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1. WO2006010474 - VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 3-PHENYL(THIO)URACILEN UND - DITHIOURACILEN

Anmerkung: Text basiert auf automatischer optischer Zeichenerkennung (OCR). Verwenden Sie bitte aus rechtlichen Gründen die PDF-Version.

[ DE ]

Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl(thio)uracilen und -dithiouracilen

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl(thio)-uracilen und -dithiouracilen der Formel I


worin die Variablen die folgenden Bedeutungen haben:
R1 Wasserstoff, C1-C6-AIkVl, Ci-C4-Cyanoalkyl, CrC6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Al kinyl, C3-C6-Halogenalkinyl, Phe- nyl-Ci-C4-alkyl oder Amino;

R2 und R3 unabhängig voneinander
Wasserstoff, C1-C6-AIkYl, CrC6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl,
C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C6-Halogenalkinyl;

X1, X2 und X3 unabhängig voneinander
Sauerstoff oder Schwefel;

Ar Phenyl, das partiell oder vollständig halogeniert sein kann und/oder ein bis drei Reste aus der Gruppe Cyano, CrC4-Alkyl oder CrC4-Halogenalkyl tragen kann, und
A ein von einem primären oder sekundären Amin abgeleiteter Rest oder NH2.

Penyluracile, welche in meta-Position zum Uracilring am Phenylring einen Heterocyc-lus bzw. einen ungesättigten Ester, Thioester oder Amidrest, welcher über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom mit dem Phenylring verknüpft ist, tragen, sind aus WO
04/056785 bekannt.

3-Phenyluracile der allgemeinen Formel I und die entsprechenden Thio- und Dithioura-cile sind prinzipiell aus der WO 01/83459 bekannt.
Ihre Herstellung erfolgt gemäß der in WO 01/83459 angegebenen Lehre durch die fol-genden Verfahren A bis C.

In den nachfolgenden Schemata A bis C haben die Variablen Ar und A unter anderem die zuvor genannten Bedeutungen, HaI steht für Halogen und Q steht für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus:

Verfahren A:
Kondensation einer substituierten Benzoesäure mit einem substituierten Sulfonsäure-diamid in Gegenwart von N,N-Carbonyldiimidazol (CDI) oder Umwandlung der Carbonsäure in ihr Säurechlorid und anschließende Umsetzung des Säurechlorids mit einem Sulfonsäurediamid gemäß folgendem Schema A:



Nachteilig an dieser Vorgehensweise ist, dass die eingesetzte Benzoesäure erst durch Spaltung mit Bortribromid bei entsprechendem Salzanfall aus dem vorangehenden Ester erhältlich ist. Zudem liegt die Ausbeute der Kondensation mit Sulfonsäurediami-den nur zwischen 16 und 45 %. Auch der Umweg über ein vorher hergestelltes Säurechlorid führt in nur 26 % Ausbeute zu dem gewünschten Benzoylsulfonsäurediamid.

Verfahren B:
Ersatz eines Halogenatoms durch einen Uracil-, Thiouracil- oder Dithiouracilrest gemäß folgendem Schema B:



Das Verfahren B weist den Nachteil auf, dass der eingesetzte Halogenaromat erst umständlich über eine Sandmeyer-Reaktion bereitgestellt werden muss. Außerdem ist die Selektivität der Reaktion bezüglich des Halogenrestes bei Vorliegen weiterer Halogen-substituenten an Ar unbefriedigend.

Verfahren C:
Umsetzung einer Anilinverbindung mit einem Oxazinon und anschließende Alkylierung des erhaltenen 3-Phenyluracils in Gegenwart einer Base gemäß folgendem Schema C:

mit R29 = Alkyl, Haloalkyl,
Cycloalkyl, Alkenyl,
Haloalkenyl oder Alkinyl

Von Nachteil ist, dass das verwendete Oxazinon aufwendig durch Umsetzung eines Aminocrotonsäureesters mit einem Dialkylcarbamoylchlorid und anschließende Zykli-sierung mit Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Oxalylchlorid hergestellt werden muss. Dieses Verfahren ist ebenfalls aufgrund der eingesetzten Ausgangsmaterialien und der Reaktionsstufen nicht ausreichend wirtschaftlich.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl(thio)uracilen und -dithiouracilen der Formel I bereitzustellen, das die 3-Phenyl(thio)uracile und -dithiouracile der Formel I in hohen Ausbeuten und guter Reinheit liefert, und zudem die geschilderten Nachteile des Standes der Technik überwindet.

Der vorliegenden Erfindung liegt weiterhin die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und gut zu handhabendes Verfahren zur Herstellung von Carbamaten der Formel Il bereitzustellen, das die Carbamate der Formel M in hohen Ausbeuten und guter Reinheit liefert.

Weiterhin liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl(thio)uracilen und -dithiouracilen der Formel I bereitzustellen, welches zusätzlich das Verfahren zur Herstellung der Carbamate der Formel Il um-fasst.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass diese Aufgabe durch ein Verfahren gelöst wird, bei dem Carbamate der Formel Il

worin die Variablen X1, X3, Ar und A die zuvor genannten Bedeutungen haben und L1 für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe steht;

mit Enaminen der Formel III



worin die Variablen X2, R1, R2 und R3 die zuvor genannten Bedeutungen haben und L2 für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe steht; umgesetzt werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend definierten 3-Phenyl(thio)uracile und -dithiouracile der Formel I, umfassend die Umsetzung von Carbamaten der Formel Il mit einem Enamin der Formel III.

Die Carbamate der Formel Il können ihrerseits in Analogie zu bekannten Verfahren des Standes der Technik (z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, E5, 1985, S. 972-980, sowie VIII1 S. 655 und Xl Teil 2, S. 10; J. B. Press et al, J. Het. Chem., 23, 6, 1986, S. 1821-1828; I. Vanthey et al., Tetrahedron Lett. 41 , 33, 2000, S. 6347-6350; M. Belley et al., Synlett, 2, 2001, S. 222-225) aus Aminen der Formel IV



worin X3, Ar und A die zuvor genannten Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel V



worin X1 und L1 die zuvor genannten Bedeutungen haben und L3 für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe steht; hergestellt werden.

Demnach umfasst das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise auch die Bereitstellung der Carbamate der Formel Il auf diesem Wege.

Die Carbamate der Formel Il sind neu und als Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte im erfindungsgemäßen Verfahren ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die bei der Definition der Substituenten R1-R3, Ar und A oder als Reste an Phenylrin-gen genannten organischen Molekülteile stellen - wie die Bedeutung Halogen - Sammelbegriffe für individuelle Aufzählungen der einzelnen Gruppenmitglieder dar, wobei der Ausdruck Cn-Cn, die mögliche Anzahl der Kohlenstoffatome im Molekülteil angibt. Sämtliche Kohlenwasserstoffketten, also alle Alkyl-, Halogenalkyl-, Cyanoalkyl-, Cya-noalkoxy-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Dialkylami-no-, Alkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Al-kenyl-, Halogenalkenyl-, Alkenyloxy-, Halogenalkenyloxy-, Alkinyl-, Halogenalkinyl-, Alkinyloxy-, Halogenalkinyloxy-, Alkoxyalkoxy- und Alkylthioalkoxy-Teile können gerad-kettig oder verzweigt sein. Sofern nicht anders angegeben tragen halogenierte Substi-tuenten vorzugsweise ein bis fünf gleiche oder verschiedene Halogenatome. Die Bedeutung Halogen steht jeweils für Fluor, Chlor, Brom oder lod.

Ferner stehen beispielsweise:
- Ci-C4-Alkyl: z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1 ,1-Dimethylethyl;

- Ci-C6-Alkyl: Ci-C4-Alkyl, wie voranstehend genannt, sowie z.B. n-Pentyl, 1- Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n- Hexyl, 1,1-DimethylpropyI, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1-MethylpentyI, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 1 ,2-DimethyIbutyl, 1 ,3— Di- methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethyl- butyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-3- methylpropyl;

- C1-C4-Alkylcarbonyl: z.B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, 1-Me- thylethylcarbonyl, Butylcarbonyl, 1-Methylpropylcarbonyl, 2-Methylpropylcarbonyl oder 1 ,1-Dimethylethylcarbonyl;

- C3-C8-Cycloalkyl sowie die Cycloalkyteile von C3-C8-Cycloalkoxy: z.B. Cyclopro- pyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cycloocytyl;

- C3-C8-Cycloalkenyl: z.B. Cyclopropen1-yl, Cyclopropen-2-yl, Cyclobuten-1-yl, Cyc- lobuten-2-yl, Cyclopenten-1-yl, Cyclopent-2-en-1-yl, Cyclopent-2,4-dien-1-yl, Cyc- lohenex-1-yl, Cyclohen-2-en-1-yl, Cyclohen-3-en-1-yl; Cyclohepten-1-yl, Cyclo- hept-2-en-1-yl, Cyclohept-3-en-1-yl, Cycloocten-1-yl, Cyclooct-2-en-1-yl, Cyclooct- 3-en-1-yl, Cyclooct-4-en-1-yl;

3- bis 6-gliedriges Heterocyclyl: ein gesättigter, partiell ungesättigter oder aromatischer 3-, A-, 5- oder 6— gliedriger heterocyclischer Ring, der ein bis vier gleiche o-der verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder der Gruppe NR6 (worin R6 für Wasserstoff, C1-C6-AIkVl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl steht) enthält, gegebenenfalls ein oder zwei Carbo-nylgruppen oder Thiocarbonylgrupen als Ringglieder aufweisen kann und über C oder N gebunden sein kann:

z.B. 2-Oxrianyl, 2-Oxetanyl, 3-Oxetanyl, 2-Aziridinyl, 3-Thiethanyl, 1-Azetidinyl, 2-Azetidinyl,

z.B. Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yI, Tetrahydrothien-2-yl, Tetra-hydrothien-3-yl, Tetrahydropyrrol-2-yl, Tetrahydropyrrol-3-yl, Tetrahydropyrazol-3-yl, Tetrahydro-pyrazol-4-yl, Tetrahydroisoxazol-3-yl, Tetrahydroisoxazol-4-yl, Tetrahydroisoxazol-5-yl, 1 ,2-Oxathiolan-3-yl, 1 ,2-Oxathiolan-4-yl, 1 ,2-Oxa-thiolan-5-yl, Tetrahydroisothiazol-3-yl, Tetrahydroisothiazol-4-yl, Tetrahydro-isothiazol-5-yl, 1 ,2— Dithiolan-3-yl, 1 ,2-Dithiolan-4-yl, Tetrahydroimidazol-2-yl, Tetrahydroimidazol-4-yl, Tetrahydrooxazol-2-yl, Tetrahydrooxazol-4-yl, Tetra-hydrooxazol-5-yl, Tetrahydrothiazol-2-yl, Tetrahydrothiazol-4-yl, Tetrahydrothia-zol-5-yl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxolan^-yl, 1,3-Oxathiolan-2-yl, 1,3-Oxa-thiolan-4-yl, 1 ,3-Oxathiolan-5-yl, 1 ,3-Dithiolan-2-yl, 1 ,3-Dithiolan-4-yl, 1,3,2-Dioxathiolan-4-yl;

z.B. Tetrahydropyrrol-1-yl, Tetrahydropyrazol-1-yl, Tetrahydroisoxazol-2-yl, Tetrahydroisothiazol-2-yl, Tetrahydroimidazol-1-yl, Tetrahydrooxazol-3-yl, Tetra-hydrothiazol-3-yl;

z.B. 2,3-Dihydrofuran-2-yl, 2,3-Dihydrofuran-3-yl, 2,5-Dihydrofuran-2-yl, 2,5-Di-hydrofuran-3-yl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 4,5-Dihydrofuran-3-yl, 2,3-Dihydro-thien-2-yl, 2,3-Dihydrothien-3-yl, 2,5-Dihydrothien-2-yl, 2,5-Dihydrothien-3-yl,

4,5-Dihydrothien-2-yl, 4,5-Dihydrothien-3-yl, 2,3-Dihydro-1H-pyrroI-2-yl, 2,3-Dihydro-1 H-pyrrol-3-yl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-2-yl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-3-yl, 4,5-Dihydro-1H-pyrrol-2-yl, 4,5-Dihydro-1H-pyrrol-3-yl, 3,4-Dihydro-2H-pyrrol-2-yl, 3,4-Dihydro-2H-pyrrol-3-yl, 3,4-Dihydro-5H-pyrrol-2-yl, 3,4-Di-hydro-5H-pyrrol-3-yl, 4,5-Dihydro-1 H-pyrazol-3-yl, 4,5-Dihydro-1 H-pyrazoI-4-yl, 4,5-Dihydro-1H-pyrazol-5-yl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrazol-3-yl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrazol-4-yl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrazoI-5-yl, 4,5-Dihydroisoxazol-3-yI, 4,5-Dihydroisoxazol-4-yl, 4,5-Dihydroisoxazol-5-yl, 2,5-Dihydroisoxazol-3-yl, 2,5-Dihydroisoxazoi-4-yl, 2,5-Dihydroisoxazol-5-yl, 2,3-Dihydroisoxazol-3-yl, 2,3-Dihydroisoxazol-4-yl, 2,3-Dihydroisoxazol-5-yl, 4,5-Dihydroisothiazol-3-yl, 4,5- Dihydroisothiazol-4-yl, 4,5-Dihydroisothiazol-5-yl, 2,5-Dihydroisothiazol-3-yl, 2,5-Dihydroisothiazol-4-yl, 2,5-Dihydroisothiazol-5-yl, 2,3-DihydroisothiazoI-3- yl, 2,3-DihydroisothiazoM-yl, 2,3-DihydroisothiazoI-5-yI, Δ3— 1 ,2— Dithiol— 3— yl, Δ3-1,2-DithioM-yI, Δ3-1,2-Dithiol-5-yl, 4,5-Dihydro-1 H-imidazoI-2-yl, 4,5-Dihydro-1 H-imidazol-4-yl, 4,5-Dihydro-1 H-imidazol-5-yl, 2,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl, 2,5-Dihydro-1 H-imidazoM-yl, 2,5-Dihydro-1 H-imidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl, 2,3-Dihydro-1 H-imidazoM-yl, 4,5-Dihydro-ox-azol-2-yl, 4,5-Dihydrooxazol-4-yl, 4,5-Dihydrooxazol-5-yl, 2,5-Dihydro-oxazoI-2— yl, 2,5-DihydrooxazoM-yl, 2,5-Dihydrooxazol-5-yl, 2,3-Dihydro-oxazol-2-yl, 2,3-Dihydrooxazol-4-yl, 2,3-Dihydrooxazol-5-yl, 4,5-Dihydro-thiazol-2-yl, 4,5-Dihydrothiazol-4-yl, 4,5-Dihydrothiazol-5-yl, 2,5-Dihydro-thiazol-2-yl, 2,5-Di-hydrothiazoM-yl, 2,5-Dihydrothiazol-5-yl, 2,3-Dihydro-thiazol-2-yl, 2,3- Dihydrothiazol-4-yl, 2,3-Dihydrothiazol-5-yl, 1 ,3-Dioxol-2-yl, 1,3-Dioxol-4-yl, 1,3-Dithiol-2-yl, 1,3-Dithiol-4-yl, 1,3-Oxathiol-2-yl, 1 ,3-Oxa-thioM-yl, 1,3-Oxathiol-5-yl, 1 ,2,3-Δ2-Oxadiazolin-4-yl, 1 ,2,3-Δ2-Oxadiazolin-5-yl, 1,2,4-Δ4-Oxadiazolin-3-yl, 1 ,2,4-Δ4-Oxadiazolin-5-yl, 1 ,2,4-Δ2-Oxadia-zolin-3-yl, 1 ,2,4-Δ2-Oxadiazolin-5-yl, 1 ,2,4-Δ3-Oxadiazolin-3-yl, 1 ,2,4-Δ3-Oxadiazolin-5-yl,

1 ,3,4-Δ2-Oxadiazolin-2-yl, 1 ,3,4-Δ2-Oxadiazolin-5-yl, 1 ,3,4-Δ3-Oxadiazolin-2-yl, 1,3,4-Oxadiazolin-2-yl, 1 ,2,4-Δ4-Thiadiazolin-3-yl, 1 ,2,4-Δ4-Thiadiazolin-5-yl, 1,2,4-Δ3-Thiadiazolin-3-yl, 1,2,4-Δ3-Thiadiazolin-5-yl, 1 ,2,4-Δ2-Thiadiazolin-3-yl, 1,2,4-Δ2-Thiadiazolin-5-yl, 1,3,4-Δ2-Thiadiazolin-2-yl, 1,3,4-Δ2-Thiadiazolin-5-yl, 1,3,4-Δ3-Thiadiazolin-2-yl, 1,3,4-Thiadiazolin-2-yl, 1,2,3-Δ2- Triazolin-4-yl, 1,2,3-Δ2-Triazolin-5-yl, 1 ,2,4-Δ2-Triazolin-3-yl, 1,2,4-Δ2-Triazolin-5-yl, 1 ,2,4-Δ3-Triazolin-3-yl, 1 ,2,4-Δ3-Triazolin-5-yl, 1 ,2,4-Δ1-Triazolin-2-yl, 1,2,4-Triazolin-3-yl, 3H-1 ,2,4-Dithiazol-5-yl, 2H-1 ,3,4-Dithiazol-5-yl, 2H-1,3,4-Oxathiazol-5-yl;

z.B. 2,3-Dihydro-1H-pyrrol-1-yl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1-yl, 4,5-Dihydro-1 H-pyrazol-1-yl, 2,5-Dihydro-1H-pyrazol-1-yl, 2,3-Dihydro-1H-pyrazol-1-yl, 2,5-Dihydroisoxazol-2-yl, 2,3-Dihydroisoxazol-2-yl, 2,5-Dihydroisothiazol-2-yl, 2,3-Dihydroisoxazol-2-yl, 4,5-Dihydro-1 H-imidazol-1-yl, 2,5-Dihydro-1 H-imidazol-1— yl, 2,3-Dihydro-1H-imidazol-1-yl, 2,3-Dihydrooxazol-3-yl, 2,3- Dihydrothiazol-3-yl, 1 ,2,4-Δ4-OxadiazoIin-2-yl, 1 ,2,4-Δ2-Oxadiazolin-4-yl, 1 ,2,4-Δ3-Oxadiazolin-2-yl, 1 ,3,4-Δ2-OxadiazoIin-4-yl, 1 ,2,4-Δ5-Thiadiazolin-2-yl, 1,2,4-Δ3-Thiadiazolin-2-yl, 1 ,2,4-Δ2-Thiadiazolin-4-yl, 1 ,3,4-Δ2-Thiadiazolin-4-yl, 1,2,3-Δ2-Triazolin-1-yl, 1,2,4-Δ2-Triazolin-1-yl, 1 ,2,4-Δ2-Triazolin-4-yl, 1,2,4-Δ3-Triazolin-1-yl, 1 ,2,4-Δ1-Triazolin-4-yl;

z.B. 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, Pyrazol-3-yl, Pyrazol-4-yl, lsoxazol-3-yl, lsoxazol-4-yl, lsoxazol-5-yl, lsothiazol-3-yl, Isothia-zoI-4-yl, lsothiazol-5-yl, lmidazol-2-yl, lmidazol-4-yl, Oxazol-2-yl, Oxazol-4-yl, Oxazol-5-yl, Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4-yl,

1,2,3-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4,-Oxadiazol-5-yl, 1,3,4-Oxa- diazol-2-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl-2-yl, 1,2,3-Triazol-4-yl, 1 ,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazol-5-yl;

z.B. Pyrrol-1-yl, Pyrazol-1-yl, lmidazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-i-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, Tetrazol-1-yl;

z.B. Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydropyran-3-yI, Tetrahydropyran→4-yl, Piperi-din-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin— 4— yl, Tetrahydrothiopyran-2-yl, Tetrahydrothi-opyran-3-yl, Tetrahydrothiopyran^4-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1 ,3-Dioxan-4-yl, 1,3- Dioxan-5-yl, 1,4-Dioxan-2-yl, 1 ,3-Dithian-2-yl, 1 ,3— Dithian-4— yl, 1 ,3-Dithian-5-yl, 1 ,4— Dithian— 2— yl, 1,3-Oxathian-2-yl, 1 ,3-Oxathian-4-yl, 1,3-Oxathian-5-yl, 1 ,3-Oxathian-6-yl, 1,4-Oxathian-2-yl, 1 ,4-Oxathian-3-yl, 1 ,2— Dithian— 3— yl, 1,2-Dithian— 4— yl, Hexahydropyrimidin-2-yl, Hexahydropyrimidin-4-yl, Hexahydropy-rimidin— 5— yl, Hexahydropyrazin-2-yl, Hexahydropyridazin-3-yl, Hexahydropyrida-zin— 4— yl, Tetrahydro-1,3-oxazin-2-yl, Tetrahydro-1,3-oxazin-4-yl, Tetrahydro-1 ,3-oxazin-5-yl, Tetrahydro-1,3-oxazin-6-yl, Tetrahydro-1,3-thiazin-2-yl, Tetra-hydro-1 ,3— thiazin— 4— yl, Tetrahydro-1 ,3-thiazin-5-yl, Tetrahydro-1 ,3-thiazin-6-yl, Tetrahydro-1,4-thiazin-2-yl, Tetrahydro-1,4-thiazin-3-yl, Tetrahydro-1 ,4-oxazin-2-yl, Tetrahydro-1 ,4-oxazin-3-yl, Tetrahydro-1 ,2-oxazin-3-yl, Tetra-hydro-1 ,2-oxazin-4-yl, Tetrahydro-1 ,2-oxazin-5-yl, Tetrahydro-1 ,2-oxazin-6-yi;

z.B. Piperidin— 1—yi, Hexahydropyrimidin-1-yl, Hexahydropyrazin-1-yl, Hexahydro-pyridazin-1-yl, Tetrahydro-1 ,3-oxazin-3-yl, Tetrahydro-1 ,3-thiazin-3-yl, Tetra-hydro-1 ,4-thiazin-4-yl, Tetrahydro-1 ,4-oxazin-4-yl, Tetrahydro-1 ,2-oxazin-2-yi;

z.B. 2H-3,4-Dihydropyran-6-yl, 2H-3,4-Dihydropyran-5-yl, 2H-3,4-Dihydro-pyran-4-yl, 2H-3,4-Dihydropyran-3-yl, 2H-3,4-Dihydropyran-2-yl, 2H-3.4- Dihydro-pyran-6-yl, 2H-3,4-Dihydrothiopyran-5-yl, 2H-3,4-Dihydrothiopyran-4-yl, 2H-3,4-Dihydropyran-3-yl, 2H-3,4-Dihydropyran-2-yi, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-pyridin— 6— yl, 1 ,2,3,4-Tetrahydropyridin-5-yl, 1 ,2,3,4-Tetrahydropyridin-4-yl, 1 ,2,3,4-Tetra-hydropyridin-3-yl, 1 ,2,3,4-Tetrahydropyridin-2-yl, 2H-5,6-Dihydro-pyran-2-yl, 2H-5,6-Dihydropyran-3-yl, 2H-5,6-Dihydropyran^4-yl, 2H-5.6- Dihydropyran-5-yl, 2H-5,6-Dihydropyran-6-yl, 2H-5,6-Dihydrothiopyran-2-yl, 2H-5,6-Dihydro-thiopyran-3-yl, 2H-5,6-Dihydrothiopyran-4-yl, 2H-5,6-Dihydro-thiopyran-5-yl, 2H-5,6-Dihydrothiopyran-6-yl, 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin-2-yI, 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin-3-yl, 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl, 1 ,2,5,6-Tetra-hydro-pyridin-5-yl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-6-yl, 2,3,4,5-Tetrahydropyridin-2-yi, 2,3,4,5-Tetrahydropyridin-3-yl, 2,3,4,5-Tetrahydropyridin^-yl, 2,3,4,5-Tetra-hydropyridin-5-yl, 2,3,4,5-Tetrahydropyridin-6-yI, 4H-Pyran-2-yl, 4H-Pyran-3- yl-, 4H-Pyran-4-yl, 4H-Thiopyran-2-yl, 4H-Thiopyran-3-yl, 4H-Thiopyran-4-yl, 1,4-Dihydropyridin-2-yl, 1,4-Dihydropyridin-3-yl, 1 ,4— Dihydropyridin— 4-yl, 2H-Pyran-2-yl, 2H-Pyran-3-yl, 2H-Pyran-4-yl, 2H-Pyran-5-yl, 2H-Pyran-6-yl, 2H-Thiopyran-2-yl, 2H-Thiopyran-3-yl, 2H-Thiopyran-4-yI, 2H-Thiopyran-5-yl, 2H-Thiopyran-6-yl, 1 ,2-Dihydropyridin-2-yl, 1,2-Dihydro-pyridin-3-yl, 1 ,2— Di-hydropyridin-4-yl, 1 ,2-Dihydropyridin-5-yl, 1 ,2-Dihydro-pyridin-6-yl, 3,4-Di-hydropyridin-2-yl, 3,4-Dihydropyridin-3-yl, 3,4-Dihydro-pyridin-4-yl, 3,4-Dihydro-pyridin— 5— yl, 3,4-Dihydropyridin-6-yl, 2,5-Dihydro-pyridin-2-yl, 2,5-Dihydro-pyridin— 3— yl, 2,5-Dihydropyridin-4-yl, 2,5-Dihydro-pyridin-5-yl, 2,5-Dihydrop-yridin— 6— yl, 2,3-Dihydropyridin-2-yl, 2,3-Dihydro-pyridin-3-yl, 2,3-Dihydro-pyridin— 4— yl, 2,3-Dihydropyridin-5-yl, 2,3-Dihydro-pyridin-6-yl, 2H-5,6-Dihydro-1 ,2-oxazin-3-yl, 2H-5,6-Dihydro-1 ,2-oxazin^4-yl, 2H-5,6-Dihydro-1 ,2-oxazin-5-yl, 2H-5,6-Dihydro-1,2-oxazin-6-yl, 2H-5,6-Dihydro-1,2-thiazin-3-yl, 2H-5,6-Dihydro-1 ,2-thiazin-4-yl, 2H-5,6-Dihydro-1 ,2-thiazin-5-yl, 2H-5,6-Di-hydro-1 ,2-thiazin-6-yl, 4H-5,6-Dihydro-1 ,2-oxazin-3-yl, 4H-5,6-Dihydro-1 ,2-oxazin-4-yI, 4H-5,6-Dihydro-1 ,2-oxazin-5-yl, 4H-5,6-Dihydro-1 ,2-oxazin-6-yl, 4H-5,6-Dihydro-1 ,2-thiazin-3-yl, 4H-5,6-Dihydro-1 ,2-thiazin-4-yl, 4H-5.6-Dihydro-1 ,2-thiazin-5-yl, 4H-5,6-Dihydro-1 ,2-thiazin-6-yl, 2H-3,6-Dihydro-1 ,2-oxazin-3-yl, 2H-3,6-Dihydro-1 ,2-oxazin-4-yl, 2H-3,6-Dihydro-1 ,2-oxazin-5-yl, 2H-3,6-Dihydro-1 ,2-oxazin-6-yl, 2H-3,6-Dihydro-1 ,2-thiazin-3-yl, 2H- 3,6-Dihydro-1 ,2-thiazin-4-yl, 2H-3,6-Di-hydro-1 ,2-thiazin-5-yl, 2H-3,6-Di-hydro-1 ,2-thiazin-6-yl, 2H-3,4-Dihydro-1 ,2-oxazin-3-yl, 2H-3,4-Dihydro-1 ,2-oxazin-4-yl, 2H-3,4-Dihydro-1 ,2-oxazin-5-yl, 2H-3,4-Dihydro-1 ,2-oxazin-6-yl, 2H-3,4-Dihydro-1 ,2-thiazin-3-yl, 2H-3,4-Dihydro-1 ,2-thiazirM-yl, 2H-3.4-Dihydro-1 ,2-thiazin-5-yl, 2H-3,4-Dihydro-1 ,2— thiazin-6-yl, 2,3,4,5-Tetra-hydropyridazin-3-yl, 2,3,4,5-Tetrahydropyridazin-4-yl, 2,3,4,5-Tetra-hydropyridazin-5-yl, 2,3l4,5-Tetrahydropyridazin-6-yl, 3,4,5,6-Tetrahydro-pyridazin-3-yl, 3,4,5,6-Tetrahydropyridazin-4-yl, 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridazin-3-yl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridazin-4-yI, 1 ,2,5,6-Tetra-hydropyridazin-5-yl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridazin-6-yl, 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridazin-3-yl, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-pyridazin-4-yl, 4H-5,6-Dihydro-1 ,3-oxazin-2-yl, 4H-5,6-Dihydro-1 ,3-oxazin-4-yl, 4H-5,6-Dihydro-1,3-oxazin-5-yl, 4H-5,6-Dihydro-1 ,3-oxazin-6-yl, 4H-5.6-Dihydro-1 ,3-thiazin-2-yl, 4H-5,6-Dihydro-1 ,3-thiazin-4-yl, 4H-5,6-Dihydro-1 ,3-thiazin-5-yl, 4H-5,6-Dihydro-1 ,3-thiazin-6-yl, 3,4,5-6-Tetrahydropyrimidin-2— yl, 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-4-yl, 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-yl, 3,4,5,6- Tetrahydropyrimidin-6-yl, 1 ,2,3,4-Tetrahydropyrazin-2-yl, 1 ,2,3,4-Tetra-hydropyrazin-5-yl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-pyrimidin-2-yl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-pyrimidin-4-yl, 1 ,2,3,4-Tetrahydropyrimidin-5-yl, 1 ,2,3,4-Tetrahydropyrimidin-6-yl, 2,3-Dihydro-1,4-thiazin-2-yl, 2,3-Dihydro-1,4-thiazin-3-yl, 2,3-Dihydro-1 ,4-thiazin-5-yl, 2,3-Dihydro-1 ,4-thiazin-6-yl, 2H-1 ,2-Oxazin-3-yl, 2H-1 ,2- Oxazin^-yl, 2H-1,2-Oxazin-5-yl, 2H-1,2-Oxazin-6-yl, 2H-1 ,2-Thiazin-3-yl, 2H-1,2-Thiazin-4-yl, 2H-1,2-Thiazin-5-yl, 2H-1,2-Thiazin-6-yl, 4H-1.2- Oxazin-3-yl, 4H-1 ,2-Oxazin-4-yl, 4H-1,2-Oxazin-5-yl, 4H-1,2-Oxazin-6-yl, 4H-1,2-Thiazin-3-yl, 4H-1 ,2-Thiazin-4-yl, 4H-1,2-Thiazin-5-yl, 4H-1.2-Thiazin-6-yl, 6H-1,2-Oxazin-3-yl, 6H-1,2-Oxazin-4-yl, 6H-1 ,2-Oxazin-5-yl, 6H-1,2-Oxazin-6-yl, 6H-1 ,2-Thiazin-3-yl, 6H-1 ,2-Thiazin-4-yI, 6H-1.2-Thiazin-5-yl, 6H-1 ,2-Thiazin-6-yl, 2H-1 ,3-Oxazin-2-yl, 2H-1 ,3-Oxazirwl-yl,

2H-1 ,3-Oxazin-5-yl, 2H-1 ,3-Oxazin-6-yl, 2H-1 ,3-Thiazin-2-yl, 2H-1.3-Thiazin^-yl, 2H-1 ,3-Thiazin-5-yI, 2H-1 ,3-Thiazin-6-yl, 4H-1,3-Oxazin-2-yl, 4H-1,3-Oxazin^-yl, 4H-1 ,3-Oxazin-5-yl, 4H-1 ,3-Oxazin-6-yl, 4H-1.3-Thiazin-2-yl, 4H-1 ,3-Thiazin-4-yl, 4H-1 ,3-Thiazin-5-yl, 4H-1,3-Thiazin-6-yl, 6H-1 ,3-Oxazin-2-yl, 6H-1 ,3-0xazin-4-yl, 6H-1 ,3-Oxazin-5-yl, 6H-1 ,3- Oxazin-6-yl, 6H-1 ,3-Thiazin-2-yl, 6H-1,3-0xazin-4-yl, 6H-1,3-Oxazin-5-yl, 6H-1,3-Thiazin-6-yl, 2H-1 ,4-Oxazin-2-yl, 2H-1 ,4-Oxazin-3-yl, 2H-1.4-Oxazin-5-yl, 2H-1,4-Oxazin-6-yl, 2H-1,4-Thiazin-2-yl, 2H-1 ,4-Thiazin-3-yl, 2H-1,4-Thiazin-5-yl, 2H-1 ,4-Thiazin-6-yl, 4H-1 ,4-Oxazin-2-yl, 4H-1.4-Oxazin-3-yl, 4H-1 ,4-Thiazin-2-yl, 4H-1 ,4-Thiazin-3-yl, 1 ,4-Dihydropyridazin- 3-yl, 1,4-Dihydropyridazin-4-yl, 1,4-Dihydropyridazin-5-yI, 1,4-Dihydropyridazin-6-yl, 1 ,4-Dihydropyrazin-2-yl, 1 ,2-Dihydropyrazin-2-yl, 1,2-Dihydropyrazin-3-yl, 1 ,2-Dihydropyrazin-5-yl, 1,2-Dihydropyrazin-6-yl, 1,4-Dihydropyrimidin-2-yl, 1 ,4-Dihydropyrimidin-4-yl, 1 ,4-Dihydropyrimidin-5-yl, 1 ,4-Dihydropyrimidin-6-yl, 3,4-Dihydropyrimidin-2-yl, 3,4-Dihydropyrimidin-4-yl,

3,4-Dihydropyrimidin-5-yl oder 3,4-Dihydropyrimidin-6-yl;

z.B. 1 ,2,3,4-Tetrahydropyridin-1-yl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-1-yl, 1 ,4-Dihydro-pyridin— 1— yl, 1 ,2— Dihydropyridin-1-y!, 2H-5,6-Dihydro-1,2-oxazin-2-yl, 2H-5.6-Dihydro-1 ,2-thiazin-2-yl, 2H-3,6-Dihydro-1 ,2-oxazin-2-yl, 2H-3,6-Dihydro- 1 ,2-thiazin-2-yl, 2H-3,4-Dihydro-1 ,2-oxazin-2-yl, 2H-3,4-Dihydro-1 ,2-thiazin-2— yl, 2,3,4,5-Tetrahydropyridazin-2-yl1 1,2,5,6-Tetrahydropyridazin-i-yl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridazin-2-yl, 1 ,2,3,6-Tetrahydropyridazin-i-yl, 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-3-yl, 1 ,2,3,4-Tetrahydropyrazin-1-yl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-pyrimidin-1-yl, 1 ,2,3,4-Tetrahydropyrimidin-3-yl, 2,3-Dihdro-1,4-thiazin^-yl,

2H-1,2-Oxazin-2-yl, 2H-1,2-Thiazin-2-yl, 4H-1 ,4-Oxazin^-yl, 4H-1.4-Thiazin-4-yl, 1 ,4-Dihydropyridazin-1-yl, 1,4-Dihydropyrazin-i-yl, 1 ,2-Dihydro-pyrazin-1-yl, 1,4-Dihydropyrimidin-1-yl oder 3,4-Dihydropyrimidin-3-yl;

z.B. Pyridin— 2— yl, Pyridin— 3— yl, PyridirMl-yl, Pyridazin-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyri-midin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrimidin— 5— yl, Pyrazin-2-yl, 1 ,3,5-Triazin-2-yl, 1 ,2,4-Triazin-3-yl, 1 ,2,4-Triazin-5-yl, 1,2,4-Triazin-6-yl, 1 ,2,4,5-Tetrazin-3-yl;

C3-C6-Alkenyl: z.B. 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Methylethenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2- Methyl-2-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2- butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, i-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3- butenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propenyl, 1 ,2-Dimethyl-i-propenyl, 1 ,2-Dimethyl-2- propenyl, 1-Ethyl-i-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 1-HexenyI, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1 -Methyl- 1-pentenyl, 2-Methyl-1-pentenyl, 3-Methyl-1- pentenyl, 4-Methyl-1-pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl- 2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3pentenyl, 3- Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-DimethyI-3- butenyl, 1,2-Dimethyl-1 -butenyl, 1,2-DimethyI-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-1 -butenyl, 1 ,3-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2- Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-1 -butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl- 3-butenyl, 3,3-Dimethyl-1 -butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1 -Ethyl-1 -butenyl, 1- Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1 -butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3- butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1 -Ethyl-1 -methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl- 1-propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl;

- C2-C6-Alkenyl: C3-C6-Alkenyl wie voranstehend genannt sowie Ethenyl,

- C3-C6-Alkinyl: z.B. 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2- propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-2-butinyI, 1-Methyl- 3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 3-Methyl-1-butinyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propinyl, 1 -Ethyl-2- propinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-1-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-1-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1 ,1-Dimethyl-2-butinyl, 1 ,1-Dimethyl-3-butinyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl- 3-butinyl, 3,3-Dimethyl-i-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3- butinyl und 1 -Ethyl-1 -methyl-2-propinyl;

- C2-C6-Alkinyl: C3-C6-Akinyl wie voranstehend genannt sowie Ethinyl;

- Ci-C4-Halogenalkyl: einen Ci-C4-Alkylrest wie vorstehend genannt, der partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder lod substituiert ist, also z.B. Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluor- methyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2- Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-lodethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2- fluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pen- tafluorethyl, 2-Fluorpropyl, 3-Fluorpropyl, 2,2-Difluorpropyl, 2,3-Difluorpropyl, 2- Chlorpropyl, 3-Chlorpropyi, 2,3-DichlorpropyI, 2-Brompropyl, 3-Brompropyl, 3,3,3- Trifluorpropyl, 3,3,3-Trichlorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, Heptafluorpropyl, 1- (Fluormethyl)-2-fluorethyl, 1-(Chlormethyl)-2-chlorethyl, 1-(Brommethyl)-2- bromethyl, 4-Fluorbutyl, 4-Chlorbutyl, 4-BrombutyI und Nonafluorbutyl;

- Ci-Ce-Halogenalkyl: C1-C4-Halogenalkyl wie voranstehend genannt, sowie z.B. 5-Fluorpentyl, 5-Chlorpentyl, 5-Brompentyl, 5-lodpentyl, Undecafluorpentyl, 6- Fluorhexyl, 6-Chlorhexyl, 6-Bromhexyl, 6-lodhexyI und Dodecafluorhexyl;

- C2-C6-Halogenalkenyl sowie die Halogenalkenylteile von C2-C6-Halogenalkenyloxy: ein C2-C6-Alkenylrest, wie voranstehend genannt, der partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder lod substituiert ist, z.B. 2-Chlorvinyl, 2-Chlor- allyl, 3-Chlorallyl, 2,3-Dichlorallyl, 3,3-Dichlorallyl, 2,3,3-Trichlorallyl, 2,3-Dichlorbut- 2-enyl, 2-Bromvinyl, 2-Bromallyl, 3-Bromallyl, 2,3-Dibromallyl, 3,3-Dibromallyl, 2,3,3-Tribromallyl oder 2,3-Dibrombut-2-enyl;

- C3-C6-Halogenalkinyl sowie die Halogenalkinylteile von C3-C6-Halogenalkinyloxy: ein C3-C6-Alkinylrest, wie voranstehend genannt, der partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder lod substituiert ist, z.B. 1,1-Difluor-prop-2-in-1-yl, 3- lod-prop-2-in-1-yl, 4-Fluorbut-2-in-1-yl, 4-Chlorbut-2in-1-yl, 1 ,1-Difluorbut-2-in-1-yl,

4-lodbut-3-in-1-yl, 5-Fluorpent-3-in-1-yl, 5-lodpent-4-in-1-yl, 6-Fluorhex-4-in-1-yl oder 6-lodhex-5-in-1-yl;

- C1-C4-Cyanoalkyl: z.B. Cyanomethyl, 1-Cyanoeth-1-yl, 2-Cyanoeth-1-yl, 1-Cyano- prop-1-yl, 2-Cyanoprop-1-yl, 3-Cyanoprop-1-yl, 1-Cyanoprop-2-yl, 2-Cyanoprop-2- yl, 1-Cyanobut-1-yl, 2-Cyanobut-1-yl, 3-Cyanobut-1-yl, 4-Cyanobut-1-yl, 1-Cyano- but-2-yl, 2-Cyanobut-2-yl, 1-Cyanobut-3-yl, 2-Cyanobut-3-yl, 1-Cyano-2-methyl- prop-3-yl, 2-Cyano-2-methyl-prop-3-yl, 3-Cyano-2-methyl-prop-3-yl und 2-Cyano- methyl-prop-2-yl;

- CrCe-Cyanoalkyl sowie die Cyanoalkylteile von CrCe-Cyanoalkoxy: CrC4-Cyano- alkyl wie voranstehend genannt sowie 5-Cyanopentyl, 6-Cyanohexyl;

- C1-C4-AIkOXy z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methyl-ethoxy, Butoxy, 1-Methyl- propoxy, 2-Methylpropoxy und 1 ,1-Dimethylethoxy;

- C-i-Cβ-Alkoxy: C1-C4-AIkOXy wie voranstehend genannt, sowie z.B. Pentoxy, 1- Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methoxylbutoxy, 1 ,1-Dimethyl-propoxy, 1 ,2— Di- methylpropoxy, 2,2-Dimethylpropoxy, 1-Ethylpropoxy, Hexoxy, 1-Methylpentoxy, 2- Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 4-Methyl pentoxy, 1,1-Di-methylbutoxy,1,2-Di- methylbutoxy, 1 ,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethylbutoxy, 2,3-Dimethylbutoxy, 3,3- Dimethylbutoxy, 1-Ethylbutoxy, 2-Ethylbutoxy, 1 ,1 ,2-Tri-methylpropoxy, 1 ,2,2-Tri- methylpropoxy, 1-Ethyl-1-methylpropoxy und 1-Ethyl-2-methy I propoxy;

- C2-C6-AIkenyloxy: z.B. Ethen-1-yloxy, Ethen-2-yloxy, Prop-1-en-1-yloxy, Prop-2-en- 1-yloxy, 1-Methylethenyloxy, Buten-1-yloxy, Buten-2-yloxy, Buten-3-yloxy, 1-Me- thylprop-1-en-1-yloxy, 2-Methyl-prop-1-en-1-yloxy, 1-Methyl-prop-2-en-1-yloxy, 2- Methyl-prop-2-en-1-yIoxy, Penten-1-yloxy, Penten-2-yloxy, Penten-3-yloxy, Peten- 4-yloxy, 1-Methyl-but-1-en-1-yloxy, 2-Methyl-but-1-en-1-yIoxy, 3-Methyl-but-1-en-1- yloxy, 1-Methyl-but-2-en-1-yloxy, 2-Methyl-but-2-en-1-yloxy, 3-Methyl-but-2-en-1- yloxy, 1-Methyl-but-3-en-1-yIoxy, 2-Methyl-but-3-en-1-yloxy, 3-Methyl-but-3-en-1- yloxy, 1 ,1-Dimethyl-prop-2-en-1-yloxy, 1 ,2-Dimethyl-prop-1-en-1-yloxy, 1 ,2-Di- methyl-prop-2-en-1 -yloxy, 1 -Ethyl-prop-1 -en-2-yIoxy, 1 -Ethyl-prop-2-en-1 -yloxy, Hex-1-en-1 -yloxy, Hex-2-en-1 -yloxy, Hex-3-en-1 -yloxy, Hex-4-en-1 -yloxy, Hex-5- en-1 -yloxy, 1-Methyl-pent-1-en-1 -yloxy, 2-Methyl-pent-1-en-1 -yloxy, 3-Methyl-pent- 1-en-1 -yloxy, 4-Methyl-pent-1-en-1 -yloxy, 1-Methyl-pent-2-en-1 -yloxy, 2-Methyl- pent-2-en-1 -yloxy, 3-Methyl-pent-2-en-1 -yloxy, 4-Methyl-pent-2-en-1 -yloxy, 1-Me- thyl-pent-3-en-1 -yloxy, 2-Methyl-pent-3-en-1 -yloxy, 3-Methyl-pent-3-en-1 -yloxy, 4- Methyl-pent-3-en-1 -yloxy, 1 -Methyl-pent-4-en-1 -yloxy, 2-Methyl-pent-4-en-1 -yloxy, 3-Methyl-pent-4-en-1 -yloxy, 4-Methyl-pent-4-en-1 -yloxy, 1 ,1-DimethyI-but-2-en-1- yloxy, 1,1-Dimethyl-but-3-en-1 -yloxy, 1,2-Dimethyl-but-1-en-1 -yloxy, 1 ,2-Dimethyl- but-2-en-1 -yloxy, 1 ,2-Dimethyl-but-3-en-1 -yloxy, 1 ,3-Dimethyl-but-1-en-1 -yloxy,

1 ,3-Dimethyl-but-2-en-1 -yloxy, 1 ,3-Dimethyl-but-3-en-1 -yloxy, 2,2-Dimethyl-but-3- en-1-yloxy, 2,3-Dimethyl-but-1-en-1-yloxy, 2,3-Dimethyl-but-2-en-1 -yloxy, 2,3-Di- methyl-but-3-en-1 -yloxy, 3,3-Dimethyl-but-1 -en-1 -yloxy, 3,3-Dimethyl-but-2-en-1 - yloxy, 1-Ethyl-but-1 -en-1 -yloxy, 1-Ethyl-but-2-en-1 -yloxy, 1-Ethyl-but-3-en-1 -yloxy, 2-Ethyl-but-1 -en-1 -yloxy, 2-Ethy!-but-2-en-1 -yloxy, 2-Ethyl-but-3-en-1 -yloxy, 1 ,1,2- Trimethyl-prop-2-en-1 -yloxy, 1 -Ethyl-1 -methyl-prop-2-en-1 -yloxy, 1 -Ethyl-2-methyl- prop-1 -en-1 -yloxy und 1-Ethyl-2-methyl-prop-2-en-1 -yloxy;

- C3-C6-Alkinyloxy: z.B. Prop-1-in-1 -yloxy, Prop-2-in-1 -yloxy, But-1-in-1 -yloxy, But-1- in-3-yloxy, But-1-in-4-yloxy, But-2-in-1 -yloxy, Pent-1-in-1 -yloxy, Pent-1-in-3-yloxy,

Pent-1-in-4-yloxy, Pent-1-in-5-yloxy, Pent-2-in-1 -yloxy, Pent-2-in-4-yloxy, Pent-2- in-5-yloxy, 3-Methyl-but-1 -in-3-yloxy, 3-Methyl-but-1-in-4-yloxy, Hex-1-in-1 -yloxy, Hex-1 -in-3-yloxy, Hex-1-in-4-yloxy, Hex-1-in-5-yloxy, Hex-1-in-6-yloxy, Hex-2-in-1- yloxy, Hex-2-in-4-yloxy, Hex-2-in-5-yloxy, Hex-2-in-6-yloxy, Hex-3-in-1 -yloxy, Hex-3-in-2-yloxy, 3-Methylpent-1 -in-1 -yloxy, 3-MethyI-pent-1 -in-3-yloxy, 3-Methyl- pent-1-in-4-yloxy, 3-Methyl-pent-1-in-5-yloxy, 4-Methyl-pent-1 -in-1 -yloxy, 4-Methyl- pent-2-in-4-yloxy und 4-MethyIpent-2-in-5-yloxy;

- C^-Ct-Halogenalkoxy: einen C-|-C4-Alkoxyrest wie voranstehend genannt, der partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder lod substituiert ist, also z.B. Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, Brom- difluormethoxy, 2-Fluorethoxy, 2-Chlorethoxy, 2-Brommethoxy, 2-lodethoxy, 2,2- Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-2-fluorethoxy, 2-Chlor-2,2-difluor- ethoxy, 2,2-Dichlor-2-fluorethoxy, 2,2,2-Trichlorethoxy, Pentafluorethoxy, 2- Fluorpropoxy, 3-Fluorpropoxy, 2-Chlorpropoxy, 3-Chlorpropoxy, 2-Brompropoxy,

3-Brompropoxy, 2,2-Difluorpropoxy, 2,3-Difluorpropoxy, 2,3-Dichlorpropoxy, 3,3,3-Trifluorpropoxy, 3,3,3-TrichIorpropoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy, Hep- tafluorpropoxy, 1-(FIuormethyl)-2-fluorethoxy, 1-(Chlormethyl)-2-chIorethoxy, 1- (Brommethyl)-2-bromethoxy, 4-Fluorbutoxy, 4-Chlorbutoxy, 4-Brombutoxy und Nonafluorbutoxy;

- Ci-Ce-Halogenalkoxy: C1-C4-HaIoQeHaIkOXy wie voranstehend genannt, sowie z.B. 5-Fluorpentoxy, 5-ChIorpentoxy, 5-Brompentoxy, 5-lodpentoxy, Undecaflu- orpentoxy, 6-Fluorhexoxy, 6-Chlorhexoxy, 6-Bromhexoxy, 6-lodhexoxy und Do- decafluorhexoxy;

- Ci-C4-Alkoxy-C2-C4-alkoxy: durch C1-C4-AIkOXy wie vorstehend genannt substituiertes C2-C4-AIkOXy, also z.B. für 2-(Methoxy)ethoxy, 2-(Ethoxy)ethoxy, 2-(Pro- poxy)-ethoxy, 2-(1-Methylethoxy)ethoxy, 2-(Butoxy)ethoxy, 2-(1-Methylpropoxy)- ethoxy, 2-(2-MethyI-propoxy)ethoxy, 2-(1,1-Dimethylethoxy)ethoxy, 2-(Methoxy)- propoxy, 2-(Ethoxy)-propoxy, 2-(Propoxy)propoxy, 2-(1-Methylethoxy)propoxy, 2- (Butoxy)-propoxy, 2-(1-Methylpropoxy)propoxy, 2-(2-Methylpropoxy)propoxy, 2- (1 ,1-Di-methylethoxy)-propoxy, 3-(Methoxy)propoxy, 3-(Ethoxy)propoxy, 3-(Pro- poxy)-propoxy, 3-(1-Methylethoxy)-propoxy, 3-(Butoxy)propoxy, 3-(1-Methyl- propoxy)-propoxy, 3-(2-MethyIpropoxy)-propoxy, 3-(1 ,1-Dimethylethoxy)propoxy, 2-(Meth-oxy)butoxy, 2-(Ethoxy)butoxy, 2-(Propoxy)butoxy, 2-(1:Methylethoxy)- butoxy, 2-(Butoxy)-butoxy, 2-(1-Methylpropoxy)-butoxy, 2-(2-Methylpropoxy)- butoxy, 2-(1 ,1-Dimethylethoxy)butoxy, 3-(Methoxy)butoxy, 3-(Ethoxy)-butoxy, 3- (Propoxy)butoxy, 3-(1-Methylethoxy)butoxy, 3-(Butoxy)butoxy, 3-(1-MethyI- propoxy)butoxy, 3-(2-Methylpropoxy)butoxy, 3-(1 ,1-Dimethylethoxy)butoxy, 4- (Methoxy)-butoxy, 4-(Ethoxy)butoxy, 4-(Propoxy)butoxy, 4-(1-Methylethoxy)- butoxy, 4-(Butoxy)butoxy, 4-(1-Methylpropoxy)butoxy, 4-(2-Methylpropoxy)butoxy und 4-(1 ,1-Dimethyl-ethoxy)butoxy;

- C1-C4-Alkoxycarbonyl: z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Methylethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, 1-Methylpropoxycarbonyl, 2-Methyl- propoxycarbonyl oder 1 ,1-Dimethylethoxycarbonyl;

- C^Or-Alkylthio: z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio und 1,1-Dimethylethylthio;

- C-i-Ce-Alkylthio: C^C^Alkylthio wie voranstehend genannt, sowie z.B. Pentylthio, 1-Methylbutylthio, 2-Methylbutylthio, 3-Methylbutylthio, 2,2-Dimethylpropylthio, 1-Ethylpropylthio, Hexylthio, 1,1-Dimethylpropylthio, 1 ,2-Dimethylpropylthio, 1- Methylpentylthio, 2-Methylpentylthio, 3-Methylpentylthio, 4-Methylpentylthio, 1 ,1- Dimethylbutylthio, 1 ,2-Dimethylbutylthio, 1 ,3-Dimethylbutylthio, 2,2-Dimethylbutyl- thio, 2,3-Dimethylbutylthio, 3,3-Dimethylbutylthio, 1-Ethylbutylthio, 2-Ethylbutyl- thio, 1 ,1 ,2-Trimethylpropylthio, 1 ,2,2-Trimethylpropylthio, 1-Ethyl-1-methylpropyI- thio und 1-Ethyl-2-methylpropylthio;

- Ci-C4-Alkylsulfinyl (d-C4-A[kyl-S(=O)-): z.B. Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Pro- pylsulfinyl, 1-Methylethylsulfinyl, Butylsulfinyl, 1-Methylpropylsulfinyl, 2-Methyl- propyl-sulfinyl, 1 ,1-Dimethylethylsulfinyl;

- C1-C4-Alkylsulfonyl (C1-C4-Alkyl-S(=O)2-): z.B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, 1-Methylethylsulfonyl, Butylsulfonyl, 1-Methylpropylsulfonyl, 2- Methylpropylsulfonyl, 1 ,1-Dimethylethylsulfonyl;

- Ci-C4-Alkylamino:z.B. Methylamino, Ethyiamino, Propylamino, 1-Methylethylamino, Butylamino, 1-Methylpropylamino, 2-MethylpropyIamino, 1 ,1-Dimethylethylamino;

- Di-(Ci-C4-alkyl)-amino: z.B. N.N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N1N- Dipropylamino, N1N-Di-(I -methylethyl)amino, N.N-Dibutylamino, N1N-Di-(I- methylpropyl)amino, N,N-Di-(2-methylpropyl)amino, N, N-Di-(1, 1-dimethylethyl)- amino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino, N-Methyl-N-(1-methyl- ethyl)amino, N-Butyl-N-methylamino, N-Methyl-N-(1-methylpropyl)amino, N- Methyl-N-(2-methylpropyl)amino, N-(1 ,1-Dimethylethyl)-N-methylamino, N-Ethyi-N- propylamino, N-Ethyl-N-(1-methylethyI)amino, N-Butyl-N-ethylamino, N-Ethyl-N-(1- methylpropyl)amino, N-EthyI-N-(2-methylpropyl)amino, N-Ethyl-N-(1,1-dimethyl- ethyl)amino, N-(1-Methylethyl)-N-propylamino, N-Butyl-N-propylamino, N-(1- Methylpropyl)-N-propylamino, N-(2-Methylpropyl)-N-propylamino, N-(1 ,1-Dimethyl- ethyl)-N-propylamino, N-Butyl-N-(1-methylethyl)amino, N-(1-Methylethyl)-N-(1- methylpropyl)amino, N-(1-Methylethyl)-N-(2-methylpropyl)amino, N-(1 ,1-Dimethyl- ethyl)-N-(1-methylethyl)amino, N-Butyl-N-(1-methylpropyl)amino, N-Butyl-N-(2- methylpropyl)amino, N-Butyl-N-(1 ,1-dimethylethyl)amino, N-(1-Methylpropyl)-N-(2- methylpropyl)amino, N-(1 ,1-Dimethylethyl)-N-(1-methylpropyl)amino und N-(1 ,1- Dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)amino;

- (Ci-C4-Alkylamino)carbonyl: z.B. Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Pro- pylaminocarbonyl, 1-Methylethylaminocarbonyl, Butylaminocarbonyl, 1-Methyl- propylaminocarbonyl, 2-Methylpropylaminocarbonyl oder 1,1-Dimethylethyl- aminocarbonyl;

- Di-(CrC4)-alkylaminocarbonyl: z.B. N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethyl- aminocarbonyl, N1N-Di-(I -methylethyl)aminocarbonyl, N.N-Dipropylaminocarbonyl, N,N-Dibutylaminocarbonyl, N1N-Di-(I -methylpropyl)aminocarbonyl, N,N-Di-(2- methylpropyl)aminocarbonyl, N, N-Di-(1 ,1-dimethylethyl)aminocarbonyl, N-Ethyl-N- methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-propylaminocarbonyl, N-Methyl-N-(1 -methyl- ethyl)aminocarbonyl, N-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-(1-methyl- propyl)aminocarbonyl, N-MethyI-N-(2-methylpropyl)aminocarbonyl, N-(1 ,1- Dimethylethyl)-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-propylaminocarbonyl, N-Ethyl- N-(1-methylethyl)aminocarbonyl, N-Butyl-N-ethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-(1- methyl-propyl)aminocarbonyl, N-Ethyl-N-(2-methylpropyl)aminocarbonyl, N-Ethyl- N-(1,1-dimethylethyl)aminocarbonyl, N-(1-Methylethyl)-N-propylaminocarbonyl, N- Butyl-N-propylaminocarbonyl, N-(1-Methylpropyl)-N-propylaminocarbonyl, N-(2- Methyl-propyl)-N-propylaminocarbonyl, N-(1 ,1-Dimethylethyl)-N-propylamino- carbonyl, N-Butyl-N-(1-methylethyl)aminocarbonyl, N-(1-Methylethyl)-N-(1- methylpropyl)-aminocarbonyl, N-(1-Methylethyl)-N-(2-methylpropyl)aminocarbonyl, N-(1,1-Dimethylethyl)-N-(1-methylethyl)aminocarbonyl, N-Butyl-N-(i-methylpropyl)- aminocarbonyl, N-Butyl-N-(2-methylpropyl)aminocarbonyl, N-Butyl-N-(1 ,1-dimethyl- ethyl)aminocarbonyl, N-(1-MethylpropyI)-N-(2-methylpropyl)aminocarbonyI, N-(1 ,1- Dimethylethyl)-N-(1-methylpropyl)aminocarbonyl oder N-(1 ,1-Dimethylethyl)-N-(2- methylpropyl)aminocarbonyl;

Alle Phenylringe sind vorzugsweise unsubstituiert oder tragen ein bis drei Halogenato-me und/oder eine Nitrogruppe, einen Cyanorest und/oder einen oder zwei Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Trifluormethoxysubstituenten.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens weisen die Variablen R1, R2 und R3 jeweils für sich allein oder in Kombination die folgenden Bedeutungen auf:

R1 Wasserstoff, C1-C6-AIkVl, Ci-C4-Cyanoalkyl, CrC6-Halogenalkyl, C3-C8- Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6- Halogenalkinyl oder Phenyl-Ci-C4-alkyl;
sehr bevorzugt Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl,
besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
insbesondere bevorzugt Methyl;

ebenso bevorzugt Wasserstoff, Amino oder C1-C4-AIkYl,
besonders bevorzugt Wasserstoff, Amino, Methyl oder Ethyl,
insbesondere bevorzugt Amino oder Methyl;

ebenso bevorzugt Wasserstoff, Amino oder C1-C4-AIkYl,
besonders bevorzugt Wasserstoff oder Amino,
insbesondere bevorzugt Wasserstoff;

R2 Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Ci-C4-Halogenalkyl,
besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl, insbesondere bevorzugt Trifluormethyl;

R3 Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl, besonders bevorzugt Wasserstoff.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens stehen X1, X2 und X3 jeweils für Sauerstoff.

Die angegebene Gruppe Ar steht bevorzugt für eine Gruppe der allgemeinen Formel Ar-1



wobei
* die Verknüpfung von Ar mit der C(X3)-Gruppe,
wobei X bevorzugt für Sauerstoff steht;
** die Verknüpfung von Ar mit dem direkt benachbarten Stickstoffatom kennzeichnet; und
Ra, Rb, Rc und Rd unabhängig voneinander
Wasserstoff, Halogen, Cyano oder d-C4-Halogenalkyl
bedeuten.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens weisen die Variablen Ra, Rb, R0 und Rd jeweils für sich allein oder in Kombination die folgenden Bedeutungen auf:

Ra Wasserstoff, Halogen oder Cyano,
insbesondere bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Cyano,
sehr bevorzugt Wasserstoff, Chlor oder Cyano,
außerordentlich bevorzugt Wasserstoff oder Chlor;

Rb Wasserstoff;

Rc Wasserstoff oder Halogen,
insbesondere bevorzugt Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
sehr bevorzugt Wasserstoff oder Fluor,
außerordentlich bevorzugt Fluor;

Rd Wasserstoff.

Der angegebene, von einem primären oder sekundären Amin abgeleitete Rest A steht in der Regel für eine Gruppe der Formel -NR4R5, worin die Variablen R4 und R5 unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:

R4, R5 Wasserstoff, C1-C6-AIKyI, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Al kinyl,
wobei die drei letztgenannten Reste durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe CN, NO2, C1-C4-AIkOXy, C1-C4-AIkVItNo, Formyl, C1-C4-AIkVl- carbonyl, C-ι-C4-Alkoxycarbonyl, (C1-C4-Alkylamino)carbonyl, (C1-C4- Dialkylamino)carbonyl, Ci-C4-Alkylsulfinyl, CrC4-Alkylsulfonyl, C3-C8- Cycloalkyl, 3- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit ein bis vier unter Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und einer Gruppe NR6 ausgewählten Hetero- atomen,
wobei R6 für Wasserstoff, C1-C6-AIKyI, C3-C6-AIkenyl oder C3-C6- Alkinyl steht; oder
Phenyl, das seinerseits partiell oder vollständig halogeniert sein kann
und/oder ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe
Cyano, Nitro, C-,-C4-Alkyl, CrC4-Fluoralkyl, CrC4-Alkoxy, (C1-C4- Alkyl)amino, (CrC4-Dialkyl)amino, Trifluormethylsulfonyl, Formyl
oder Ci-C4-Alkyloxycarbonyl, tragen kann;
substituiert sein können;

CrCβ-Halogenalkyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Halogenalkinyl;

C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, 3- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit ein bis vier unter Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und einer Gruppe NR6 ausgewählten Heteroatomen,
wobei R6 für Wasserstoff, CrC6-AlkyI, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl
steht;
Phenyl oder Naphthyl;
wobei die fünf letztgenannten Reste C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkenyl, 3- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und Naphthyl ihrerseits partiell oder vollständig halogeniert sein können und/oder ein bis
drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Nitro, Ci-C4-Alkyl, CrCrFiuoralkyl, C1-C4-AIkOXy, (CrC4-Alkyl)amino, (CrC^Dialky^amino, Trifluormethylsulfonyl, Formyl,
oder Phenoxy tragen können; oder

R4 und R5 bilden gemeinsam einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 6- gliedrigen Stickstoffheterocyclus, der ein oder zwei Carbonylgruppen, Thio- carbonylgruppen und/oder ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt
unter O, S, N und einer Gruppe NR6 als Ringglieder aufweisen kann, wobei R6 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-AIkinyl steht,
und welcher seinerseits durch C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXy und/oder C1-C4- Halogenalkyl substituiert sein kann.

Für das erfindungsgemäße Verfahren hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, wenn A für eine Gruppe der Formel -NR4R5 steht, worin die Substituenten R4 und R5 unabhängig voneinander
Wasserstoff oder C1-C6-AIkYl, das seinerseits durch einen Substituenten ausge- wählt aus der Gruppe
Halogen, Cyano, C3-C8-Cycloalkyl, C1 -C4-Al koxy, CrC4-Alkylthio, Ci-C4- Alkoxycarbonyl, Phenyl, das seinerseits ein bis drei Reste aus der Gruppe Halogen oder C1-C4-AIkOXy tragen kann, Furyl, Thienyl und 1 ,3-Dioxolanyl; bevorzugt Halogen, Cyano und Ci-C4-Akoxy;
sehr bevorzugt Halogen;
substituiert sein kann,
bedeuten.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht A für eine Gruppe der For-mel -NR4R5, worin die Substituenten R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder CrC6-Alkyl bedeuten.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht A für eine Gruppe der Formel -NR4R5, worin
R4 Wasserstoff, CrC6-Alkyl, CrCe-Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Al kinyl, insbesondere bevorzugt Wasserstoff oder C-i-Ce-Alkyl,
sehr bevorzugt C1-C6-AIkVl,
besonders bevorzugt Methyl; und

R5 CrQs-Alkyl, CrC4-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl,
insbesondere bevorzugt C1-C6-AIkYl,
sehr bevorzugt CrC4-Alkyl;
bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verfahrensschritte können sowohl diskontinuierlich als auch kontinuierlich in hierfür geeigneten Reaktionsgefäßen betrieben werden.
Bei diskontinuierlicher Vorgehensweise wird man üblicherweise Rührkessel und Rührreaktoren einsetzen. Diese sind in der Regel zur Abfuhr der Reaktionswärme mit geeigneten Wärmetauschern oder einer Mantelkühlung ausgestattet.
Die kontinuierliche Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktionsschritte erfolgt e-benfalls in den hierfür üblichen Reaktoren, beispielsweise in Rührkesseln, Rührkessel- kaskaden und Rohrreaktoren, wobei Reaktoren mit geringer Rückvermischung bevorzugt sind.

Die Menge an Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel wird in der Regel so gewählt, dass die Reaktionsmischungen während der Umsetzung fließfähig bleiben.

Die 3-Phenyl(thio)uracile und -dithiouracile der Formel I werden durch die Umsetzung eines Carbamats der Formel Il mit einem Enamin der Formel III hergestellt:



11 I

Die Variablen X1, X2, X3, R1, R2, R3 sowie Ar und A haben die zuvor genannten Bedeutungen, insbesondere bevorzugt die in der Beschreibung als bevorzugt genannten Bedeutungen.

L1 steht für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe,
bevorzugt für CrC6-Alkoxy oder CrCβ-Alkylthio,
besonders bevorzugt für CrC6-Alkoxy.

L2 steht für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe;
bevorzugt für CrC6-AIkOXy, CrC6-Halogenalkoxy, CrC4-Alkoxy-C2-C4-alkoxy,

CrC4-Alkylthio-C2C4-alkoxy, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Halogenalkenyloxy,
C3-C6-Alkinyloxy, C3-C6-Halogenalkinyloxy, C3-C8-Cycloalkyloxy, C1-C6- Cyanoalkoxy oder Benzyloxy,
das seinerseits am Phenylring partiell oder vollständig halogeniert sein kann und/oder durch ein bis drei Reste aus der Gruppe Cyano, Nitro, C1-C4-AIk^,

C1-C4-AIkOXy und CrC4-Alkylthio substituiert sein kann;
vorzugsweise für C1-C6-AIkOXy, CrCe-Halogenalkoxy, C1-C4-AIkOXy-C2-C4- alkoxy, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Halogenalkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy oder
C3-C6-Halogenalkinyloxy;
sehr bevorzugt für C1-C6-AIkOXy, CrC^AIkoxy-Ca-C^alkoxy, C2-C6-Alkenyloxy oder C3-C6-Alkinyloxy;
außerordentlich bevorzugt für C1-C6-AIkOXy.

Diese Umsetzung der Carbamate der Formel Il mit Enaminen der Formel III erfolgt üblicherweise bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur, z.B. von 25 0C bis 200 0C, vorzugsweise 90 0C bis 19O0C, besonders bevorzugt 100 0C bis 14O0C in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base (vgl. z.B. WO 99/31091).

Der Reaktionsdruck ist für den Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens von unter-geordneter Bedeutung und kann beispielsweise im Bereich von 500 mbar bis 10 bar liegen. Vorzugsweise wird die Reaktion im Bereich des Normaldrucks, d.h. im Bereich von 0,9 bis 1 ,2 bar durchgeführt.

Die für die Umsetzung erforderliche Reaktionszeit liegt in der Regel im Bereich von 1h bis 24h, und insbesondere im Bereich von 2h bis 8h.

Die Reaktion kann grundsätzlich in Substanz durchgeführt werden. Vorzugsweise setzt man jedoch die Carbamate der Formel Il mit den Enaminen der Formel III in einem organischen Lösungsmittel um. Grundsätzlich geeignet sind alle Lösungsmittel, welche die Carbamate der Formel Il und die Enamine der Formel III zumindest teilweise und vorzugsweise vollständig unter Reaktionsbedingungen zu lösen vermögen. Bevorzugte Lösungsmittel sind polar protische Lösungsmittel.

Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Gemische von C5-C8-Alkanen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p-Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethyl-ether, Dioxan, Diethylenglycoldimethylether, Anisol und Tetrahydrofuran, Nitrile wie Acetonitril und Propionitril, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, Carbonsäureester wie Butylacetat, sowie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon; besonders bevorzugt Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon.

Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.

Als Basen kommen allgemein anorganische Verbindungen wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calci-umhydroxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide wie Lithiumoxid, Natriumoxid, Calci-umoxid und Magnesiumoxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride wie Lithiumhyd-rid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Calciumhydrid, Alkalimetallamide wie Lithiuma-mid, Natriumamid und Kaliumamid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat und Caesiumcar-bonat, sowie Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat, metallorganische Verbindungen, insbesondere Alkalimetallalkyle wie Methyllithium, Butyllithium und Phenyllithium, Alkalimetall- und Erdalkalimetallalkoholate wie Lithiummethanolat, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliumethanolat, Kalium- tert.-Butanolat, KaIi-um-tert.-Pentanolat und Dimethoxymagnesium, außerdem organische Basen, z.B. ter- tiäre Amine wie Trimethylamin, Triethylamin, Diisopropylethylamin und N-Methyl-piperidin, Pyridin, substituierte Pyridine wie Collidin, Lutidin und 4-Dimethylamino-pyridin sowie bicyclische Amine in Betracht. Besonders bevorzugt werden Alkalimetall-und Erdalkalimetallhydroxide, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate sowie Alkali-metall- und Erdalkalimetallalkoholate.

Die Basen werden im allgemeinen im Überschuß, besonders bevorzugt mit 1,1 bis 3 Äquivalenten bzgl. des Carbamats der Forme! Il eingesetzt, sie können aber auch als Lösungsmittel verwendet werden. Es kann von Vorteil sein, die Base über einen Zeit-räum versetzt zuzugeben.

Bevorzugt werden die Basen mit 1,1 bis 2,4 Äquivalenten, sehr bevorzugt mit 2,2 bis 2,4 Äquivalenten, besonders bevorzugt mit 2,3 Äquivalenten bzgl. des Carbamats Il eingesetzt.

Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Es kann vorteilhaft sein, die eine Komponente in einem Überschuß bezogen auf die andere Komponente einzusetzen. Vorzugsweise wird man die Verbindungen in einem Molverhältnis Il : III im Bereich von 1,5 : 1 bis 1 : 1 ,5, besonders bevorzugt 1 : 1 bis 1 : 1 ,2, insbesondere bevorzugt 1: 1 einsetzen.

Vorzugsweise wird man die bei der Umsetzung der Carbamate der Formel Il mit den Enaminen der Formel III gebildeten Verbindungen L1-H und L2-H während der Umsetzung teilweise aus der Reaktionsmischung entfernen, insbesondere wenn es sich bei den Verbindungen L1-H und L2"H um ein d-C4-Alkanol wie Methanol oder Ethanol handelt. Hierzu wird man in an sich bekannter Weise die Reaktion bei einer Temperatur und einem Druck durchführen, bei der die Verbindungen L1-H und L2-H gegebenenfalls als Azeotrop mit dem Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Gegebenenfalls wird man zum Ausgleich frisches Lösungsmittel in die Reaktion einbrin-gen oder das mit den Verbindungen L1 -H und L2-H abdestillierte Lösungsmittel nach ggf. destillativer Abreicherung der Verbindungen L1-H und L2-H in die Reaktion zurückführen.
Aus diesen Gründen ist es von Vorteil, wenn das eingesetzte Lösungsmittel einen Siedepunkt von wenigstens 10 0C, insbesondere wenigstens 30 0C, oberhalb des Siede-punktes der bei der Reaktion gebildeten Verbindungen L1-H und L2Η aufweist Qeweils bei Normaldruck).

Zweckmäßigerweise führt man die Umsetzung der Carbamate der Formel Il mit den Enaminen der Formel III in einer Apparatur durch, die mit wenigstens einer Destillati-ons- oder Rektifikationsvorrichtung, z.B. einer Destillationskolonne, versehen ist, welche zum einen ein Abdestillieren der Verbindungen L1 -H und L2-H, ggf. zusammen mit Lösungsmittel erlaubt und gleichzeitig eine Abtrennung und Rückführung des gegebenenfalls mit den Verbindungen L1 -H und L2-H abdestillierten Lösungsmittels ermöglicht.

Zur Umsetzung können die Verbindungen Il und III in an sich beliebiger Weise mitein-ander in Kontakt gebracht werden, d.h., die Reaktanden und die Base können getrennt, gleichzeitig oder nacheinander in das Reaktionsgefäß eingebracht und zur Reaktion geführt werden. Beispielsweise kann man die Verbindungen Il und III in einem Reaktionsgefäß, gegebenenfalls mit dem gewünschten Lösungsmittel, vorlegen und dann die gewünschten Reaktionsbedingungen einstellen. Man kann jedoch auch die Hauptmenge oder Gesamtmenge an Verbindungen Il und III, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel unter Reaktionsbedingungen in das Reaktionsgefäß eintragen.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung legt man die Hauptmenge, insbesondere wenigstens 80 % und besonders bevorzugt die Gesamtmenge oder nahezu die Gesamtmenge (> 95 %) der Carbamate der Formel Il vor, und gibt hierzu im Verlauf der Reaktion, z.B. über einen Zeitraum von 0,5 bis 20 h und insbesondere 1 bis 10 h, die Hauptmenge, insbesondere wenigstens 80 % und besonders bevorzugt die Gesamtmenge oder nahezu die Gesamtmenge (> 95 %) des Enamins der Formel III unter Reaktionsbedingungen zu. Hierzu wird man die Enamine der Formel III vorzugs-weise in einem Lösungsmittel lösen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen Il und III vorgelegt und dann hierzu die Hauptmenge, insbesondere wenigstens 80 % und besonders bevorzugt die Gesamtmenge oder nahezu die Gesamtmenge (> 95 %) der Base zugegeben. Die Reaktion kann gegebenenfalls durch Nachdosieren von Base vervollständigt werden.

Die Isolierung der 3-Phenyl(thio)uracile und -dithiouracile der Formel I aus der Reaktionsmischung kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
Sofern die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wurde, wird man in der Regel die Reaktionsmischung einengen und/oder abkühlen und/oder ein Fällungsmittel zugeben. Geeignete Fällungsmittel sind Lösungsmittel, in welchen sich die 3-Phenyl-(thio)uracile und -dithiouracile der Formel I zumindest bei Temperaturen unterhalb 25°C nicht oder nur in geringem Ausmaß löst. Hierzu zählen insbesondere aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoff wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Petrolether, Toluol und dergleichen. Der Fällung/Kristallisation können sich weitere Reinigungsmaßnahmen anschließen. Wird die Umsetzung wie bevorzugt in einem Alkohol, insbesondere in Methanol oder Ethanol, oder in einem Alkylbenzol durchgeführt, so ist in der Regel die Zugabe eines Fällungsmittels nicht erforderlich.

Zur Aufarbeitung ist es weiterhin vorteilhaft, den pH-Wert der Reaktionsmischung durch Säure, bevorzugt durch anorganische Säuren wie z.B. Salzsäure oder Schwefel- säure, auf pH < 7 einzustellen. Insbesondere ist es vorteilhaft, wenn am Ende der pH-Wert der Reaktionsmischung < 2 ist.

Die für die Herstellung der 3-Phenyl(thio)uracile und -dithiouracile der Formel I benötigten Enamine der Formel III sind in der Literatur bekannt (z. B. A. Lutz, A. und S. Trot-to, J. of Heterocyclic Chem. 1972, 9, 3, 513-522) und können gemäß der zitierten Literatur hergestellt werden.

Im Besonderen können auf diesem Weg 3-Phenyluracile der Formel I.A.1,



wobei Rb und Rd Wasserstoff bedeuten,

hergestellt werden, indem entsprechende Carbamate der Formel II.A.1,



wobei Rb und Rd Wasserstoff bedeuten,

mit Enaminen der Formel III



wobei X2 für Sauerstoff steht,

umgesetzt werden:

II.A.1
mit Rb und Rd = H I.A.1
mit R" und Rd = H

L1 steht für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe,
bevorzugt Ci-C6-Alkoxy oder CrCe-Alkylthio,
besonders bevorzugt C1-C6-AIkOXy,
insbesondere bevorzugt C1-C4-AIkOXy,
sehr bevorzugt Methoxy oder Ethoxy;

L2 steht für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe;
bevorzugt für Ci-C6-Alkoxy, CrC6-Halogenalkoxy, C1-C4-AIkOXy-C2-C4-BIkOXy, CrC4-Alkylthio-C2C4-alkoxy, C2-C6-Al kenyloxy, C2-C6-Halogenalkenyloxy,
C3-C6-Alkinyloxy, C3-C6-Halogenalkinyloxy, C3-C8-Cycloalkyloxy, C-I-C6- Cyanoalkoxy oder Benzyloxy,
das seinerseits am Phenylring partiell oder vollständig halogeniert sein kann und/oder durch ein bis drei Reste aus der Gruppe Cyano, Nitro, CrC4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy und Ci-C4-Alkylthio substituiert sein kann;
vorzugsweise für CrC6-Alkoxy, CrCe-Halogenalkoxy, C1-C4-AIkOXy-C2-C4- alkoxy, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Halogenalkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy oder
C3-C6-Halogenalkinyloxy;
sehr bevorzugt für C1-C6-AIkOXy, Ci-C4-Alkoxy-C2-C4-alkoxy, C2-C6-Alkenyloxy oder C3-C6-Alkinyloxy;
außerordentlich bevorzugt für C1-C6-AIkOXy.

Dabei ist die Herstellung insbesondere solcher 3-Phenyluracile der Formel I.A.1 mit Rb und Rd = Wasserstoff bevorzugt, in denen die Variablen R1, R2, R3, Ra, R° sowie R4 und R5 jeweils für sich alleine als auch in Kombination miteinander folgende Bedeutungen haben:

R1 Wasserstoff, CrC6-Alkyl, CrC4-Cyanoalkyl, CτC6-Halogenalkyl, C3-C8- Cycloalkyl, C2-C6-Al kenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6- Halogenalkinyl oder Phenyl-Ci-C4-alkyl;
sehr bevorzugt Wasserstoff oder C1-C4-A^yI1
besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, insbesondere bevorzugt Methyl;

ebenso bevorzugt Wasserstoff, Amino oder C1-C4-AIRyI,
besonders bevorzugt Wasserstoff, Amino, Methyl oder Ethyl,
insbesondere bevorzugt Amino oder Methyl;

ebenso bevorzugt Wasserstoff, Amino oder C1-C4-AIKyI,
besonders bevorzugt Wasserstoff oder Amin,
insbesondere bevorzugt Wasserstoff;

R2 Wasserstoff, C1-C4-AIRyI oder CrOrHalogenalRyl,
besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl, insbesondere bevorzugt Trifluormethyl;

R3 Wasserstoff oder C1-C4-AIRyI,
besonders bevorzugt Wasserstoff.

Ra Wasserstoff, Halogen oder Cyano,
insbesondere bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Cyano,
sehr bevorzugt Wasserstoff, Chlor oder Cyano,
außerordentlich bevorzugt Wasserstoff oder Chlor,
sehr außerordentlich bevorzugt Wasserstoff;

Rc Wasserstoff oder Halogen,
insbesondere bevorzugt Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
sehr bevorzugt Wasserstoff oder Fluor,
außerordentlich bevorzugt Fluor;

R4 und R5 unabhängig voneinander
Wasserstoff oder C1-C6-AIRyI, das seinerseits durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe
Halogen, Cyano und C1-C4-AIRoXy, bevorzugt Halogen,
substituiert sein Rann;

insbesondere bevorzugt
R4 Wasserstoff, C1-C6-AIRyI, C2-C6-AIRenyl oder C2-C6-AIRinyl,
sehr bevorzugt Wasserstoff oder C1-C6-AIRyI,
besonders bevorzugt C1-C4-AIRyI,
außerordentlich bevorzugt Methyl; und

R5 C1-C6-AIRyI, C3-C8-CycloalRyl oder Phenyl,
sehr bevorzugt C1-C6-AIRyI, besonders bevorzugt CrC4-Alkyl.

Insbesondere können 3-Phenyl(thio)uracile und -dithiouracile der Formel I, worin

R1 für C1-C6-AIkVl, Ci-C4-Cyanoalkyl, CrCe-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Halogenalkinyl, Phenyl-Cr C4-alkyl oder Amino;
steht, hergestellt werden, indem Carbamate der Formel Il



wobei die Variablen X1, X3, Ar und A die zuvor genannten Bedeutungen haben und L1 für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe steht,

mit Enaminen der Formel III



wobei R1 für Wasserstoff steht, die Variablen X2, R2 und R3 die zuvor genannten Bedeutungen haben und L2 für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe steht, umgesetzt werden; und

das entstandene 3-Phenyl(thio)uracil und -dithiouracil der Formel I, wobei R1 für Was-serstoff steht, anschließend

- mit einem Alkylierungsmittel der Formel VI
R1-L4 VI,
worin R1 C1-C6-AIkVl, CrC4-Cyanoalkyl, CrCe-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6- Halogenalkinyl oder Phenyl-Ci-C4-alkyl; und
L4 eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe; bedeutet,
zu 3-Phenyl(thio)uracilen und -dithiouracilen der Formel I
worin R1 für C1-C6-AIkVl, CrC4-Cyanoalkyi, CrC6-Halogenalkyl, C3-C8- Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3- Ce-Halogenalkinyl oder Phenyl-CrC4-alkyl steht,
alkyliert;
oder
- mit einem Aminierungsmittel der Formel VII H2N-L5 VII,
worin L5 für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe steht,

zu 3-Phenyl(thio)uracilen und -dithiouracilen der Formel I, worin R1 für NH2 steht, aminiert.

Für die Herstellung der 3-Phenal(thio)uracile und — dithioracile der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, gelten die voranstehend genannten, insbesondere die voranstehend als bevorzugt genannten Reditionsbedingungen.

L4 im Alkylierungsmittel der Formel VI steht für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe,
bevorzugt für Halogen, Hydrogensulfat, CrC6-AlkyIsulfat, Sulfat, C1-C6- Alkylsulfonyloxy, CrC6-HalogenalkyIsulfonyIoxy oder Phenylsulfonyloxy,
wobei der Phenylring gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, C1-C6-AIkYl oder
CrCe-Halogenalkyl ein- oder mehrfach substituiert ist,
besonders bevorzugt für Halogen, Hydrogensulfat, CrCe-Alkylsulfonyloxy, C1-C6- Halogenalkylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p- Chlorphenylsulfonyloxy, p-Bromphenylsulfonyloxy, oder p-Nitrophenylsulfonyloxy, insbesondere bevorzugt Chlor, Methylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy oder

Phenylsulfonyloxy.

L5 im Aminierungsmittel der Formel VII steht für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe,
bevorzugt für Halogen, Hydrogensulfat, Ci-C6-Alkylsulfonyloxy, C1-C6- Halogenalkylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy oder Phenyloxy,
wobei der Phenylring gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, C1-C6-AIkYl oder
CrCe-Halogenalkyl ein- oder mehrfach substituiert ist,
besonders bevorzugt für Halogen, Hydrogensulfat, Ci-C6-Alkylsulfonyloxy, C1-C6- Halogenalkylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p- Chlorphenylsulfonyloxy, p-Bromphenylsulfonyloxy, oder p-Nitrophenylsulfonyloxy, insbesondere bevorzugt Chlor, Methylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy.

Das Verfahren zur Alkylierung oder Aminierung der Verbindung I mit R1 = Wasserstoff ist insofern überraschend, da man die Bildung entsprechender N-Alkylsulfonamide oder Gemische aus N-Alkylsulfonamiden oder N-Alkyl substituierten (Thio)Uracilen bzw. Dithiouracilen erwartet hätte. Es ist bekannt, dass Schwefelsäurediamide in einfacher Weise mit Schwefelsäurediestern oder Arensulfonsäureestem in Gegenwart einer Base alkyliert werden, siehe beispielsweise R. Sowada, J. Prakt. Chem. 25, 88 (1964). Im Falle von trisubstituierten Schwefelsäurediamiden ist die Bildung von tetrasubstituierten Schwefelsäurediamiden bekannt, siehe B. Unterhalt, E. Seebach, Arch.

Pharm. 314, 51 (1981). Ebenso lassen sich Schwefelsäurediamide, bei denen die A-midfunktion bereits einen Acylrest trägt, alkylieren, siehe K. C. C. Bancroft et al., J. Heterocycl. Chem. 15, 1521 (1978); A. Martinez et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (21), 3133 (1999). Der Fachmann hätte daher - aufgrund der leichten Alkylierbarkeit der Sulfamindseitenkette - die bevorzugte Alkyierung am Sulfonamidstickktoffatom oder zumindest die Bildung dialkylierter Produkte erwartet.

Die N-Alkylierung der Verbindung I am freien (Thio)Uracilstickstoffatom gelingt in für Uracile an sich bekannter Weise durch Umsetzung der Verbindung I mit R1 = Wasser-stoff mit einem Alkylierungsmittel R1-L4 (VI), wie sie beispielsweise in der US 4,943,309 beschrieben sind, auf deren Offenbarung zur Alkylierung hiermit im vollen Umfang Bezug genommen.

Bevorzugte Alkylierungsmittel sind C1-C4-Alkylhalogenide, Di-C1-C4-alkylsulfate, Phe-nylsulfonsäure-Ci-C4-alkylester, wobei der Phenylrest gegebenenfalls mit Halogen, Nitro oder d-C6-AlkyI ein- oder zweifach substituiert ist. Besonders bevorzugte Alkylierungsmittel sind Methylierungsmittel oder Ethylierungsmittel wie Dimethylsulfat, Diethyl-sulfat, Methyliodid, Ethyliodid, Methylbromid, Methylchlorid, Ethylbromid, Ethylchlorid, Ci-C6-Alkylsulfonsäuremethylester oder -ethylester oder die Methyl- oder Ethylester der zuvor genannten Phenylsulfonsäuren. Ein ganz besonders bevorzugtes Methylierungsmittel ist Dimethylsulfat.

Im erfindungsgemäßen Verfahren kann man das Alkylierungsmittel sowohl in äquimo-larer Menge, bezogen auf die Verbindung I, als auch in substöchiometrischer Menge oder überstöchiometrischer Menge einsetzen. Üblicherweise setzt man wenigstens eine äquimolare Menge an Alkylierungsmittel VI, bezogen auf die Verbindung I ein. Die molaren Verhältnisse, in denen die Verbindung I mit R1 = Wasserstoff zu Alkylierungsmittel VI eingesetzt werden, liegen in der Regel im Bereich von 1:1 bis 1:3, vorzugsweise 1 :1 bis 1:1,3 für das Verhältnis von Verbindung I zu Alkylierungsmittel VI.

Üblicherweise führt man die Alkylierung in Gegenwart einer Base durch. Als Base kommen grundsätzlich alle Verbindungen in Betracht, die in der Lage sind, das Lac-tamstickstoffatom zu deprotonieren Geeignete Basen sind z.B. die im Zusammenhang mit der Herstellung der Verbindung I durch Umsetzung von Il mit III genannten Basen. Bevorzugt ist die Base ausgewählt unter Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid, Alkali- und Erdalkalimetalloxiden wie Calciumoxid, Alkali- und Erdalkalimetallcarbonaten wie Lithiumcarbonat, Natri-umcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Zinkcarbonat oder Bariumcarbonat. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man als Base Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat ein.

Die Base kann in substöchiometrischer, überstöchiometrischer oder äquimolarer Menge, bezogen auf die Verbindung I, eingesetzt werden. Vorzugsweise setzt man wenigstens eine äquimolare Menge an Base, bezogen auf die Verbindung I ein. Die Menge an Base wird in der Regel nicht mehr als 1 ,3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung I, betragen.

Die Umsetzung der Verbindungen I mit R1 = Wasserstoff mit dem Alkylierungsmittel der Formel VI wird vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzungen verwendet man -je nach Temperaturbereich -aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclopentan, Cyclohexan, Toluol, XyIoI, chlorierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1 ,2,2-Tetrachlorethan, Chlorbenzol, 1 ,2-, 1,3- oder 1 ,4-Dichlorbenzol, Chlortoluole, Dichlorto-luole, offfenkettige Dialkylether wie Diethylether, Di-n-proplyether, Di-n-isopropylether, Methyl-tert-butylether, cyclische Ether wieTetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, Anisol, Glykol-ether wie Dimethylglykolether, Diethylglykolether, Diethylenglykoldimethylether, Diethy-lenglykoldiethylether, CVC4-Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Methylisopropylketon, Methylisobutyl-keton, Butanon, Carbonate wie Diethylcarbonat und Ethylencarbonat, N1N-Dialkyiamide wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, N-Alkyllactame wie N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Tetraalkylharnstoffe wie Tetramethylharnstoff, Tetraethylharnstoff, Tetrabutylharnstoffe, Dimethylethylenharnstoff, Dimethylpropylenhamstoff oder Gemische dieser Lösungsmittel. Als Lösungsmittel bevorzugt sind N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Aceton, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Toluol oder Gemische dieser Lösungsmittel.

Vorzugsweise führt man die Alkylierung der Verbindung I bei Temperaturen zwischen -5 0C und 100 0C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 0C und 80 0C und insbesondere bei Temperaturen zwischen 20 0C und 50 0C durch. Die Reaktionszeit kann der Fachmann in an sich üblicher Weise durch Routinemethoden wie Dünnschichtchromatographie oder HPLC ermitteln.

Die Zugabe von Verbindung I, Alkylierungsmittel VI und Base kann getrennt, gleichzeitig oder nacheinander erfolgen.

Vorteilhaft kann man das mehrstufige Verfahren zur Herstellung der Verbindung I mit R1 ≠ Wasserstoff auch als Eintopfreaktion durchführen. Bei der Umsetzung des Car-bamats der Formel Il mit dem Enamin der Formel III mit R1 = Wasserstoff in Gegenwart eines Überschusses an Base entsteht zunächst das Uracilsalz, das ohne Isolierung oder Reinigung anschließend mit dem Alkylierungsmittel der Formel VI umgesetzt wird. Danach führt man die Reaktion im angegebenen Temperaturbereich zu Ende.

In einer anderen Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man die Umsetzung auch in einem wässrigen Mehrphasensystem durchführen, vorzugsweise in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren wie quartären Ammoniumsalzen oder Phosphoniumsalzen. Geeignete quartäre Ammoniumsalze umfassen Tetraalkyl-(Cr C18)-ammoniumchloride, -bromide, fluoride oder -tetrafluoroborate wie Tetraethylam-moniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumiodid, Tetrabuty-lammoniumtetrafluoroborat, N-Benzyltrialkyl-(Ci-C18)-ammoniumchloride, -bromide oder -fluoride wie Benzyltriethylammoniumchlorid, vorzugsweise Tetrabutylammoniumbromid oder Tetrabutylammoniumiodid. Geeignete Phosphoniumsalze sind bei-spielsweise Tetraphenylphosphoniumchlorid oder -bromid, Tetraalkyl-(CrC18)-phosphoniumchlorid oder -bromid wie Tetrabutylphosphoniumbromid. In der Regel setzt man den Phasentransferkatalysator in einer Menge von bis zu 20 mol-%, vorzugsweise zwischen 1 und 15 mol-% und insbesondere zwischen 2 und 12 mol.-%, bezogen auf die Verbindung I mit R1 = Wasserstoff, ein.

Das Mehrphasensystem umfasst eine wässrige Phase und wenigstens eine organische flüssige Phase. Daneben können im Verlauf der Umsetzung auch feste Phasen auftreten. Die wässrige Phase ist vorzugsweise eine Lösung von Alkali- oder Erdalkalihydro-xiden oder -carbonaten in Wasser. Bezüglich geeigneter Alkali- oder Erdalkalihydroxi-de oder -carbonate wird auf das zuvor Gesagte verwiesen. Besonders bevorzugt verwendet man Alkali- oder Erdalkalihydroxide, speziell Natriumhydroxid. Vorzugsweise kommen für die organische Phase aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, cyclische oder offenkettige Ether oder Gemische davon in Betracht, wobei bezüglich der aliphatischen, cyclo-aliphatischen oder aromatischen, gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffe, cyclischen oder offenkettigen Ether auf das zuvor Gesagte Bezug genommen wird. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht das Mehrphasensystem aus wässriger Natriumhydroxid-Lösung als wässrige Phase und aus Toluol und Tetrahydrofuran oder Dichlormethan und Tetrahydrofuran als organi-sehe Phase.

Bei Verwendung eines Mehrphasensystems kann man beispielsweise die Verbindung I in einem der vorgenannten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische vorlegen. Danach gibt man die wässrige Lösung der Base, das Alkylierungsmittel VI und den Phasentransferkatalysator unter Durchmischen zu und bringt dann im genannten Temperaturbereich die Umsetzung zu Ende.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, vermindertem Druck oder unter erhöhtem Druck, gegebenenfalls unter Inertgas kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden.

Im Besonderen können auf diesem Weg 3-Phenyluracile der Formel I.A.1,

wobei R1 C1-C6-AIkVl, CrC4-Cyanoalkyl, CrC6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl,
C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Al kiny I, C3-C6- Halogenalkinyl oder Phenyl-CrC4-alkyl; und
Rb und Rd Wasserstoff bedeuten,
hergestellt werden, indem entsprechende Carbamate der Formel II.A.1,



wobei Rb und Rd Wasserstoff bedeuten,

mit Enaminen der Formel



wobei R1 für Wasserstoff; und
X2 für Sauerstoff steht,

umgesetzt werden, und

das so entstandene 3-Phenyluracil der Formel I.A.1,
wobei R1, Rb und Rd Wasserstoff bedeuten, anschließend

mit einem Alkylierungsmittel der Formel VI,
R1— L4 VI,
worin R1 C1-C6-AIkYl, CrC4-Cyanoalkyl, Ci-C6-Halogenalkyl, C3-C8- Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Al kinyl,
C3-C6-Halogenalkinyl oder PhenyI-Ci-C4-alkyl, und
L4 eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe,
bevorzugt die als voranstehend bevorzugt genannten Bedeu- tungen
bedeutet;

zu 3-Phenyluracilen der Formel I.A.1 ,
wobei R1 C1-C6-AIRyI, CτC4-Cyanoalkyl, CrC6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6- Halogenalkinyl oder Phenyl-CrC4-alkyl; und
Rb und Rd Wasserstoff bedeuten;

alkyliert wird:



II.A.1
mit Rb und Rd = H I.A.1
mit R1, Rb und Rd = H


I.A.1
mit Rb und Rd = H

L1 steht für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe,
bevorzugt C1-C6-AIkOXy oder Ci-C6-Alkylthio,
besonders bevorzugt C1-C6-AIkOXy,
insbesondere bevorzugt CrC4-Alkoxy,
sehr bevorzugt Methoxy oder Ethoxy;

L2 steht für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe;
bevorzugt für C1-C6-AIkOXy, CrC6-Halogenalkoxy, C1-C4-AIkOXy-C2-C4-BIkOXy,

CrC4-AIkylthio-C2C4-alkoxy, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Halogenalkenyloxy,
C3-C6-AIkinyloxy, C3-C6-Halogenalkinyloxy, C3-C8-Cycloalkyloxy, C1-C6- Cyanoalkoxy oder Benzyloxy,
das seinerseits am Phenylring partiell oder vollständig halogeniert sein kann und/oder durch ein bis drei Reste aus der Gruppe Cyano, Nitro, CrC4-Alkyl,

CrC4-Alkoxy und CrC4-Alkylthio substituiert sein kann;

vorzugsweise für C1-C6-AIkOXy, d-Ce-Halogenalkoxy, C1-C4-AIkOXy-C2-C4- alkoxy, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Halogenalkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy oder
C3-C6-Halogenalkinyloxy;
sehr bevorzugt für CrC6-Alkoxy, CrC4-Alkoxy-C2-C4-alkoxy, C2-C6-Alkenyloxy oder C3-C6-Alkinyloxy;
außerordentlich bevorzugt für CrC6-Alkoxy.

Dabei ist die Herstellung insbesondere solcher 3-Phenyluracile der Formel I.A.1 mit Rb und Rd = Wasserstoff bevorzugt, in denen die Variablen R1, R2, R3, Ra, Rc sowie R4 und R5 jeweils für sich alleine als auch in Kombination miteinander folgende Bedeutungen haben:

R1 C1-C6-AIkVl, CrC4-Cyanoalkyl, CrC6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl- CrC4-alkyl;
sehr bevorzugt C1-C4-AIk^,
besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl,
insbesondere bevorzugt Methyl;

R2 Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Ci-C4-Halogenalkyl,
besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl, insbesondere bevorzugt Trifluormethyl;

R3 Wasserstoff oder CrC4-Alkyl,
besonders bevorzugt Wasserstoff.

Ra Wasserstoff, Halogen oder Cyano,
insbesondere bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Cyano,
sehr bevorzugt Wasserstoff, Chlor oder Cyano,
außerordentlich bevorzugt Wasserstoff oder Chlor,
sehr außerordentlich bevorzugt Wasserstoff;

Rc Wasserstoff oder Halogen,
insbesondere bevorzugt Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
sehr bevorzugt Wasserstoff oder Fluor,
außerordentlich bevorzugt Fluor;

R4 und R5 unabhängig voneinander
Wasserstoff oder C1-C6-AIkVl, das seinerseits durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe
Halogen, Cyano und C1-C4-AIkOXy, bevorzugt Halogen, substituiert sein kann;

insbesondere bevorzugt
R4 Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-AIkinyl,
sehr bevorzugt Wasserstoff oder C-|-C6-Alkyl,
besonders bevorzugt C1-C4-AIkYl,
außerordentlich bevorzugt Methyl; und

R5 Ci-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl,
sehr bevorzugt Ci -C6-Al kyl ,
besonders bevorzugt C-ι-C4-Alkyl.

Die Einführung der Aminogruppe am (Thio)Uracilring beziehungsweise Dithiouracilring gelingt überraschenderweise in Anlehnung an bekannte Verfahren zur Einführung der Aminogruppe am Uracilstickstoff. Solche Verfahren sind beispielsweise in der DE 196 52431 beschrieben, auf deren Offenbarung zur elektrophilen Aminierung hiermit im vollen Umfang Bezug genommen. Als geeignete Aminierungsmittel der Formel VII kommen beispielsweise 1-Aminooxy-2,4-dinitrobenzol oder O-Mesitylensulfonyl-hydroxylamin in Betracht.

Gegebenenfalls erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Base. Als Base kommen alle üblichen anorganischen oder organischen Basen in Betracht. Geeignete Basen sind z.B. die im Zusammenhang mit der Herstellung der Verbindung I durch Umsetzung von Il mit III genannten Basen. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallalkoholate, insbesondere Lithium-, Natrium- oder Kaliumalkoholate wie Natriummethylat, Natriu-methylat, Lithiumethylat, Kaliummethylat, Kaliumethylat, Kalium-tert.-butylat, Natrium-tert.-butylat, Natrium-isopropylat, Kalium-tert.-pentylat, Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Alkalimetallcarbonate wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder tertiäre Amine, insbesondere Amidinbasen wie 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en. In der Regel setzt man die Verbindung I mit R1 = Wasserstoff und die Base annähernd äquimolar ein.

Die Umsetzung der Verbindung I mit R1 = Wasserstoff mit einem Aminierungsreagenz der Formel VII erfolgt in der Regel in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch. Für diesen Zweck bevorzugte Lösungsmittel sind Nitrile wie Acetonitril, Propionitril oder Butyronitril, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, Car-bonate wie Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat und Ethylencarbonat sowie Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon. Geeignet sind auch organische Lösungsmittel mit basischem Charakter, z. B. die vorgenannten tertiä-ren Amine wie Trialkylamine und Pyridinverbindungen.

In der Regel wird man die Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 80 0C, vorzugsweise zwischen 10 und 60 0C durchführen. Hierfür setzt man in der Regel die Verbindung I mit R1 = Wasserstoff und das Aminierungsreagenz der Formel VII annähernd äquimo-lar ein. Es ist jedoch auch möglich, eine der Komponenten in einem größeren Über-schuss zu verwenden, wobei der Überschuss vorzugsweise nicht mehr als 50 moI-%, bezogen auf die im Unterschuss vorliegende Komponente, betragen wird.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches zur Gewinnung des Zielproduktes I kann nach den hierfür üblichen Methoden erfolgen. In der Regel wird man das verwendete Lösungsmittel nach üblichen Verfahren, beispielsweise destillativ, entfernen. Man kann dann die Zielverbindung I in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel aufnehmen, extrahiert etwaige Verunreinigungen mit gegebenenfalls angesäuertem Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Zur weiteren Reinigung kann man die üblichen Verfahren wie Kristallisation, Fällung oder Chromatographie anwenden. Bei Verwendung eines Zweiphasensystems wird man in der Regel extraktiv aufarbeiten.

Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste X1, X2 oder X3 oder die Reste X1, X2 und X3 jeweils für Sauerstoff stehen, können nach bekannten Methoden durch Behan-dein mit Schwefelungsmitteln in Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden, worin einer der Reste X1, X2 oder X3 oder die Reste X1, X2 und X3 jeweils für Schwefel stehen. Beispiele für geeignete Schwefelungsmitteln sind Organophosphor-sulfide wie das Lawesson-Reagenz, Organozinnsulfide oder Phosphor(V)sulfide (siehe auch J. March, Advanced Organic Synthesis, 2. Auflage, Wiley Interscience 1985, S. 794 und dort zitierte Literatur). Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel oder in Substanz durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind die oben genannten, inerten Lösungsmittel sowie basische Lösungsmittel wie Pyridin und vergleichbare. Die zur Umsetzung erforderliche Temperatur liegt in der Regel oberhalb Raumtemperatur und liegt insbesondere im Bereich von 50 bis 200 °C. Führt man die Umsetzung des Enamins IUI mit einem Isothiocyanat II, in dem der Rest X1 für Schwefel steht durch, so erhält man direkt die entsprechenden 2-Thioxouracile mit X1 = Schwefel.

Die für die Herstellung der 3-Phenyl(thio)uracile und -dithiouracile der Formel I benötigten Carbamate der Formel Il sind erhältlich, indem ein Amin der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V umgesetzt wird:



IV Die Variablen X1, X3, Ar, A und L1 haben die zuvor genannten Bedeutungen, insbesondere bevorzugt die in der Beschreibung als bevorzugt genannten Bedeutungen.

L3 steht für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe,
bevorzugt für Chlor oder C1-C6-AIkOXy;
besonders bevorzugt für Chlor.

Die Umsetzung der Amine der Formel IV mit Verbindungen der Formel V erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von -10 0C bis 160 0C, vorzugsweise O0C bis 13O0C, sehr bevorzugt 25 0C bis 130 0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel in gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, E5, 1985, S. 972-980, sowie VIII, S. 655 und Xl Teil 2, S. 10).

Der Reaktionsdruck ist für den Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens von unter-geordneter Bedeutung und kann beispielsweise im Bereich von 500 mbar bis 10 bar liegen. Vorzugsweise wird die Reaktion im Bereich des Normaldrucks, d.h. im Bereich von 0,9 bis 1 ,2 bar durchgeführt.

Die für die Umsetzung erforderliche Reaktionszeit liegt in der Regel im Bereich von 1 h bis 24h, und insbesondere im Bereich von 2h bis 8h.

Die Reaktion kann grundsätzlich in Substanz durchgeführt werden. Vorzugsweise setzt man jedoch die Amine der Formel IV mit den Verbindungen der Formel V in einem organischen Lösungsmittel um. Grundsätzlich geeignet sind alle Lösungsmittel, welche die Verbindungen IV und V zumindest teilweise und vorzugsweise vollständig unter Reaktionsbedingungen zu lösen vermögen.

Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Gemische von C5-C8-Alkanen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p-Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butyimethyl-ether, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran, Carbonsäureester wie Butylacetat, besonders bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe und Ether.

Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.

Die Umsetzung der Amine der Formel IV mit Verbindungen der Formel V kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, jedoch ist der Einsatz einer Base nicht erforderlich.

Als Basen kommen allgemein anorganische Verbindungen wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calci- umhydroxid, Alkalimetallamide wie Lithiumamid, Natriumamid und Kaliumamid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate wie Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat sowie Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat, sowie Alkalimetall- und Erdalkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethano-lat, Kaliumethanolat, Kalium- tert-Butanolat, Kalium-tert.-Pentanolat und Dimethoxy-magnesium, außerdem organische Basen, z.B. tertiäre Amine wie Trimethylamin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylpiperidin und N-Methylmorpholin, Pyridin, substituierte Pyridine wie Picoiin, Collidin, Lutidin und 4-DimethyIaminopyridin sowie bicyclische Amine in Betracht. Besonders bevorzugt werden organische Basen wie Triethylamin, Pyridin und Picoiin.

Die Basen werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen eingesetzt, sie können aber auch katalytisch, im Überschuß oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.

In einer bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Umsetzung der Amine der Formel IV mit Verbindungen der Formel V in Abwesendheit einer Base.

Diese bevorzugte Variante der Reaktionsführung bietet u.a. die Vorteile, dass eine aufwändige Aufarbeitung nach Reaktionsende entfällt und die weitere Umsetzung des so hergestellten Carbamates Il zu 3-Phenyl(thio)uracilen und -dithiouracilen I, bevorzugt 3-Phenyluracilen I.A.1 , wobei auch noch gegebenenfalls die zuvor genannte Chlorierung des Carbamats Il durchgeführt werden kann, als Eintopf-Reaktion erfolgen kann bzw. nur einen Lösungsmitteltausch erfordert.

Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Es kann vorteilhaft sein, V in einem Überschuß bezogen auf IV einzusetzen. Vorzugsweise wird man die Verbindungen in einem Molverhältnis IV : V im Bereich von 1 ,6 : 1 bis 1 : 1 ,6, insbesondere 1 : 1 ,4 bis 1 : 1 einsetzen.

Vorzugsweise wird man die bei der Umsetzung der Amine der Formel IV mit den Verbindungen der Formel V gebildete Verbindung L3-H zu wenigstens 80% während der Umsetzung aus der Reaktionsmischung entfernen, insbesondere wenn es sich bei der Verbindung L3-H um ein CrC4-Alkanol wie Methanol oder Ethanol handelt.

Hierzu wird man in an sich bekannter Weise die Reaktion bei einer Temperatur und einem Druck durchführen, bei der die Verbindung L3-H gegebenenfalls als Azeotrop mit dem Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Gegebenenfalls wird man zum Ausgleich frisches Lösungsmittel in die Reaktion einbringen oder das mit der Verbindung L3-H abdestillierte Lösungsmittel nach ggf. destillativer Abreicherung der Verbindung L3-H rn die Reaktion zurückführen.

Aus diesen Gründen ist es von Vorteil, wenn das eingesetzte Lösungsmittel einen Siedepunkt von wenigstens 10 0C und insbesondere wenigstens 30 0C oberhalb des Siedepunktes der bei der Reaktion gebildeten Verbindung L3-H aufweist (jeweils bei Normaldruck).
Zweckmäßigerweise führt man die Umsetzung der Amine der Formel IV mit den Verbindungen der Formel V in einer Apparatur durch, die mit wenigstens einer Destillations- und Rektifikationsvorrichtung, z.B. einer Destillationskolonne versehen ist, welche zum einen ein Abdestillieren der Verbindung L3-H, ggf. zusammen mit Lösungsmittel erlaubt und gleichzeitig eine Abtrennung und Rückführung des gegebenenfalls mit der Verbindung L3-H abdestillierten Lösungsmittels ermöglicht.

Zur Umsetzung können die Amine der Formel IV mit den Verbindungen der Formel V und gegebenenfalls die Base in an sich beliebiger Weise miteinander in Kontakt gebracht werden, d.h., die Reaktanden und gegebenenfalls die Base können getrennt, gleichzeitig oder nacheinander in das Reaktionsgefäß eingebracht und zur Reaktion geführt werden. Beispielsweise kann man die Amine IV und die Verbindungen V in einem Reaktionsgefäß, gegebenenfalls mit dem gewünschten Lösungsmittel, vorlegen und dann die gewünschten Reaktionsbedingungen einstellen.

Man kann jedoch auch die Hauptmenge oder Gesamtmenge an Amin IV und Verbindung V, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel unter Reaktionsbedingungen in das Reaktionsgefäß eintragen.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform legt man das Amin IV vor, gibt an-schließend gegebenenfalls die Base und danach die Verbindung V zu.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung legt man die Hauptmenge, insbesondere wenigstens 80 % und besonders bevorzugt die Gesamtmenge oder nahezu die Gesamtmenge (> 95 %) der Amine der Formel IV vor, und gibt hierzu im Verlauf der Reaktion, z.B. über einen Zeitraum von 0,5 bis 20 h und insbesondere 1 bis 10 h, die Hauptmenge, insbesondere wenigstens 80 % und besonders bevorzugt die Gesamtmenge oder nahezu die Gesamtmenge (> 95 %) der Verbindungen der Formel V unter Reaktionsbedingungen zu. Hierzu wird man die Verbindungen der Formel V vorzugsweise in einem Lösungsmittel lösen. Gegebenenfalls wird man im Anschluß an die Zugabe der Verbindungen der Formel V dann noch eine gewisse Zeit, z.B. 1 h bis 10 h, insbesondere 2 h bis 5 h, nachreagieren lassen.

Die Aufarbeitung und Isolierung der Carbamate der Formel Il kann in an sich bekannter Weise erfolgen.

Im Besonderen können auf diesem Weg Carbamate der Formel II.A.1 ,

wobei Rb und Rd Wasserstoff bedeuten,

hergestellt werden, indem entsprechende Amine der Formel IV.A.1 ,



wobei Rb und Rd Wasserstoff bedeuten,

mit Verbindungen V



wobei X1 für Sauerstoff steht,

umgesetzt werden:



II.A.1
IV.A.1 mit Rb und Rd = H
mit Rb und Rd = H

L3 steht für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe,
bevorzugt für Chlor oder C1-C6-AIkOXy;
besonders bevorzugt für Chlor.

Dabei ist die Herstellung insbesondere solcher Carbamate der Formel II.A.1 mit Rb und Rd = Wasserstoff bevorzugt, in denen die Variablen L1, Ra, Rc sowie R4 und R5 jeweils für sich alleine als auch in Kombination miteinander folgende Bedeutungen haben:

L1 nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe,
bevorzugt C1-C6-AIkOXy oder Ci-C6-Alkylthio,
besonders bevorzugt C1-C6-AIkOXy,
insbesondere bevorzugt C1-C4-AIkOXy,
sehr bevorzugt Methoxy oder Ethoxy;

Ra Wasserstoff, Halogen oder Cyano,
insbesondere bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Cyano,
sehr bevorzugt Wasserstoff, Chlor oder Cyano,
außerordentlich bevorzugt Wasserstoff oder Chlor,
sehr außerordentlich bevorzugt Wasserstoff;

Rc Wasserstoff oder Halogen,
insbesondere bevorzugt Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
sehr bevorzugt Wasserstoff oder Fluor,
außerordentlich bevorzugt Fluor;

R4 und R5 unabhängig voneinander
Wasserstoff oder C1-C6-AIRyI, das seinerseits durch einen Substituenten ausge- wählt aus der Gruppe
Halogen, Cyano und C1-C4-AIkOXy, bevorzugt Halogen,
substituiert sein kann;

insbesondere bevorzugt
R4 Wasserstoff, C1-C6-AIRyI, C2-C6-AIRenyI oder C2-C6-Alkinyl,
sehr bevorzugt Wasserstoff oder C1-C6-AIRyI,
besonders bevorzugt C1-C4-AIRyI,
außerordentlich bevorzugt Methyl; und

R5 CrC6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl,
sehr bevorzugt C1-C6-AIk^,
besonders bevorzugt C1-C4-AIRyI.

Die für die Herstellung der Carbamate der Formel Il benötigten Amine der Formel IV sind in der Literatur bekannt (z. B. WO 04/039768) oder können gemäß der zitierten Literatur hergestellt werden.

Die für die Herstellung der Carbamate der Formel Il benötigten Verbindungen der Formel V sind in der Literatur bekannt (z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, E4, 1983, S. 6-17) und können käuflich erworben oder gemäß der zitierten Literatur hergestellt werden.

Die auf diesem Weg hergestellten Carbamate der Formel Il können anschließend, falls gewünscht, in einem Zwischenschritt vor der Umsetzung mit den Enaminen der Formel III am Rest Ar halogeniert werden.
Bevorzugt können die auf diesem Weg hergestellten Carbamate der Formel Il in einem weiteren Schritt am Rest Ar chloriert oder bromiert, sehr bevorzugt chloriert werden.

Die Halogenierung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von 0 0C bis 100 0C, vorzugsweise 20 0C bis 70 0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators ( z. B. Buehler, Peason, Survey of Organic Synthesis, Interscience Publishers 1970, S. 392-404).

Der Reaktionsdruck ist für den Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens von untergeordneter Bedeutung und kann beispielsweise im Bereich von 500 mbar bis 10 bar liegen. Vorzugsweise wird die Reaktion im Bereich des Normaldrucks, d.h. im Bereich von 0,9 bis 1 ,2 bar durchgeführt.

Die für die Umsetzung erforderliche Reaktionszeit liegt in der Regel im Bereich von 1 h bis 24h, und insbesondere im Bereich von 3h bis 12h.

Die Reaktion kann grundsätzlich in Substanz durchgeführt werden. Vorzugsweise setzt man jedoch die Carbamate der Formel V mit dem Halogenierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel um. Grundsätzlich geeignet sind alle Lösungsmittel, welche die Verbindung V zumindest teilweise und vorzugsweise vollständig unter Reaktionsbedin-gungen zu lösen vermögen.

Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Gemische von C5-C8-Alkanen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Butylchlorid und Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dii-sopropylether, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran, Nitrile wie Acetonitril und Propionitril, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon und tert.-Butylmethylketon, Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure, Ester wie Butyl-acetat oder Dimethylcarbonat, sowie Sulfurylchlorid, besonders bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe und Sulfurylchlorid.

Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.

Die für die Halogenierung benötigten Halogenierungsmittel sind in der Literatur bekannt (z. B. Buehler, Peason, Survey of Organic Synthesis, Interscience Publishers 1970, S. 392-404) oder können gemäß der zitierten Literatur hergestellt werden.

Als Halogenierungsmittel finden z.B. Chlor, N-Chlorsuccinimid, SO2CI2, HCI/H2O2, 1 ,3-Dichlor-5,5-dimethylhydanthoin, Brom, N-Bromsuccinimid, HBr/H2O2 oder 1 ,3-Dibrom-5, 5-dimethylhydanthoin Verwendung.

Die Halogenierung der Carbamate der Formel Il kann, je nach gewähltem Halogenierungsmittel, in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden.
Als Katalysatoren finden z.B. Lewis-Säuren wie Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid, Ei-sen-lll-chlorid, Zinn-IV-chlorid, Titan-IV-chlorid und Zink-ll-chlorid Verwendung.

Das Halogenierungsmittel wird im allgemeinen äquimolar eingesetzt, es kann aber auch im Unterschuß, im Überschuß oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.

Die Aufarbeitung und Isolierung der halogenierten Carbamate der Formel Il kann in an sich bekannterWeise erfolgen.
Es kann von Vorteil sein, die bei der Reaktion entstandenen Beiprodukte aus dem Ha-logenierungsreagenz durch Zugabe einer geeigneten Base teilweise bzw. ganz abzufangen.

Im Besonderen können auf diesem Weg para-chlorierte Carbamate der Formel H.A.1, wobei Ra = Chlor und Rb und Rd = Wasserstoff sind,
hergestellt werden, indem entsprechende Carbamate der Formel II.A.1,
wobei Ra, Rb und Rd = Wasserstoff sind,
chloriert werden:


mit Ra, Rb und R< = H mit R- ^R" und R- « H

Dabei ist die Chlorierung insbesondere solcher Carbamate der Formel II.A.1 mit Ra, Rb und Rd = Wasserstoff bevorzugt, in denen die Variablen L1, Rc sowie R4 und R5 jeweils für sich alleine als auch in Kombination miteinander folgende Bedeutungen haben:

L1 nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe,
bevorzugt C1-C6-AIkOXy oder C1 -C6-Al kylthio,
besonders bevorzugt C1-C6-AIkOXy,
insbesondere bevorzugt C1-C4-AIkOXy, sehr bevorzugt Methoxy oder Ethoxy;

Rc Wasserstoff oder Halogen,
insbesondere bevorzugt Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
sehr bevorzugt Wasserstoff oder Fluor,
außerordentlich bevorzugt Fluor;

R4 und R5 unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Ci-Cβ-Alkyl, das seinerseits durch einen Substituenten ausge- wählt aus der Gruppe
Halogen, Cyano und CrC4-AIkoxy, bevorzugt Halogen,
substituiert sein kann;

insbesondere bevorzugt
R4 Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl,
sehr bevorzugt Wasserstoff oder Ci-Ce-Alkyl,
besonders bevorzugt C1-C4-AIRyI,
außerordentlich bevorzugt Methyl; und
R5 d-Cβ-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl,
sehr bevorzugt Ci-C6-Alkyl,
besonders bevorzugt CrC4-Alkyl.

Die hier beschriebene Umsetzung der Amine der Formel IV mit Verbindungen der Formel V liefert die Carbamate der Formel Il in hoher Ausbeute.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft daher ein Verfahren, bei dem man in einem ersten Schritt die Amine der Formel IV mit Verbindungen der Formel V zu Car-bamaten der Formel Il umsetzt, und anschließend die Carbamate der Formel Il ohne Isolierung mit den Enaminen der Formel IM zu 3-Phenyl(thio)uracilen und -dithiouracilen der Formel I umsetzt. Hierzu kann es von Vorteil sein, wenn man einen Teil oder die Gesamtmenge des zur Herstellung des Carbamats der Formel Il verwendeten Lösungsmittels entfernt und durch ein anderes Lösungsmittel substituiert. Insbesondere wird man jedoch die Umsetzung der Carbamate der Formel Il mit den Enaminen der Formel III in dem zur Herstellung des Carbamats der Formel Il verwendeten Lösungsmittel durchführen.

Als insbesondere bevorzugt werden folgende Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens genannt, wobei die Bevorzugung sowohl für jeden Einzelschritt als auch für das Gesamtverfahren gilt. Die bevorzugten Ausführungsformen der folgenden Sachritte sind wie voranstehend genannt.

In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können 3-Phenyluracile der Formel I.A.1 , wobei R1 Ci-C6-Alkyl, Ci-C4-Cyanoalkyl, Ci-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-Ci-C4-alkyl; und Rb und Rd Wasserstoff bedeuten; hergestellt werden, indem entsprechende Carbamate der Formel H.A.1 , wobei Ra Chlor und Rb und Rd Wasserstoff bedeuten, mit Enaminen der Formel III, wobei R1 für Wasserstoff; und X2 für Sauerstoff steht, umgesetzt werden,
und das so entstandene 3-Phenyluracil der Formel I.A.1 , wobei Ra Chlor und R1, Rb und Rd Wasserstoff bedeuten, anschließend mit einem Alkylierungsmittel der Formel VI, worin R1 Ci-C6-Alkyl, CrC4-Cyanoalkyl, CrC6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Al kinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-C-r C4-alkyl, und L4 eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe bedeutet, zu 3-Phenyluracilen der Formel I.A.1, wobei R1 Ci-C6-Alkyl, d-C^Cyanoalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogen-alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-CrC^alkyl; und Rb und Rd Wasserstoff bedeuten; alkyliert wird.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können 3-Phenyluracile der Formel I.A.1 , wobei R1 CrC6-Alkyl, CrC4-Cyanoalkyl, C1-C6- Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-C1-C4-alkyl; und Rb und Rd Wasserstoff bedeuten; hergestellt werden, indem entsprechende Carbamate der Formel II.A.1 , wobei Ra Chlor und Rb und Rd Wasserstoff bedeuten, mit Enaminen der Formel III, wobei R1 für C1-C6-Alkyl, C-|-C4-Cyanoalkyl, CrC6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Al kenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-CrC4-alkyl und X2 für Sauerstoff steht, umgesetzt werden.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können 3-Phenyluracile der Formel I.A.1 , wobei R1 CrC6-Alkyl, CrC4-Cyanoalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-CrC^alkyl; und Rb und Rd Wasserstoff bedeuten, hergestellt werden,
indem Carbamate der Formel H.A.1, wobei Ra, Rb und Rd = Wasserstoff sind, zu para-chlorierten Carbamaten der Formel II.A.1, wobei Ra = Chlor und Rb und Rd = Wasserstoff sind, chloriert werden,
diese anschließend mit Enaminen der Formel III, wobei R1 für Wasserstoff; und X2 für Sauerstoff steht, umgesetzt werden,
und das so entstandene 3-Phenyluracil der Formel I.A.1 , wobei Ra Chlor und R1, Rb und Rd Wasserstoff bedeuten, anschließend mit einem Alkylierungsmittel der Formel VI, worin R1 CrC6-Alkyl, CrC4-Cyanoalkyl, CrC6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2- Ce-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-d-C4-alkyl, und L4 eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe bedeutet, zu 3-Phenyluracilen der Formel I.A.1 , wobei R1 C1-C6-AIkVl, Ci-C4-Cyanoalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Cydoalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogen-alkenyl, C3-C6-Al kinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-CrC4-alkyl; und Rb und Rd Wasserstoff bedeuten; alkyliert wird.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können 3-Phenyluracile der Formel I.A.1 , wobei R1 CrC6-Alkyl, CrC4-Cyanoalkyl, C1-C6- Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Al kinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-C-ι-C4-aIkyl; und Rb und Rd Wasserstoff bedeuten; hergestellt werden,
indem Carbamate der Formel I I.A.1 , wobei Ra, Rb und Rd = Wasserstoff sind, zu para-chlorierten Carbamaten der Formel II.A.1 , wobei Ra = Chlor und Rb und Rd = Wasserstoff sind, chloriert werden, und
diese anschließend mit Enaminen der Formel III, wobei R1 für C1-C6-AIk^, Ci-C4-Cyanoalkyl, CrC6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-CrC4-alkyl und X2 für Sauerstoff steht, umgesetzt werden.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können 3-Phenyluracile der Formel I.A.1, wobei R1 CrC6-Alkyl, CrC4-Cyanoalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Al kinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-CrC4-alkyl; und Rb und Rd Wasserstoff bedeuten; hergestellt werden,
indem entsprechende Amine der Formel IV.A.1, wobei Ra, Rb und Rd Wasserstoff bedeuten, mit Verbindungen V, wobei X1 für Sauerstoff steht, umgesetzt werden;
danach die so erhaltenen Carbamate der Formel II.A.1 , wobei Ra, Rb und Rd = Wasserstoff sind, zu para-chlorierten Carbamaten der Formel H.A.1 , wobei Ra = Chlor und Rb und Rd = Wasserstoff sind, chloriert werden,
diese anschließend mit Enaminen der Formel III, wobei R1 für Wasserstoff; und X2 für Sauerstoff steht, umgesetzt werden,
und das so entstandene 3-Phenyluracil der Formel I.A.1 , wobei Ra Chlor und R1, Rb und Rd Wasserstoff bedeuten, anschließend mit einem Alkylierungsmittel der Formel VI, worin R1 C1-C6-AIk^, C1-C4-Cyanoalkyl, CrC6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-Cr C4-alkyl, und L4 eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe bedeutet, zu 3-Phenyluracilen der Formel I.A.1 , wobei R1 d-Ce-AIkyl, C1-C4-Cyanoalkyl, C1-C6- Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogen-alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-CrC4-alkyl; und Rb und Rd Wasserstoff bedeuten; alkyliert wird.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können 3-Phenyluracile der Formel I.A.1 , wobei R1 C1-C6-Al kyl, CrC4-Cyanoalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Al kinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-CrC^alkyl; und Rb und Rd Wasserstoff bedeuten; hergestellt werden,
indem entsprechende Amine der Formel IV.A.1 , wobei Ra, Rb und Rd Wasserstoff bedeuten, mit Verbindungen V, wobei X1 für Sauerstoff steht, umgesetzt werden;
danach die so erhaltenen Carbamate der Formel II.A.1, wobei Ra, Rb und Rd = Wasserstoff sind, zu para-chlorierten Carbamaten der Formel ILA.1 , wobei Ra = Chlor und Rb und Rd = Wasserstoff sind, chloriert werden, und
diese anschließend mit Enaminen der Formel III, wobei R1 für CrC6-Alkyl, C1-C4-Cyanoalkyl, Ci-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-Ci-C4-alkyl und X2 für Sauerstoff steht, umgesetzt werden.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können 3-Phenyluracile der Formel I.A.1, wobei R1 CrCe-Alkyl, CrC4-Cyanoalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-CrC4-alkyl; und Rb und Rd Wasserstoff bedeuten; her-gestellt werden,
indem entsprechende Amine der Formel IV.A.1 , wobei Ra = Chlor und Rb und Rd Wasserstoff bedeuten, mit Verbindungen V, wobei X1 für Sauerstoff steht, umgesetzt werden;
danach die so erhaltenen Carbamate der Formel II.A.1 , wobei Ra = Chlor und Rb und Rd = Wasserstoff sind, mit Enaminen der Formel III, wobei R1 für Wasserstoff; und X2 für Sauerstoff steht, umgesetzt werden,
und das so entstandene 3-Phenyluracil der Formel I.A.1 , wobei Ra Chlor und R1, Rb und Rd Wasserstoff bedeuten, anschließend mit einem Alkylierungsmittel der Formel VI, worin R1 CrC6-AlkyI, CrC4-Cyanoalkyl, Ct-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-d-C4-aIkyl, und L4 eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe zu 3-Phenyluracilen der Formel I.A.1 , wobei R1 CrCe-Alkyl, CrC4-Cyanoalkyl, Ci-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogen-alkenyl, C3-C6-Al kinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-CrC4-alkyl; und Rb und Rd Wasserstoff bedeuten; alkyliert wird.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können 3-Phenyluracile der Formel I.A.1, wobei R1 C1-C6-AIkYl, CrC^Cyanoalkyl, Ci-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Al kinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder PhOnYl-C1-C4-BIkYl; und Rb und Rd Wasserstoff bedeuten; her-gestellt werden,
indem entsprechende Amine der Formel IV. A.1 , wobei Ra = Chlor und Rb und Rd Wasserstoff bedeuten, mit Verbindungen V, wobei X1 für Sauerstoff steht, umgesetzt werden; und
danach die so erhaltenen Carbamate der Formel II.A.1 , wobei Ra = Chlor und Rb und Rd = Wasserstoff sind, mit Enaminen der Formel III, wobei R1 für C1-C6-AIkYl, C1-C4-Cyanoalkyl, CrC6-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Al kinyl, C3-C6-Halogenalkinyl oder Phenyl-CrC4-alkyl und X2 für Sauerstoff steht, umgesetzt werden.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können 3- Phenyluracile der Formel I.A.1, wobei R1, Rb und Rd Wasserstoff bedeuten; hergestellt werden,
indem entsprechende Amine der Formel IV.A.1, wobei Ra = Chlor und Rb und Rd Was-serstoff bedeuten, mit Verbindungen V, wobei X1 für Sauerstoff steht, umgesetzt werden; und
danach die entstandenen Carbamate der Formel ILA.1 , wobei Ra Chlor und Rb und Rd Wasserstoff bedeuten, mit Enaminen der Formel III, wobei R1 für Wasserstoff steht, umgesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt erstmalig die Herstellung von Carbamaten der Formel Il



wobei X1 und X3 sowie Ar und A die zuvor genannten Bedeutungen haben und
L1 für eine nucleophil verdrängbare Abgngsgruppe, bevorzugt für C1-C6-AIkOXy oder CrC6-Alkylthio, besonders bevorzugt für C1-C6-AIkOXy steht.

Diese Verbindungen sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Unter den Carbamaten der Formel Il sind solche der Formel ILA (= Carbamate der Formel II, wobei X1 und X3 für Sauerstoff und Ar für Ar-1 stehen)

worin die Variablen Ra, Rb, R0 und Rd sowie A und L1 die zuvor genannten Bedeutungen haben, bevorzugt.

Ganz besonders bevorzugt sind die Carbamate der Formel U.A.1 (= Carbamate der Formel II, wobei X1 und X3 für Sauerstoff, Ar für Ar-1 und A für NR4R5 stehen)



worin die Variablen Ra, Rb, Rc und Rd sowie R4, R5 und L1 die zuvor genannten Bedeutungen haben.

Unter den Carbamaten der Formal H.A.1 sind insbesondere solche bevorzugt, in denen die Variablen L1, Ra, Rb, Rc und Rd sowie R4 und R5 jeweils für sich allein oder in Kombination die folgenden Bedeutungen aufweisen:

L1 nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe,
bevorzugt C1-C6-AIkOXy oder CrC6-Alkylthio,
besonders bevorzugt Ci-C6-AIkOXy,
insbesondere bevorzugt CrC4-Alkoxy,
sehr bevorzugt Methoxy oder Ethoxy;

Ra Wasserstoff, Halogen oder Cyano,
insbesondere bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Cyano,
sehr bevorzugt Wasserstoff, Chlor oder Cyano,
außerordentlich bevorzugt Wasserstoff oder Chlor;

Rb Wasserstoff;

Rc Wasserstoff oder Halogen,
insbesondere bevorzugt Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
sehr bevorzugt Wasserstoff oder Fluor,
außerordentlich bevorzugt Fluor;

Rd Wasserstoff;

R4 und R5 unabhängig voneinander
Wasserstoff oder C1-C6-AIkVl, das seinerseits durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe
Halogen, Cyano und C1-C4-AIkOXy, bevorzugt Halogen,
substituiert sein kann;

insbesondere bevorzugt
R4 Wasserstoff, C1-C6-AIkYl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl,
sehr bevorzugt Wasserstoff oder Ci-Cβ-Alkyl,
besonders bevorzugt CrC4-Alkyl,
außerordentlich bevorzugt Methyl; und

R5 d-Ce-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl,
sehr bevorzugt CrC6-Alkyl,
besonders bevorzugt C1-C4-AIRyI.

Außerordentlich bevorzugt sind die Carbamate der Formel II.A.la (entspricht
Carbamaten der Formel Il mit L1 = Methoxy, X1, X3 = Sauerstoff, Ar = Ar-1 mit Rb und Rd = Wasserstoff und R° = Fluor sowie A = NR4R5), insbesondere die Carbamate der Formel II.A.1.a.1 bis II.A.1.a.6O der Tabelle 1 , wobei die Definitionen der Variablen Ra, R4 und R5 nicht nur in Kombination miteinander sondern auch jeweils für sich allein betrachtet für die erfindungsgemäßen Verbindungen eine besondere Rolle spielen.



Tabelle 1


Ebenso außerordentlich bevorzugt sind die Carbamate der Formel II.A.I.b, insbesondere die Verbindungen der Formel II.A.I.b.1 bis II.A.1.b.6O, die sich von den entsprechenden Verbindungen der Formel II.A.1.a.1 bis II.A.1.a.6O dadurch unterscheiden, daß L1 für Ethoxy steht.


Ebenso außerordentlich bevorzugt sind die Carbamate der Formel M.A.1.C, insbesondere die Verbindungen der Formel II.A.1.C.1 bis II.A.1.C.60, die sich von den entspre- chenden Verbindungen der Formel II.A.la.1 bis II.A.1.a.6O dadurch unterscheiden, daß L1 für n-Propyloxy steht.


Ebenso außerordentlich bevorzugt sind die Carbamate der Formel II.A.ld, insbeson- dere die Verbindungen der Formel II.A.1.d.1 bis II.A.I .d.60, die sich von den entsprechenden Verbindungen der Formel II.A.1.a.1 bis II.A.1.a.6O dadurch unterscheiden, daß L1 für iso-Propyloxy steht.


Ebenso außerordentlich bevorzugt sind die Carbamate der Formel HALe1 insbesondere die Verbindungen der Formel Il ALe.1 bis IIALe.60, die sich von den entsprechenden Verbindungen der Formel II.A.La.1 bis II.A.La.60 dadurch unterscheiden, daß L1 für sec-Butyloxy steht.



Ebenso außerordentlich bevorzugt sind die Carbamate der Formel Il ALf, insbesondere die Verbindungen der Formel Il ALf.1 bis IIALf.60, die sich von den entsprechen-den Verbindungen der Formel IIALa.1 bis IIALa.60 dadurch unterscheiden, daß L1 für iso-Butyloxy steht.


Ebenso außerordentlich bevorzugt sind die Carbamate der Formel IIA Lg, insbeson-dere die Verbindungen der Formel IIALg.1 bis IIALg.60, die sich von den entsprechenden Verbindungen der Formel Il ALa.1 bis IIALa.60 dadurch unterscheiden, daß L1 für tert-Butyloxy steht.

IIALg

Ebenso außerordentlich bevorzugt sind die Carbamate der Formel I I.A. Lh, insbesondere die Verbindungen der Formel IIALh.1 bis Il ALh.60, die sich von den entsprechenden Verbindungen der Formel Il ALa.1 bis II.A.La.60 dadurch unterscheiden, daß L1 für Methylthio steht.


Ebenso außerordentlich bevorzugt sind die Carbamate der Formel HALi, insbesondere die Verbindungen der Formel IIALi.1 bis IIALi.60, die sich von den entsprechen- den Verbindungen der Formel II.A.la.1 bis II.A.1.a.6O dadurch unterscheiden, daß L1 für Ethylthio steht.


Synthesebeispiele

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

1. Herstellung der Carbamate der Formel Il

Beispiel 1.1:
N-{4-Fluor-3-r(ethoxycarbonyl)-aminol-benzoyl)-N'-/so-propyl-N'-methylsulfamid
(Verbindung II.A.1.b.15)


Beispiel 1.1.a
Zu einer Lösung aus 41 ,0 g (0,138 mol) N-(4-Fluor-3-amino-benzoyI)-N'-/so-propyl-NI-methylsulfamid in Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 14,13 g (0,179 mol) Pyridin zugetropft und anschließend auf 0-50C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 19,83 g (0,183 mol) Ethylchloroformiat in Methylenchlorid portionsweise hinzugefügt und anschließend 60 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde hydrolysiert und die abgetrennte organische Phase mit H2O sowie 10% Salzsäure extrahiert. Anschließend wurde die organische Phase gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt.

Man erhielt 47.9 g (96% der Theorie) der Titelverbindung (Schmp.: 142-144 0C) 1H-NMR (500 MHz, d-DMSO) δ[ppm] = 11.9 (s, 1H), 9.50 (s, 1 H)1 8.30 (d, 1 H), 7.65-7.70 (m, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 4.10-4.25 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.10 (d, 6H).

Analog zu Beispiel 1.1. a wurden die folgenden Beispiele 1.1. b bis 1.1. e durchgeführt:

Beispiel 1.1. b
6,10 g (0,020 mol) N-(4-Fluor-3-amino-benzoyl)-N'-/so-propyl-N'-methylsulfamid 3,87 g (0,041 mol) Picolin 2,97 g (0,027 mol) Ethylchloroformiat
Man erhielt 6,1 g (95% der Theorie) der Titelverbindung.

Beispiel 1.1.c
6,00 g (0,020 mol) N-(4-Fluor-3-amino-benzoyl)-NI-/so-propyl-N'-methylsuIfamid

2,47 g (0,062 mol) NaOH
2,97 g (0,027 mol) Ethylchloroformiat
Man erhielt 6,4 g (95% der Theorie) der Titelverbindung.

Beispiel 1.1. d
6,00 g (0,020 mol) N-(4-Fluor-3-amino-benzoyl)-N'-/so-propyl-NI-methylsulfamid 3,72 g (0,027 mol) K2CO3
3,00 g (0,027 mol) Ethylchloroformiat
Man erhielt 6,0 g (76% der Theorie) der Titelverbindung.

Beispiel 1.1. e
5,90 g (0,020 mol) N-(4-Fluor-3-amino-ben2oyl)-N'-/so-propyl-N'-methylsulfamid 2,47 g (0,062 mol) Triethylamin
0.24 g (0,062 mol) Dimethylaminopyridin (DMAP)
2,89 g (0,027 mol) Ethylchloroformiat
Man erhielt 6,1 g (52% der Theorie) der Titelverbindung.

Beispiel 1.1.f
Zu einer Lösung von 300,0 g (0,897 mol) N-(4-Fluor-3-amino-benzoyI)-N'-/so-propyl-NI-methyisulfamid in Chlorbenzol wurden bei 115-125°C 134,7 g (1,22 mol) Ethylchloroformiat portionsweise zugefügt und anschließend bei 125°C 2 h gerührt. Danach wurden das Lösungsmittel und der Überschuß Ethylchloroformiat entfernt.
Man erhielt 312,8 g (96% der Theorie) der Titelverbindung.

Beispiel 1.2
N-(6-Chlor-4-fluor-3-f(ethoxycarbonvπ-aminol-benzoyl)-N'-/so-propyl-N'-methylsulfamid (Verbindung II.A.1.b.45)



Zu einer Lösung aus 200.0 g (0.565 mol) N-(6-Chlor-4-fluor-3-amino-benzoyl)-N'-/so-propyl-N'-methylsulfamid in Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 57.7 g (0.729 mol) Pyridin zugetropft und anschließend auf 0-50C gekühlt. Anschließend gab man portionsweise 80.99 g (0.746 mol) Ethylchloroformiat in Methylenchlorid hinzu und ließ 60 min rühren. Dann wurde die Reaktionsmischung hydrolysiert und die abgetrennte organische Phase mit H2O sowie 10% Salzsäure extrahiert. Anschließend wurde die organische Phase gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt.

> Man erhielt 156.4 g (86% der Theorie) der Titelverbindung.
1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 8.70 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 6.90 (s, 1H) 4.20-4.40 [m, 3 H), 3.00 (s, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.20 (d, 6H).

Beispiel 1.3
N-(4-Fluor-3-r(methoxycarbonvπ-amino1-benzoyl>-N'-/so-propyl-N'-methylsulfamid
(Verbindung M.A.1.a.15)


Zu einer Lösung von 12,50 g (0,042 mol) N-(4-Fluor-3-amino-benzoyl)-N'-/so-propyl-N'- methylsulfamid in Chlorbenzol wurden bei 115-1250C 5,52 g (0,057 mol) Methylchloro- formiat portionsweise zugefügt und anschließend bei 125°C 2 h gerührt. Danach wurden das Lösungsmittel und der Überschuß Methylchloroformiat entfernt.
Man erhielt 14,9 g (99% der Theorie) der Titelverbindung.
1H-NMR (500MHz, CDCI3): δ = 9.25 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 7.55-7.60 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 4.20-4.30 (m, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 1.18 ppm (d, 6 H).

Beispiel 1.4
N-f4-Fluor-3-f(phenoxycarbonyl)-aminol-benzoyl)-N'-/so-propyl-N'-methylsulfamid


Zu einer Lösung von 12,50 g (0,042 mol) N-(4-Fluor-3-amino-benzoyl)-N'-/so-propyI-N'- methylsulfamid in Chlorbenzol wurden bei 115-1250C 6,69 g (0,057 mol) Phenylchloro- formiat portionsweise zugefügt und anschließend bei 1250C 2 h gerührt. Danach wurden das Lösungsmittel und der Überschuß Phenylchloroformiat entfernt.
Man erhielt 17,7 g (98% der Theorie) der Titelverbindung.

1H-NMR (500MHz, CDCI3): δ = 9.05 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 7.55-7.60 (m, 1 H), 7.25-7.40 (m, 7 H), 4.20-4.30 (m, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 1.20 ppm (d, 6 H).

Beispiel 1.5
N-{4-Fluor-3-f(n-butyloxycarbonyl)-aminol-benzoyl>-N'-/so-propyl-N'-methylsulfamid


Zu einer Lösung von 12,50 g (0,042 mol) N-(4-Fluor-3-amino-benzoyl)-N'-/so-propyl-N'-methylsulfamid in Chlorbenzol wurden bei 115-125°C 7,36 g (0,053 mol) n-Butyjehloroformiat portionsweise zugefügt und anschließend bei 125°C 2 h gerührt. Danach wurden das Lösungsmittel und der Überschuß n-Butylchloroformiat entfernt. Man erhielt 18,0 g (93% der Theorie) der Titelverbindung.
1H-NMR (500MHz, CDCI3): δ = 9.15 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 7.55-7.60 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 4.20-4.35 (m, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 1 ,60 (q, 2 H), 1 ,35 (q, 2H), 1.18 ppm (6 H), 0.95 (t, 3 H).

Beispiel 1.6
N-{4-Fluor-3-f(/so-propyloxycarbonyl)-amino1-benzoyl>-N'-/'so-propyl-N'-methylsulfamid (Verbindung IIA1.cl.15)


Zu einer Lösung von 12,50 g (0,042 mol) N-(4-Fluor-3-amino-benzoyl)-N'-/so-propyl-N'-methylsulfamid in Toluol wurden bei 115-1250C 83 g einer 1 M-Lösung von iso-Propylchloroformiat in Toluol ( entspricht 0,097 mol /so-Propylchloroformiat) portionsweise zugefügt und anschließend bei 125°C 2 h gerührt. Danach wurden das Lösungsmittel und der Überschuß /so-Propylchloroformiat entfernt.
Man erhielt 16,1 g (97% der Theorie) der Titelverbindung.

1H-NMR (500MHz, CDCI3): δ = 9.10 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 7.55-7.60 (m, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.90 (S1 1 H), 4.95-5.10 (m, 1 H), 4.20-4.30 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 1.35 (d, 6 H), 1.18 ppm (d, 6 H).

2. Herstellung der chlorierten Carbamate der Formel Il

Beispiel 2.1:
N-{2-Chlor-4-fluor-5-[(ethoxycarbonyI)amino]-benzoyl}-N'-/so-propyl-NI-methylsulfamid (Verbindung II.A.1.b.45)


Beispiel 2.1.a
150 g (0,407 mol) N-(3-[(Ethoxycarbonyl)amino]-4-fluor-benzoyl)-N'-iso-propyl-N'-methylsulfamid suspendiert in Chlorbenzol wurden in einem Reaktionsgefäß unter Vakuum aufkonzentriert (Innentemperatur < 1000C). Danach wurde das Vakuum gebrochen und die Suspension auf 65 0C abgekühlt. Anschließend wurden 760 g (5,517 mol) Sulfurylchlorid portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur auf 50 °C gehalten wurde. Anschließend wurde 16 h nachgerührt.
Dann entfernte man überschüssiges Sulfurylchlorid destillativ. Der Destillationsrückstand wurde mit Chlorbenzol sowie Wasser versetzt , auf Raumtemperatur abgekühlt und der pH-Wert der so erhaltenen Suspension mit 2N Natronlauge auf pH = 5 eingestellt. Anschließend wurde das Produkt abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Man erhielt 126,5 g (75% der Theorie) der Titelverbindung (Schmp.: 98-100 0C).

Beispiel 2.1.b
40 g (0,11 mol) N-{3-[(Ethoxycarbonyl)amino]-4-fluor-benzoyl}-N'-iso-propyl-N'-methylsulfamid wurden zu 179,3 g (1 ,33 mol) Sulfurylchlorid gegeben und 10 h bei 40 0C gerührt. Überschüssiges Sulfurylchlorid und Chlorbenzol wurden anschließend destillativ entfernt. Man versetzte den Rückstand bei 75 0C unter Rühren zunächst mit Toluol, dann mit Wasser. Bei 80 - 85 0C wurde der pH-Wert mittels 2 N Natronlauge auf pH = 4 eingestellt und der Ansatz unter Rühren auf 20 0C abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Man erhielt 33 g (71% der Theorie) der Titelverbindung (Schmp.: 98-100 0C).

Beispiel 2.2
N-{2-Chlor-4-fluor-5-[(methoxycarbonyl)amino]-benzoyl}-N'-/so-propyl-N'-methylsulfamid (Verbindung ILA.1.b.45)


40 g (0,112 mol) N-(3-[(Methoxycarbonyl)amino]-4-fluor-benzoyl)-N'-iso-propyI-N'-methylsulfamid suspendiert in Chlorbenzol wurden in einem Reaktionsgefäß unter Vakuum aufkonzentriert. Danach wurde das Vakuum gebrochen und die Suspension auf 65 0C abgekühlt. Anschließend wurden 197 g (1 ,430 mol) Sulfurylchlorid portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur auf 50 0C gehalten wurde. Anschließend wurde 16 h nachgerührt.
Dann entfernte man überschüssiges Sulfurylchlorid destillativ. Der Destillationsrückstand wurde mit Chlorbenzol sowie Wasser versetzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und der pH-Wert der so erhaltenen Suspension mit 2N Natronlauge auf pH = 5 einge-stellt. Anschließend wurde das Produkt abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Man erhielt 14,6 g (34% der Theorie) der Titelverbindung.
1H-NMR (500MHz, d-DMSO): δ = 11.1 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 7.90-7.95 (m, 1 H)1 7.60-7.70 (m, 1 H), 4.25-4.30 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 1.15 (d, 6 H).

3. Herstellung der PhenvKthio^uracile und -dithiouracile der Formel I

Beispiel 3.1:
2-Chlor-5-r3.6-dihvdro-2.6-dioxo-4-(trifluormethvπ-1(2H)-pyrimidinyll-4-fluor-N-{rmethyl(1-methylethyl)amino1sulfonyl)-benzamid


Beispiel 3.1. a
9,13 g (0,049 mol) 3-Amino-4,4,4-trifluor-2-butensäureethylester wurden in DMF bei Raumtemperatur vorgelegt. Man gab 12,84 g (0,059 mol) Kaliummethylatlösung (32 %ig in Methanol) zu und ließ 30 min nachrühren. Anschließend wurden 20 g (0,049 mol) N-(2-Chlor-4-fluor-5-[(ethoxycarbonyl)amino]-benzoyl)-N'-/so-propyl-N'- methylsulfamid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde erwärmt und soviel Alkohol abdestilliert, bis 119 0C erreicht waren. Dann gab man unter Abdestillation von Alkohol in Portionen innerhalb von einigen Stunden 11,75 g (0,054 mol) Kaliummethylatlösung (32 % in Methanol) zu. Zur Aufarbeitung tropfte man die Reaktionsmischung unter Küh-lung in verdünnte Salzsäure , wobei am Ende der pH < 2 war. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Man erhielt 22,5 g (92,7 % der Theorie) der Titelverbindung [Schmp. 238 0C (Zersetzung)].

Beispiel 3.1.b
1 ,2 g (6,8 mmol), 3-Amino-4,4,4-trifluor-2-butensäureethylester wurden in DMF bei Raumtemperatur vorgelegt. Man gab 1 ,9 g (13,7 mmol) Kaliumcarbonat zu und ließ 1 h bei 50 0C nachrühren. Anschließend wurden 2,4 g (5,7 mmol) N-(2-ChIor-4-fluor-5-[(ethoxycarbonyl)amino]-benzoyl)-N'-/so-propyI-N'-methylsulfamid zugegeben, die Temperatur auf 120 0C erhöht und 4,5 h nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung unter Kühlung in verdünnte Salzsäure getropft, wobei am Ende der pH < 2 war. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,3 g (73 % der Theorie) der Titelverbindung.

Beispiel 3.2:
2-Chlor-5-r3.6-dihvdro-3-methyl-2.6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1(2H)-pyrimidinvn-4-fluor-N- rmethyl-(1 -methvIethvDaminoisulfonvU-benzamid



Zu 2,0 g (4,11 mmol) 2-Chlor-5-[3,6-dihydro-2,6-dioxo-4-(trifluoromethyl)-1(2H)-pyrimidinyl]-4-fluor-N-[[methyl(1-methylethyl)amino]sulfonyl]benzamid aus Beispiel 1 in 80 ml N,N-Dimethylformamid gab man 1,14 g (9,04 mmol) Dimethylsulfat und 0,283 g (2,055 mmol) K2CO3 und rührte danach 16 Stunden bei 25°C. Anschließend destillierte man bei 30 0C und reduziertem Druck das N,N-Dimethylformamid ab und nahm den Rückstand in etwa 250 ml Ethylacetat auf. Man säuerte das Reaktionsgemisch mit 10 %iger HCl an und extrahierte danach zweimal mit Wasser. Man trocknete die organische Phase über MgSO4 und destillierte das Lösungsmittel ab, wobei man 1 ,95 g des rohen Produktes erhielt. Die Reinheit des Wertproduktes betrug laut 1H-NMR und HPLC 77 % (entspricht einer Ausbeute von 73%). Zur Reinigung chromatographierte man 0,92 g dieses rohen Produktes an Kieselgel (Säule 28 x 4,5 cm) mit Cyclohe- xan/Essigester 9/1 bis 1/1 , wobei man vier Fraktionen erhielt. Die 3. Fraktion (0,58 g; entspricht 59% isolierter Ausbeute) enthielt das gewünschte Wertprodukt in reiner

Form.
1H-NMR-Daten (DMSOd6) δ(ppm) : 12,2 (NH), 7,8 (d, 1 H), 7,7 (d, 1 H), 6,6 (s, 1 H),

4,1 (sept, 1 H), 3,5 (s, 3 H), 3,3 (s, 3 H), 2,9 (s, 3 H), 1,2 (d, 6 H)

Beispiel 3.3:
2-Chlor-5-r3,6-dihvdro-3-methyl-2.6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1 (2H)-pyrimidinyll-4-fluor- N-rrmethyl-(1-methylethyl)amino1sulfonvπ-benzamid



Zu einem Lösungsmittelgemisch aus 135 g Toluol und 27 g Tetrahydrofuran gab man bei 25 0C 12,45 g (0,024 mol) 2-Chlor-5-[3,6-dihydro-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1(2H)-pyrimidinyl]-4-fluor-N-[[methyl(1-methylethyl)amino]sulfonyl]benzamid (93,9%ig) aus Beispiel 1 und versetzte danach das Gemisch mit einer Lösung aus 2,3 g (0,0288 mol) Natriumhydroxid (50%ig) in 57,5 g Wasser. Zu dem Reaktionsgemisch gab man 0,77 g (0,0024 mol) Tetrabutylammoniumbromid und 3,69 g (0,0293 mol) Dimethylsulfat zu. Das zweiphasige Reaktionsgemisch rührte man 23 Stunden intensiv bei 250C.

Danach trennte man die wässrige Phase ab und wusch die organische Phase zweimal mit jeweils 100 ml Wasser. Nach dem Trocknen der vereinten organischen Phase destillierte man das Lösungsmittel bei reduziertem Druck ab, wobei man 13,8 g eines rohen Produktes erhielt, welches nach quantitativer HPLC die Titelverbindung zu 77,5% enthielt (entspricht einer Ausbeute von 88,9%).

Beispiel 3.4:
2-Chlor-5-r3,6-dihvdro-3-methyl-2.6-dioxo-4-(trifluormethvπ-1(2H)-pyrimidinyll-4-fluor- N-rrmethyl-(1-methylethyl)amino1sulfonyll-benzamid



Zu einem Lösungsmittelgemisch aus 250 ml Dichlormethan und 125 ml Tetrahydrofuran gab man 5 g (10,3 mmol) 2-Chlor-5-[3,6-dihydro-2,6-dioxo-4-(trifluoromethyI)-1 (2H)-pyrimidinyl]-4-fluor-N-[[methyl(1-methylethyl)amino]sulfonyl]benzamid aus Bei- spiel 1 und versetzte danach mit einer Lösung von 0,411 g (10,3 mmol) NaOH in 375 ml Wasser. Zu dem Reaktionsgemisch gab man 0,38 g (1 ,03 mmol) Tetrabutylammo-niumiodid und 1 ,36 g (10,8 mmol) Dimethylsulfat und rührte das Zwei-Phasen-Gemisch 14 Stunden mit 1000 Umdrehungen/min.

Man trennte die wässrige Phase ab und engte die organische Phase unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Die chromatographische Reinigung an Kieselgel erfolgte auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise, wobei man 4 Fraktionen erhielt. Nach Entfernen des Lösungsmittels enthielt die erste Fraktion 0,54 g eines Gemisches, das ge-maß 1H-MNR zu 90 % aus dem gewünschten Wertprodukt bestand und die zweite Fraktion 2 enthielt 2,4 g des Wertprodukts mit einer Reinheit > 95 % (Ausbeute bezogen auf beide Fraktionen: 56%).