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1. WO2007093425 - LAGERSTABILE ORALE DARREICHUNGSFORM VON AMOXICILLIN UND CLAVULANSÄURE

Anmerkung: Text basiert auf automatischer optischer Zeichenerkennung (OCR). Verwenden Sie bitte aus rechtlichen Gründen die PDF-Version.

[ DE ]

Lagerstabile orale Darreichungsform von Amoxicillin und Clavulansäure

Die vorliegende Erfindung betrifft ein luftdicht verpacktes System umfassend

1. eine Kombination aus zwei voneinander unabhängig zubereiteten,
multipartikulären, pharmazeutischen Arzneiformen bestehend aus einer wässrig formulierten Arzneiform enthaltend Amoxicillin-Trihydrat als
pharmazeutischen Wirkstoff und aus einer davon separat zubereiteten, vorzugsweise formulierten, Arzneiform enthaltend Kaliumclavulanat als pharmazeutischen Wirkstoff, wobei die Wirkstoffe in der Kombination in einem nominellen Gewichtsverhältnis von Amoxicillin zu Clavulansäure von 20:1 bis 1 :1 vorliegen, und
2. eine Zubereitung umfassend wenigstens ein Trockenmittel in solchen
Mengen, dass bei einer Lagerung des verpackten Systems unter
Stressbedingungen von 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit bis zu 3
Monaten Amoxicillin-Trihydrat höchstens bis zu 1 ,5 Gew.% dimerisiert und die Clavulansäure bis höchstens 10 Gew.% abgebaut werden.

Formulierungen umfassend das Antibiotikum Amoxicillin, als Amoxicillin-Trihydrat, und Kaliumclavulanat als ß-Lactamaseinhibitor, sind bekannte, orale Medikamente zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie Otitis media, Sinusitis und
Infektionen der oberen und unteren Atemwege, des Harnsystems oder der Haut sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen.

Je nach Dosierung und/oder Schwere der Erkrankung erfolgt die Verabreichung solcher Medikamente zwei- oder dreimal täglich. Die pharmazeutische
Zusammensetzung umfassend Amoxicillin-Trihydrat und Kaliumclavulanat kann mit üblichen Hilfsstoffen als Pulvermischung zu Tabletten verpresst oder nur als
Trocken-Pulvermischung zur Verfügung gestellt werden, die vor der ersten Einnahme in Wasser oder wässrigen Flüssigkeiten dispergiert wird. Diese Dispersion ist zur fortgesetzten Therapierung vor allem von Kindern und Patienten mit
Schluckbeschwerden weniger geeignet, da für solche Patientengruppen die
Einnahme von Tabletten sehr schwierig ist.

Die marktgeführten, pharmazeutischen Formulierungen sind Formulierungen, die die beiden Wirkstoffe, Amoxicillin-Trihydrat und Kaliumclavulanat, in einem nominellen Gewichtsverhältniss von 4:1 , 6:1 , 7:1 und 8:1 , ausgedrückt als Amoxicillin und Clavulansäure, enthalten. Als tägliche Dosierung kann Amoxicillin in Mengen von 15 bis 80 mg/kg/Tag mit einer entsprechenden pro rata-Menge Clavulansäure
eingenommen werden.

Die entsprechenden pharmazeutischen Formulierungen, umfassend die beiden Wirkstoffe als trockene Pulver-Wirkstoffmischungen, liegen vorzugsweise in luftdichten Behältern vor, denen ein Trockenmittel beigefügt werden kann, um die Zersetzung des Kaliumclavulanats durch atmosphärischen Wasserdampf
auszuschließen. Bekanntermaßen ist nämlich Kaliumclavulanat sehr
wasserempfindlich und zersetzt sich unter Einwirkung von Feuchtigkeit, wie z. B. Wasserdampf. Dementsprechend hat die Herstellung von Kaliumclavulanat und dessen Formulierung mit Amoxicillin-Trihydrat bei möglichst geringer Luftfeuchtigkeit und möglichst niedrigen Temperaturen, vorzugsweise unterhalb von 200C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von höchstens 20% zu erfolgen. Aus diesem Grund verdünnt man auch bereits das Kaliumclavulanat selbst mit kolloidalem Siliziumdioxid oder mikrokristalliner Cellulose als Trockenmittel, um eine Zersetzung des
Kaliumclavulanats durch atmosphärischen Wasserdampf schon bei dessen Lagerung und bei der weiteren Formulierung mit Amoxicillin-Trihydrat weitgehend zu
vermeiden.

Wie bereits ausgeführt, werden die trockenen Pulver-Wirkstoffmischungen
vorzugsweise in luftdichten Behältern vertrieben, aus denen die jeweilige Dosis nach Dispergierung in einer wässrigen Flüssigkeit entnommen wird. Dabei kann es bei der anschließenden Therapierung zu Ungenauigkeiten bei der Dosierung kommen.

Aber selbst wenn man solche trockenen Pulver-Wirkstoffmischungen als Einzeldosis in Sachets luftdicht verpackt zur Verfügung stellt, wodurch die Gefahr einer
Zersetzung von Kaliumclavulanat durch Einfluss von atmosphärischem Wasserdampf oder wässrigem Dispersionsmedium minimiert wird, zeigen auch solche
Darreichungsformen bei der Einnahme gravierende Nachteile. Da auch eine solche Einzeldosis bzw. Einmaldosis der trockenen Pulvermischung mit Hilfe einer wässrigen Flüssigkeit geschluckt werden muss, kann nicht immer sichergestellt werden, dass die gesamte zur Therapierung notwendige Einmaldosis von dem Patienten eingenommen wurde. Auch die Wahrnehmung eines typischen
Penicillingeschmacks des Antibiotikums ist trotz Aromatisierung dieser
Pulvermischungen nicht zu vermeiden. Durch die Verabreichung von Tabletten könnte eine exaktere Therapierung erreicht werden, ist aber vor allem unter
Berücksichtigung des Schluckverhaltens von Kindern und Patienten mit
Schluckbeschwerden kaum möglich, da für solche Patienten die Gesamtheit der zu schluckenden Partikel nicht zu groß sein darf. Bei der zur Therapie mit Amoxillin erforderlichen hohen Wirkstoffdosis pro Einnahme ist dies nur durch eine möglichst hohe Wirkstoffbeladung der einzelnen Partikel einer z. B. multipartikulären
Arzneiform zu erzielen.

Nur so kann erreicht werden, dass die Anzahl der Partikel einer Einmaldosis nicht zu hoch, aber vor allem das Volumen und die Masse der gesamten Dosis möglichst gering gehalten wird. Bei dem Einsatz einer zur Stabilisierung verdünnten
Clavulansäure-Komponente zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung umfassend Kaliumclavulanat und Amoxicillin-Trihydrat gelingt es jedoch kaum, solche multipartikulären Darreichungsformen mit jeweils hoher Wirkstoffbeladung als Einmaldosis zur Verfügung zu stellen. Dazu muss auf die zuvor beschriebenen Pulvermischungen als Dispersionsgrundlage zurückgegriffen werden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, lagerstabile, vorzugsweise multipartikuläre Darreichungsformen aus Amoxicillin-Trihydrat und Kaliumclavulanat, die keine Pulvermischungen der Wirkstoffe sind, vorzugsweise als Einmaldosis zur Verfügung zu stellen, die die genannten Nachteile nicht aufweisen und daher von Kindern gerne und von Patienten mit Schluckbeschwerden gut eingenommen werden können.

Diese Aufgabe wird durch Bereitstellung des erfindungsgemäßen luftdicht verpackten Systems umfassend

1. eine Kombination aus zwei voneinander unabhängig zubereiteten,
multipartikulären, pharmazeutischen Arzneiformen bestehend aus einer wässrig formulierten Arzneiform enthaltend Amoxicillin-Trihydrat als
pharmazeutischen Wirkstoff und aus einer davon separat zubereiteten, vorzugsweise formulierten, Arzneiform enthaltend Kaliumclavulanat als pharmazeutischen Wirkstoff, wobei die Wirkstoffe in der Kombination in einem nominellen Gewichtsverhältnis von Amoxicillin zu Clavulansäure von 20:1 bis 1 :1 vorliegen, und
2. eine Zubereitung umfassend wenigstens ein Trockenmittel in solchen
Mengen, dass bei einer Lagerung des verpackten Systems unter
Stressbedingungen von 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit bis zu 3
Monaten Amoxicillin-Trihydrat höchstens bis zu 1 ,5 Gew.% dimerisiert und die Clavulansäure bis höchstens 10 Gew.% abgebaut werden

gelöst.

Das erfindungsgemäße System zeichnet sich dadurch aus, dass die beiden
Wirkstoffe, Amoxicillin-Trihydrat und Kaliumclavulanat, nicht als Pulvermischung vorliegen, sondern jeweils separat voneinander zubereitete, vorzugsweise zu einer multipartikulären Darreichungsform so formuliert sind, dass die angestrebte hohe Wirkstoffbeladung der einzelnen Teilchen mit dem jeweiligen Wirkstoff erreicht wird und die Masse bzw. das Volumen der einzelnen Teilchen nicht so erhöht ist, dass es insbesondere bei den vorgenannten Patientengruppen zu einer unvollständigen Einnahme kommt. Dies wird u. a. dadurch erreicht, dass für jeden der beiden
Wirkstoffe die für eine hohe Wirkstoffbeladung günstigste Formulierungsvariante gewählt werden kann, ohne dass auf den zweiten Wirkstoff der Kombination
Rücksicht genommen werden muss und die beiden Zubereitungen, vorzugsweise Formulierungen erst anschließend im gewünschten Verhältnis zusammengeführt werden. Dies bedeutet in dem vorliegenden Fall, dass die Formulierung des
Amoxicillin-Trihydrats wässrig, wie z. B. mittels wässriger Granulierung, erfolgen kann, ohne dass auf die extreme Wasserempfindlichkeit des Kaliumclavulanats Rücksicht genommen werden muss. Andererseits kann das Kaliumclavulanat vorzugsweise unverdünnt, d. h. als Kristalle eingesetzt oder mit einer hohen
Wirkstoffbeladung formuliert werden - sofern dies bei Temperaturen unter 25°C, vorzugsweise unter 200C, und einer geringen relativen Luftfeuchtigkeit erfolgt, - ohne dass durch den 2.Wirkstoff Amoxicillin Wasserspuren, die zur Zersetzung des Kaliumclavulanats führen, eingeschleppt werden. Infolgedessen ist ein wirksamer Schutz der Darreichungsform umfassend beide Arzneiformen gegen Einwirkung von atmosphärischem Wasserdampf erst bei dem Zusammenführen und einer
anschließenden Lagerung beider Arzneiformen zu einer Kombinationsdosis notwendig.

Dieser wirksame Schutz für Kaliumclavulanat aber auch für Amoxicillin-Trihydrat bei einer Lagerung des erfindungsgemäßen Systems, selbst wenn es luftdicht verpackt ist, ist erfindungsgemäß dadurch gegeben, dass dem System als weitere
Systemkomponente eine Trockenmittel-Zubereitung in solchen Mengen zugegeben wird, dass bei einer Lagerung des luftdicht verpackten Systems unter
Stressbedingungen bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit bis zu 3 Monaten
Amoxicillin-Trihydrat höchstens bis zu 1 ,5 Gew.%, vorzugsweise bis zu 1 ,0 Gew.%, besonders bevorzugt bis zu 0,5 Gew.%, dimerisiert wird, nachdem das schützende Hydratwasser ganz oder teilweise auch entfernt wurde, und die Clavulansäure bis höchstens 10 Gew.%, vorzugsweise bis zu 5 Gew.%, abgebaut werden.

Dies gelingt durch den Einsatz einer Trockenmittel-Zubereitung, die ein Trockenmittel aufweist, das mindestens 25 mg Wasser/g Trockenmittel, vorzugsweise mindestens 27 mg Wasser/g Trockenmittel, sowohl bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit als auch bei 22 °C/80% relativer Luftfeuchtigkeit jeweils innerhalb der ersten 24 Stunden der Lagerung eines erfindungsgemäßen luftdicht verpackten Systems bei den genannten Bedingungen und mindestens 40 mg Wasser/ g Trockenmittel,
vorzugsweise mindestens 50 mg Wasser/g Trockenmittel bei einer anschließenden Lagerung bis zu insgesamt 7 Tagen jeweils bei den genannten Bedingungen aufnimmt, wobei sich die Wasseraufnahme des Trockenmittels innerhalb der ersten 24 Stunden bzw. nach insgesamt 7 Tagen jeweils beim Wechsel der Lagerbedingung von 22°C/80% relativer Luftfeuchtigkeit auf 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit höchstens verdoppelt.

Durch den Einsatz solcher Trockenmittel wird nicht nur erreicht, dass mindestens der Gehalt an ungebundenem Wasser, das in dem luftdicht verpackten
erfindungsgemäßen System, insbesondere in Folge der wässrig formulierten
Amoxicillin-Trihydrat-Arzneiform vorhanden ist, absorbiert wird, ohne dass eine Zersetzung des Kaliumclavulanats durch Wasserspuren eingeleitet wird, sondern auch, dass das Amoxicillin-Trihydrat nicht dehydratisiert wird, was zu den erwähnten dimeren Zersetzungsprodukten führt. Ein solcher Abbau ist nämlich bei dem Einsatz üblicher Trockenmittel, wie z. B. Molekularsieben, vor allem bei
Stresslagerbedingungen zu beobachten, die nach ICH 1 -Guidelines als
Lagerbedingungen gefordert werden.

Vorzugsweise eignet sich als Trockenmittel eine amorphe Kieselsäure, vorzugsweise eine gefällte Kieselsäure oder ein Kieselsäure-Gel oder eine pyrogene Kieselsäure. Ganz besonders bevorzugt eignet sich als amorphe Kieselsäure Kieselsäure-Gel. Die amorphen Kieselsäure-Produkte sind am Markt erhältlich und werden u. a. unter der Bezeichnung „Syloide®" (von der Firma Grace Davidson, USA) oder „Aerosile®" (von der Firma Degussa AG, Deutschland) vertrieben.

Um eine möglichst hohe Wirkstoffbeladung der jeweiligen multipartikulären
Arzneiform der Clavulansäure-Komponente bzw. des Amoxicillin-Trihydrats zu erreichen, werden die jeweiligen Wirkstoffe vorzugsweise zu Granulaten formuliert, die gegebenenfalls einer weiteren Verarbeitung zu der zum Einsatz kommenden Darreichungsform unterworfen werden. Diese Darreichungsformen können auch Pellets oder aus den jeweiligen Granulaten durch Verpressen hergestellte
Mikrotabletten sein.

Solche Granulate, insbesondere wenn es sich dabei um runde Granulate handelt, bieten gegenüber Pulvermischungen den Vorteil einer kleineren Oberfläche, einer besseren Fließfähigkeit und eines leichteren Abschluckens, was auch zu einer verminderten Geschmackswahrnehmung führt. Dies ermöglicht eine Einnahme ohne Zusatz von Aromatisierungshilfsstoffen. Da die Einnahme der Clavulansäure-Komponente zu keiner Geschmacksbeeinträchtigung führt, kann dieser Wirkstoff auch in Kristallform, d. h. als Wirkstoffkristalle eingesetzt werden.

Bei der Granulierung des Kaliumclavulanats, das zur Erzielung einer hohen
Dosierung unverdünnt eingesetzt wird, kommt wegen der Wasserempfindlichkeit des Kaliumclavulanats keine Feuchtgranulation in Frage. Dementsprechend können die Kaliumclavulanat enthaltenden Granulate durch Schmelzgranulation möglichst unter Ausschluss von atmosphärischem Wasserdampf bei relativer Luftfeuchtigkeit von < 30%, vorzugsweise < 20%, hergestellt werden. Als Hilfsstoffe sind möglichst wasserfreie Hilfsstoffe zu verwenden, die gegebenenfalls nochmals unmittelbar vor dem Einsatz vorzugsweise getrocknet werden und, sofern es sich um das Bindemittel handelt, bei Temperaturen unterhalb von 65°C aufschmelzen. Ganz besonders eignen sich dafür als Bindemittel Sucrosefettsäureester. Diese Sucrosefettsäureester können Mono-, Di-, Tri- oder Polyester der Sucrose mit mindestens einer Fettsäure, vorzugsweise einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit Ci2-C22>
vorzugsweise einer gesättigten Ci2-C22-Fettsäure sein. Vorzugsweise wird ein
Gemisch von wenigstens 2 der genannten Mono-, Di-, Tri- oder Polyester der
Sucrose eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Sucrosefettsäureester der
Stearinsäure und/oder Palmitinsäure eingesetzt.

Sucrosefettsäureester mit einem HLB-Wert kleiner oder gleich 3, vorzugsweise kleiner oder gleich 2, ganz bevorzugt von ungefähr 1 eignen sich besonders gut. Neben Sucrosefettsäureestern können gegebenenfalls noch weitere physiologische Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe umfassend Lactose, mikrokristalline Cellulose, Siliziumdioxid, CaHPO4, Kaolin, Talkum, Titandioxid, Mannitol, pH-Regulatoren, vorzugsweise Citronensäure, Na2HPO4 oder Ascorbinsäure, vorzugsweise Kaolin und/oder CaHPO4 mitverwendet werden.

Darüber hinaus können zur Herstellung der Granulate auch Füllstoffe, die die
Granulierung zusätzlich erleichtern, mitverwendet werden.

Zur Herstellung der Granulate wird das Bindemittel gegebenenfalls mit den
gegebenenfalls vorhandenen übrigen Hilfsstoffen aufgeschmolzen und vorzugsweise in einem geschlossenen System mit dem Kaliumclavulanat in einem geeigneten Granulator, vorzugsweise bei hohen Umdrehungs- bzw. Zerhackerdrehzahlen, granuliert. Die hohen Zerhackerdrehzahlen werden deshalb angestrebt, um möglichst einheitliche und möglichst Teilchen mit einer Teilchengröße unter 1000 μ zu erhalten. Die so erhaltenen Granulate können gegebenenfalls noch zu Pellets gerundet werden, bevor sie abgekühlt und mit Hilfe der Siebmethode klassiert werden.

Vorzugsweise werden die vereinigten Siebfraktionen von 250 bis 800 μm
weiterverwendet.

Eine bevorzugte Zusammensetzung von Kaliumclavulanat-Pellets und Verfahren zu deren Herstellung ist in der deutschen Veröffentlichung DE-A-103 41 264
beschrieben. Die entsprechende Offenbarung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der vorliegenden Offenbarung.

Durch den raschen Zerfall der Pellets im Gastrointestinal-Trakt wird eine
ausreichende Bioverfügbarkeit gewährleistet.

Wie bereits erwähnt, wird das Kaliumclavulanat unverdünnt, d. h. ohne die
Trockenmittelzugabe eingesetzt.

Bei der Herstellung der getrennt vom Kaliumclavulanat wässrig formulierten, vorzugsweise multipartikulären, oralen Arzneiform des Amoxicillins, als Amoxicillin-Trihydrat, ist bei den angestrebten, hochdosierten Arzneiformen, vorzugsweise in Form von Granulaten bzw. daraus durch Verpressen hergestellte Mikrotabletten, besonders bevorzugt in Form von Pellets, vorzugsweise in einer glatten,
sphärischen Form darauf zu achten, dass solche Arzneiformen eine ausreichende Bioverfügbarkeit gewährleisten. Dies wird insbesondere dadurch erreicht, dass die wirkstoffhaltigen Partikel schnell, vorzugsweise innerhalb von 30 Minuten, bei einem pH-Wert im oberen Dünndarmabschnitt zerfallen, wo überwiegend die Resorption des Wirkstoffes stattfindet und den Wirkstoff freisetzen. Von den bekannten
Formulierungshilfsstoffen, die insbesondere bei der Herstellung von Granulaten oder Pellets zum Einsatz kommen, wie mikrokristalline Cellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, ist dem Fachmann geläufig, dass diese Extrusions- bzw. Sphäronisierungsmittel zwar zu Granulaten bzw. Pellets mit der gewünschten Form, nämlich sphärisch und mit glatter Oberfläche, führen, beim Einsatz dieser Hilfsstoffe aber nicht immer gewährleistet ist, dass in
multipartikulären Darreichungsformen im oberen Dünndarmbereich so rasch zerfallen, dass eine ausreichende Bioverfügbarkeit gegeben ist.

Sofern aber bei der Herstellung der multipartikulären Arzneiform, vorzugsweise von Granulaten oder Pellets, ganz besonders bevorzugt Extrusionspellets, Carragenan, vorzugsweise kappa-Carragenan, besonders bevorzugt in einer Menge von 5 bis 30 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Arzneiform, mitverwendet wird, ist nicht nur die Granulierung gegebenenfalls mit einer anschließenden Extrusion und
Sphäronisierung möglich, sondern auch trotz hoher Wirkstoffbeladung der notwendig rasche Zerfall der multipartikulären Arzneiform bei pH-Werten, die denen im oberen Dünndarmbereich entsprechen, gewährleistet.

Begünstigt wird der rasche Zerfall solcher Arzneiformen und damit die Freisetzung des Wirkstoffs Amoxicillin noch dadurch, dass neben Carrageenan die
multipartikuläre Arzneiform noch Tricalciumphosphat enthält. Vorzugsweise sollte das Gewichtsverhältnis von Tricalciumphosphat zu Carrageenan in den
multipartikulären Arzneiformen 1 :1 bis 1 :10, besonders bevorzugt 1 :2 bis 1 :6 betragen. Hierdurch wird eine vollständige Freisetzung des Wirkstoffs innerhalb von 15 Minuten ermöglicht.

Neben der Kombination aus Carrageenan und gegebenenfalls Tricalciumphosphat kann die multipartikuläre Arzneiform des Amoxicillin-Trihydrats als Hilfsstoff noch Füllmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Farbstoffe und/oder Konservierungsstoffe aufweisen.

Die multipartikulären Arzneiformen werden vorzugsweise wegen eines
unerwünschten Einflusses auf die Zerfallsgeschwindigkeit und damit die Freisetzung von Amoxicillin-Trihydrat vorzugsweise ohne Einsatz von mikrokristalliner Cellulose oder anderen Sphäronisierungshilfsstoffen, wie niedrig substituierte
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Pulvercellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrolidon hergestellt. Diese Hilfsstoffe können aber in einem Überzug, z. B. in einem Überzug zur Geschmacksneutralisierung und/oder magensaftresistenten Ausrüstung von entsprechenden multipartikulären Arzneiformen des Amoxicillin-Trihydrats, vorliegen.

In einer bevorzugten Ausführungsform werden die multipartikulären Arzneiformen, vorzugsweise die Granulate oder Pellets des Amoxicillin-Trihydrats, mit wenigstens einem Überzug, besonders bevorzugt mit einem geschmacksneutralisierten und/oder magensaftresistenten Überzug versehen. Die Überzüge können in einer Menge von 1 bis 50 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Arzneiform, je nach Art und Funktion des Überzuges aufgetragen werden, vorzugsweise für eine
geschmacksneutralisierte Ausrüstung in einer Menge von 1 bis 5 Gew.%,
vorzugsweise 1 bis 3 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Arzneiform.

Als Materialien für einen Magensaft resistenten oder geschmacksmaskierenden Überzug eignen sich vorzugsweise Methacrylsäure/Alkyl(meth)acrylat-Copolymere, besonders bevorzugt Copolymere von Methacrylsäure/Methylmethacrylat mit
Monomeren von 1 :1 bis 1 :2 wie Eudragit L® oder Eudragit S®, ganz besonders bevorzugt Copolymere von Methacrylsäure /Ethylacrylat 1 :1 wie Eudragit L55®, Eudragit L30D-55®, die sich bei einem pH-Wert von > 5,5 schnell auflösen. Weiterhin können Überzüge auf Basis von Cellulosen oder auf Basis von Schellack, die dem Fachmann bekannt sind, aufgetragen werden. Die Auftragung der Überzüge kann mit entsprechenden Lösungen oder Dispersionen der Polymeren in organischem oder wässrigem Medium erfolgen, wobei ein wässriges Medium bevorzugt ist. Als
Speichel resistente Überzüge eignen sich vorzugsweise Überzüge auf Basis von Eudragit E oder Eudragit EPO.

Dem Fachmann ist es bekannt, dass den bekannten Überzugsmaterialien übliche Weichmacher, Farbstoffe, Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat und/oder Glycerolmonostearat zugesetzt werden sollen bzw. können.

Erfindungsgemäß wird unter „Magensaft" sowohl die natürliche Komposition des Magensafts als auch die dem Fachmann bekannten künstlichen Magensaft ähnlichen Zubereitungen (pH 1 ,2 -2) verstanden. Ebenso werden unter „Freisetzung in
Dünndarm" sowohl die Freisetzung im natürlichen Dünndarmsaft als auch die
Freisetzung in Dünndarmsaft ähnlichen Zubereitungen bei pH-Werten von 6-7, vorzugsweise pH 6,4 - 6,8, wie sie in einschlägigen Arzneibüchern definiert sind, verstanden.

Die unter Mitverwendung von Carrageenan und gegebenenfalls Tricalciumphosphat hergestellten Arzneiformen zeichnen sich dadurch aus, dass sie eine hohe Zerfallsgeschwindigkeit aufweisen, wodurch das Antibiotikum, Amoxicillin, innerhalb von 30 Minuten mit mindestens 85% freigesetzt wird, nachdem sich ein
gegebenenfalls vorhandener Überzug vorher aufgelöst hat. Vorzugsweise erfolgt diese hohe Zerfallsgeschwindigkeit bei pH-Werten von 6,4 bis 6,8.

Die Amoxicillin-Trihydrat enthaltenen Arzneiformen werden hergestellt, indem man die Ausgangsstoffe mischt und granuliert. Vorzugsweise wird die Granulierung als Feuchtgranulation durchgeführt, wobei Wasser oder wässrige Lösungsmittel als Granulierflüssigkeiten eingesetzt werden. Dem Fachmann sind geeignete
Lösungsmittel bekannt. Der Vorteil einer Feuchtgranulierung unter Verwendung von Wasser bzw. wässrigem Lösungsmittel liegt u a. darin, dass kein organisches Lösungsmittel bzw. nur leicht entfernbare, organische Lösungsmittel bei der
Herstellung der Darreichungsformen Verwendung finden.

Nach der Granulierung kann das Granulat gegebenenfalls noch extrudiert, die Extrudate vereinzelt und gegebenenfalls geformt, vorzugsweise sphäronisiert oder das getrocknete Granulat zu Mikrotabletten verpresst werden. Wenn notwendig, kann die multipartikuläre Arzneiform auch klassiert werden, vorzugsweise mit Hilfe der Siebmethode, wobei die Partikel der Siebfraktionen 250 μm bis 710 μm als
Arzneiform erfindungsgemäß zum Einsatz kommen.

Die multipartikuläre Amoxicillin-Arzneiform kann vorzugsweise auch mit einem Überzug geschützt werden, vor allem dann, wenn dieser auch die
Geschmacksmaskierung bei der Einnahme der Arzneiform mit anderen Getränken als Wasser, wie z. B. Coca-Cola oder Fruchtsäften, optimal unterstützt.

Dem Fachmann ist bekannt, dass die Komponenten der Amoxicillin-Trihydrat-haltigen Arzneiform gleichzeitig oder nacheinander gemischt werden können. Dabei kann die Herstellung der Mischung in bekannten Mischern oder Granulatoren erfolgen, so dass gegebenenfalls das Mischen, das Granulieren und gegebenenfalls die Extrusion gleichzeitig erfolgen können.

Die gegebenenfalls durchgeführte Extrusion und/oder Sphäronisierung der Granulate und deren Überziehen mit magensaftresistenten und/oder geschmackskaschierenden Überzügen können jeweils in den dem Fachmann bekannten Apparaturen durchgeführt werden. Für das Aufbringen eines Überzugs kann vorzugsweise eine Wirbelschichtapparatur eingesetzt werden. Bevorzugte Amoxicillin-Trihydrat-haltige Arzneiformen, vorzugsweise Granulate oder Pellets, und Verfahren zu deren Herstellung wird in der deutschen Patentanmeldung 10 2005 042 875 offenbart. Die entsprechende Offenbarung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der vorliegenden Offenbarung.

Zur Herstellung des lagenstabilen, erfindungsgemäßen Systems werden die beiden voneinander unabhängig hergestellten multipartikulären, aber nicht als
Wirkstoffpulver vorliegenden, separat formulierten Arzneiformen enthaltend jeweils Amoxicillin-Trihydrat bzw. Kaliumclavulanat, vorzugsweise erst unmittelbar vor dem luftdichten Verpacken des Systems miteinander in einem nominellen
Gewichtsverhältnis von Amoxicillin zu Clavulansäure von 20:1 bis 1 :1 , vorzugsweise in einem nominellen Gewichtsverhältnis von 4:1 , 6:1 , 7:1 bzw. 8:1 , zusammengeführt und vor dem luftdichten Verpacken mit einer Zubereitung umfassend wenigstens ein Trockenmittel der vorstehend beschriebenen Art ausgerüstet. Dabei können die jeweils multipartikulären, formulierten, besonders bevorzugt granulierten,
wirkstoffhaltigen Arzneiformen als Einmaldosis in einem Sachet zusammengeführt werden, wobei die Trocken mittel-Zubereitung als Ausrüstung des Sachets, z. B. als Trockenmittelstreifen, oder als physiologisch unbedenklicher Zusatz den beiden wirkstoffhaltigen Arzneiformen ebenfalls multipartikulär zugegeben werden kann. Diese in Sachets vorliegenden Einmaldosen werden sofort nach dem Befüllen der Sachets zur Lagerung luftdicht verpackt.

Die multipartikulären, jedoch nicht als Wirkstoffpulver vorliegenden, jeweils separat zubereiteten, vorzugsweise formulierten, wirkstoffhaltigen Arzneiformen können auch vorzugsweise zu dem erfindungsgemäßen luftdicht verpackten System zunächst als Einmaldosis in den vorstehend genannten Gewichtsverhältnissen in einem Trinkhalm eingefüllt werden. Entsprechend gestaltete Darreichungssysteme sind in den
Publikationen WO 03/079957, WO 2004/000202, WO 2004/000264 beschrieben. Die Beschreibung dieser Darreichungssysteme in den genannten Veröffentlichungen wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der vorliegenden Offenbarung.

Vorzugsweise liegen dafür die beiden separat zubereiteten, vorzugsweise separat formulierten, nicht in Pulverform vorliegenden, pharmazeutischen, multipartikulären Arzneiformen, besonders bevorzugt jeweils als Granulat oder Pellets als
vorzugsweise eine Mischung in dem Trinkhalm vor. Ggf. kann in einer solchen Kombination die Clavulansäure-haltige Komponente auch nur als Kristalle des Wirkstoffs vorliegen. Um ein problemloses Schlucken einer solchen Mischung zu ermöglichen, weisen die vorzugsweise multipartikulären Arzneiformen eine
Partikelgröße von 250 bis 800 μm auf und sind vorzugsweise zu Pellets
sphäronisiert. Dadurch können auch Patienten mit Schluckbeschwerden eine solche Einmaldosis durch Ansaugen der Transportflüssigkeit durch den Trinkhalm restlos in der notwendigen Dosismenge aufzunehmen.

Vorzugsweise ist der Trinkhalm mit einem Rückhaltemittel für die pharmazeutische Kombination aus Arzneiformen ausgerüstet. Dieses Rückhaltemittel ist vorzugsweise im Trinkhalm beweglich angeordnet, so dass mit dem Ansaugen der
Transportflüssigkeit nicht nur die Arzneiformen, sondern auch das Rückhaltemittel, vorzugsweise in Gestalt eines Pfropfens, vorzugsweise bis zur Mundöffnung, angesaugt werden kann, wodurch eine vollständige Einnahme der Dosierung leicht kontrolliert werden kann. Vorzugsweise ist das Rückhaltemittel für die
Transportflüssigkeit und Luft durchlässig, für die Arzneiformen dagegen nicht. Die Kombination der Arzneiformen ist zwischen dem vorzugsweise beweglichen
Rückhaltemittel und der Öffnung des Trinkhalms, die als Mundöffnung dient, angeordnet. Sofern der Trinkhalm eine Krümmung aufweist, die gegebenenfalls reversibel ist und eine zieharmonikaartige Ausgestaltung aufweist, ist sowohl das bewegliche Rückhaltemittel als auch die Arzneiformen in dem Schenkel des
Trinkhalms angeordnet, der die Mundöffnung aufweist und über die Krümmung mit dem zweiten Schenkel des Trinkhalms verbunden ist.

Diese Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Systems weisen zur
Gewährleistung ihrer Lagerstabilität neben dem Trinkhalm mit der pharmazeutischen Kombination auch eine Zubereitung, die das Trockenmittel mitumfasst, auf. So kann das Trockenmittel als physiologisch verträgliche Komponente, vorzugsweise als essbare Komponente, gegebenenfalls multipartikulär der Kombination der beiden vorzugsweise granulierten, besonders bevorzugt pelletisierten, wirkstoffhaltigen Arzneiformen als weitere Komponente vorzugsweise zugemischt werden, oder durch das Rückhaltemittel getrennt von der Kombination, vorzugsweise der Mischung der Arzneiformen im Trinkhalm vorliegen.

Das Trockenmittel kann auch als Bestandteil des Trinkhalmmaterials zusammen mit dem vorzugsweise thermoplastischen, physiologisch unbedenklichen Polymeren und gegebenen weiteren Bestandteilen durch Thermoformung zu dem Trinkhalm verarbeitet werden. Das Trockenmittel kann auch eine Komponente einer
Trinkhalmausrüstung, wie z. B. als Bestandteil des porösen Rückhaltemittels, vorzugsweise eines porösen Pfropfens, der im wesentlichen aus Vliesmaterial, Filtermaterial oder verpresstem Fasermaterial, vorzugsweise synthetischen
Fasermaterialien besteht, eingesetzt werden.

Ganz besonders bevorzugt liegt das Trockenmittel in einer weiteren
Trinkhalmausrüstung, nämlich einer Verschlussvorrichtung der Mundöffnung des Trinkhalms vor. Diese Verschlussvorrichtung kann die Form einer
Verschlussmembran oder Verschlusskappe, die entfernbar ist, vorzugsweise einer Verschlusskappe, aufweisen. Eine solche Verschlussvorrichtung, vorzugsweise eine Verschlusskappe des Trinkhalms umfasst das Trockenmittel als eine Komponente der dazu thermogeformten Zusammensetzung. Diese Zusammensetzung umfasst das Trockenmittel, wenigstens ein wasserunlösliches, thermoplastisches Polymeres und ein mit diesem Polymeren unverträgliches, vorzugsweise gegenüber diesem Polymer so viel mehr hydrophileres Mittel als Kanalbildner, dass der Unterschied in der Hydrophilie dazu führt, dass diese beiden Komponenten eine so große
Unverträglichkeit aufweisen, dass sie sich voneinander separieren.

Als Mittel, das in dem thermoplastischen Polymeren zur Kanalbildung führt, eignen sich eine Verbindung aus der Gruppe umfassend Polyglykol, Ethylen/Vinylalkohol-Copolymerisat, Glycerin, Polyvinylalkohol, Pentaeritrit, Polyvinylpyrrolidon, ein Saccharinat, ein mehrwertiger Alkohol oder ein Ethylen/Vinylacetat-Copolymer mit vorzugsweise 4 bis 40 Mol% Vinylacetat-Einheiten. Die Zusammensetzung umfasst vorzugsweise 1 bis 10 Gew.%, vorzugsweise 3 bis 7 Gew.%, besonders bevorzugt 4 bis 5 Gew.% des kanalbildenden Mittels.

Der Einsatz von einem Ethylen/Vinylacetat-Copolymeren ist bevorzugt, da dadurch auch die mechanischen Eigenschaften, wie Flexibilität, positiv beeinflusst werden.

Als thermoplastisches, vorzugsweise hydrophobes Polymeres, das zur Herstellung der Verschlussvorrichtung, vorzugsweise der Verschlusskappe, verwendet wird, eignet sich ein physiologisch unbedenkliches Polymeres, vorzugsweise ein
Polyolefin, ganz besonders bevorzugt ein Polyethylen oder Polypropylen. Als weitere Komponente der Zusammensetzung, aus der die Verschlussvorrichtung,
vorzugsweise die Kappe für den Trinkhalm, gebildet wird, liegt ein Trockenmittel, vorzugsweise amorphe Kieselsäure, besonders bevorzugt gefällte Kieselsäure, wie Kieselsäure-Gel in solchen Mengen vor, dass bei der Lagerung des luftdicht verpackten Systems unter Stressbedingungen von 40°C/75% relativer
Luftfeuchtigkeit bis zu 3 Monaten höchstens 1 ,5 Gew.% des Amoxicillin-Trihydrates dimerisiert und höchstens 10 Gew.% der Clavulansäure abgebaut werden.

Dies gilt auch für eine erforderliche Menge des Trockenmittels, sofern es in dem Trinkhalm als eine Komponente des Trinkhalms oder einer anderen
Trinkhalmausrüstung wie des Rückhaltemittels vorliegt. Damit mindestens das ungebundene Wasser der wässrig formulierten, Amoxicillin-haltigen Arzneiform durch das Trockenmittel aufgenommen wird, muss die Wasseraufnahmekapazität des Trockenmittels, unabhängig davon, als welche Komponente des Trinkhalms oder der Trinkhalmausrüstung es vorliegt, wenigstens 25 mg Wasser/g Trockenmittel sowohl bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit als auch bei 22°C/80% relativer
Luftfeuchtigkeit jeweils innerhalb der ersten 24 Stunden der Lagerung bei den genannten Bedingungen und mindestens 40 mg Wasser /g Trockenmittel bei einer anschließenden Lagerung bis zu insgesamt 7 Tagen jeweils bei den genannten Bedingungen betragen, wobei sich die Wasseraufnahme des Trockenmittels innerhalb der ersten 24 Stunden bzw. nach insgesamt 7 Tagen jeweils beim Wechsel der Lagerbedingung von 22°C/80% relativer Luftfeuchtigkeit auf 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit höchstens verdoppelt.

Die thermoplastisch verarbeitbare Zusammensetzung zur Herstellung der
Verschlussvorrichtung, insbesondere der Verschlusskappe des Trinkhalms, kann zur Färbung Pigmente, wie z. B. Titandioxid und/oder Kalziumcarbonat in den üblichen Pigmentmengen, vorzugsweise bis zu 2 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der thermoplastisch verformbaren Zusammensetzung, aufweisen.

Vorzugsweise ist die chemische Affinität des Trockenmittels zu dem kanalbildenden Mittel größer als zu dem thermoplastischen Matrix-Polymeren, so dass sich beim Aufschmelzen des thermoplastischen Polymeren zur Thermoverformung, bei der auch das kanalbildende Mittel aufschmilzt, das Trockenmittel mit diesem Mittel bevorzugt aggregiert und sich nach dem Thermoformen beim Abkühlen in dem thermoplastischen Polymeren, vorzugsweise dem Polyolefin, aus dem die
thermoverformbare Zusammensetzung zu mehr als 50 Gew% besteht, separiert und so in dem Matrix-Polymeren Kanäle bildet. Damit kann die notwendige Aufnahme der Feuchtigkeit durch das Trockenmittel ungehindert stattfinden. Auch das
Rückhaltemittel, das vorzugsweise pfropfenartig ausgebildet ist, kann auf diese Art und Weise hergestellt werden.

Es ist aber auch möglich, dem mit der pharmazeutischen Kombination befüllten Trinkhalm vor der luftdichten Verpackung eine Trockenmittel-Zubereitung aus den genannten Trockenmitteln mit der aufgeführten Wasseraufnahmekapazität in den notwendigen Mengen, vorzugsweise in Form von trockenmittelhaltigen Streifen, die geeignete Träger mit umfassen, beizufügen.

Die bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform ist aber eine luftdicht verpackte Darreichungsform in Form eines Trinkhalms mit einer mit Trockenmittel
ausgerüsteten Verschlussvorrichtung, vorzugsweise mit einer Verschlusskappe.
Diese Verschlusskappe kann zur besseren Handhabung und zur
Sicherheitsvorkehrung bei einem versehentlichen Verschlucken auch seitliche
Öffnungen, vorzugsweise in Form von Schlitzen aufweisen.

Figur 1 zeigt eine orale Darreichungsform umfassend einen Trinkhalm (1 ), in
dem eine Mischung der pharmazeutischen Formulierungen enthaltend
einerseits Amoxicillin-Trihydrat und andererseits Kaliumclavulanat in
Form von Pellets (3) vorliegt. Diese Formulierung ist oberhalb eines
beweglichen Rückhaltemittels in Form eines Pfropfens (2) angeordnet.

Die Mundöffnung, zu der die Mischung der pharmazeutischen
Zubereitungen, vorzugsweise Formulierungen ungehindert gelangen
kann, ist mit einer Verschlusskappe (4) versehen. Diese
Verschlusskappe wurde aus einer thermoplastischen
Zusammensetzung umfassend ein Trockenmittel, wie vorstehend
erläutert, durch Thermoformung hergestellt.

Wie nicht dargestellt, kann die Mischung der pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise Formulierungen durch Ansaugen einer Transportflüssigkeit, die nicht durch die Mundöffnung (5), sondern die andere Öffnung (6) des Trinkhalms in den Trinkhalm gelangt, vorzugsweise unter Mitnahme des beweglichen Rückhaltemittels als sogenannten Controller vom Patienten aufgenommen werden. Vor dem
Ansaugen der Transportflüssigkeit ist selbstverständlich die Verschlussvorrichtung von der Mundöffnung des Trinkhalms zu entfernen.

Die Herstellung der trockenmittelhaltigen Trinkhalmausrüstung kann vorzugsweise durch Spritzgießen erfolgen, indem das thermoplastische Matrix-Polymere
vorzugsweise ein wasserlösliches Polymeres, vorzugsweise ein Polyolefin, wie Polyethylen oder Polypropylen, vorzugsweise nachdem es vorher aufgeschmolzen worden ist, mit den weiteren Komponenten, nämlich dem kanalbildenden Mittel und dem Trockenmittel, vorzugsweise in multipartikulärer Form, vermischt wird. Um eine weitgehend homogene Verteilung der beiden letztgenannten Komponenten in der Polymerschmelze zu erreichen, erfolgt die Mischung in bekannten Mischgeräten unter ausreichendem Rühren. Die geschmolzene Mischung kann mit Hilfe einer Spritzgussmaschine in die gewünschte Form gebracht werden. Der geformte Artikel, vorzugsweise die Verschlusskappe, für den Trinkhalm wird abgekühlt, wobei sich während des Abkühlens das kanalbildende Mittel separiert und aufgrund seiner größeren Affinität zum Trockenmittel mit diesem aggregiert. Dabei werden in dem thermoplastischen Matrix-Polymeren, mit dem das Mittel weitgehend unverträglich ist, Kanäle gebildet, die eine offene Verbindung zu der Oberfläche des
Spritzgussartikels haben und eine Anreichung des Trockenmittels aufweisen.
Dadurch kann das Trockenmittel die Feuchtigkeit aus der Umgebung aufnehmen, so dass ein lagerstabiles System der luftdicht verpackten, oralen Darreichungsform erzielt wird.

In derselben Art und Weise kann auch das im Trinkhalm angeordnete
Rückhaltemittel, vorzugsweise ein beweglicher Pfropfen, hergestellt werden bezüglich der Herstellung solcher trockenmittelhaltigen Kanäle aufweisenden
Formkörper aus thermoplastischen Polymeren bzw. dementsprechende
Zusammensetzungen zur Herstellung solcher Formkörper wird auf die
Veröffentlichung WO 97/32663 bzw. WO 99/61856 verwiesen. Die Beschreibung der Formkörper bzw. die Verfahren zur Herstellung solcher Formkörper in den genannten Veröffentlichungen wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der vorliegenden Offenbarung.

Geeignete Verpackungsmaterialien, vorzugsweise Mehrschichtfolien mit einer Wasserdampfbarriereschicht, vorzugsweise aus Aluminium, zum luftdichten
Verpacken des erfindungsgemäßen Systems sind dem Fachmann bekannt.

Methode zur Bestimmung des Wassergehalts

Der Wassergehalt wird nach Karl Fischer gemäß der Veröffentlichung im European Pharmacopeia unter Nr. 2.5.32 bzw. 2.5.12 je nach Wassergehalt bestimmt.

Der Wirkstoffgehalt und die Menge der Abbauprodukte von Kaliumclavulanat wird mit Hilfe von HPLC bestimmt.

Die Methode zur Bestimmung der Dimerenbildung von Amoxicillin-Trihydrat basiert auf HPLC.

Zur Bestimmung der Lagerstabilität des erfindungsgemäßen Systems wird der Wirkstoffgehalt beider Wirkstoffe zu einem bestimmten Zeitpunkt mit HPLC bestimmt.

Die Wirkstofffreisetzung wird gemäß European Pharmacopeia bei einer Temperatur von 37°C des Freisetzungsmediums und einer Umdrehungsgeschwindigkeit des Blattrührers der Freisetzungsapparatur von 100 min"1 in der in dem Beispiel angegebenen Zeit und dem dort angegebenen Freisetzungsmedium bestimmt. Die jeweils zu einem bestimmten Zeitpunkt freigesetzte Menge des Wirkstoffes wurde durch HPLC bestimmt.

Beispiele

Beispiel 1

A. Überzogene Amoxicillin-Trihydrat Extrusionspellets

a) Extrusionspellets mit folgender Zusammensetzung

Pro Dosis Ausgangsstoffe
575,00 mg Amoxicillin-Trihydrat, Ph. Eur. (= 500 mg
Amoxicillin, wasserfrei)

65,00 mg Tricalciumphosphat, Ph. Eur.
250,00 mg Carrageenan NF, Ph. Eur.
gereinigtes Wasser

wurden durch Mischung der Ausgangsstoffe außer Wasser in einem Schnellmischer und anschließender Zugabe von Wasser zur Mischung durch Feuchtgranulation und Extrusion des feuchten Granulats mit Hilfe eines Extruders mit einer 0,5 x 0,5 mm Extrusionsmatrize bei Temperaturen des Extrudats unter 350C hergestellt. In einem geeigneten Sphäroniser wurden die feuchten Extrudate sphäronisiert und die so erhaltenen Pellets in einem Wirbelschichttrockner bis zu einer Restfeuchte von unter 10% mit Hilfe der IR-Methode bei 1050C getrocknet. Die getrockneten Pellets wurden mit Hilfe der Siebmethode klassiert und die 250 bis 710 μm Fraktion aller Siebungen vereinigt.

b) Die Extrusionspellets erhalten nach a) wurden mit einer wässrigen Dispersion mit der folgenden Zusammensetzung bis zu einer Gewichtszunahme von 2
Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Pellets, mit einem
geschmacksmaskierenden Überzug überzogen:

Zusammensetzung der wässrigen Überzugsdispersionen

pro Dosis
15,51 mg als Trockensubstanz Methacrylsäure/Ethylacrylat Copolymer
1 :1 , 30%ige wässrige Dispersion,
(Eudragit® L30 D-55), Ph. Eur.
1 ,91 mg Triethylcitrat, Ph. Eur.
0,36 mg Glycerinmonostearat (Cutina V1
pflanzlich), Ph. Eur.
0,02 mg Polysorbat 80 Ph. Eur.

Dazu wurden die Pellets mit der wässrigen Überzugsdispersion mit 15 Gew.% Feststoffanteil in einer Wirbelschichtanlage unter Warmluftzufuhr bei einer
Produkttemperatur von 300C bis zu einer Gewichtszunahme von 2 Gew.% mit einem Überzug versehen und unter verminderter Warmluftzufuhr bis zum Erreichen Produkttemperatur von 400C und einer Restfeuchte von < 10% mit Hilfe der IR-Methode getrocknet.

B. Kaliumclavulanat-Pellets

Es wurden Pellets mit folgender Zusammensetzung in einem Raum mit weniger als 20% Luftfeuchtigkeit und einer Raumtemperatur unterhalb 250C hergestellt:

Pro Dosis Ausgangsstoffe

12,7 mg Sucrosestearat (Di,- Tri,- Polyester
/HLB 1 )

Schmelzbereich 51 bis 61 °C
(Saccharoseester S170)
74,45 mg (4 62,5 mg Clavulansäure) Kaliumclavulanat

12,7 mg Kaolin Die Pellets mit der vorstehenden Zusammensetzung wurden hergestellt, in dem ein 41-Diosna-Mischer auf 600C vorgeheizt wurde und anschließend Sucroseester und Kaolin bei 650 Umdrehungen pro Minute Mischleistung und 1000 Umdrehungen pro Minute Zerhackerdrehzahl so lange gemischt wurde, bis die Mischung
aufgeschmolzen war. Der Mischung wurde auf RT (25°C) abgekühlt und zu der auf ca. 60 0C erwärmten Mischung aus K-Clavulanat zugegeben und bei < 65°C, 500 - 700 Umdrehungen pro Minute Mischleistung und 1000 Umdrehungen pro Minute Zerhackerdrehzahl granuliert und ausgerundet. Die fertigen Pellets wurden rasch durch Einleiten von flüssigem N2 innerhalb von < 3 min auf 300C abgekühlt und dabei ohne Zerhackerbetätigung gelegentlich gemischt.

Die so erhaltenen Pellets zeigten eine enge Größenverteilung nach Klassierung mit Hilfe der Siebmethode. Alle Siebfraktionen von 250 bis 800 μm wurden in luftdichten Behältern aufbewahrt, die mit Trockenmittel ausgerüstet waren.

C. Herstellung des luftdicht verpackten Systems

a) In einem transparenten Trinkhalm, der in seinem Inneren einen beweglichen, porösen Controller aufweist, werden oberhalb des Controllers Amoxicillin- Trihydrat-haltige Pellets, die gemäß A hergestellt wurden, und
Kaliumclavulanat-haltige Pellets, die gemäß B hergestellt wurden, bei
Temperaturen unter 200C und bei einer relativen Luftfeuchtigkeit < 20%
abgefüllt, so dass das Verhältnis von Amoxicillin zu Clavulansäure 8:1 und die absolute Dosis 500 mg Amoxicillin und 62,5 mg Clavulansäure als
Einmaldosis beträgt. Die Öffnung, zu der die Mischung der Pellets ungehindert gelangen kann (= Mundöffnung) wird nach dem Befüllen sofort mit einer
Verschlusskappe versehen.

b) Diese Kappe wurde mit Hilfe einer Spritzgussmaschine und einer
entsprechenden Kappenform aus folgender Zusammensetzung hergestellt:

Pro Kappe

412,5 mg Kieselsäure-Gel (Syloide®)

610,5 mg Polypropylen

8,25 mg Calziumcarbonat

10,00 mg Titandioxid

55,00 mg Ethylen/Vinylacetat-Copolymer mit 28 Mol% Vinylacetat-Einheiten

Die Komponenten wurden unter Erwärmung so lange gemischt, bis die Polymeren aufgeschmolzen waren und die Schmelze mühelos zur Verformung in die
entsprechenden Formen transportiert werden konnte. Beim Abkühlen der Kappen in der Form bildeten sich aufgrund der Unverträglichkeit des Polypropylens mit dem Ethylen/Vinylacetat-Copolymer Kanäle, in denen sich das Trockenmittel aufgrund der größeren Affinität zu dem Ethylen/Vinylacetat-Copolymer als zu dem Polypropylen anreicherte.

Die Kappen wurden bei einer relativen Luftfeuchtigkeit < 20% bzw. im
Aluminiumbeutel dicht verschlossen gelagert.

Der nach C. a) befüllte Trinkhalm wird mit der trockenmittelhaltigen Kappe
verschlossen und in einem Verpackungsmaterial aus einer mehrschichtigen Folie, die mindestens eine Schicht als Wasserdampfsperrschicht (= eine Aluminiumschicht mit einer Dicke von 20 μm) enthält, durch Versiegeln luftdicht verpackt.

D. Die luftdicht verpackten, erfindungsgemäßen Systeme wurden mehreren Tests unterzogen.

a) Es wurde die Wasseraufnahmekapazität der Verschlusskappe, die für das
Verschließen des erfindungsgemäß luftdicht verpackten Systems verwendet wird, bei 400C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit bzw. bei 22°C und 80%
relativer Luftfeuchtigkeit nach der vorstehend genannten Karl Fischer-Methode nach einer Lagerung von 1 Tag bzw. bis zu insgesamt 7 Tagen bestimmt. Die entsprechenden Werte sind der Tabelle 1 zu entnehmen.

Tabelle 1
Wasseraufnahme einer 1,1 g schweren Kappe
Nach 24 h Nach 7 Tagen Nach 24 h Nach 7 Tagen

22°C / 80% RH 22°C / 80% RH 4O0C / 75% RH 400C / 75% RH

42 mg 62 mg 58 mg 96 mg

b) Des weiteren wurden die luftdicht verpackten, erfindungsgemäßen Systeme bis zu 3 Monaten bei 400C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit gelagert und zu den in der Tabelle 2 angegebenen Zeitpunkten jeweils der Gehalt an
Amoxicillin-Trihydrat durch HPLC und der in Folge der Dehydratisierung
gebildeten Dimeren als Abbauprodukte durch HPLC bestimmt. Der Gehalt an Clavulansäure und der bei der Zersetzung entstehenden Abbauprodukte der Clavulansäure wurden durch HPLC bestimmt und in der Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2
Beispiel 1 Lagerung bei 400C / 75% RH nach


Vergleichsbeispiel 1 Lagerung bei 400C / 75% RH nach


Vergleichsbeispiel 1

Im Vergleich dazu wurde ein zu dem erfindungsgemäßen System identisches System hergestellt mit Ausnahme der Verschlusskappe, die aus der in C. genannten Zusammensetzung ohne Trockenmittel gefertigt wurde. Das luftdichte verpackte System wurde ebenfalls bei 400C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit bis zu 3 Monaten gelagert und die entsprechenden Werte in der Tabelle 2 eingetragen.

Beispiel 2

Wie in Vergleichsbeispiel 1 angegeben, wurde eine entsprechende
Darreichungsform in einem Trinkhalm bereitgestellt. Die Verschlusskappe des Trinkhalms enthält kein Trockenmittel.

Vor dem Verpacken des Trinkhalms in einem Verpackungsmaterial, wie in Beispiel 1 D beschrieben, bei Temperaturen unter 25°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 15% wurde in die Verpackung unmittelbar vor dem Verpacken des Trinkhalms ein 8 cm langer, 33 mm breiter und 0,3 mm hoher (Volumen 792 mm3) Kieselsäure-Gel-Streifen beigefügt, dessen Wasseraufnahmekapazität nach 7 Tagen Lagerung bei 22°C/80% relativer Luftfeuchtigkeit 129 mg betrug. Die versiegelten Verpackungen wurden den Tests wie in Beispiel 1 angegeben unterzogen. Die entsprechenden Werte sind in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3

Lagerung bei 40c 'C / 75% RH nach
Beispiel 2 0 1 Monat 3 Monaten

Amoxillin 99,6 100,7% 99,6%
Clavulansäure 96,9% 95,9% 93,3%
Dimere Amoxicillin 0,37% 0,34% 0,27%
Abbauprodukte der 0,54% 0,3% 0,59%
Clavulansäure
Vergleichsbeispiel 2
Amoxicillin 107,2% 101 ,4%
Clavulansäure 99,0% 97,1%
Dimere des 0,19% 1 ,83%
Amoxicillins
Abbauprodukte der 0,22% 0,45%
Clavulansäure

Vergleichsbeispiel 2

Wie in Beispiel 2 angegeben, wurde eine Darreichungsform hergestellt und in einer Verpackung enthaltend einen entsprechenden Trockenmittelstreifen von 8 cm Länge, 24,5 mm Breite und 0,4 mm Höhe (Volumen 784 mm3), der als Trockenmittel ein Molekularsieb (Grade 4 A, Siliporit NK 10® von Ceca Arkema Groups) enthielt, durch Versiegeln verpackt. Die Lagerstabilitätswerte gemessen nach der vorstehend angegebenen Methode sind in Tabelle 3 aufgeführt.