos.):543.22(M+H) +
[0330]
  実施例2-10:4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):3.00;
MS(ESI, Pos.):516.33(M+H) +
[0331]
  実施例2-11:4-{4-[(3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):3.25;
MS(ESI, Pos.):530.28(M+H) +
[0332]
  実施例2-12:4-{4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):3.32;
MS(ESI, Pos.):542.28(M+H) +
[0333]
  実施例2-13:4-{4-[(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):3.47;
MS(ESI, Pos.):544.28(M+H) +
[0334]
  実施例2-14:4-{4-[(4-クロロ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):3.62;
MS(ESI, Pos.):550.16(M+H) +
[0335]
  実施例2-15:4-{4-[(3-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):3.59;
MS(ESI, Pos.):550.23(M+H) +
[0336]
  実施例2-16:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸
[0337]
[化44]


[0338]
HPLC保持時間(分):3.80;
MS(ESI, Pos.):570.18(M+H) +
[0339]
  実地例2-17:
 実施例2-16で製造した化合物をSFC(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)で光学分割することにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
[0340]
  実施例2-17(1):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):3.57(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0341]
  実施例2-17(2):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):4.97(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=9:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.50-1.66, 1.85, 2.07, 2.33, 2.34-2.44, 2.94, 5.31, 5.54, 6.57, 7.03, 7.18, 7.43, 7.49, 7.51-7.60, 7.74, 8.10。
[0342]
  実施例2-18:4-[4-(5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-2(4H)-イルメチル)-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸
[0343]
[化45]


[0344]
HPLC保持時間(分):3.30;
MS(ESI, Pos.):542.22(M+H) +
H-NMR(CDCl ):δ 1.66-1.81, 2.28-2.57, 2.61, 2.71, 3.09, 5.12-5.26, 5.79, 6.46, 6.88, 6.99-7.09, 7.22, 7.52, 7.64, 8.24, 8.90, 9.39。
[0345]
  実施例2-19:4-[4-(5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イルメチル)-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸
HPLC保持時間(分):3.02;
MS(ESI, Pos.):542.22(M+H) +
[0346]
  実施例2-20:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)フェニル]ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.72;
MS(ESI, Pos.):503.20(M+H) +
[0347]
  実施例2-21:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルメチル)フェニル]ブタン酸
HPLC保持時間(分):3.04;
MS(ESI, Pos.):503.26(M+H) +
[0348]
  実施例2-22:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)フェニル]ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.55;
MS(ESI, Pos.):503.20(M+H) +
[0349]
  実施例2-23:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルメチル)フェニル]ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.35;
MS(ESI, Pos.):503.20(M+H) +
[0350]
  実施例2-24:4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.49;
MS(ESI, Pos.):517.27(M+H) +
[0351]
  実施例2-25:4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
HPLC保持時間(分):2.32;
MS(ESI, Pos.):517.27(M+H) +
[0352]
  実地例2-26:
 実施例2-26(1)化合物、2-26(2)化合物を混合物として得た。
[0353]
  実施例2-26(1):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸
[0354]
[化46]


[0355]
  実地例2-26(2):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸
[0356]
[化47]


[0357]
HPLC保持時間(分):3.90;
MS(ESI, Pos.):584.19(M+H) +
[0358]
  実施例2-27:
 実施例2-26で製造した混合物を、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
[0359]
  実施例2-27(1):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):1.82(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0360]
  実施例2-27(2):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):2.25(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30);
H-NMR(CDCl ):δ 1.65-1.81, 2.25, 2.30-2.61, 3.09, 5.30, 5.79, 6.29, 6.46, 6.66, 7.03, 7.21, 7.54, 7.63, 8.22, 8.90, 9.45。
[0361]
  実施例2-27(3):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸(第三ピーク)
SFC保持時間(分):2.87(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0362]
  実施例2-27(4):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸(第四ピーク)
SFC保持時間(分):3.77(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30);
H-NMR(CDCl ):δ 1.65-1.81, 2.25, 2.30-2.61, 3.09, 5.30, 5.79, 6.29, 6.46, 6.66, 7.03, 7.21, 7.54, 7.63, 8.22, 8.90, 9.45。
[0363]
  参考例9:tert-ブチル 3-メチル-1H-インドール-6-カルボキシラート
 3-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸(CASNo.,201286-69-3、3g)のトルエン(30mL)溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジtert-ブチルアセタール(20mL)を加え、120℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、ヘキサン-酢酸エチル混合溶液で抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(3.3g)を得た。
TLC:Rf 0.48(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.62,2.34,7.09-7.13,7.56,8.05,8.16。
[0364]
  参考例10:tert-ブチル 1-(1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチル-1H-インドール-6-カルボキシラート
 参考例9で製造した化合物(1.1g)のDMF(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(213mg)を加え、0℃で30分攪拌した後、2-ブロモプロピオン酸メチル(0.8mL)を加え,室温で16時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサン-酢酸エチル混合溶液で抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.32g)を得た。
TLC:Rf 0.54(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.62,1.79,2.31-2.36,3.72,5.20,7.18,7.54,7.75,7.98。
[0365]
  参考例11:2-[6-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパン酸
 参考例10で製造した化合物(1.9g)のメタノール(5mL)及び1,2-ジメトキシエタン(5mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、5.9mL)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物に塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.8g)を得た。。
TLC:Rf 0.26(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.62,1.85,2.32-2.35,5.24,7.17,7.54,7.76,7.99。
[0366]
  参考例12:エチル 4-{4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-ニトロフェニル}ブタノエート
 参考例4で製造した化合物を用いて、参考例7と同様の操作を行った。得られた化合物(54.4g)のDMF(250mL)溶液に炭酸セシウム(76.7g)、4-メチルピラゾール(14.2g)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1~3:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(44.9g)を得た。
H-NMR(CDCl ):δ 1.26,1.88-2.02, 2.08, 2.37, 2.89, 4.13, 5.26, 7.19, 7.30-7.38, 7.71。
[0367]
  参考例13:エチル 4-{2-アミノ-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタノエート
 参考例12で製造した化合物(44.9g)を用いて、参考例5と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物(39.1g)を得た。
H-NMR(CDCl ):δ 1.27,1.79-1.92, 2.05, 2.38, 2.49, 3.87, 4.15, 5.12, 6.50, 6.56, 6.97, 7.13, 7.32。
[0368]
  参考例14:tert-ブチル 1-(1-{2-(4-エトキシ-4-オキソブチル)-5-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]アニリノ}-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチル-1H-インドール-6-カルボキシラート
 参考例13で製造した化合物(1.5g)および参考例11で製造した化合物(1.7g)のアセトニトリル(10mL)溶液に、トリエチルアミン(1.4mL)、1-ヒドロキシ-7-アザベンズトリアゾール(1.0g)、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)(1.4g)を室温で加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.4g)を得た。。
TLC:Rf 0.68(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
H-NMR(CDCl ):δ 1.26,1.45-1.58,1.60,1.90,2.03,2.13-2.28,2.35-2.39,4.17,5.16,5.51,6.85,7.01,7.14,7.30,7.34-7.38,7.57,7.78,8.01-8.11,8.13。
[0369]
  参考例15:1-(1-{2-(4-エトキシ-4-オキソブチル)-5-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]アニリノ}-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸
 参考例14で製造した化合物(2.3g)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.4g)を室温で加え、30分撹拌した。反応混合物に5mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をtert-ブチルメチルエーテル-ヘキサン混合溶液で洗浄後、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.9g)を得た。
TLC:Rf 0.27(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.28,1.52-1.68,1.91,2.03,2.20-2.44,4.23,5.17,5.61,6.86,7.03,7.15,7.33,7.45-7.49,7.62,7.87,8.11,8.30,8.50。
[0370]
  参考例16:エチル 4-{2-(2-{6-[エチル(メチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパンアミド)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタノエート
 参考例15で製造した化合物(80mg)およびN-エチルメチルアミン(32μL)のTHF(2mL)およびアセトニトリル(1mL)溶液に、トリエチルアミン(21μL)、1-ヒドロキシベンズトリアゾール(25mg)、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)(31mg)を室温で加え,3時間撹拌した.反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(66mg)を得た。
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(CDCl ):δ 0.95-1.31,1.50,1.89,2.00-2.05,2.13-2.28,2.36,2.86-3.14,3.17-3.66,4.06-4.23,5.15,5.37,6.85,7.02,7.12-7.19,7.29,7.51,7.57,7.94,8.02。
[0371]
  実施例3:4-{2-[(2-{6-[エチル(メチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
[0372]
[化48]


[0373]
 参考例16で製造した化合物(66mg)のメタノール(0.5mL)及び1,2-ジメトキシエタン(0.5mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、0.2mL)を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に陽イオン交換樹脂AG-50W(商品名)を加えてからろ過、濾液を減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する本発明化合物(41mg)を得た。
TLC:Rf 0.33(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.28, 1.59, 1.69, 2.06, 2.12-2.54, 3.09, 3.40-3.71, 5.23, 5.60, 6.86, 7.02, 7.10, 7.20, 7.34, 7.41, 7.51, 8.22, 8.28, 9.29。
[0374]
  実施例3-1
 実施例3で製造した化合物(30mg)をSFCで光学分割することにより、以下の物性値を有する本発明化合物(実施例3-1(1):11.1mg、実施例3-2(2):10.6mg)を得た。
[0375]
  実施例3-1(1):4-{2-[(2-{6-[エチル(メチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):1.90(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0376]
  実施例3-1(2):4-{2-[(2-{6-[エチル(メチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):3.44(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0377]
  実施例3-2~実施例3-19
 参考例15で製造した化合物、N-エチルメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。さらに得られた化合物をSFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
[0378]
  実施例3-2:4-{2-({2-[6-(エチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
[0379]
[化49]


[0380]
TLC:Rf 0.45(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(d -DMSO):δ 1.13, 1.54, 1.73, 1.95, 2.03, 2.26, 2.34-2.55, 3.21-3.42, 5.13, 5.50, 6.96, 7.12, 7.18, 7.22, 7.42-7.51, 7.51-7.58, 8.18, 8.42, 9.75, 12.02。
[0381]
  実施例3-3(1):4-{2-({2-[6-(エチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):2.19(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0382]
  実施例3-3(2):4-{2-({2-[6-(エチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):3.93(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0383]
  実施例3-4:4-{2-({2-[3-メチル-6-(プロピルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
[0384]
[化50]


[0385]
TLC:Rf 0.45(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.86, 1.551.74, 1.94, 2.06, 2.26, 2.33-2.43, 3.15-3.50, 5.13,5.49, 6.94, 7.12, 7.19, 7.26, 7.43-7.51, 7.51-7.59, 8.11, 8.41, 9.7, 12.03。
[0386]
  実施例3-5(1):4-{2-({2-[3-メチル-6-(プロピルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):5.44(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0387]
  実施例3-5(2):4-{2-({2-[3-メチル-6-(プロピルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):7.08(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0388]
  実施例3-6:4-{2-({2-[6-(イソプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
[0389]
[化51]


[0390]
TLC:Rf 0.46(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.16, 1.55, 1.74, 1.95, 2.05, 2.25, 2.32-2.44, 4.14, 5.13, 5.49, 6.94, 7.10, 7.19, 7.23, 7.42-7.60, 8.05, 8.11, 9.69, 12.04。
[0391]
  実施例3-7(1):4-{2-({2-[6-(イソプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):1.88(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0392]
  実施例3-7(2):4-{2-({2-[6-(イソプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
 SFC保持時間(分):3.25(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0393]
  実施例3-8:4-{2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
[0394]
[化52]


[0395]
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.54, 1.71, 1.94, 2.05, 2.28, 2.39, 3.26, 3.47, 5.13, 5.51, 6.92, 7.12, 7.19, 7.28, 7.43-7.60, 8.14, 8.44, 9.80, 12.06。
[0396]
  実施例3-9(1):4-{2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):2.57(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0397]
  実施例3-9(2):4-{2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):4.99(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0398]
  実施例3-10:4-{2-({2-[6-(ジメチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
[0399]
[化53]


[0400]
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.55-1.67,1.69, 2.06, 2.13-2.37, 2.38-2.55, 3.19, 5.20, 5.67,6.82, 7.03, 7.11, 7.20, 7.32, 7.42, 7.50, 8.21, 9.29。
[0401]
  実施例3-11(1):4-{2-({2-[6-(ジメチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):2.77(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0402]
  実施例3-11(2):4-{2-({2-[6-(ジメチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):5.57(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0403]
  実施例3-12:4-{4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(1-ピロリジニルカルボニル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.53, 1.72, 1.83, 1.95, 2.01, 2.27, 2.34-2.61, 3.36-3.54, 5.10,5.49, 6.92, 7.11, 7.18, 7.22, 7.27, 7.44, 7.51, 7.78, 9.92, 12.06。
[0404]
  実施例3-13(1):4-{4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(1-ピロリジニルカルボニル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):2.96(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0405]
  実施例3-13(2):4-{4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(1-ピロリジニルカルボニル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):7.58(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0406]
  実施例3-14:4-{2-({2-[3-メチル-6-(1-ピペリジニルカルボニル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.30-1.61, 1.72, 1.95, 2.01, 2.27, 2.37-2.48, 3.16-3.45, 5.10,5.54, 6.92, 7.03, 7.11, 7.18, 7.35, 7.44, 7.51, 7.63, 10.20。
[0407]
  実施例3-15(1):4-{2-({2-[3-メチル-6-(1-ピペリジニルカルボニル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):2.50(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0408]
  実施例3-15(2):4-{2-({2-[3-メチル-6-(1-ピペリジニルカルボニル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):5.41(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0409]
  実施例3-16:4-{2-({2-[6-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.45(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.54-0.70, 1.52, 1.68, 1.96, 2.02, 2.26, 2.33-2.52, 2.81-2.90,5.13, 5.50-5.74, 6.91, 7.11, 7.19, 7.35-7.43, 7.44-7.56, 8.23, 8.60, 10.20, 12.02。
[0410]
  実施例3-17(1):4-{2-({2-[6-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):3.03(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0411]
  実施例3-17(2):4-{2-({2-[6-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):5.92(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0412]
  実施例3-18:4-{2-({2-[3-メチル-6-(4-モルホリニルカルボニル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.43(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.43-1.62, 1.72, 1.95, 2.04, 2.27, 2.32-2.53, 3.37-3.70, 5.12,5.41, 6.97, 7.08, 7.12, 7.19, 7.45, 7.54, 7.65, 9.65, 12.06。
[0413]
  実施例3-19:4-{2-[(2-{6-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
[0414]
[化54]


[0415]
TLC:Rf 0.43(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.17-0.28, 0.35-0.48, 0.94-1.16, 1.56, 1.73, 1.95, 2.06, 2.27,2.31-2.50, 3.17, 5.13, 5.46, 6.96, 7.13, 7.19, 7.22, 7.44-7.62, 8.10, 8.42, 9.67, 12.03。
[0416]
  実施例3-20(1):4-{2-[(2-{6-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):2.78(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0417]
  実施例3-20(2):4-{2-[(2-{6-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):5.37(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0418]
  参考例17:
  参考例17(1):エチル 4-(4-[(3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-{2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパンアミド}フェニル)ブタノエート
参考例17(2):エチル 4-(4-[(5-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-{2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパンアミド}フェニル)ブタノエート
 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(60%in ミネラルオイル、15 mg)のDMF(1 mL)懸濁液に3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(53 mg)を加え50℃で30分撹拌した。参考例8で製造した化合物(120 mg)のDMF(1 mL)溶液を加え50℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及びHPLC(アセトニトリル:水=5:95→35:65)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(参考例17(1)化合物:26mg、参考例17(2)化合物:13mg)を得た。
[0419]
  参考例17(1):
TLC:Rf 0.52(酢酸エチル:メタノール=10:1);
H-NMR(CDCl ):δ 0.88-0.96, 1.27, 1.42-1.54, 1.85-2.08, 2.09-2.28, 2.36, 3.00, 4.17, 5.14, 5.46, 6.40-6.49, 6.90, 7.03, 7.33, 7.46, 7.58, 7.86, 8.00-8.07。
[0420]
  参考例17(2):
TLC:Rf 0.52(酢酸エチル:メタノール=10:1);
H-NMR(CDCl ):δ 0.99-1.08, 1.27, 1.39-1.53, 1.76-1.95, 2.07-2.25, 2.36, 3.01, 4.17, 5.32, 5.46, 6.31-6.42, 6.80, 7.00, 7.34, 7.45, 7.59, 7.73, 7.96-8.10。
[0421]
  実施例4:4-{4-[(3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
[0422]
[化55]


[0423]
 参考例17(1)化合物を用いて、実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.51(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.67-0.88, 1.55, 1.73, 1.82-1.94, 2.05, 2.27, 2.32-2.67, 2.80, 5.18, 5.46, 7.02, 7.16, 7.27, 7.46, 7.48-7.56, 8.11, 8.24-8.33, 8.37, 9.68, 12.03。
[0424]
  実施例4-1:
 実施例4化合物を用いてSFCで光学分割を行うことにより以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
[0425]
  実施例4-1(1):4-{4-[(3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):3.03(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0426]
  実施例4-1(2):4-{4-[(3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):5.21(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0427]
  実施例4-2:4-{4-[(5-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
 参考例17(2)化合物を用いて、実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.51(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.76-0.99, 1.55, 1.73, 2.05, 2.09-2.21, 2.27, 2.32-2.65, 2.80, 5.37, 5.47, 6.94-7.00, 7.15, 7.25-7.31, 7.45, 7.48-7.55, 7.70, 8.11, 8.23-8.34, 9.67, 12.02。
[0428]
  実施例4-3:
 実施例4-2化合物を用いてSFCで光学分割を行うことにより以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
[0429]
  実施例4-3(1):4-{4-[(5-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):2.70(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0430]
  実施例4-3(2):4-{4-[(5-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):3.97(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0431]
  実施例4-4~実施例4-15(2)
 参考例8化合物、3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに相当するヘテロ環化合物を用いて、参考例17、実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。得られた本発明化合物をSFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
[0432]
  実施例4-4:4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(3-メチル-2-オキソ-1(2H)-ピリジニル)メチル]フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.47-1.61, 1.73, 1.95, 2.05, 2.27, 2.32-2.42, 2.80, 5.12, 5.46, 6.95, 7.12, 7.16-7.27, 7.41-7.57, 8.10, 8.29, 9.67, 12.03。
[0433]
  実施例4-5:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)フェニル]ブタン酸
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.48-1.61, 1.73, 2.05, 2.27, 2.32-2.44, 2.80, 5.22, 5.46, 6.21, 6.96, 7.13, 7.22, 7.40, 7.45, 7.52, 7.75, 8.10, 8.29, 9.67, 12.03。
[0434]
  実施例4-6:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.47-1.63, 1.72, 2.00-2.11, 2.26, 2.32-2.51, 2.80, 5.31, 5.48, 6.73, 7.04, 7.17, 7.34, 7.45, 7.49-7.56, 7.64, 7.82, 7.93, 8.12, 8.31, 9.72, 12.05。
[0435]
  実施例4-7:4-{4-[(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
[0436]
[化56]


[0437]
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.49-1.62, 1.74, 2.06, 2.28, 2.43-2.55, 2.82, 5.13, 5.46, 7.00, 7.15, 7.26, 7.41-7.48, 7.53, 7.92, 8.12, 8.29, 9.66, 12.05。
[0438]
  実施例4-8(1):4-{4-[(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):3.07(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=75:25)。
[0439]
  実施例4-8(2):4-{4-[(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):5.07(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=75:25)。
[0440]
  実施例4-9:4-{4-[(4-フルオロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.32(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.47-1.63, 1.74, 2.03-2.12, 2.28, 2.42-2.48, 2.82, 5.06, 5.46, 6.84, 7.11-7.19, 7.46, 7.53, 8.11, 8.28, 9.64, 12.05。
[0441]
  実施例4-10(1):4-{4-[(4-フルオロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):5.07(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0442]
  実施例4-10(2):4-{4-[(4-フルオロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):4.38(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0443]
  実施例4-11:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[5-(トリフルオロメチル)-2H-テトラゾール-2-イル]メチル}フェニル]ブタン酸
TLC:Rf 0.55(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.50-1.65, 1.71-1.78, 2.02-2.13, 2.28, 2.37-2.52, 2.76-2.83, 5.48, 6.03, 7.16-7.28, 7.42-7.55, 8.11, 8.28, 9.71, 12.05。
[0444]
  実施例4-12(1):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[5-(トリフルオロメチル)-2H-テトラゾール-2-イル]メチル}フェニル]ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):3.12(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0445]
  実施例4-12(2):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[5-(トリフルオロメチル)-2H-テトラゾール-2-イル]メチル}フェニル]ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):4.25(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0446]
  実施例4-13:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸
TLC:Rf 0.49(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.48-1.61, 1.75, 2.03-2.12, 2.27, 2.40-2.54, 2.81, 5.48, 5.80, 7.06, 7.22, 7.38, 7.45, 7.53, 8.09, 8.29, 9.66, 12.05。
[0447]
  実施例4-14:4-{4-[(5-イソプロピル-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.26, 1.51-1.62, 1.74, 2.03-2.20, 2.27, 2.35-2.50, 2.80, 3.15, 5.46, 5.78, 7.08, 7.20, 7.35, 7.45, 7.53, 8.10, 8.28, 9.67, 12.05。
[0448]
  実施例4-15:4-{4-[(5-イソプロピル-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.33(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.15, 1.48-1.60, 1.73, 2.02-2.16, 2.27, 2.35-2.48, 2.80, 3.33, 5.46, 5.61, 7.00, 7.19, 7.31, 7.46, 7.53, 8.11, 8.29, 9.67, 12.06。
[0449]
  参考例18:エチル 4-[4-(アジドメチル)-2-{2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパンアミド}フェニル]ブタノエート
 参考例8で製造した化合物(800mg)のDMF(5 mL)溶液にアジ化ナトリウム(125 mg)を加え50℃で6時間、75℃で2時間撹拌した。反応液にDMSO(5 mL)を加え75℃で1時間、アジ化ナトリウム(50 mg)を追加し75℃で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(610 mg)を得た。
TLC:Rf 0.52(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(CDCl ):δ 1.27, 1.44-1.65, 1.92, 2.11-2.25, 2.37, 3.02, 4.18, 4.28, 5.48, 6.27, 6.97-7.03, 7.06, 7.34, 7.46, 7.60, 7.95-8.02, 8.07。
[0450]
  参考例19:エチル 4-[4-(アミノメチル)-2-{2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパンアミド}フェニル]ブタノエート
 参考例18で製造した化合物(310mg)のTHF(20 mL)懸濁液にトリフェニルホスフィン(193mg)及び水(1 mL)を加え室温で一晩撹拌した。反応液にトリフェニルホスフィン(193mg)を加え、50℃で12時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸(0.5mol/L)で抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH8に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮することにより以下の物性値を有する標題化合物(230 mg)を得た。
TLC:Rf 0.41(酢酸エチル:メタノール=10:1,NH -TLC);
1H-NMR(CDCl ):δ 1.27, 1.42-1.65, 1.92, 2.10-2.24, 2.37, 3.02, 3.79, 4.17, 5.47, 6.31, 6.95-7.04, 7.34, 7.46, 7.60, 7.87, 7.96-8.02。
[0451]
  参考例20:エチル 4-(4-[(3-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル]-2-{2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパンアミド}フェニル)ブタノエート
 プロパンヒドラジド(31 mg)のジクロロメタン(1 mL)溶液に1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(46 mg)を加え室温で4時間撹拌した。得られた反応混合物に参考例19で製造した化合物(100mg)の酢酸(1 mL)溶液を加え、マイクロウェーブを用いて150℃で30分加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善NHシリカゲル)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(54 mg)を得た。
TLC:Rf 0.11(酢酸エチル:メタノール=10:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.24-1.37, 1.42-1.65, 1.92, 2.15-2.28, 2.38, 2.67, 3.02, 4.20, 4.99, 5.45-5.55, 6.23-6.33, 6.60-6.66, 7.03, 7.34, 7.39-7.45, 7.59, 8.01-8.10, 8.16。
[0452]
  実施例5:4-{4-[(3-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
[0453]
[化57]


[0454]
 参考例20で製造した化合物を用いて実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.39(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.36, 1.62-1.76, 2.30-2.63, 2.73, 3.09, 5.04, 5.81, 6.46-6.55, 6.64, 7.07, 7.25, 7.53, 7.60, 8.09, 8.28, 8.89, 9.53。
[0455]
  参考例21:エチル 4-(2-{2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパンアミド}-4-{[4-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル)ブタノエート
 参考例18で製造した化合物(80mg)のtert-ブチルアルコール(5mL)、水(1mL)、ジメチルスルホキシド(4mL)溶液に、アスコルビン酸ナトリウム(16mg)と硫酸銅(II)(2.5mg)を加えた後、反応容器をトリフルオロアセチレンで置換し、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮することにより以下の物性値を有する標題化合物(92 mg)を得た。
TLC:Rf 0.39(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
H-NMR(CDCl ):δ 1.36, 1.62-1.76, 2.30-2.63, 2.73, 3.09, 5.04, 5.81, 6.46-6.55, 6.64, 7.07, 7.25, 7.53, 7.60, 8.09, 8.28, 8.89, 9.53。
[0456]
  実施例6:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[4-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸
[0457]
[化58]


[0458]
 参考例21で製造した化合物を用いて、実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.39(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.56, 1.74, 2.03-2.12, 2.26, 2.34-2.54, 2.81, 5.46, 5.61, 7.13, 7.21, 7.41-7.47, 7.54, 8.11, 8.29, 8.96, 9.69, 12.05。
[0459]
  実施例6-1:
 本発明化合物6を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性の本発明化合物を得た。
[0460]
  実施例6-1(1):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[4-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):3.21(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0461]
  実施例6-1(2):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[4-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):4.80(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0462]
  実施例6-2~6-5(2)
 参考18で製造した化合物を用いて、トリフルオロアセチレンの代わりに相当する化合物を用いて、参考例21、実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。また、得られた本発明化合物をSFCで光学分割を行うことにより、以下の光学活性体の本発明化合物を得た。
[0463]
  実施例6-2:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[4-(2-メチル-2-プロパニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル);
H-NMR(CDCl ):δ 1.21, 1.56, 1.70-1.79, 2.03-2.12, 2.26, 2.36-2.48, 2.80, 5.39, 5.51, 7.06, 7.18, 7.32, 7.45, 7.54, 7.86, 8.12, 8.30, 9.68, 12.05。
[0464]
  実施例6-3(1):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[4-(2-メチル-2-プロパニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):4.20(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0465]
  実施例6-3(2):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[4-(2-メチル-2-プロパニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):6.91(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0466]
  実施例6-4:4-{4-[(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
[0467]
[化59]


[0468]
TLC:Rf 0.31(酢酸エチル);
H-NMR(CDCl ):δ 1.18, 1.46-1.60, 1.70-1.76, 2.02-2.12, 2.26, 2.36-2.47, 2.79, 2.92, 3.16, 5.40-5.49, 7.07, 7.18, 7.33, 7.45, 7.52, 7.84, 8.10, 8.28, 9.67, 12.05。
[0469]
  実施例6-5(1):4-{4-[(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):4.91(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0470]
  実施例6-5(2):4-{4-[(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):9.67(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0471]
  参考例22:
 4-メチルピラゾールの代わりに3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾールを用いて、参考例12と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物(参考例化合物参考例化合物22(1)、参考例化合物22(2))を得た。
[0472]
  参考例22(1):エチル 4-(2-ニトロ-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル)ブタノエート
TLC:Rf 0.47(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.25, 1.93-2.07, 2.34-2.43, 2.89-2.99, 4.13, 5.43, 7.41-7.51, 7.89, 8.22。
[0473]
  参考例22(2):エチル 4-(2-ニトロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル)ブタノエート
TLC:Rf 0.76(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.26, 1.92-2.05, 2.33-2.42, 2.87-2.97, 4.13, 5.50, 7.36-7.47, 7.88, 8.03。
[0474]
  参考例23:エチル 4-(2-アミノ-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル)ブタノエート
 参考例化合物22(1)を用いて、参考例13と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.63(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
H-NMR(CDCl ):δ 1.26, 1.82-1.94, 2.36-2.44, 2.47-2.57, 4.04, 4.16, 5.25, 6.57-6.65, 7.03, 8.05。
[0475]
  実施例7:4-(2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル)ブタン酸
[0476]
[化60]


[0477]
 参考例化合物13の代わりに参考例化合物23を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりにメトキシエチルアミンを用いて参考例14→参考例15→参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.50(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.56, 1.74, 2.02-2.11, 2.27, 2.32-2.67, 3.22-3.48, 5.43, 5.48, 7.11, 7.20, 7.38, 7.46, 7.53, 7.56, 8.13, 8.33-8.40, 8.94, 9.67-9.74, 12.04。
[0478]
  実施例7-1:
 実施例化合物7を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0479]
  実施例7-1(1):4-(2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル)ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):2.69(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=75:25)。
[0480]
  実施例7-1(2):4-(2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル)ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):5.31(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=75:25)。
[0481]
  実施例7-2:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸
[0482]
[化61]


[0483]
 参考例化合物23を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりにメチルアミンを用いて参考例14→参考例15→参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
HPLC保持時間(分):3.45;
MS(ESI, Pos.):571.18(M+H) +
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.56, 1.74, 2.07, 2.27, 2.31-2.52, 2.80, 5.41-5.54, 7.06-7.13, 7.20, 7.35-7.58, 8.11, 8.26-8.34, 8.95, 9.72, 12.04。;
  実施例7-3:
実施例化合物7-2を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0484]
  実施例7-3(1):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):2.55(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0485]
  実施例7-3(2):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸(第二ピーク)
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.56, 1.74, 2.07, 2.27, 2.31-2.52, 2.80, 5.41-5.54, 7.06-7.13, 7.20, 7.35-7.58, 8.11, 8.26-8.34, 8.95, 9.72, 12.04。;
SFC保持時間(分):3.70(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0486]
  参考例24:エチル 4-(2-アミノ-4-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル)ブタノエート
 参考例化合物22(2)を用いて、参考例13と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.67(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.27, 1.81-1.94, 2.34-2.43, 2.46-2.55, 3.96, 4.15, 5.35, 6.54-6.64, 6.99, 7.98。
[0487]
  実施例7-4:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸
 参考例化合物13の代わりに参考例化合物24を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりにメチルアミンを用いて参考例14→参考例15→参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.52(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.54, 1.73, 2.02-2.09, 2.27, 2.35-2.48, 2.80, 5.47, 5.51, 6.97, 7.18, 7.31, 7.45, 7.49-7.56, 8.09, 8.27, 8.29, 9.64, 12.05。
[0488]
  実施例7-5:
 実施例化合物7-4を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0489]
  実施例7-5(1):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):4.71(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0490]
  実施例7-5(2):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):6.87(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0491]
  参考例25:2-[5-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパン酸
 3-メチルインドール-6-カルボン酸の代わりに、3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(CAS NO., 588688-44-2)を用いて、参考例1→参考例2→参考例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.21(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.62, 1.84, 2.35, 5.14, 7.05, 7.23, 7.87, 8.27。
[0492]
  参考例26:1-(1-{2-(4-エトキシ-4-オキソブチル)-5-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]アニリノ}-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
 参考例化合物11の代わりに参考例化合物25を用いて、参考例14→参考例15と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.70(酢酸エチル);
H-NMR(CDCl ):δ 1.30, 1.47-1.60, 1.90, 2.03, 2.19, 2.20-2.31, 2.41, 4.18, 5.17, 5.43, 6.86, 7.02, 7.14, 7.30-7.34, 7.48, 7.97, 8.04, 8.44。
[0493]
  実施例8:4-{2-[(2-{5-[エチル(メチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
[0494]
[化62]


[0495]
 参考例化合物15の代わりに参考例化合物26を用いて、参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.43(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.06-1.44, 1.54-1.82, 1.87, 1.96, 2.04, 2.37, 2.96-3.17, 3.30-3.44, 3.55-3.72, 5.16, 5.19, 6.84, 6.96, 7.10-7.19, 7.20-7.27, 7.29-7.38, 7.71, 7.99。
[0496]
  実施例8-1:
 実施例化合物8を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0497]
  実施例8-1(1):4-{2-[(2-{5-[エチル(メチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):5.12(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0498]
  実施例8-1(2):4-{2-[(2-{5-[エチル(メチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):6.38(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0499]
  実施例8-2~実施例8-23
 参考例化合物15の代わりに参考例化合物26を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。得られた本発明化合物を用いてSFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
[0500]
  実施例8-2:4-{2-({2-[3-メチル-5-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
[0501]
[化63]


[0502]
TLC:Rf 0.60(酢酸エチル:メタノール=4:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.49-1.63, 1.73, 1.96, 2.02-2.13, 2.30, 2.36-2.49, 2.79, 5.12, 5.43, 6.95, 7.08-7.21, 7.38, 7.47, 7.54, 7.67, 8.06, 8.29, 9.72, 12.07。
[0503]
  実施例8-3(1):4-{2-({2-[3-メチル-5-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):3.93(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール:THF=70:15:15)。
[0504]
  実施例8-3(2):4-{2-({2-[3-メチル-5-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):5.59(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール:THF=70:15:15)。
[0505]
  実施例8-4:4-{2-({2-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.12, 1.58, 1.72, 1.95, 2.04, 2.30, 2.42-2.54, 3.20-3.44, 5.10, 5.63, 6.89-7.10, 7.18, 7.35-7.44, 7.45, 7.59-7.69, 8.06, 8.32, 10.58。
[0506]
  実施例8-5(1):4-{2-({2-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):5.72(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0507]
  実施例8-5(2):4-{2-({2-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):7.78(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0508]
  実施例8-6:4-{2-({2-[3-メチル-5-(プロピルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.87, 1.44-1.64, 1.74, 1.94, 2.06, 2.25, 2.39-2.54, 3.16-3.49, 5.12, 5.50, 6.92, 7.11, 7.19, 7.31, 7.39, 7.46, 7.59, 7.67, 8.08, 8.25-8.38, 10.17。
[0509]
  実施例8-7(1):4-{2-({2-[3-メチル-5-(プロピルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):5.56(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0510]
  実施例8-7(2):4-{2-({2-[3-メチル-5-(プロピルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):7.37(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0511]
  実施例8-8:4-{2-({2-[5-(イソプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
[0512]
[化64]


[0513]
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.18, 1.58, 1.73, 1.96, 2.08, 2.31, 2.36-2.60, 4.05-4.22, 5.13, 5.40, 6.97, 7.13, 7.16-7.22, 7.37, 7.46-7.55, 7.69, 8.04, 8.09, 9.64, 12.09。
[0514]
  実施例8-9(1):4-{2-({2-[5-(イソプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):5.17(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0515]
  実施例8-9(2):4-{2-({2-[5-(イソプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):7.12(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0516]
  実施例8-10:4-{2-[(2-{5-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.19-0.32, 0.36-0.48, 1.05, 1.57, 1.72, 1.96, 2.07, 2.31, 2.37-2.57, 3.16, 5.11, 5.45, 6.94, 7.08, 7.18-7.26, 7.39, 7.47, 7.56, 7.68, 8.10, 8.40, 9.88。
[0517]
  実施例8-11(1):4-{2-[(2-{5-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):7.03(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0518]
  実施例8-11(2):4-{2-[(2-{5-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):8.95(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0519]
  実施例8-12:4-{2-[(2-{5-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
[0520]
[化65]


[0521]
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.57, 1.74, 1.96, 2.08, 2.30, 2.35-2.46, 2.47-2.61, 3.27, 3.32-3.53, 5.13, 5.40, 6.97, 7.13, 7.16-7.21, 7.38, 7.48, 7.53, 7.70, 8.11, 8.37, 9.65。
[0522]
  実施例8-13(1):4-{2-[(2-{5-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):5.24(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0523]
  実施例8-13(2):4-{2-[(2-{5-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):6.80(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0524]
  実施例8-14:4-{2-({2-[5-(ジメチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.19-1.42, 1.57, 1.75, 1.89, 1.96, 2.04, 2.38, 3.07, 3.19, 5.15-5.24, 6.85, 6.97, 7.12-7.19, 7.22-7.28, 7.30-7.37, 7.75, 8.00。
[0525]
  実施例8-15(1):4-{2-({2-[5-(ジメチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):5.38(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0526]
  実施例8-15(2):4-{2-({2-[5-(ジメチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):7.27(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0527]
  実施例8-16:4-{4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-5-(1-ピロリジニルカルボニル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
[0528]
[化66]


[0529]
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.53, 1.73, 1.73-1.90, 1.96, 2.05, 2.27, 2.40, 3.20-3.39, 3.47,5.13, 5.40, 6.97, 7.13, 7.17-7.22, 7.30-7.39, 7.46, 7.55, 7.69, 9.65, 12.09。
[0530]
  実施例8-17(1):4-{4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-5-(1-ピロリジニルカルボニル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):5.44(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0531]
  実施例8-17(2):4-{4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-5-(1-ピロリジニルカルボニル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):7.08(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0532]
  実施例8-18:4-{2-({2-[3-メチル-5-(1-ピペリジニルカルボニル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.41-1.67, 1.73, 1.96, 2.04, 2.26, 2.34-2.45, 2.47-2.62, 3.22-3.46, 5.13, 5.44, 6.95, 7.10-7.21, 7.24-7.28, 7.39, 7.47, 7.51, 7.56, 9.85。
[0533]
  実施例8-19(1):4-{2-({2-[3-メチル-5-(1-ピペリジニルカルボニル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):8.34(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0534]
  実施例8-19(2):4-{2-({2-[3-メチル-5-(1-ピペリジニルカルボニル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):15.3(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0535]
  実施例8-20:4-{2-({2-[3-メチル-5-(4-モルホリニルカルボニル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.54, 1.74, 1.96, 2.04, 2.27, 2.39, 3.46-3.65, 5.14, 5.40, 6.97, 7.13, 7.17, 7.24, 7.40, 7.48, 7.55, 7.58, 9.66, 12.07。
[0536]
  実施例8-21(1):4-{2-({2-[3-メチル-5-(4-モルホリニルlカルボニル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):7.18(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0537]
  実施例8-21(2):4-{2-({2-[3-メチル-5-(4-モルホリニルlカルボニル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):15.0(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0538]
  実施例8-22:4-{2-({2-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.54-0.62, 0.63-0.72, 1.58, 1.72, 1.90, 1.95, 2.02, 2.23-2.32,2.41-2.58, 2.79-2.93, 5.10, 5.58-5.73, 6.89, 7.10, 7.18, 7.40, 7.45, 7.64, 8.03, 8.27。
[0539]
  実施例8-23(1):4-{2-({2-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):7.78(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0540]
  実施例8-23(2):4-{2-({2-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):10.7(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0541]
  参考例27:tert-ブチル 3-ブロモ-1-(1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボキシラート
 3-メチルインドール-6-カルボン酸の代わりに3-ブロモ-1H-インドール-6-カルボン酸(CAS No., 219508-19-7)を用いて、参考例9→参考例10と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.23(ヘキサン:酢酸エチル=9:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.63, 1.82, 3.73, 5.23, 7.43, 7.55, 7.82, 8.02。
[0542]
  参考例28:2-[6-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロプロピル-1H-インドール-1-イル]プロパン酸
 参考例27で製造した化合物(2.82g)のトルエン(56mL)溶液に、リン酸カリウム(4.7g)、精製水(2.2mL)を加え、アルゴン雰囲気下にて超音波脱気を行った。シクロプロピルホウ酸(1.9g)、酢酸パラジウム(166mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(2mL)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライト(商品名)にてろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後に減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製することにより,以下の物性値を有する標題化合物(1.86g)を得た。
TLC:Rf 0.27(ヘキサン:酢酸エチル=9:1);
H-NMR(CDCl ):δ 0.60-0.71, 0.83-0.95, 1.63, 1.77, 1.94, 3.71, 5.18, 7.09, 7.69, 7.76, 7.97。
[0543]
  実施例9:4-{2-({2-[3-シクロプロピル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
[0544]
[化67]


[0545]
 参考例化合物11の代わりに参考例化合物28を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりにメチルアミンを用いて、参考例14→参考例15→参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.66(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.57-0.70, 0.86, 1.54, 1.73, 1.90-1.99, 2.05, 2.17-2.31, 2.32-2.46, 2.72, 2.80, 5.13,5.43, 6.96, 7.10-7.25, 7.36, 7.47-7.65, 8.09, 8.29, 9.64, 12.03。
[0546]
  実施例9-1:
 実施例化合物9を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0547]
  実施例9-1(1):4-{2-({2-[3-シクロプロピル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):4.53(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0548]
  実施例9-1(2):4-{2-({2-[3-シクロプロピル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):6.21(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0549]
  実施例9-2:4-{2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
 参考例化合物11の代わりに参考例化合物28を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを用いて、参考例14→参考例15→参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.70(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.21-0.26, 0.39-0.45, 0.58-0.69, 0.87, 1.05, 1.55, 1.73, 1.87-2.03, 2.06, 2.34-2.46, 3.16,5.12, 5.45, 6.96, 7.10-7.25, 7.37, 7.48, 7.53-7.67, 8.11, 8.42, 9.66, 12.03。
[0550]
  実施例9-3:
 実施例化合物9-2を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0551]
  実施例9-3(1):4-{2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):7.63(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0552]
  実施例9-3(2):4-{2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):11.3(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0553]
  実施例9-4:4-{2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
[0554]
[化68]


[0555]
 参考例化合物11の代わりに参考例化合物28を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりにメトキシエチルアミンを用いて、参考例14→参考例15→参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.68(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.57-0.72, 0.87, 1.54, 1.73, 1.90-2.00, 2.05, 2.29-2.46, 3.35-3.54, 5.13, 5.44, 6.96, 7.10-7.27,7.37, 8.11, 8.36, 9.65, 12.17。
[0556]
  実施例9-5:
 実施例化合物9-4を用いて、実施例3-1と同様に光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0557]
  実施例9-5(1):4-{2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):6.14(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0558]
  実施例9-5(2):4-{2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):9.64(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0559]
  実施例10:4-{4-シアノ-2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸
[0560]
[化69]


[0561]
 3-メチルインドール-6-カルボン酸の代わりにインドール-6-カルボン酸(CAS No., 1670-81-1)を用いて、参考例13で製造した化合物の代わりにエチル 4-(2-アミノ-4-シアノフェニル)ブタノエート(WO2016/111347、参考例9)を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりにメトキシエチルアミンを用いて、参考例9→参考例10→参考例11→参考例14→参考例15→参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.15(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.54-1.71, 1.81, 2.12, 2.54-2.62, 3.24, 3.46, 5.57, 6.56, 7.39, 7.55-7.63, 7.70, 7.82, 8.16, 8.39, 9.95, 12.15。
[0562]
  実施例10-1:
 実施例化合物10を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0563]
  実施例10-1(1):4-{4-シアノ-2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):7.17(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0564]
  実施例10-1(2):4-{4-シアノ-2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):8.86(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0565]
  実施例10-2~3:
 3-メチルインドール-6-カルボン酸の代わりにインドール-6-カルボン酸(CAS No., 1670-81-1)を用いて、参考例13で製造した化合物の代わりにエチル 4-(2-アミノ-4-シアノフェニル)ブタノエート(WO2016/111347、参考例9)を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、参考例9→参考例10→参考例11→参考例14→参考例15→参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0566]
  実施例10-2:4-[4-シアノ-2-({2-[6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸
TLC:Rf 0.19(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.55-1.69, 1.81, 2.13, 2.50-2.61, 2.81, 5.58, 6.55, 7.43, 7.52-7.64, 7.70, 7.82, 8.14, 8.31, 9.94, 12.09。
[0567]
  実施例10-3:4-{4-シアノ-2-[(2-{6-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.58(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.22, 0.42, 1.05, 1.56-1.69, 1.80, 2.15, 2.40-2.57, 3.16, 5.59, 6.54, 7.40, 7.54-7.61, 7.69, 7.81, 8.14, 8.41, 9.95, 12.06。
[0568]
  参考例29:1-{1-[5-シアノ-2-(4-エトキシ-4-オキソブチル)アニリノ]-1-オキソプロパン-2-イル}-3-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸
 参考例13で製造した化合物の代わりにエチル 4-(2-アミノ-4-シアノフェニル)ブタノエート(WO2016/111347、参考例9)を用いて、参考例14→参考例15と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.33(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.14, 1.60, 1.76, 2.11, 2.28, 2.37-2.59, 3.99, 5.54, 7.40, 7.53-7.55, 7.60, 7.65, 7.79, 8.21, 9.99, 12.58。
[0569]
  実施例11~11-21(2):
 参考例化合物15の代わりに参考例化合物29を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。さらに得られた本発明化合物を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
[0570]
  実施例11:4-[4-シアノ-2-({2-[6-(エチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸
[0571]
[化70]


[0572]
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.13, 1.60, 1.75, 2.11, 2.24-2.30, 2.45-2.61, 3.24-3.40, 5.51, 7.41, 7.47, 7.49-7.62, 7.82, 8.09, 8.33, 9.88, 12.11。
[0573]
  実施例11-1(1):4-[4-シアノ-2-({2-[6-(エチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):5.41(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0574]
  実施例11-1(2):4-[4-シアノ-2-({2-[6-(エチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):6.63(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0575]
  実施例11-2:4-[4-シアノ-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸
[0576]
[化71]


[0577]
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.51-1.68, 1.75, 2.11, 2.27, 2.44-2.67, 2.80, 5.51, 7.37-7.63, 7.82, 8.10, 8.30, 9.87, 12.11。
[0578]
  実施例11-3(1):4-[4-シアノ-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):5.51(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0579]
  実施例11-3(2):4-[4-シアノ-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):6.93(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0580]
  実施例11-4:4-{4-シアノ-2-[(2-{6-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.52(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.18-0.29, 0.36-0.49, 1.05, 1.54-1.67, 1.75, 2.07-2.15, 2.24-2.30, 2.46-2.60, 3.13-3.20, 3.31-3.37, 5.52, 7.41, 7.47, 7.51-7.62, 7.81, 8.11, 8.42, 9.89, 12.11。
[0581]
  実施例11-5(1):4-{4-シアノ-2-[(2-{6-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):7.02(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0582]
  実施例11-5(2):4-{4-シアノ-2-[(2-{6-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):8.55(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0583]
  実施例11-6:4-{4-シアノ-2-[(2-{3-メチル-6-[(2-メチル-2-プロパニル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸
[0584]
[化72]


[0585]
TLC:Rf 0.52(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.40, 1.55-1.70, 1.75, 2.06-2.20, 2.24-2.30, 2.41-2.46, 2.51-2.62, 5.52, 3.31-3.37, 5.52, 7.41, 7.44-7.61, 7.83, 8.03, 9.89, 12.11。
[0586]
  実施例11-7(1):4-{4-シアノ-2-[(2-{3-メチル-6-[(2-メチル-2-プロパニル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):5.53(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=88:12)。
[0587]
  実施例11-7(2):4-{4-シアノ-2-[(2-{3-メチル-6-[(2-メチル-2-プロパニル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):6.84(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=88:12)。
[0588]
  実施例11-8:4-[2-({2-[6-(ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-シアノフェニル]ブタン酸
[0589]
[化73]


[0590]
TLC:Rf 0.50(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.16, 1.75, 2.09, 2.28, 2.40-2.60, 4.51, 5.53, 7.22-7.26,7.27-7.35, 7.41, 7.49, 7.54, 7.57-7.66, 7.82, 8.16, 8.91, 9.89, 12.10。
[0591]
  実施例11-9(1):4-[2-({2-[6-(ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-シアノフェニル]ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):6.41(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0592]
  実施例11-9(2):4-[2-({2-[6-(ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-シアノフェニル]ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):8.56(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0593]
  実施例11-10:4-[4-シアノ-2-({2-[6-(シクロペンチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸
[0594]
[化74]


[0595]
TLC:Rf 0.44(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.48-1.72, 1.75, 1.79-1.98, 2.11, 2.27, 2.39-2.46, 2.53-2.61, 4.25, 5.54, 7.41, 7.48, 7.52, 7.55-7.61, 7.84, 8.09, 8.16, 9.97, 12.04。
[0596]
  実施例11-11(1):4-[4-シアノ-2-({2-[6-(シクロペンチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):8.10(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0597]
  実施例11-11(2):4-[4-シアノ-2-({2-[6-(シクロペンチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):10.4(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0598]
  実施例11-12:4-[4-シアノ-2-({2-[6-(シクロヘキシルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸
TLC:Rf 0.44(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.03-1.20, 1.22-1.40, 1.50-1.67, 1.67-1.80, 1.81-1.90, 2.10, 2.27, 2.39-2.60, 3.70-3.86, 5.51, 7.41, 7.48, 7.52, 7.54-7.62, 9.89, 12.07。
[0599]
  実施例11-13(1):4-[4-シアノ-2-({2-[6-(シクロヘキシルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸
(第一ピーク)
SFC保持時間(分):4.08(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0600]
  実施例11-13(2):4-[4-シアノ-2-({2-[6-(シクロヘキシルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):5.57(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0601]
  実施例11-14:4-{4-シアノ-2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸
[0602]
[化75]


[0603]
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=19:1);
H-NMR(CD OD):δ 1.49-1.64, 1.86, 2.13, 2.34, 2.39-2.49, 3.38, 3.58, 5.54, 7.36, 7.42-7.48, 7.51-7.62, 7.97, 8.09。
[0604]
  実施例11-15(1):4-{4-シアノ-2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):7.45(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0605]
  実施例11-15(2):4-{4-シアノ-2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):9.05(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0606]
  実施例11-16:4-(4-シアノ-2-{[2-(6-{[2-(シクロペンチルオキシ)エチル]カルバモイル}-3-メチル-1H-インドール-1-イル)プロパノイル]アミノ}フェニル)ブタン酸
TLC:Rf 0.41(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.38-1.48, 1.49-1.67, 1.77, 2.08, 2.27, 2.41-2.60, 3.34-3.51, 3.84-3.92, 5.51, 7.41, 7.45-7.52, 7.52-7.57, 7.59, 7.81, 8.11, 8.34, 9.86, 12.11。
[0607]
  実施例11-17(1):4-(4-シアノ-2-{[2-(6-{[2-(シクロペンチルオキシ)エチル]カルバモイル}-3-メチル-1H-インドール-1-イル)プロパノイル]アミノ}フェニル)ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):10.8(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0608]
  実施例11-17(2):4-(4-シアノ-2-{[2-(6-{[2-(シクロペンチルオキシ)エチル]カルバモイル}-3-メチル-1H-インドール-1-イル)プロパノイル]アミノ}フェニル)ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):13.4(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0609]
  実施例11-18:4-{4-シアノ-2-[(2-{3-メチル-6-[(2-フェノキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.52(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.51-1.67, 1.75, 2.10, 2.27, 2.46-2.59, 3.66, 4.12, 5.52, 6.86-7.00, 7.21-7.32, 7.40, 7.49, 7.51-7.64, 7.82, 8.14, 8.58, 9.88, 12.11。
[0610]
  実施例11-19(1):4-{4-シアノ-2-[(2-{3-メチル-6-[(2-フェノキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):6.88(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0611]
  実施例11-19(2):4-{4-シアノ-2-[(2-{3-メチル-6-[(2-フェノキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):8.57(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0612]
  実施例11-20:4-[2-({2-[6-(1-アゼチジニルカルボニル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-シアノフェニル]ブタン酸
TLC:Rf 0.16(酢酸エチル);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.53-1.66, 1.72-1.79, 2.06-2.14, 2.17-2.30, 2.52-2.59, 3.93-4.13, 4.18-4.41, 5.51, 7.29, 7.41, 7.48, 7.52, 7.59, 7.80, 7.84, 9.90, 12.13。
[0613]
  実施例11-21(1):4-[2-({2-[6-(1-アゼチジニルカルボニル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-シアノフェニル]ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):6.78(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0614]
  実施例11-21(2):4-[2-({2-[6-(1-アゼチジニルカルボニル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-シアノフェニル]ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):8.87(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0615]
  実施例11-22~11-27(2):
 参考例化合物11の代わりに参考例化合物28を用いて、参考例化合物13の代わりにエチル 4-(2-アミノ-4-シアノフェニル)ブタノエート(WO2016/111347、参考例9)を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、参考例14→参考例15→参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。さらに得られた本発明化合物を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
[0616]
  実施例11-22:4-[4-シアノ-2-({2-[3-シクロプロピル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸
[0617]
[化76]


[0618]
TLC:Rf 0.64(酢酸エチル:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.55-0.71, 0.80-0.93, 1.51-1.66, 1.75, 1.87-2.01, 2.10,2.52-2.61, 2.80, 5.52, 7.35-7.45, 7.49-7.67, 7.80, 8.17, 8.34, 9.97, 12.10。
[0619]
  実施例11-23(1):4-[4-シアノ-2-({2-[3-シクロプロピル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):9.44(CHIRALPAK IE 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0620]
  実施例11-23(2):4-[4-シアノ-2-({2-[3-シクロプロピル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):11.4(CHIRALPAK IE 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0621]
  実施例11-24:4-{4-シアノ-2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸
[0622]
[化77]


[0623]
TLC:Rf 0.64(酢酸エチル:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.56-0.71, 0.79-0.94, 1.39-1.68, 1.75, 1.88-2.01, 2.11, 2.51-2.60, 3.25, 3.38-3.52, 5.49, 7.35-7.46, 7.52-7.67, 7.81, 8.10, 8.37, 9.86, 12.10。
[0624]
  実施例11-25(1):4-{4-シアノ-2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):6.79(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0625]
  実施例11-25(2):4-{4-シアノ-2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):8.09(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0626]
  実施例11-26:4-{4-シアノ-2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸
TLC:Rf 0.81(酢酸エチル:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.18-0.27, 0.37-0.47, 0.57-0.71, 0.80-0.94, 0.98-1.12, 1.53-1.67, 1.75, 1.88-2.02, 2.12, 2.45-2.67, 3.16, 5.50, 7.36-7.44, 7.54-7.67, 7.82, 8.10, 8.42, 9.88, 12.10。
[0627]
  実施例11-27(1):4-{4-シアノ-2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):11.1(CHIRALPAK IE 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0628]
  実施例11-27(2):4-{4-シアノ-2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):14.0(CHIRALPAK IE 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0629]
  実施例11-28:4-{4-シアノ-2-[(2-{3-メチル-5-[(2-フェノキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸
 参考例化合物11の代わりに参考例化合物25を用いて、参考例化合物13の代わりにエチル 4-(2-アミノ-4-シアノフェニル)ブタノエート(WO2016/111347、参考例9)を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりに2-フェノキシエチルアミンを用いて、参考例14→参考例15→参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.54-1.69, 1.76, 2.14, 2.30 ,2.56, 3.64, 4.12, 5.47, 6.87-7.02, 7.22-7.32, 7.37-7.43, 7.49-7.62, 7.72, 7.81, 8.12, 8.57, 9.88, 12.16。
[0630]
  実施例11-29~30(2):
 参考例化合物13の代わりにエチル 4-(2-アミノ-4-フルオロフェニル)ブタノエート(3-ニトロ-4-ブロモベンズアルデヒドの代わりに5-フルオロ-2-ヨードニトロベンゼンを用いて、WO2016/111347中の参考例7→参考例9の方法で合成した)を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりに2-メトキシエチルアミンを用いて、参考例14→参考例15→参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。さらに得られた本発明化合物を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
[0631]
  実施例11-29:4-{4-フルオロ-2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸
[0632]
[化78]


[0633]
TLC:Rf0.62 (クロロホルム:メタノール=19:1)
 1H-NMR(CD3OD):δ 1.46-1.58, 1.86, 2.10, 2.30-2.39, 3.37, 3.58, 5.53, 6.85, 7.15, 7.40-7.47, 7.50-7.62, 8.09。
[0634]
  実施例11-30(1):4-{4-フルオロ-2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):3.92 (CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0635]
  実施例11-30(2):4-{4-フルオロ-2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):5.23 (CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
[0636]
  参考例30:エチル 4-(2-{2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパンアミド}-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル)ブタノエート
 参考例5で製造した化合物の代わりに参考例13で製造した化合物を用いて、参考例6と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
H-NMR(CDCl ):δ 1.26, 1.44, 1.90, 2.03, 2.08-2.22, 2.36, 3.01, 4.16, 5.13, 5.43, 6.31, 6.84, 6.97, 7.12, 7.30-7.36, 7.42, 7.57, 7.90, 7.94-8.04。
[0637]
  実施例12:4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
[0638]
[化79]


[0639]
 参考例16で製造した化合物の代わりに参考例30で製造した化合物を用いて、実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.65(酢酸エチル:メタノール=4:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.46-1.61, 1.73, 1.95, 2.00-2.08, 2.27, 2.31-2.45, 2.81, 5.13, 5.45, 6.96, 7.12, 7.17-7.22, 7.41-7.54, 8.10, 8.29, 9.66, 12.04。
[0640]
  実施例12-1:
 実施例化合物12を用いて、HPLC(CHIRALPAK ID,EtOH/MeOH/TFA=80/20/0.1)で光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0641]
  実施例12-1(1):4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.46-1.61, 1.73, 1.95, 2.00-2.08, 2.27, 2.31-2.45, 2.81, 5.13, 5.45, 6.96, 7.12, 7.17-7.22, 7.41-7.54, 8.10, 8.29, 9.66, 12.04。
[0642]
  実施例12-1(2):4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.46-1.61, 1.73, 1.95, 2.00-2.08, 2.27, 2.31-2.45, 2.81, 5.13, 5.45, 6.96, 7.12, 7.17-7.22, 7.41-7.54, 8.10, 8.29, 9.66, 12.04。
[0643]
  参考例31:1-ヨード-4-(メトキシメトキシ)-2-ニトロベンゼン
 窒素気流下、4-ヨード-3-ニトロフェノール(70.0g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(68.2g)のジクロロメタン(370mL)溶液に,氷浴下、クロロメチルメチルエーテル(31.8g)を滴下した後、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えた後、分液した。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を塩酸水溶液(0.5mol/L)、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(84.0g)を得た。
TLC:Rf 0.46(ヘキサン:酢酸エチル=9:1);
H-NMR(CDCl ):δ 3.47, 5.20, 6.98, 7.56, 7.87。
[0644]
  参考例32:エチル 4-[4-(メトキシメトキシ)-2-ニトロフェニル]ブタノエート
 窒素気流下,亜鉛粉末(99.2g)のN,N-ジメチルアセトアミド(以下、DMAと略す。)(700mL)溶液にヨウ素(26.0g)を加え、10分間撹拌した。4-ブロモ酪酸エチル(200g)を滴下後,80℃で2時間撹拌することで亜鉛試薬を調製した。窒素気流下、参考例31で製造した化合物(84.3g)のTHF(400mL)溶液に2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(4.5g)、酢酸パラジウム(1.2g)を加えた後、氷冷下で調製した亜鉛試薬(318mL)を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(76g)を得た。
TLC:Rf 0.29(ヘキサン:酢酸エチル=9:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.26, 1.88-2.02, 2.37, 2.84, 3.48, 4.11, 5.19, 7.13-7.27, 7.58。
[0645]
  参考例33:エチル 4-(4-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)ブタノエート
 窒素気流下、参考例32で製造した化合物(21.8g)のエタノール(120mL)溶液に4mol/L塩酸ジオキサン溶液(120mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。反応溶液を減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(17g)を得た。
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
 1H-NMR(CDCl ):δ 1.28, 1.88-2.02, 2.39, 2.84, 4.14, 6.01, 7.00, 7.17, 7.39。
[0646]
  参考例34:エチル 4-(2-ニトロ-4-フェノキシフェニル)ブタノエート
 窒素気流下、参考例33で製造した化合物(290mg)のジクロロメタン(3mL)溶液に、トリエチルアミン(0.797mL)、4Åモレキュラーシーブス(60mg)、フェニルボロン酸(349mg)、酢酸銅(II)(208mg)を加え、室温で24時間撹拌した。トリエチルアミン(0.797mL)、4Åモレキュラーシーブス(300mg)、フェニルボロン酸(349mg)、酢酸銅(II)(208mg)を加え、室温でさらに48時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後,セライト(商品名)でろ過した。ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液:28%アンモニア水溶液=4:1溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(119mg)を得た。
TLC:Rf 0.73(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.27, 1.91-2.04, 2.39, 2.87, 4.14, 7.00-7.06, 7.12-7.32, 7.34-7.42, 7.48。 
[0647]
  実施例13:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-フェノキシフェニル]ブタン酸
[0648]
[化80]


[0649]
 参考例12で製造した化合物の代わりに参考例34で製造した化合物を用いて、参考例13→参考例6→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.49-1.64, 1.73, 2.04-2.16, 2.26, 2.33-2.51, 2.79, 5.49, 6.78, 6.90-6.98, 7.03-7.20, 7.29-7.39, 7.41-7.57, 8.08, 8.27, 9.55, 12.08。
[0650]
  参考例35:エチル 4-{2-ニトロ-4-[(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]フェニル}ブタノエート
 窒素気流下、エチル 4-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)ブタノエート(3-ニトロ-4-ブロモベンズアルデヒドの代わりに5-フルオロ-2-ヨードニトロベンゼンを用いて、WO2016/111347中の参考例7の方法で合成した)(300mg)のDMF(3mL)溶液に1-プロピルピラゾール-4-オール(222mg)、炭酸セシウム(689mg)を加えた後、80℃で3時間、150℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(35mg)を得た。
TLC:Rf 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
H-NMR(CDCl ):δ 0.95, 1.26, 1.82-2.04, 2.37, 2.86, 4.00-4.18, 7.12-7.38, 7.50。
[0651]
  実施例14:4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]フェニル}ブタン酸
[0652]
[化81]


[0653]
 参考例12で製造した化合物の代わりに参考例35で製造した化合物を用いて、参考例13→参考例6→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.65(クロロホルム:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.78, 1.42-1.60, 1.63-1.82, 2.00-2.12, 2.27, 2.30-2.46, 2.79, 3.97, 5.48, 6.74, 7.11, 7.30, 7.45, 7.47-7.56, 7.71, 8.08, 8.29, 9.55, 12.06。
[0654]
  参考例36:4-(4-エトキシ-4-オキソブチル)-3-ニトロ安息香酸
 エチル 4-(4-ホルミル-2-ニトロフェニル)ブタノエート(WO2016/111347、参考例7 18.3g)のtert-ブチルアルコール(21mL)溶液に、りん酸二水素ナトリウム(1.36g)の水溶液(7mL)、2-メチル-2-ブテン(5.29mL)、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(4.35mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより得た残渣をヘキサンで洗浄することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.88g)を得た。
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.18, 1.78-1.93, 2.35, 2.88, 4.03, 7.65, 8.14, 8.36。
[0655]
  参考例37:エチル 4-[4-(2-アセチルヒドラジンカルボニル)-2-ニトロフェニル]ブタノエート
 3-メチルインドール-6-カルボン酸の代わりに参考例37で製造した化合物とアセトヒドラジドを用いて、参考例1と同様の操作を行うことにより、以下の物性を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.31(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.16,1.79-1.90, 1.92, 2.35, 2.88, 4.02, 7.62, 8.10, 8.39, 9.99, 10.56。
[0656]
  参考例38:エチル 4-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ニトロフェニル]ブタノエート
 参考例37で製造した化合物(228mg)のTHF(5mL)溶液にバージェス試薬(Burgess Reagent:メチル N-(トリエチルアンモニオスルホニル)カルバマート)(322mg)を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置(バイオタージ社製)を用いて100℃にて20分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(199mg)を得た。
TLC:Rf 0.33(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.28, 2.04, 2.41, 2.65, 3.00, 4.16, 7.55, 8.21, 8.51。
[0657]
  実施例15:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ブタン酸
[0658]
[化82]


[0659]
 参考例化合物4の代わりに参考例化合物38を用いて、参考例5→参考例6→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.37(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.61, 1.79, 2.12, 2.38-2.67, 5.53, 7.38, 7.47-7.57, 7.72, 7.97, 8.12, 8.30, 9.80。
[0660]
  実施例15-1:
 実施例化合物15を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0661]
  実施例15-1(1):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):4.20(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0662]
  実施例15-1(2):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):6.60(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0663]
  参考例39:N’-[(4-ブロモ-3-ニトロフェニル)アセチル]-2-メチルプロパンヒドラジド
 3-メチルインドール-6-カルボン酸の代わりに2-(4-ブロモ-3-ニトロフェニル)酢酸(CAS No., 1261603-30-8)を用いて、参考例1と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.33(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.20, 2.40-2.57, 3.65, 7.40, 7.69, 7.81, 8.29, 8.85。
[0664]
  参考例40:2-[(4-ブロモ-3-ニトロフェニル)メチル]-5-(プロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
 参考例37で製造した化合物の代わり参考例39で製造した化合物を用いて、参考例38と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.64(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
H-NMR(CDCl ):δ 1.36, 3.15, 4.21, 7.40, 7.73, 7.83。
[0665]
  実施例16:4-{4-[(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
[0666]
[化83]


[0667]
 参考例化合物4の代わりに参考例化合物40を用いて、参考例5→参考例6→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.37(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.22, 1.55, 1.73, 2.06, 2.27, 2.33-2.58, 2.80, 3.10, 3.25-3.45, 4.14, 5.46, 7.04, 7.147.17, 7.28, 7.44, 7.54, 8.11, 8.30, 9.63, 11.96。
[0668]
  実施例16-1:
 実施例化合物16を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0669]
  実施例16-1(1):4-{4-[(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):4.31(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0670]
  実施例16-1(2):4-{4-[(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):6.65(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0671]
  参考例41:エチル 4-{4-[ヒドロキシ(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2-ニトロフェニル}ブタノエート
 アルゴン置換下、2-ブロモチアゾール(370mg)のTHF(5mL)溶液に氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体(1.7mL,1.3mol/LTHF溶液)を滴下し、氷冷下で1時間撹拌した。反応液にエチル 4-(4-ホルミル-2-ニトロフェニル)ブタノエート(WO2016/111347、参考例7、500mg)のTHF(3mL)溶液を滴下し、氷冷下で30分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(360mg)を得た。
TLC:Rf 0.33(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.26, 1.93-2.06, 2.39, 2.87-2.96, 3.56, 4.13, 6.13, 7.35, 7.39, 7.65, 7.76, 8.06。
[0672]
  参考例42:エチル 4-{2-ニトロ-4-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]フェニル}ブタノエート
 参考例41で製造した化合物(70mg)の1,4-ジオキサン(1.5mL)溶液にローソン試薬(Lawesson’s reagent、40mg)及びヘキサカルボニルモリブデン(2.5mg)を加え、マイクロウェーブを用いて170℃で30分間加熱撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(60mg)を得た。
TLC:Rf 0.82(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.26, 1.91-2.06, 2.38, 2.85-2.95, 4.14, 4.39, 7.25, 7.33, 7.48, 7.73, 7.87。
[0673]
  参考例43:エチル 4-{2-アミノ-4-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]フェニル}ブタノエート
 参考例42で製造した化合物(60mg)の酢酸(1mL)溶液に鉄(50mg)を加え、50℃で90分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、セライト(商品名)濾過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(40mg)を得た。
TLC:Rf 0.18(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
H-NMR(CDCl ):δ 1.27, 1.83-1.95, 2.39, 2.46-2.55, 3.87, 4.15, 4.23, 6.63, 6.65, 6.97, 7.19, 7.69。
[0674]
  実施例17:4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)フェニル]ブタン酸
[0675]
[化84]


[0676]
 参考例5で製造した化合物の代わりに参考例43で製造した化合物を用いて、参考例6→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.46(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.56, 1.73, 2.06, 2.27, 2.32-2.68, 2.80, 4.24, 5.47, 7.08, 7.13, 7.29-7.33, 7.46, 7.49-7.56, 7.67, 8.10, 8.24-8.33, 9.60-9.68, 12.04。
[0677]
  実施例17-1:
 実施例化合物17を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0678]
  実施例17-1(1):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)フェニル]ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):3.45(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0679]
  実施例17-1(2):4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)フェニル]ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):5.03(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0680]
  参考例44:
  参考例44(1):エチル 4-{4-[ヒドロキシ(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-2-ニトロフェニル}ブタノエート
  参考例44(2):エチル 4-{4-[ヒドロキシ(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-2-ニトロフェニル}ブタノエート
 アルゴン置換下、4-ヨード-1-メチルピラゾール(600mg)のTHF(10mL)溶液に、-78℃でn‐ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.8mL、1.6mol/L)を滴下し、5分間撹拌した。反応液にエチル 4-(4-ホルミル-2-ニトロフェニル)ブタノエート(WO2016/111347、参考例7、700mg)のTHF溶液(10mL)を滴下し、-78℃で40分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(参考例44(1)化合物170mg、参考例44(2)化合物210mg)を得た。
[0681]
  参考例44(1):
TLC:Rf 0.07(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.27, 1.94-2.05, 2.39, 2.88-2.97, 3.87, 4.14, 5.88, 7.25, 7.36, 7.40, 7.57, 7.97。
[0682]
  参考例44(2):
TLC:Rf 0.59(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.15, 1.78-1.86, 2.32, 2.79-2.84, 3.67, 4.01, 6.02, 6.70, 7.42, 7.47-7.51, 7.87。
[0683]
  参考例45:エチル 4-{2-アミノ-4-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]フェニル}ブタノエート
 参考例44(1)で製造した化合物(150mg)の酢酸(2mL)-メタノール(2mL)溶液に10%Pd-C(170mg)を加え、水素置換下、50℃で2時間撹拌した。反応液をセライト(商品名)濾過後、減圧濃縮することにより得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善NHシリカゲル)にて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(56mg)を得た。
TLC:Rf 0.74(酢酸エチル);
H-NMR(CDCl ):δ 1.27, 1.83-1.95, 2.39, 2.45-2.54, 3.69, 3.80, 3.82, 4.15, 6.51, 6.55, 6.93, 7.11, 7.32。
[0684]
  実施例18:4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
[0685]
[化85]


[0686]
 参考例5で製造した化合物の代わりに参考例45で製造した化合物を用いて、参考例6→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.49(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.60-1.77, 2.29-2.58, 3.09, 3.78, 3.83, 5.78, 6.41-6.49, 6.86, 6.99, 7.12, 7.19-7.26, 7.32, 7.52, 7.63, 8.14, 8.88, 9.32。
[0687]
  実施例18-1:
 実施例化合物18を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0688]
  実施例18-1(1):4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):8.69(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0689]
  実施例18-1(2):4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):10.68(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0690]
  実施例18-2:4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
 参考例5で製造した化合物の代わりに参考例44(2)で製造した化合物を用いて、参考例5→参考例6→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.58(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.55, 1.73, 2.06, 2.27, 2.31-2.66, 2.80, 3.63, 3.93, 5.46, 5.94, 6.95, 7.11, 7.20, 7.24, 7.45, 7.48-7.56, 8.11, 8.24-8.32, 9.61, 12.03。
[0691]
  参考例46:エチル 4-(4-[ヒドロキシ(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-2-{2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパンアミド}フェニル)ブタノエート
 参考例5で製造した化合物の代わりに参考例44(1)で製造した化合物を用いて、参考例5→参考例6と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
H-NMR(CDCl ):δ 1.27, 1.45-1.55, 1.91, 2.11-2.27, 2.37, 3.01, 3.82, 4.17, 5.44, 5.75, 6.26-6.38, 7.00-7.12, 7.21, 7.30-7.35, 7.37, 7.46, 7.59, 7.85-7.94, 8.00, 8.07。
[0692]
  実施例18-3:4-{4-[ヒドロキシ(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸
 参考例16で製造した化合物の代わりに参考例46で製造した化合物を用いて、実施例3と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.50(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.48-1.64, 1.74, 2.05, 2.27, 2.33-2.55, 2.80, 3.72, 5.39-5.58, 7.08-7.20, 7.28-7.39, 7.43-7.57, 8.11, 8.22-8.34, 9.62, 12.03。
[0693]
  参考例47:エチル 4-[2-{2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパンアミド}-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェニル]ブタノエート
 参考例46で製造した化合物(50mg)のジクロロメタン(4mL)溶液に二酸化マンガン(115mg)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液をセライト(商品名)濾過した後、減圧濃縮することにより得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(50mg)を得た。
TLC:Rf 0.35(酢酸エチル);
H-NMR(CDCl ):δ 1.28, 1.48-1.65, 1.92, 2.14-2.34, 2.38, 3.02, 3.98, 4.19, 5.49, 6.22-6.35, 7.16-7.22, 7.26-7.30, 7.32-7.37, 7.41-7.47, 7.52-7.57, 7.58-7.64, 7.99- 8.09, 8.54。
[0694]
  実施例18-4:4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]フェニル}ブタン酸
[0695]
[化86]


[0696]
 参考例16で製造した化合物の代わりに参考例47で製造した化合物を用いて、実施例3と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.63, 1.77, 2.13, 2.28, 2.33-2.67, 2.79, 3.88, 5.53, 7.36, 7.47-7.63, 7.83, 7.89, 8.12, 8.25-8.34, 9.81, 12.09。
[0697]
  実施例18-5:
 実施例化合物18-4を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0698]
  実施例18-5(1):4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]フェニル}ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):8.10(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0699]
  実施例18-5(2):4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]フェニル}ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):9.79(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
[0700]
  参考例48:エチル 4-(4-ホルミル-2-{2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパンアミド}フェニル)ブタノエート
 参考例6で製造した化合物(500mg)の酢酸エチル(3mL)及びジメチルスルホキシド(3 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.9mL)及びピリジン-三酸化硫黄コンプレックス(700mg)を加え室温で30分撹拌した。反応液にイソプロパノール(1mL)を加えクエンチした後、酢酸エチル及びヘキサンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮することにより以下の物性値を有する標題化合物(500mg)を得た。
TLC:Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
H-NMR(CDCl ):δ 1.29, 1.48-1.63, 1.92, 2.19-2.40, 3.02, 4.21, 5.54, 6.21-6.33, 7.22, 7.37, 7.44, 7.55-7.63, 8.05, 8.27, 8.63, 9.93。
[0701]
  参考例49:エチル 4-[4-(ヒドラジニルメチル)-2-{2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパンアミド}フェニル]ブタノエート 塩酸塩
 参考例48で製造した化合物(500mg)のジクロロメタン(10mL)溶液にtert-ブチル N-アミノカルバマート(152mg)及び酢酸(70mg)を加え室温で45分間撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(333mg)を加えて室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮することにより得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗生成物の酢酸エチル(20mL)-DMF(4 mL)溶液に10%Pd-C(150mg)を加えた後、水素ガス雰囲気下、室温で15分間撹拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸エチル及びヘキサンで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物のメタノール(2mL)-1,4-ジオキサン(2mL)溶液に1,4-ジオキサンの塩酸溶液(5mL,4mol/L)を加え室温で1時間撹拌した.反応液を酢酸エチルで希釈し、析出した沈殿を濾取することにより以下の物性値を有する標題化合物(280mg)を得た。
TLC:Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
H-NMR(DMSO-d ):δ 1.15, 1.51-1.63, 1.75, 2.03-2.15, 2.27, 2.41-2.58, 3.55, 4.01, 5.57, 7.12-7.22, 7.34-7.37, 7.45-7.59, 8.33, 8.36-8.46, 9.96。
[0702]
  参考例50:エチル 4-(2-{2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパンアミド}-4-[(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェニル)ブタノエート
 1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(28mg)の1,4-ジオキサン(0.5mL)溶液にアセトアミド(15mg)を加え150torrに減圧し、50℃で30分間撹拌した。反応液に1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(35 mg)を追加しさらに30分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣の酢酸(1 mL)溶液に参考例49で製造した化合物(100mg)を加え、マイクロウェーブを用いて150℃で45分間加熱した。反応液を減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(60 mg)を得た。
TLC:Rf 0.50 (酢酸エチル:メタノール=10:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.26, 1.38-1.53, 1.91, 2.08-2.24, 2.36, 2.42, 3.02, 4.17, 5.16-5.28, 5.47, 6.25-6.36, 6.76, 7.00, 7.33, 7.44, 7.59, 7.79, 7.90-8.11。
[0703]
  実施例19:4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸
[0704]
[化87]


[0705]
 参考例16で製造した化合物の代わりに参考例50で製造した化合物を用いて、実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.51(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.67-0.88, 1.55, 1.73, 1.82-1.94, 2.05, 2.27, 2.32-2.67, 2.80, 5.18, 5.46, 7.02, 7.16, 7.27, 7.46, 7.48-7.56, 8.11, 8.24-8.33, 8.37, 9.68, 12.03。
[0706]
  参考例51:メチル 2-(4-シアノ-2-ニトロフェノキシ)ベンゾアート
 アルゴン気流下、サリチル酸メチル(879mg)、4-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリル(800mg)、炭酸セシウム(2.20g)のDMF(10mL)溶液を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、MTBEで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をMTBE/ヘキサン溶液で洗浄後、減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.32g)を得た。
H-NMR(CDCl ):δ 3.74, 6.78, 7.23, 7.45, 7.62-7.73, 8.08, 8.28。
[0707]
  実施例20:2-[4-シアノ-2-[2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)インドール-1-イル]プロパノイルアミノ]フェノキシ]安息香酸
[0708]
[化88]


[0709]
 参考例51で製造した化合物を用いて、参考例5と同様の操作を行うことにより相当するアミン体を得た。参考例13で製造した化合物の代わりに得られたアミン体を用い、参考例11で製造した化合物の代わりに参考例3で合成した化合物を用いて、参考例14→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物(49mg)を得た。LC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=9:1);
H-NMR(CD OD):δ 1.85, 2.22, 2.90, 5.50, 6.68, 6.95, 7.26-7.38, 7.41-7.49, 7.57, 7.87-7.99, 8.52。
[0710]
  実施例21:
 実施例化合物20を用いてSFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有す
る本発明化合物を得た。
[0711]
  実施例21(1):2-[4-シアノ-2-[2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)インドール-1-イル]プロパノイルアミノ]フェノキシ]安息香酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):4.01(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0712]
  実施例21(2):2-[4-シアノ-2-[2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)インドール-1-イル]プロパノイルアミノ]フェノキシ]安息香酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):5.28(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0713]
  実施例22:4-[2-[2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)インドール-1-イル]ブタノイルアミノ]-4-[(4-メチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]ブタン酸
 メチル 2-ブロモプロピオネートの代わりにメチル 2-ブロモブチレートを用いて参考例2→参考例3と同様の操作を行うことにより相当するカルボン酸体を得た。参考例11で製造した化合物の代わりに得られたカルボン酸体を用いて、参考例14→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物(58mg)を得た。
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
H-NMR(DMSO-d ):δ 0.85, 1.46-1.61, 1.91, 1.92-2.24, 2.25, 2.33- 2.42, 2.80, 5.12, 5.25, 6.96, 7.08-7.24, 7.42-7.55, 8.15, 8.28, 9.74, 12.01。
[0714]
  実施例23:
 実施例化合物22を用いてSFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有す
る本発明化合物を得た。
[0715]
  実施例23(1):4-[2-[2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)インドール-1-イル]ブタノイルアミノ]-4-[(4-メチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):2.55(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0716]
  実施例23(2):4-[2-[2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)インドール-1-イル]ブタノイルアミノ]-4-[(4-メチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]ブタン酸(第二ピーク)SFC保持時間(分):4.24(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
[0717]
  参考例52:N-メトキシ-N,3-ジメチル-1H-インドール-6-カルボキサミド
 メチルアミン塩酸塩の代わりにN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて参考例1と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物(920mg)を得た。
TLC:Rf 0.33(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(CDCl ):δ 2.34, 3.39, 3.58, 7.08, 7.48, 7.57, 7.78。
[0718]
  参考例53:1-(3-メチル-1H-インドール-6-イル)エタン-1-オン
 アルゴン気流下、参考例52で製造した化合物の無水THF(20mL)溶液に-78℃でメチルリチウムのジエチルエーテル溶液(1.8mol/L、7.6mL)を滴下し、2時間かけて-20℃まで昇温した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をMTBEで洗浄することにより、以下の物性値を有する標題化合物(505mg)を得た。
TLC:Rf 0.57(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(CD OD):δ 2.32, 2.64, 7.23, 7.54, 7.68, 8.03。
[0719]
  実施例24:4-[2-[2-(6-アセチル-3-メチルインドール-1-イル)プロパノイルアミノ]-4-[(4-メチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]ブタン酸
 参考例1で製造した化合物の代わりに参考例53で製造した化合物を用いて、参考例2→参考例4と同様の操作を行うことにより相当するカルボン酸体を得た。参考例11で製造した化合物の代わりに得られたカルボン酸体を用いて、参考例14→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物(26mg)を得た。
TLC:Rf 0.40(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.67-1.81, 2.05, 2.33, 2.38-2.62, 2.75, 5.21, 5.82, 6.84, 7.03, 7.18, 7.34, 7.56, 7.68, 7.75, 8.26, 8.86, 9.32。
[0720]
  実施例25:4-[2-[2-(6-アセチル-3-メチルインドール-1-イル)プロパノイルアミノ]-4-[(4-メチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]ブタン酸
 実施例化合物24を用いてSFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有す
る本発明化合物を得た。
[0721]
  実施例25(1):4-[2-[2-(6-アセチル-3-メチルインドール-1-イル)プロパノイルアミノ]-4-[(4-メチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]ブタン酸(第一ピーク)
SFC保持時間(分):2.12(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)
  実施例25(2):4-[2-[2-(6-アセチル-3-メチルインドール-1-イル)プロパノイルアミノ]-4-[(4-メチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):5.88(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)
  参考例54:エチル 4-{4-[メチル(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル]-2-ニトロフェニル}ブタン酸
 参考例13で製造した化合物の代わりに参考例36で製造した化合物を用い、参考例11で製造した化合物の代わりにN,1-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩を用いて、参考例14と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物(750mg)を得た。
TLC:Rf 0.29(ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
H-NMR(CDCl ):δ 1.27, 1.85-2.10, 2.23-2.49, 2.73-3.06, 3.40, 3.62-4.02, 4.13, 7.10-7.35, 7.40-7.73, 7.83-8.09。
[0722]
  実施例26:4-[2-[2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)インドール-1-イル]プロパノイルアミノ]-4-[メチル-(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバモイル]フェニル]ブタン酸
 参考例54で製造した化合物を用いて参考例5と同様の操作を行うことにより相当するアミン体を得た。参考例13で製造した化合物の代わりに得られたアミン体を用い、参考例11で製造した化合物の代わりに参考例3で製造した化合物を用いて、参考例14→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物(72mg)を得た。
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=9:1);
H-NMR(CDCl ):δ 1.56-1.86, 2.32, 2.35-2.67, 3.08, 3.38, 3.61-4.06, 5.78, 6.47, 6.85-7.26, 7.52, 7.62, 7.99-8.50, 8.87, 9.21-9.69。
[0723]
 薬理実験例:
  薬理実験例1:プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いたEP 拮抗活性測定実験
 ニシガキ(Nishigaki)らの方法(非特許文献4)に準じて、ヒトEP レセプターサブタイプをそれぞれ発現したCHO細胞を調製し実験に供した。サブコンフルエントとなるまで培養した細胞を剥離し,1x10 cells/mLとなるようにアッセイミディアム(assay medium)(MEM containing 1mmol/L IBMX,1%HSA)に懸濁した。細胞懸濁液(25μL)を終濃度10nmol/LのPGE 単独、またはこれと試験化合物を共に含む溶液(25μL)を添加して反応を開始し、室温で30分間反応した後、cAMPアッセイキット(assay kit)(CISBIO社製)に記載されている方法に準じ、細胞内のcAMP量を定量した。
[0724]
 なお、試験化合物のアンタゴニスト作用(IC 50値)は、PGE 単独でサブマキシマル(submaximal)なcAMP産生作用を示す濃度である10nMの反応に対する抑制率として算出し、IC 50値を求めた。
[0725]
 上記薬理実験により、本発明化合物が強力なEP 受容体拮抗活性を有することが分かった。例えば、いくつかの本発明化合物のIC 50値は、下記の表1に示したとおりであった。一方、特許文献3記載の実施例2-24化合物、すなわち4-[4-シアノ-2-[2-(インドール-3-イル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸のEP 受容体拮抗活性は、0.36μMであった。
[0726]
[表1]


[0727]
  薬理実施例2:プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いたEP 結合活性測定実験
 96ウェルプレートに、1ウェルあたりアッセイ緩衝液(1mmol/L EDTA、10mmol/L Mg 2+および100mmol/L NaClを含む10mmol/L KH PO -KOH、pH6.0)で10倍希釈した媒体(ジメチルスルホキシド;DMSO)または試験化合物のDMSO溶液10μL(DMSOの終濃度:0.5%)、アッセイ緩衝液90μL、10nmol/L[ H]-PGE を50μL(終濃度:2.5nmol/L)およびヒトEP 受容体発現細胞膜画分(ミリポア社製)50μL(膜蛋白質量:2.5μg)入れ、室温でインキュベーションした。非特異的結合群では媒体の代わりに2mmol/LのPGE を添加した(PGE の終濃度:10μmol/L)。60分後、セルハーベスターを用いて膜画分を吸引濾過し、予め洗浄用緩衝液(100mmol/L NaClを含む10mmol/L KH PO -KOH、pH6.0)で湿らせておいたガラス繊維(GF/B)プレート(以下フィルタープレート)上に回収した。更に、吸引濾過後の96ウェルプレートに洗浄用緩衝液を約0.2mLずつ加えて吸引濾過する操作を2回繰り返し、残った膜画分を回収した。フィルタープレートを洗浄緩衝液150mLで2回洗浄した後、50℃~60℃で約60分間乾燥させた。フィルタープレートの底面に付属のバックシールを貼り付けた後、フィルタープレートに液体シンチレーションカクテルを1ウェルあたり約50μL添加し、フィルタープレート上面にシーリングフィルムシートを貼り付けた。フィルタープレートを振盪させた後、マイクロプレートシンチレーションカウンターを用いてフィルタープレートの放射活性(cpm)を測定した。[ H]-PGE のEP 受容体への特異的結合量は、非特異的結合群以外の群の放射活性から非特異的結合群の放射活性を差し引いて算出した。媒体群および本発明化合物群における[ H]-PGE の特異的結合量から試験化合物による阻害率を算出し、推定されたIC 50値(媒体群における特異的結合量を50%阻害するのに要する試験化合物の濃度)から下式に従いKi値(試験化合物の解離定数)を算出した。
[0728]
    Ki=IC 50/(1+([L]*/Kd))
    [L]*:[ H]-PGE の濃度(2.5nmol/L)
      Kd:[ H]-PGE の解離定数
 なお、[ H]-PGE のKd値は、前記の方法に準じて種々濃度の[ H]-PGE 添加時の特異的結合量を算出し、非線形回帰分析より推定した。結果、本発明化合物はEP 受容体に対する結合活性が弱く、EP 受容体に選択的な拮抗剤であることが分かった。いくつかの本発明化合物の測定結果を表2に示す。なお、EP1およびEP2受容体に対する結合活性もEP3結合活性測定実験と同様の方法で測定することができる。
[0729]
[表2]


[0730]
[製剤例]
  製剤例
 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤1万錠が得られる。
・4-{4-[(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸            ……100g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤)        …… 20g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)              …… 10g
・微結晶セルロース                       ……870g

産業上の利用可能性

[0731]
 本発明化合物は、EP 受容体に対して拮抗活性を有し、EP 受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療に有効である。

請求の範囲

[請求項1]
一般式(I)
[化1]


(式中、
はCOOR 、テトラゾール、SO H、SO NH 、SO NHR 、CONHSO 、SO NHCOR 、またはヒドロキサム酸を表し、
は水素原子、C1-4アルキル、またはベンジルを表し、
、R 、およびR は、それぞれ独立して、C1-4アルキル、C3-10炭素環、または3-10員複素環を表し、
、R 、R 、およびR 中のC1-4アルキル、ベンジル、C3-10炭素環、および3-10員複素環は、それぞれ独立して、1~5個のR で置換されていてもよく、
は、ハロゲン原子、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、またはシアノを表し、
が2以上の場合、複数のR は同じでも異なっていてもよく、
中のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4アルキルチオはハロゲン原子で置換されていてもよく、
Aは、C1-5アルキレン、C2-5アルケニレン、C2-5アルキニレン、-(C1-3アルキレン)-G -(C1-3アルキレン)-、-G -(C1-5アルキレン)-、-(C1-3アルキレン)-(5-6員芳香環)-、または-G -(5-6員芳香環)-を表し、
は、-O-、-S-、または-NR 10-を表し、
10は水素原子、C1-4アルキルまたはC2-5アシルを表し、
Aは、同一または異なっていてもよい1~5個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン原子またはC1-4アルキルから選択され、
環Bは、C5-10炭素環または5-10員複素環を表し、
は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト(-SH)、オキソ、チオキソ(=S)、カルボキシル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、-C(O)R 101、-SO 102、-CONR 103104、-NR 105C(O)R 106、-NR 107SO 108、-SO NR 109110、-NR 111112、または-L -R 11を表し、
101、R 102、R 103、R 104、R 105、R 106、R 107、R 108、R 109、R 110、R 111、およびR 112は、それぞれ独立して水素原子、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10炭素環または3-10員複素環を表し、
、R 101、R 102、R 103、R 104、R 105、R 106、R 107、R 108、R 109、R 110、R 111、およびR 112中のC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C3-10炭素環、および3-10員複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、-NR 113114、C3-10炭素環、-G -(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G -(3-10員複素環)で置換されていてもよく、
は、-CH -、-O-、-S-、または-NR 115-を表し、
113、R 114、およびR 115はそれぞれ独立して、水素原子、C1-4アルキル、またはC2-5アシルを表し、
は、結合、-CR 1213-、-O-、-CR 14(OR 15)-、-C(O)-、-NR 16-、-CR 1718O-、-CR 1920NR 21-、-CR 2223NR 24CO-、-C(O)NR 25-、または-S(O) -を表し、
sは、0~2の整数を表し、
12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、およびR 25は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-4アルキルを表し、
11は、1~5個のR 26で置換されていてもよい、C3-10炭素環または3-10員複素環を表し、
26は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、-NR 2728、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C2-5アシル、-SO NR 2930、C3-10炭素環、-G -(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G -(3-10員複素環)を表し、
は、-CH -、-O-、-S-、または-NR 31-を表し、
27、R 28、R 29、R 30、およびR 31はそれぞれ独立して、水素原子、C1-4アルキル、またはC2-5アシルを表し、
26、R 27、R 28、R 29、R 30、およびR 31中のC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C2-5アシル、C3-10炭素環、-G -(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G -(3-10員複素環)はハロゲン原子で置換されていてもよく、
26が複数の場合は、それらは各々同じでも異なっていてもよく、
pは、1~4の整数を表し、
pが2以上の場合は、複数のR はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
は、-CH CH -、-CH=CH-、-CH O-、-CH S-、-CH S(O)-、-CH SO -、-CH NR 32-、-NR 33CO-、または-NR 34SO -を表し、
32、R 33、およびR 34は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-4アルキルを表し、
は、-(CR 3536)u-を表し、
uは、0~2の整数を表し、
35、R 36は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-4アルキルを表し、
35、R 36中のC1-4アルキルは、ハロゲン原子または水酸基で置換されていてもよく、
uが2の場合は、R 35、R 36はそれぞれ独立して同じでも異なっていてもよく、
35とR 36は、結合してC3-8飽和炭素環を形成してもよく、
環Cは、C6-10芳香族炭素環または5-10員芳香族複素環を表し、
は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、カルボキシル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C3-8飽和炭素環、3-8員飽和複素環、-C(O)R 201、-SO 202、-CONR 203204、-NR 205C(O)R 206、-NR 207SO 208、-SO NR 209210、または-NR 211212表し、
201、R 202、R 203、R 204、R 205、R 206、R 207、R 208、R 209、R 210、R 211、およびR 212は、それぞれ独立して水素原子、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10炭素環または3-10員複素環を表し、
、R 201、R 202、R 203、R 204、R 205、R 206、R 207、R 208、R 209、R 210、R 211、およびR 212中のC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C3-8飽和炭素環、3-8員飽和複素環、C3-10炭素環および3-10員複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、-NR 3738、C3-10炭素環、-G -(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G -(3-10員複素環)で置換されていてもよく、
は、-CH -、-O-、-S-、または-NR 115-を表し、
37およびR 38は、それぞれ独立して水素原子、C1-4アルキルまたはC2-5アシルを表し、
と環Cとの結合原子上にないR は、R 35またはR 36と結合してC3-6炭素環を形成してもよく、
nは、0~5の整数を表し、
nが2以上の場合、複数のR はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、-CONR 4142、-NR 43COR 44、-C(O)R 45、-OR 46、-S(O) 47、-NR 4849、C3-10炭素環、-G -(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G -(3-10員複素環)を表し、
は、-CH -、-O-、-S-、または-NR 116-を表し、
tは0~2の整数を表し、
116は、水素原子、C1-4アルキルまたはC2-5アシルを表し、
41、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46、R 47、R 48、およびR 49は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10炭素環、または3-10員複素環を表し、
41、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46、R 47、R 48、およびR 49中のC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10炭素環、および3-10員複素環は、1~6個のR 50で置換されていてもよく、
50は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、-NR 5152、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C3-10炭素環、-G -(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G -(3-10員複素環)を表し、
50が2以上の場合、それぞれのR 50は同じでも異なっていてもよく、
は、-CH -、-O-、-S-、または-NR 53-を表し、
51、R 52およびR 53は、それぞれ独立して、水素原子、C1-4アルキルまたはC2-5アシルを表し、
41とR 42、R 48とR 49、R 51とR 52は、それぞれ独立して、結合している窒素原子と一緒になって3-8員飽和複素環を形成してもよく、
mは、0~5の整数を表し、
mが2以上の場合、複数のR はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[請求項2]
mが1~4の整数で、少なくとも一つのR が(1)-CONR 4142、または(2)-C(O)R 45(但し、R 45はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルを表す。)である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[請求項3]
環Bが、ベンゼンまたは5-6員芳香族複素環である、請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[請求項4]
環Cが、二環式C9-10芳香族炭素環、または二環式9-10員芳香族複素環である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[請求項5]
 一般式(I-0):
[化2]


(式中、
Xは、CR 2-2、またはNであり、それぞれのXは同じでも異なっていてもよく、
2-0は、R (請求項1記載の記号と同じ意味を表す、但しオキソおよびチオキソを除く)を表し、
2-2は、水素原子またはR (前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す、但しオキソおよびチオキソを除く)を表し、
2-2が複数存在するときは、それぞれのR 2-2は同じでも異なっていてもよく、
4-1は、-CONR 4142、または-C(O)R 45-1を表し、
45-1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルを表し、
環C は、二環式C9-10芳香族炭素環、または二環式9-10員芳香族複素環を表し、
その他の記号は請求項1記載の記号と同じ意味を表す。)で示される、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[請求項6]
環C がインドールである、請求項5記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[請求項7]
が-NHCO-である、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[請求項8]
(1)4-{4-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸、
(2)4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸、
(3)4-{2-({2-[6-(エチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(4)4-{2-({2-[3-メチル-6-(プロピルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(5)4-{2-({2-[6-(イソプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(6)4-{2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(7)4-{2-({2-[6-(ジメチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(8)4-{2-[(2-{6-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(9)4-{4-[(3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸、
(10)4-{4-[(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸、
(11)4-{4-[(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸、
(12)4-(2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル)ブタン酸、
(13)4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸、
(14)4-{2-({2-[3-メチル-5-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(15)4-{2-({2-[5-(イソプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(16)4-{2-[(2-{5-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(17)4-{2-({2-[3-シクロプロピル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(18)4-{2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(19)4-{4-シアノ-2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸、
(20)4-[4-シアノ-2-({2-[6-(エチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸、
(21)4-[4-シアノ-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸、
(22)4-{4-シアノ-2-[(2-{3-メチル-6-[(2-メチル-2-プロパニル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸、
(23)4-{4-シアノ-2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸、
(24)4-[4-シアノ-2-({2-[3-シクロプロピル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸、
(25)4-{4-シアノ-2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸、
(26)4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(27)4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-フェノキシフェニル]ブタン酸、または
(28)4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ブタン酸である請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[請求項9]
一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有してなる医薬組成物。
[請求項10]
EP 受容体拮抗剤である請求項9記載の医薬組成物。
[請求項11]
請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含有し、さらに薬学的に許容される担体を含有してなる、EP 受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療剤。
[請求項12]
EP 受容体の活性化に起因する疾患が、骨疾患、がん、全身性肉芽腫、免疫疾患、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、アルツハイマー、川崎病、熱傷、多臓器不全、慢性頭痛、疼痛、血管炎、静脈不全、静脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、ストレス、子宮内膜症、子宮腺筋症、新生児動脈管開存症、または胆石症である請求項11記載の剤。
[請求項13]
がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、または多発性骨髄腫である請求項12記載の剤。
[請求項14]
一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩と、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、プロテアソーム阻害剤、HDAC阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、および免疫調節薬から選ばれる少なくとも1種以上と組み合わせてなる医薬。
[請求項15]
一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を、EP 受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、EP 受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療方法。
[請求項16]
EP 受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療のための、一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[請求項17]
EP 受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療剤を製造するための一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。