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1. (WO2005092849) PROLINYLDERIVATE ZUR BEHANDLUNG VON THROMBOSE
Anmerkung: Text basiert auf automatischer optischer Zeichenerkennung (OCR). Verwenden Sie bitte aus rechtlichen Gründen die PDF-Version.

Patentansprüche

Verbindungen der Formel I



worin
R Hai, -C--C-H, -C --C-A oder OA,
R1 H, =0, Hai, A, OH, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-,
Cycloalkyl-(CH2)n-COO-, A-CONH-, A-CONA-,
Ph-CONA-, N3, NH2, N02, CN, COOH, COOA, CONH2,

CONHA, CON(A)2, O-Allyl, O-Propargyl, O-Benzyl,
=N-OH, =N-OA oder =CF2,
R^ H oder A,
Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreimal durch A,

OA, OH oder Hai substituiertes Phenyl,
RJ H, Hai oder A,



R5, R5' jeweils unabhängig voneinander H oderA,
unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 12 C-Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F
und/oder Chlor ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 , 2 oder 3, bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R Hai oder -C ≡C-H bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 H, =0, Hal. A, OH oder OA
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R1 OH oder OA
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin

R3 H oder Hai bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen

Verhältnissen.

6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin
R5, R5 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1, 2, 3,
4, 5 oder 6 C-Atomen bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.

7. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R Hai oder -C--C-H,
R1 OH oder OA
R2 H oder A,
R3 H oder Hai,
R4 -C6H4-(CH2)n-NR5R5', -C(=NR5)NR4R5',



R R5°,, RR5°' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit
1-12 C-Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F
und/oder Chlor ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 , 2 oder 3,
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-ρhenyl)-amid]-2-{[4-(2-{dimethylaminomethyl}-phenyl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-{dimethylaminomethyl}-phenyl)-phenyl]-amid},

(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-{dimethylaminomethyl}-phenyl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-{dimethylaminomethyl}-phenyl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-(2-dimethylaminomethyl-imidazol-1-yl)-phenyl)-amid],
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-[(4-(2-dimethylaminomethyl-imidazol-1-yl)-phenyl)-amid],
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-(2-dimethylaminomethyl-imidazol-1-yl)-phenyl)-amid],
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-(2-dimethylaminomethyl-imidazol-1-yl)-phenyl)-amid],
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-(Λ/,Λ/-dimethyl-amidino)-phenyl)-amid],
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-[(4-(/V,Λ/-dimethyl-amidino)-phenyl)-amid],
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-(Λ/,A/-dimethyl-amidino)-phenyl)-amid],
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-(Λ/,Λ/-dimethyl-amidino)-phenyl)-amid], (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-[(4-(1 -methyl-4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl)-amid],
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-(1-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)- phenyl)-amid],
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-ethinyl- phenyl)-amid]-2-[(4-(1-methyl-4,5-dihydro-1 - -imidazol-2-yl)-phenyl)- amid],
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-ethinyl- phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-(1-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)- phenyl)-amid],

sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-8 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II


worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,

mit einem Chloroformiatderivat zu einem intermediären
Carbamatderivat umsetzt,
das anschließend mit einer Verbindung der Formel III

worin
R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

umgesetzt wird,

oder

b) eine Verbindung der Formel III

mit einer Verbindung der Formel IV



worin
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,

umsetzt,

oder

c) eine Verbindung der Formel V

worin R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der Formel VI


worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktioneil
abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
R, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt,

und/oder
eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

10. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 9 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.

11. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 9 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Vlla.

12. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.

13. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.

14. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der

Ansprüche 1 bis 9 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie,
Claudicatio intermittens, Migräne, Tinnitus, Tumoren,
Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen.

15. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren
Arzneimittelswirkstoffs.

16. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie,

Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio
intermittens, Migräne, Tinnitus, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen,
in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.